S A Y I 4 0 0

‹nsan Genomu MART 2001 SAYISININ ÜCRETS‹Z EK‹D‹R

‹nsan Genomu Projesi 1990 y›l›n-da uluslararas› iflbirli¤i temeline daya-l› olarak bafllad›. ABD’den 14, Japon-ya’dan 2, ‹ngiltere, Fransa, Çin ve Al-manya’dan birer kuruluflun (üniversi-te veya araflt›rma enstitüsü) olufltur-du¤u ‹nsan Genomu Konsorsiyu-mu’nun yo¤un çal›flmalar›n›n yan›s›-ra, son y›llarda Celera (ABD) gibi özelfirmalar›n da katk›lar›, insan genetikyap›s›n›n ayd›nlat›lmas›nda önemliaflamalar›n giderek artan bir ivmeylegerçeklefltirilmesini sa¤lad›.

12 fiubat 2001’de kamuoyuna du-

yurulan (ara) sonuçlar insan genomu-nun fiziksel haritas›n›n % 96 oran›ndatamamland›¤›n› gösterdi. Bu sonuçla,yaklafl›k 3,2 milyar nükleotidden olu-flan insan genomunda, dizilimleri ta-n›mlanm›fl, yaklafl›k 10 000 nükleotid-lik DNA dizilerinin sa¤l›kl› ve do¤rubir flekilde biraraya getirilmesini sa¤-layacak rehber, büyük oranda eldeedilmifl oldu.

Bu sonuca ulaflmada kullan›lanteknik yaklafl›m, özetle, insan geno-mundan 175 000 baz çiftlik parçalar›yapay bakteri kromozomlar› haline

getirip bakterilerde ço¤altmak, diziçözümlemelerini yapt›ktan sonra, par-çalar›n birbiriyle örtüflen dizilerini be-lirleyerek ve her parçan›n özel enzim-lerce kesilme profilini kaydederek ge-nomdaki yerini saptamak. Bu çal›flma-larda en önemli destekçilerin, otoma-tik DNA dizi analiz teknikleri ve bilgi-sayar teknolojisindeki h›zl› geliflmeleroldu¤unun alt›n› çizmek gerekir.

‹nsan genomunda kesin flekilde or-taya ç›kar›lan dizilimlerin oran› %36’d›r. Taslak olarak yay›nlanm›fl dizi-lim oran›ysa % 90’d›r. Tüm genomda-ki kesin diziliminin saptanm›fl olaca¤›belirtilen tarih, 2003 olarak veriliyor.Ancak araflt›rmalardaki ivme gözönü-ne al›nd›¤›nda sonucun gelecek y›liçinde de al›nmas› olas›l›¤› var.

12 fiubat 2001 tarihli aç›klamala-r›n önemli noktalar› ve düflündürdük-leri, flöyle s›ralanabilir:

- ‹nsandaki gen say›s› 30 000 – 35000 kadard›r. Bu say›, genom analizçal›flmalar› bitmifl küçük bir bitki olanA. Thaliana’da 25 000, bir kurtçukolan C. Elegans’ta 19 000 ve meyvesine¤i D. melanogaster’de 13600’dür.

Bu veriler, insan organizmas›n›nkarmafl›kl›¤›nda, genlerden baflka un-surlar›n da rol almas› gerekti¤ini dü-flündürüyor. ‹nsanda, yukar›da belirti-len omurgas›z canl›lardan farkl› ola-rak bir genin proteininin tümüylekodlanmas› d›fl›nda, gerekti¤inde

P r o f . D r . B e y a z › t Ç › r a k o ¤ l u *

2 Mart 2001B‹L‹M veTEKN‹K

Genom nesöylüyor?

‹nsan Genomu ProjesindekiGeliflmeler ve De¤erlendirmeler

farkl› proteinlerin de¤iflik parçalar›-n›n biraraya gelerek baflka bir ifllevselprotein meydana getirme (alternatifkesilme) yetene¤inin olmas› (dolay›-s›yla protein say›s›n›n gen say›s›ndançok daha fazla olmas›), insan organiz-mas›ndaki karmafl›kl›¤›n kökenindegenlerin yan›s›ra proteinlerin de oldu-¤unu akla getiriyor.

Ayr›ca, yukar›da belirtilen organiz-malardan farkl› olarak, insandaki pro-tein ailelerinin yar›dan fazlas› çoküyeli süper-protein aileleri niteli¤in-de. Örne¤in az say›da gen, yüzlerceantikor molekülünü oluflturabiliyor.Bu yetene¤in sadece omurgal›lardaolmas›, organizman›n karmafl›kl›¤›n›nproteinlerle iliflkili olma olas›l›¤›n›kuvvetlendiriyor.

- Fiziksel haritalama çal›flmalar›,genlerin insan genomunun belli böl-gelerinde yo¤unlaflt›klar›n› gösteri-yor. Bu bölgeleri büyük, anlams›z,çok az gen içeren DNA dizileriyle bir-birinden ayr›lm›fl "gen siteleri"ne ben-zetmek mümkün. Bu gen sitelerininyak›n›nda, genlerin ifllevlerini düzen-lemeye katk› sa¤layan binlerce CG (si-tozin-guanin bazlar›) tekrar›ndan olu-flan diziler görülüyor.

