Nörofibromatozis ve Optik Gliom

Dışı Tümörler

Dr Ali Varan Hacettepe Üniversitesi, Kanser Enstitüsü, Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı, Ankara

Nörofibromastozis

1/2000-3000

Otozomal dominant

NF tip 1, NF tip 2

NF1 geni: 17q11.2

NF Tanı kriterleri

Cafe-au-lait: Prepubertal 5 mm’den büyük 6 veya daha fazla, postpubertal 15 mm’den büyük

2 veya daha fazla nörofibrom, 1 tane pleksiform nörofibrom

Aksiller inguinal çillenme

Optik gliom Lisch nodülleri

Kemik lezyonları: Osteoartroz, sfenoid kanad displazisi

10 akrabalarda NF varlığı

Nörofibromlar

Genelde adolesan sonrası

Yaşla boy ve sayı artar

Gebelikle artırabilir

Ana morbidite nedeni:

Sayı

Görüntü

Boyut

Pleksiform nörofibromlar

Genelde konjenital

Pigmente ve kıllı olabilir

Difüz, solucan yumağı tarzında, sinir trasesi boyunca ilerler

%8-12 si MPNST’ye döner

TEDAVİ

Rapamisin (sirolimus)

Faz II çalışmaları

İnefektif

Korf B, 14. European NF meeting

Progresif pleksiform nörofibromda sirolimus

(NF Konsorsiyum)

5 yıla kadar uygulanmış

PFS Sirolimus: 15.4 ay

Tedavisiz: 11.9 ay

Maksimum azalma: %17

Sonuç Seçilmiş vakalar için

Ek tedaviler önerilir (MEK inhibitörleri vb.)

Weiss et al, Neuroncol 2015

Sirolimus-Pleksiform nörofibrom-Ağrı

3 vakalık seri

1 yıl kullanım

Boyutta fark yok

Ağrıyı belirgin azaltmış

Hua et al, Pediatrics 2014

Pirfenidon Progresif pleksiform nörofibromda Faz 2

Oral antifibrotik

Preklinik çalışmalar ile erişkinlerde %30 başarılı bulunmuş

Kontrolle karşılaştırıldığında başarılı değil

P=0.9

Wiedemann, PBC 2014

Farnesil Transferaz İnhibitörleri

RAS yolağında farnesilasyonu katalize eden enzim inhibitörü

Faz II

Tolere edilebilir

Plaseboya herhangi bir üstünlüğü yok

Wiedeman, Neuro Oncol 2014

Interferon

Palyatif,

Vaka raporları,

Şiddetli ağrı gibi semptomları önleyebilir

Kebudi et al, MPO 1996

Pegylated IFN, Faz I

Antianiojenik, antiproliferatif

Ağrı yanıtı %69

%90 subjektif azalma

Toksisite fazla

Jakacki, Neurology 2011

Cediranib

VEGF, serin tirozin kinaz ve c-KİT inhibitörü

26 hastalık Faz II çalışması (Mayo clinic)

13 hasta toksisite nedeni ile çalışmayı bıraktı

HT, diare, kilo kaybı

NF Consortium, AJMG, 2010

Sorafenib

Oral tirozin kinaz reseptör inhibitörü

Faz I

Toksisite çocuklarda fazla

Henüz net sonuç yok

Kim et al, 2014

İmatinib mezilat-Faz II

Kinaz inhibitörü

36 hastada

Değerlendirilebilen 23 hastada %20 azalma

Bir hasta konvülzyon ile kaybedildi.

Daha fazla çalışmaya ihtiyaç var

Robertson et al, Lancet Oncol, 2012

Nilotinib

Kinaz inhibitörü

Hücre kültürü ve ksenograftlarda

İmatinibe göre daha potent bulunmuş

Azalma oranı(p=0.005)