- ‹nsan genomundaki protein kod-layan bölgeler (genler) toplam DNAdizilerinin yaln›zca % 1,5’i. Geri kalan

bölümün yar›s›ndan fazlas› tekrarla-nan dizilerden (hurda DNA) ibaret.Bu DNA dizilerinin insan›n evrimselgeçmifliyle ilgili, art›k kullan›lmayan,"hurda DNA dizileri" olduklar› düflü-nülüyor. Bu dizi tekrarlar›n›n tarihle-rinin saptanarak ne zaman olufltukla-r›n›n belirlenmesi ve baflka türleringenomlar›yla karfl›laflt›r›lmalar›, evri-min moleküler düzeyde incelenmesiaç›s›ndan önemli.

‹nsan Genomu Projesi araflt›rmac›-lar› bu alanda da çal›flmalar yap›yor-lar. Bu tekrarlar›n oran› insanda% 50, hardal otunda % 11, kurtçukta% 7, sinekteyse % 3. Proje çerçevesin-de yürütülen biyoinformatik çal›flma-lar›nda, sine¤in, genomundaki hurdaDNA’lardan 12 milyon y›l önce ar›nd›-¤›, memeli organizmalar›nsa bu ifllemien son 800 000 y›l önce gerçeklefl-tirdikleri hesaplanm›fl bulunuyor.

- Projenin en çok ilgi çeken sonuç-lar›ndan biri, X ve Y kromozomlar›n›nmutasyonla olan iliflkisi. Projedekiaraflt›rmac›lar, X ve Y kromozomlar›-n›n üzerindeki tekrarlanan dizilerüzerinde çal›flarak, erkek/kad›n mu-tasyon oran›n›n 2/1 oldu¤unu sapta-d›lar. Bu oran›n temelinde, erkek cin-siyet hücrelerinin gelifliminde yenimutasyonlara olanak sa¤layabilecekdaha fazla say›da hücre bölünmesinin

gerçekleflmesi, sperm ve yumurtahücrelerinde farkl› DNA tamir meka-nizmalar›n›n bulunmas› olas›l›klar›yat›yor.

- ‹nsan genomunda, bakterilerdeki-ne çok benzer 200’den fazla gen bu-lundu¤u görüldü. Bu genlerin, genomçal›flmalar› bitirilmifl omurgas›zlardabulunmay›fl› bir "yatay geçifli" düflün-dürüyor. Bir baflka deyiflle bu genler,organizmay› enfekte eden bakterilerveya viral arac›lar taraf›ndan genomaentegre edilmifl durumdalar. Bu genle-rin ço¤u insanda önemli fizyolojik ifl-levlerde (örne¤in ba¤›fl›kl›k sistemi)rol al›yor.

- ‹nsanlar›n genetik olarak % 99,9oran›nda ayn› olmalar›, projenin çarp›-c› sonuçlar›ndan biri. Geri kalan % 0,1ise bireyin baz› özelliklerinin ve baz›hastal›klar›n moleküler temelini olufl-turuyor. Proje çerçevesinde 1,4 milyontek nükleotid de¤iflikli¤i (single nucle-otide polymorphism – SNP) saptanm›fldurumda. Bu SNP katalo¤u, hastal›k-lar›n tan›mlanmas›nda ve insan tarihi-nin incelenmesinde yeni ufuklar aç-makta. Günümüz teknolojisiyle uygu-lanmas› oldukça zor ve pahal› olmas›-na ra¤men, flimdiden bu yöndeki çal›fl-malar yo¤unlaflmaya bafllad›.

Yeryüzündeki baz› toplumlarda teknükleotid de¤iflikliklerinin çok az, ba-

3Mart 2001 B‹L‹M veTEKN‹K

z›lar›nda çok fazla olmas›, 50 000 –100 000 y›l önce yaklafl›k 10 000 kifli-lik, küçük bir çekirdek topluluktan ço-¤alarak yeryüzüne yay›lan insanlar›ngöç yollar›n›, tarihlerini ö¤renmekteyararlar sa¤layabilecek.

Yak›n gelecekteyse ifllevsel genomaraflt›rmalar›n›n (functional geno-mics) ve protein araflt›rmalar›n›n(proteomics) ivme kazanaca¤› öngö-rülüyor.

‹nsan Genomu Projesi’ne paralelolarak yürütülen ve bir k›sm› tamam-

lanm›fl, di¤er canl›lar›n genomlar›ylailgili araflt›rmalara, insana yak›n orga-nizmalar›n (primat) da eklenerek yenibilgiler elde edilece¤i, aç›klamalardayer almakta.

Hastal›klar›n moleküler temelleri-nin ayd›nlat›lmas›n›n, kal›tsal hasta-l›klar›n yan›s›ra kanser, Alzheimer,Parkinson gibi yayg›n hastal›klar›n daerken tan› ve gen düzeyinde tedavisi-ni olas› hale getirece¤i gözüyle bak›l›-yor. Elde edilen bulgular, farmakoge-neti¤in h›zl› geliflimine ve ilaç endüst-

risinde önemli strateji de¤iflimlerinede yol açacak. Bilimsel bir devrim ola-rak nitelendirilebilecek bu geliflmele-rin toplumlarda sosyal, etik ve yasalsorunlara da yol açaca¤›, bugündenaç›kça görülüyor. Yönetimlerin, za-man kaybetmeden UNESCO’nun ha-z›rlad›¤› ‹nsan Genomu ve GenetikHaklar› Evrensel Bildirgesi do¤rultu-sunda düzenlemeler yapmalar›, bu so-runlar› büyük ölçüde azaltacakt›r.

* Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi ve TÜB‹TAK, MAM, GMBAE

4 Mart 2001B‹L‹M veTEKN‹K

‹nsan genomu, bir insan›n oluflmas› için ge-rekli olan kal›tsal bilgilerin tümüne verilen ad.Genomu, canl›n›n hücrelerinin yap›s›n› ve hücre-lerinin etkinliklerini gösteren bir "plan" olarakda düflünebiliriz. Bir insan›n genomunun baflkabir insan›nkinden fark›, oran olarak o kadar az-d›r ki, bu yüzden bilim adamlar› sanki tek bir ta-ne varm›fl gibi insan genomu sözünü kullan›yor-lar.

‹nsan bedeninde trilyonlarca hücre bulunur.Bedenimizdeki hücrelerin her birinin çekirde¤in-de (alyuvarlar d›fl›nda), 23 çift halinde toplam 46kromozom bulunur. Kromozom çiftlerindeki kro-mozomlar›n biri anneden, ötekiyse babadan ge-lir. Kromozomlar, birbirine s›k› s›k›ya dolanm›flDNA iplikçikleriyle, bunlar›n sar›nd›¤› proteinmoleküllerinden oluflur.

DNA, çok ince ve çok uzun bir çift iplikçiktenoluflur. DNA’y›, sarmal biçiminde bükülmüfl bir ipmerdivene benzetebiliriz. Bu merdivenin kenarla-r›nda, fleker ve fosfat molekülleri bulunur. Mer-divenin basamaklar›ysa, "baz" ad› verilen, azotiçeren kimyasal maddelerden oluflur. Her bir ip-

likçik, "nükleotit" ad› verilen birimlerin art ardadizilmesiyle oluflur. Nükleotitlerde, bir fleker, birfosfat ve bir de azotlu baz bulunur. DNA’m›zdadört çeflit baz bulunur: Adenin (A), timin (T) , si-tozin (C) ve guanin (G). DNA diziliflini, bazlar›nfleker ve fosfattan oluflan iskelet üzerindeki dizi-lifl s›ralar› oluflturur. Bu dizilifl, herhangi bir can-l›n›n kendine özgü özelliklerinin ve yap›s›n›noluflmas› için gereken kal›tsal bilgilerin flifresidir.‹nsan DNA’s›nda üç milyar kadar baz çifti bulu-nur. Bu üç milyar parçadan, yaln›zca 3 milyonuinsandan insana farkl›l›k gösterir. Bunlar, bizibaflkalar›ndan farkl› k›lan parçalard›r.

Her DNA molekülünde birçok gen bulunur.Kal›tsal bilgilerimiz genlerimizde depolanm›flt›r.DNA üzerinde, bazlar belli bir biçimde s›ralana-rak genleri olufltururlar. Bu dizilifl, protein üret-mek için gerekli bilgilerin üretilmesi için gerekenbilgileri tafl›r. Her bir gen, tek bir proteinin üre-tilmesinden sorumludur.

Bir gen etkin duruma geldi¤inde bu, bir pro-teinin üretilmesi içindir. Proteinler, hücrelerinyap›lar›n› oluflturan ve etkinliklerini düzenleyen

basit kimyasal maddelerdir. Proteinler, hücrele-rin ve dokular›n yap›lar›n› oluflturur. ‹nsan bede-ninde on binlerce farkl› protein üretilir. Kimileri-nin yapt›¤› ifl birbirininkiyle örtüflse de, protein-lerin ço¤unun yapt›¤› ifl ötekilerinkinden farkl›-d›r. Sözgelimi, bir protein kan›m›zdaki oksijenitafl›rken, baflka bir protein terimizin tuzluluk ora-n›n› ayarlar. Bedenimizin her bir ifllevinin prote-inlere gereksinimi vard›r ve bu proteinlerin üre-tilmesini genlerimiz yönetir. Bir insan›n herhangibir genindeki bilgiler, baflka bir insan›n ona kar-fl›l›k gelen geninden çok az farkl› olabilir. Ayn›gendeki bu çeflitliliklerin ço¤u sa¤l›¤›m›z aç›s›n-dan tehlikeli de¤ildir. Sözgelimi, ayn› gen bir in-san›n mavi gözlü, bir baflkas›n›nsa kahverengigözlü olmas›n› sa¤layabilir.

‹nsan genlerinin her birinin uzunlu¤u farkl›farkl›d›r; kimilerinin uzunlu¤u binlerce baz› bu-lur. Ancak, genomun yaln›zca %2-5’i genlerinprotein kodlayan bölgelerinden oluflur. Genlerinaras›nda protein kodlama ifllevi olmayan uzunbaz dizileri bulunur.

A s l › Z ü l â l

Hücre ve çekirdeği Kromozom DNA sarmalı Kalıtsal şifre

Kromozom, DNA, Gen....