Nilotinib: %68

İmatinib: %47

Tedavisiz: %33

Wei et al, PLOS, 2014

NF-1 Kognitif fonksiyonlar Lovastatin

Faz 1 çalışması: 26 hasta

Yan etki minimal

Kolesterol seviyeleri düşürmekte

Kognitif fonksiyonlarda pozitif iyileşme

Faz 2 çalışmaları yapılmakta

Krab et al, JAMA 2008

NF-1 Kognitif fonksiyonlar ve Davranış Problemleri

Simvastatin

HMG-CoA redüktaz inhibitörü

Randomize plasebı kontrollü

84 hasta

Herhangi bir iyileşme yok

Tavsiye edilmiyor

Van der Vaart, Lancet Oncol 2013

Carboplatin

21 yaş, NF1+Seminom

Carboplatin pleksiform neurofibromda %54 azalma

Vaka raporu

Hummel, PBC 2011

Selumetinib

Oral MAPK inhibitörü

24 hastada maksimum tolerabilite ve toksisite çalışması

1.5-2 yıl her gün iki doz

Tüm hastalarda tümör volümünde azalma : Median %31

Progresyon yok

Parsiyel cevap %56 Dombi et al, NEJM, 2016

Selumetinib, Toksisite ve Cevap

Selumetinib

Orbital-Periorbital pleksiform nörofibrom cerrahisi

Tavsiye edenler var

%10-20 amblyopi

Glokom

Şaşılık

Cerrahi konusu halen belirsiz

Multidisipliner yaklaşım

Cerrahi çıkartılan Px lerin rekürrensi periorbitallerde iki kat fazla

Cerrahi

Kısmen agresif

Kapak rekonstrüksiyonu ve ptosis cerrahisi gerekmekte

Cerrrahi endikasyonlar Progresif fonksiyon bozukluğu

Progresif görme kaybıı

Yaşamsal organ bozukluğu (Kavernöz sinüs infiltrasyonu gibi)

Avery et la, Ophtalmology 2017

Skolyoz Cerrahisi

Yüksek komplikasyon oranı

Kırık

Psödoartroz

Enfeksiyon

Aparatın dislokasyonu

Deng et al, JNS 2017

Servikal Kifoz Cerahisi

Ortalama %69 korreksiyon

Komplikasyon oranı düşük

Deneyimli bir ekip

Helenius et al, J Bone Joint 2017

NF ve Kanser Riski

Relatif risk 2.7 Kumulatif risk %20 (50 yaş

civarında) 10 yaşın altında 4 kat 10-19 yaşta 6 kat 20-29 yaşta 7 kat

CNS ve malign hastalık oranı %5 Prevalans 16 yaş altında %15

NF ve Kanserler

Kuvvetle ilişkili

Gliomlar

MPNST

JMML

Feokromositoma

GIST

Rabdomyosarkoma

Yohay et al, 2009

NF ve Kanserler

Muhtemel ilişkili

Meme kanseri

Melanom

ALL

NHL

Karsinoid

Wilms

Yohay et al, 2009

SSS tümörleri

Nörofibromdan sonra görülen en sık 2. tümör gliomlardır

Çoğunlukla düşük gradeli ve yavaş seyirli

Nadiren agresif yüksek gradeli

Ölüm kayıtlarında normal populasyona göre NF’lerde risk 5.5 artmıştır

Asemptomatik oranı %15-20

SSS tümörleri (lokalizasyon)