Geçti¤imiz y›l, tümdünya insan›n gen dizili-flinin çözümlenmesininsonuna yaklafl›ld›¤› ha-beriyle çalkaland›. Öyleya, insan›n gen diziliflibelirlendi¤inde, çözüm-lenece¤i umulan çok sa-y›da sorun vard›. Kimihastal›klara daha kolayçare bulunabile¤i ya dayaflam›n uzat›labilece¤igibi, insan sa¤l›¤›yla ilgi-li birçok konuda önemliilerlemeler kaydedilece-¤i söyleniyordu. ‹nsan-lar, bu heyecan vericigeliflmelerin hemen ger-çekleflece¤ini umarlar-ken, bu iflin san›ld›¤› ka-dar kolay olmayaca¤› an-lafl›ld›. Daha yap›lacakçok fley vard›; yaln›zca gen diziliflininbelirlenmesi beklenenlerin gerçeklefl-mesine yetmiyordu. S›ra proteinleregelmiflti. Çünkü, genler proteinlerinözelliklerini belirliyordu. Proteinlerse,yaflam›n kendisi demekti; büyüme, ge-liflme, onar›m, solunum… Öyleyse in-

san›n yaflamsal ifllevlerinin, hastal›kla-r›n›n, yap›sal özelliklerinin çözümle-nebilmesi için proteinlerin anlafl›lmas›gerekiyordu.

Proteinlerin anlafl›lmas›, her prote-inin tüm bileflenlerinin çözümlenmesianlam›na gelir. Bu konuyu inceleyen

bilim dal›na "proteomik"deniyor. Proteomik arafl-t›rmalar›n›n kapsam›nda,yaln›zca proteinlerin ta-n›mlanmalar› ve miktarla-r›n›n ölçülmesiyle ilgiliçal›flmalar yer alm›yor;proteinlerin bulundukla-r› yerlerin, geçirdikleride¤iflimlerin, etkileflimle-rinin, etkinliklerinin, so-nuç olarak da ifllevlerinintan›mlanmas› da kapsa-ma dahil. Bu çal›flmalar›gerçeklefltirebilmek ama-c›yla proteomik araflt›r-mac›lar›, proteinlerin ay-r›lmas› ve tan›mlanmas›n-da farkl› bilim dallar›ndakullan›lan yöntemlerdenyararlan›yorlar. Prote-omik konusunda gerçek-

ten de flu anda bir patlaman›n yaflan-d›¤› söylenebilir. Bunun nedeni, farkl›bilim dallar›n›n güç birli¤i oluflturma-s› ve araflt›rmalar›n her geçen gün h›z-la sonuç vermesi.

Proteomik araflt›rmalar›n›n karfl›karfl›ya oldu¤u önemli bir güçlük var:

5Mart 2001 B‹L‹M veTEKN‹K

GenlerdenProteinlere…

Ç e v i r i : Z u h a l Ö z e r

11886655GregorMendelkal›t›m›n ilkyasalar›n›buldu. Buyasalar,kal›tsalözellikleridenetleyenba¤›ms›z ve

yeniden üretilebilen elementlerinvarl›¤›na dayan›yordu.

11991100Thomas Morgan, genleritafl›yanlar›n kromozomlar oldu¤unuortaya ç›kard›. Morgan, buçal›flmas›yla 1933’te Nobel Ödülükazand›.

11994444Oswald Avery, Colin McLeod veMcLyn McCarthy, kromozomlar›nsan›ld›¤› gibi proteinlerden de¤il,DNA’dan "yap›ld›¤›n›"gösterdiler.

11995533James Watson ve Francis Crick,DNA’n›n ikili sarmal yap›s›n›

keflfettiler. Araflt›rmac›lar, buçal›flmalar›yla 1962 y›l›nda NobelÖdülü kazand›lar.

11997777Harvard Üniversitesi’nden Allan Ma-xam ve Walter Gilbert’la ‹ngiltereT›p Araflt›r-malar› Kon-seyi’nden(MedicalResearchCouncil –

Kal›t›m fiifresinin Peflinde 136 Y›l

Walter Gilbert

Z u h a l Ö z e r

Proteinlerin, genlerden daha karma-fl›k yap›lar olmalar›. Gen dizilifli arafl-t›rmalar› yap›l›rken belirlenmesi gere-ken, yaln›zca geni oluflturan DNA'n›nbaz dizilifli. Oysa, proteinler farkl› mo-leküllerle biraraya gelme özelliklerinedeniyle daha karmafl›k ve daha çe-flitliler. Üstelik, tek bir gen çok say›dafarkl› proteinin flifresini içerebiliyor.Ayr›ca proteinler, koflullar›n de¤iflme-sine ba¤l› olarak hücredeki yerlerinide¤ifltirebiliyor, parçalara ayr›labiliyorya da baflka moleküllere ba¤lanabili-yorlar. Bir protein, birden fazla süre-cin gerçekleflmesinde rol alabiliyor yada tersine, birkaç farkl› protein ben-zer ifllevleri gerçeklefltirebiliyor. Tümbu bilgiler protein çözümlemelerinindaha zor olaca¤›n› ve daha çok zamanalaca¤›n› gösteriyor.

Proteom Araflt›rmalar›Hangi Aflamada?

Binden fazla proteinin incelikle ta-n›mland›¤› araflt›rmalar, gen dizilifliaraflt›rmalar›ndan önce de yap›lm›flt›.

Proteom araflt›rmalar›n›n berabe-rinde getirdi¤i ivmeyle, çözümlenmiflyeni proteinler listeyi kabartmaya de-vam ediyor. Proteinlerin biyolojik et-kinliklerinin daha dar kapsaml› çal›fl-

malarla incelenmesi yöntemi, yerinidaha genifl ve daha sistemli çal›flmala-ra b›rak›yor.

Proteom araflt›rmalar›na en büyükdestek son zamanlarda kütle spektro-metresi yöntemindeki geliflmelerdengeldi. Kütle spektrometresi sayesinde,özel yöntemlerle (jel elektroforezi vekromatografi) ayr›lan proteinler dahah›zl› tan›mlanabiliyor. Kütle spektro-

metresi, proteinlerin yap›s›n› olufltu-ran küçük protein parçac›klar› olarakbetimlenebilecek peptit molekülleri-nin kütlesini ölçüyor. Bu veriler, dahasonra gen dizilifli çal›flmalar›ndan eldeedilen tahmini verilerle karfl›laflt›r›l›-yor. Ancak, proteinlerin tan›mlanmas›için, yaln›zca içerdi¤i birkaç peptitmolekülünün kütlelerinin ölçülmesin-den elde edilen veriler yeterli de¤il.

Gen diziliflleri üzerine çal›flan 3 y›ll›k bir fir-ma olan Celera, bugüne kadar bünyesinde yap›-lan araflt›rmalarda büyük ilerlemeler kaydettiy-se de parasal yönden büyük rahatl›k içinde ol-du¤u söylenemez. May›s 1999’da halka aç›ld›-¤›nda hisse senetleri oldukça yüksek fiyattan sa-t›fla sunuldu¤u halde geçti¤imiz y›l, benzeri di-¤er firmalarda oldu¤u gibi, durum de¤iflti. Birhissenin de¤eri bafllang›çta 275 dolarken flimdiyaklafl›k 50 dolar civar›nda. Üstelik firma uzun-dönemli bir sorunla karfl› karfl›ya. Gen diziliflle-riyle ilgili olarak ortaya ç›kard›¤› verilerin ço¤u-na, yak›nda veritabanlar›ndan rahatl›kla eriflile-bilecek. Peki firma nas›l kâr edecek?

Celera yetkililerinin ilk bulduklar› çözüm,üyelik yoluyla veritabanlar›na paral› girifl iznivermekti. Bu veritabanlar›nda flu anda insan, si-nek ve farenin baz› vücut parçalar›na ait genom

verileri bulunuyor. Celera’n›n baflkan› J. CraigVenter, firman›n, hastal›klarla iliflkili 300 geninpatentini alarak, bunlar›n lisanslar›n› ilaç firma-lar›na satma yoluna gideceklerini de aç›klam›flt›.

Bu plan tutmufl gibi görünüyor. Celera,1999 y›l› bafllar›nda veritaban› kullan›m›n› üye-lerine açt›. O zamandan bu yana da yaklafl›k 30ilaç firmas›, üniversite ve araflt›rma enstitüsüylesözleflmeler imzalad›. Celera'n›n 2000 y›l› rapo-runda, firman›n yaln›zca üyelikten elde etti¤i ka-zanc›n 43 milyon dolar oldu¤u belirtiliyor. Cele-ra'ya göre bu y›l, bu miktar ikiye katlanacak.

Ancak uzun-dönemde sorunlar çözülmüfl de-¤il. Celera yeni müflteriler bulmaya devam ede-dursun, ayn› bilgiye yak›nda paras›z olarak ula-fl›labilecek olmas›n›n, firma verilerinin de¤erinidüflürece¤ine kesin gözüyle bak›l›yor.

Bu konuda sonuç ne olursa olsun, Celera dabak›fllar›n› gen diziliflinin ötesine, "proteomi¤e"yöneltenlerden. Proteomik, genler taraf›ndankodlanan proteinlerin ifllevlerinin ortaya ç›kart›l-d›¤› alan. Geçti¤imiz y›l firma yaklafl›k 1 milyardolar› bu alandaki çal›flmalara yat›rd›. Bu yolla,ilaca dönüfltürülebilecek ürünler, ya da yeniilaçlar› bulabilecek; ya tek bafl›na ya da ilaç fir-malar›yla iflbirli¤i halinde bunlar› piyasaya süre-bilecek. Firma her ne kadar veritaban› çal›flma-lar›n› içeren temel ifllevini yürütmeye devamedecek olsa da, rekabetin yo¤un olarak yaflan-d›¤› yeni bir alana da at›lm›fl olacak.

Ö z g e B a l k › z

Service, R.F., Science, 16 fiubat 2001

Gözler Proteomikte Ama....

6 Mart 2001B‹L‹M veTEKN‹K

MRC) Frederick Sander, birbirlerin-den ba¤›ms›z olarak DNA diziliflinibulma yöntemleri gelifltirdiler.

11998822AkiyoshiWada, DNAdiziliflinibulma iflininotomatikolarakyap›lmas›n›önerdi verobotlar› gelifltirmek üzere Hitachifirmas›n›n yard›m›n› ald›.

11998844Columbia Üniversitesi’nden CharlesCantor ve David Schwartz,elektroforez makinesinigelifltirdiler.•MRC’den bilimadamlar›, Epstein-Barrvirüsünün DNA dizilifliniortaya ç›kard›lar.

11998855CaliforniaÜniversitesi’nde, insan›n kal›tsalmalzemesindeki (genom) dizilifli

bulman›n ne kadar uygulanabiliroldu¤unun tart›fl›ld›¤› bir toplant›yap›ld›.•Cetus firmas›ndan Kary Mullis ve

çal›flma arkadafllar›,büyük miktarda DNAkopyalamaya yarayanbir yöntemgelifltirdiler.

11998866T›p Araflt›rmalar›Konseyi’nden (MRC)

Sydney Brenner, AvrupaKonseyi’ne insan genlerinin

Kütle spektrometresi yöntemini ta-mamlay›c› baflka yöntemler de var.