Lokalizasyon % Optik yolak 66

Beyin sapı 17

Serebral hemisferler 7

Bazal ganglia 5

Serebellum 4

Medulla spinalis 1

Beyin Sapı Tümörleri

NF-1’lerin %4’ünde

Rutin MRG taramada %18, OPG’lerde bakıldığında %40-50

Çoğunlukla asemptomatik

Az oranda başağrısı, kusma, kafa çifti tutulumu, hemiplezi, ataksi

Hidrosefali az oranda fakat şant ihtiyacı

Hiç mortalite yok, çok nadiren progresyon

Yüksek gradeli beyin tümörleri

5/740 %0.6

Yüksek gradeli gliom 4

0.3; 1.5; 2; 5 yaş

Anaplastik medulloblastom 1

1 yaş

Tümü eksitus

Rosenfeld et al, Child Nerv Syst 2009

Japonya Çocuk Kanser Kayıtları 1969-1989

56 NF+malign hastalık/26.084 kanserli çocukta

6 OPG

2 medulloblastom

4 astrositom

4 unspesifiye gliom

Matsui et la, Cancer 1993

Japonya Çocuk Kanser Kayıtları 1969-1989

Tüm çocukluk çağı kanserlerinde NF1 oranı %0.21

CNS 16/2356

Periferik sinir sistemi 14/2946

Sarkoma 10/826

Lösemi 12/10761

Teratom 1/158

Malign Periferik Sınır Kılıfı Tümörleri

Periferik sınır kılıfı tümörü

Genelde pleksiform mörofibrom zemininde

Genel populasyonda 0.001%

NF’te yıllık insidans 1-1.6/1000

NF1’de tüm yaşam boyunca risk %5-15

Ağrılı kitle

Nörolojik defisit

Korf, 2000, Ferner 2012

MPSKT

Ortalama yaş

NF1 28

Non-NF1 34

Metastaz oranı %40

Yaşam oranı

NF1 %16

Non-NF1 %53

Korf, 2000, Ferner 2012

MPSKT tanısı

MRI: Target bulgusu (hemoraji, nekroz)

PET: Sensitif fakat spesifitesi az

Biyopsi

MPKST tedavisi

Yapılabiliyorsa total cerrahi, ekstremitede bazen amputasyon

Kemoterapiye rezistan, metastatik hastalıkta ifosfamid, adriamisin

Agresif olup çoğu zaman mortal

OS: %20-40

1973-2009

Hasta sayısı 13

E/K 7/6

Median yaş 11 (0.16-18)

NF-MPSKT Hasta özellikleri

Yaşlar:

5-9-10-13,5-17

Cafe-au-lait: 5

Cins: K/E: 3/2

NF-MPSKT Hasta özellikleri

Lokalizasyon

Boyun

Psoas

Uyluk

Abdomen paravertebral

Sol temporal bölge

Tedavi ve sonuç

NF1

İlk vaka: Tek RT (Hastalıksız izlem)

Diğerleri KT+RT (Eksitus)

Non NF1

Hastalıksız izlem 3

Eksitus 5

Rabdomyosarkom (IRS sonuçları)

Oran: %0.5

Genel populasyona göre %20 artmış risk

Mesane prostat lokalizasyonu NF1 de fazla

Yaşam oranları açısından fark yok

Sung et al, J Pediatr 2004

Lösemi

500 kat artmış bir insidans

Özellikle myeloid ve bilhassa JMML

JMML agresif olup, HSmegali, ateş, solukluk, döküntü ve LAP ile başvurur

JMML’lerin %15’i ise NF1

ALL için 5.4 kez artan insidansı var

Juvenil ksantogranulomlarda eşlik edebilir ve varlığı JMML riskini artırır

Lenfoma

100 kat artmış bir risk mevcut

Ortalama yaş: 24

Çoğu T hücreli NHL

Survival düşük

Luengarun et al, 2012

Feokromositoma

NF’te insidans %0.1-5.7

Otopsi serilerinde %13

Daha çok erişkin yaşta görülür

Hipertansiyon

Çoğunlukla benign

Meme Kanseri

Relatif risk: 5

40 yaştan sonra mamografi

US mortalite kayıtlarında artan bir risk yok

Datalar yetersiz

Yohay 2009

Melanom

Vaka takdimleri

İlişki net değil

TÜRKİYE ÇALIŞMALARI

9 EYLÜL ÜNİVERSİTESİ 78 NF 1

OPG 9 hasta (%11.5)

Kistik astrositom

Beyin sapı gliomu

SSS tümörü (doku tanısız): 1 vaka

MPNST 2 vaka (Eksitus)

Rabdomyosrakom 2 vaka

Cecen et al, Childs Nerv Syst 2011

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ 120 NF 1

20 tümör OPG 10 Pilositik astrositom 3 GBM 1 Lösemi 3

AML 1 ALL 1 JMML 1

Hodgkin 1 NHL 1 Malign Triton Tümöür 1

İncecik et al, TJP 2013

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 473 NF1, 26 non OPG

Varan et al, Clinical genetics 2016

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 473 NF1, 26 non OPG

HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 473 NF1, 26 non OPG