Proteinlerin hücre içi yerleflimleriart›k gen düzeyinde belirlenebiliyor.Proteinler için oluflturulan bilgi ha-vuzlar› sayesinde biyolojik etkinlik be-lirlendikten sonra, etkinli¤in gerçek-leflmesinden sorumlu protein rahatl›k-la belirlenebiliyor. Gelifltirilen hesapla-ma yöntemleriyle de, incelenen ifllev-ler bilinmeyen proteinlerle iliflkilendi-rilebiliyor.

ProteomunGelece¤i

Bugüne de¤in ya-p›lan prote-om ölçümleri,daha çok s›n›fland›r-may› hedef al›yordu. Ancak gele-cekte çal›flmalar daha çok hücresel sü-reçlerin tan›mlanmas› yönünde ger-çekleflecek. Bir hücrenin protein bile-flimi dura¤an olmad›¤› için, çevreseletkilere maruz kalan bir hücre için ni-cel karfl›laflt›rmalar›n yap›lmas› gereki-yor. Proteomik çal›flmalar bu tip ince-lemelerin yap›lmas›na da olanak sa¤l›-yor.

Geliflimin beklendi¤i bir baflka alanda protein ifade ve saflaflt›rma tekno-lojileri. Proteinlerin di¤er proteinlerleve küçük moleküllerle (ilaçlarla) etki-leflimlerinin belirlenmesi, ifllevi ‘de¤ifl-tirmek’ olan enzimlere (enzimler pro-tein yap›s›ndad›r) özgü substratlar›n(enzimce de¤iflikli¤e u¤rat›lan mole-kül) belirlenmesi ve enzim etkinlikleri-nin araflt›r›lmas› da çal›flmalar›n bekle-nen sonuçlar›ndan.

Proteomics in Genomeland" Science 2001

7Mart 2001 B‹L‹M veTEKN‹K

haritas›n›n ç›kar›lmas› ve genetikmalzemeyi oluflturan bazlar›ndiziliflinin bulunmas› için birprogram yap›lmas›n› önerdi. Ayr›ca,MRC’de bunun için küçük birgiriflim bafllatt›.•ABD Enerji Bakanl›¤› (Departmentof Energy – DOE) New Mexico’da,insan gen haritas›n›n ç›kar›lmas›tasar›lar›n›n tart›fl›ld›¤› bir toplant›düzenledi.•California Teknoloji Enstitü-sü’nden (Caltech) Leroy Hood,Lloyd Smith ve çal›flma arkadafllar›,DNA diziliflinde yararlan›labilecekbir tam-otomatik makinenin bulun-

du¤unu ilan ettiler.•Charles DeLisi, ABD Enerji Bakan-l›¤›’nda 5,3 milyon dolarl›k bir büt-çeyle genom çal›flmalar›na bafllad›.

11998877Walter Gilbert, ABD UlusalAraflt›rma Konseyi’nden (NationalResearch Council – NRC) ayr›larak,insan genlerinin diziliflinibulaca¤›n›, kopyalama haklar›n›sat›n ald›ktan sonra da verileri parakarfl›l›¤› satmak üzere bir flirketkuraca¤›n› aç›klad›.•DuPont flirketinden bilim

adamlar›, DNA diziliflininbulunmas›n› h›zland›ran bir yöntemgelifltirdiler.•Applied Biosystems firmas›, LeroyHood’un yöntemini kullanarakgelifltirdi¤i, DNA diziliflini bulmayayarayan ilk robotu piyasaya sürdü.

11998888ABD Enerji Bakanl›¤›’yla (DOE)ABD Sa¤l›k Bakanl›¤› (NationalInstitutes of Health - NIH), ‹nsanGenom Projesi için güçlerinibirlefltirmeye karar verdi.

11998899ABD Enerji Bakanl›¤› (DOE) veSa¤l›k Bakanl›¤› (NIH), ‹nsanGenom Projesi’nin etik ve sosyalaç›l›mlar› üzerine ortak birkomisyon oluflturdu.•NIH bünyesinde, Genom Projesi

‹nsano¤lunun kendi bilinmeyenini anlamaku¤runa gelifltirdi¤i biyoteknolojik ürünlerin say›-s› ve bunlar›n araflt›r›lmas›ndaki rekabet her günbiraz daha artarak, dünya devi flirketlerin de ara-lar›nda bulundu¤u zorlu bir yar›fla dönüfltü.

Genler ve proteinler üzerine yap›lan araflt›r-malar herkesin ilgisini çekmekle birlikte, bu ge-liflmelerden en çok etkilenenler, yeni ilaçlar ge-

lifltirmeyi hedeflemifl ilaç üreticileri. Birilaç firmas›, yeni bir bilefli¤in in-

san üzerinde denenece¤ini du-yurdu¤unda bu haber, do¤alolarak, yat›r›mc›larla borsa uz-manlar›n›n ilgisini üzerinde

topluyor. Ancak, bu flekilde ta-n›t›m› yap›lan ilaçlar›n pekaz› ticari ürüne dönüflebili-yor ve bu iflten ekonomik

yarar sa¤lamay› düflleyen ku-rulufllar da s›kl›kla hayal k›r›kl›-¤›na u¤ruyorlar.

Bir süre önce, Cambridge, Massachusetts’te-ki Millenium Pharmaceuticals ve Avrupa ilaç de-vi Bayer AG, kanser önleyici bir ilac›n klinik de-neme evresine al›naca¤›n› duyurdular. Bu duyu-ruyu yapmaktaki amaçlar› ilk aflamada ticari birkazançtan çok, onlar› bu kazanca götürecek yo-lu, ilac›n ticari olarak piyasaya sürülmesi içingerekli süreci h›zland›rmakt›.

Bunlar, insan genleriyle ilgili çal›flmalar›n ony›l› aflk›n süredir ortaya koydu¤u geliflmelerlebüyüyen biyoteknoloji sanayii için al›fl›lmam›fliddialar de¤il. Millenium-Bayer’in duyurusu, busanayide, gelece¤e yönelik ipuçlar› vermeyebafllayan "genomik kazançlar" için bir iflaret ol-makla birlikte yat›r›mc›lar tedbiri elden b›rak-mamay› ye¤liyorlar. Geçen y›l önemli say›da fir-man›n halka aç›laca¤›n› aç›klamas› ve birkaç bü-yük firman›n hisse senetlerinin de büyük fiyat-larla sat›fla sunulmas›na karfl›n, birçok firman›nkâra geçmesi uzunca bir süre alacak gibi.

Genom konusuyla u¤raflan yüzlerce firmagenifl bir spektrum oluflturur ve üç genel grup-ta s›n›fland›r›labilirler. Spektrumun bir ucundaDNA dizilimini gerçeklefltirme, gen ifadesini ka-

rakterize etme ve verilerdeki anlaml› "motifleri"yakalamada yararlan›lacak makine, kimyasal,çip ve bilgisayar kodlar›n› satan imalatç›lar yeral›yor. ‹kinci grubu hizmet sektörü oluflturuyor.Gen kaflifi ve bilgi simsar› olarak isim yapan bugruptaki firmalar, ilaç veya tan› testleri üretenbaflka firmalara genler ve onlar›n ürünleri hak-k›nda güncellenmifl bilgi sat›yorlar. Üçüncügrupta ilaç kaflifleri var. Bunlar bir yandan ken-dileri ilaç ve tan› yöntemleri gelifltirmeye çal›fl›r-ken bir yandan da bu ifli üstlenmifl di¤er firma-lara yard›m ediyorlar.

Her üç s›n›fta yer alan flirketler de, bak›flla-r›n› flimdiden genomi¤in ötesine yöneltmifl veproteomik alan›na kayd›rm›fl durumdalar. Prote-omik, tüm bu genlerin kodlad›¤› proteinlerinönündeki sis perdesini aralamaya yönelik yenibir çaban›n ad›. Genlerin incelenmesinin, ilacadönüfltürülebilecek ürünleri belirlemede iyi böryöntem oldu¤u kesin. Ancak bu ürünlerin he-men her zaman protein niteli¤inde olmalar›,proteinlerinse genlerce oluflturulduktan sonraönemli de¤iflikliklere u¤ramalar› nedeniyle,araflt›rmac›lar son zamanlarda bunlar› inceleme-de yararlan›lacak genifl kapsaml› yöntemleri bul-mak için yola koyulmufl bulunuyorlar.

Yine de, bu teknolojiyi kullanmak, genlerindiziliflini gerçeklefltirmekten daha güç. Gen dizi-lifli tek bir teknolojiye ba¤›ml›yken, proteomik,proteinin ifllevi, aminoasit içeri¤i, üç boyutlu ya-p›s› ve ba¤lanabilece¤i di¤er proteinlerin ince-lenmesinde kullan›labilecek yaklafl›k iki düzinefarkl› teknikten olufluyor.

Konuyla ilgili firmalar›n, geliflmelere paralelolarak h›zl› davranmalar› gerekti¤i aç›k. Ancakbaz› kuflkucular, belki de hakl› olarak acelecili-¤in, ilaç üretimini h›zland›rmayabilece¤ine dikkatçekerek, bu sefer de klinik deneylerde aksakl›k-lar ç›kaca¤›na kesin gözüyle bak›yorlar. Durumubelki de en iyi özetleyen, bir uzman›n "bilimi de-¤il, bürokratlar› aceleye getirecek bir gen çipinegereksinimimiz var" fleklindeki flakas›.

S e r p i l Y › l d › z

Malakoff, D., Service, R. F., Science, 16 fiubat 2001

...‹laç Firmalar› Sab›rs›z,

Beynimizi Tan›yaca¤›z

Genlerimizin büyük k›sm› sinir sis-teminin oluflumunda ve desteklenme-sinde görevli. Gen haritas›n›n tamam-lanmas›yla bu oran›n ne oldu¤unubulabilme f›rsat› yakaland›. Bu oran%40 civar›ndad›r. Bu ayr›ca genlerinhatal› çal›flmas›ndan kaynaklanan nö-rogenetik hastal›klara çözüm getirmesürecini de h›zland›racak. ‹nsan dav-ran›fllar›ndaki aç›klanamayan sapma-lar, e¤ilimler de bu yolla aç›klanabile-cek. Öyle ki yeni tespit edilen baz›genler uyuflturucu ba¤›ml›l›¤›na yolaçabilir görünümdeler. ‹nsanlardakidopamin tafl›y›c› mekanizmalar›n

farkl›l›¤› neden baz›lar›n›n ba¤›ml› ol-maya daha yatk›n oldu¤unu aç›klaya-bilir yeterlilikte.

Enfeksiyonlara Karfl›Koruyucu T›ls›mlar

1995 y›l›ndan beri, hastal›k yap›c›mikroorganizmalar›n genomlar› üze-rinde çal›flan araflt›rmac›lar, kolera,ülser, tüberküloz gibi hastal›klar›n et-kenlerini zarars›z hale getirebilecekbilgiye yaklaflt›lar.

Genomun bir baflka vaadi, farkl›bünyelerin ayn› hastal›k etkeni karfl›-s›nda gösterdi¤i birbirleriyle çeliflentutumlar› aç›klayabilmek. Asl›ndauzun bir süredir hastal›¤a yatk›nl›¤›ngenetik sebepleri oldu¤u biliniyordu.

Örne¤in orak hücreli anemi hasta-l›¤› geninin bir kopyas›n› tafl›yan kifli-nin bu gen sayesinde, s›tmaya karfl›korundu¤u buna karfl›n ayn› gendeniki adet tafl›d›¤›nda anemiye yakalan-mas› bulgusu. Art›k gen haritas› ta-mamland›¤› için her gen göz önüneal›n›p, konak bünyeyle zararl› orga-nizma aras›ndaki iliflki a盤a ç›kar›la-bilecek ve yeni tedavi yollar› ve ilaçlargelifltirilebilecek.

Kanserin NedeniAnlafl›lacak

Gen diziliminin kanserin kal›t›msalnedenlerinin belirlenmesini büyükölçüde h›zland›rmas› bekleniyor. Kan-serle mücadelede baflar›ya ulaflman›n

Bundan SonraA h u Y i ¤ i t

Ö n c ü G ü n e y

8 Mart 2001B‹L‹M veTEKN‹K

konusundaki baz› yetkileri elindetutmak üzere ‹nsan GenomuAraflt›rmalar› Ulusal Merkezi(NCHGR) kuruldu.

11999900ABD Sa¤l›k Bakanl›¤› (NIH) veEnerji Bakanl›¤› (DOE), ‹nsanGenom Projesi’nin befl y›ll›k plan›n›aç›klad›lar; 1 Ekim’de ‹nsan GenomProjesi resmen bafllad›.•NIH, dört model canl›,Mycoplasma capricolum,Escherichia coli, Caenorhabditiselegans ve Saccharomyces

cerevisiae üzerinde gen diziliflibulma denemelerine bafllad›.

11999911ABD Sa¤l›k Bakanl›¤› (NIH)biyologlar›ndan J. Craig Venter,etkinlik gösteren genleri

belirlemenin bir yolunu buldu¤unuaç›klad›. •Bundan bir ay sonra düzenlenenbir kongrede Venter, Sa¤l›kBakanl›¤›’n›n bu genlerdenbinlercesi için patent baflvurular›yapt›¤›n› aç›klay›nca k›yamet koptu. •Japonlar›n, pirinç genomunun

diziliflini bulma çal›flmalar› bafllad›.•Tennessee’deki (ABD) Oak RidgeUlusal Laboratuvar›’ndan EdwardUberbacher, gen bulmaya yarayanprogramlardan ilki olan GRAIL’igelifltirdi.

Escherichia coli

Caenorhabditiselegans

Saccharomycescerevisiae

J. Craig Venter

yolunun hastal›¤›n güçlü ve zay›f yan-lar› hakk›nda mümkün oldu¤uncaçok bilgi edinmekten geçti¤ini anla-yan araflt›rmac›lar, kanserin genetiksebepleri üzerinde çal›fl›yorlar. Üze-rinde anlaflt›klar› nokta, kanserin çe-flitli genlerin mutasyonlar›yla oluflanonko-genlerce oluflturuldu¤u; anlafla-mad›klar› nokta ise, bu genlerin say›-s›. Baz› araflt›rmac›lar bu genlerin, ka-baca yüz civar›nda oldu¤unu söyler-ken, baz›lar›, verilen rakam›n gerçe-¤in çok küçük bir parças› oldu¤unusöylüyorlar. Yine de daha önce bulun-mam›fl genlerin bulunmas›yla, ele ge-çen bilgi çok de¤erli ve araflt›rmac›largenlerin davran›fl de¤iflimi ile kanserevaran bir dizi farkl›laflman›n sebeplerihakk›nda ipuçlar› yakal›yorlar. fiimdi-den, pataloglara benzer görünen ikitümörün asl›nda farkl› izler tafl›yabil-di¤i görüldü. Bu da bilimin kanser ko-nusunda hayat kurtar›c› olmas›n› sa¤-layabilir.

Genlerin Bedeni Oluflturmas›n› ‹zlemek

‹nsan›n gen haritas›, organizman›noluflturulabilmesi için ana plan konu-munda.plan›n iflleyiflini izlemek için,farenin, solucan›n ve Drosophila’n›n(meyve sine¤i) oluflum süreçleri takipedildi. Ama gen haritas›n› tamamlan-mas›yla geliflim biyolojisinde yeniufuklar aç›ld›.Art›k, araflt›rmac›lar tekgen üzerinde vakit harcamak yerinehücrelerin gen haritas›n› bütün olarakinceliyorlar.

Ömrümüz Ne KadarUzayacak

‹nsan Genom Bilimleri (HGC) adl›flirketin bafl› araflt›rmac› William Ha-seltine, teknolojiden ve gen haritas›n-dan kazan›lacak bilginin yard›m›ylainsano¤lunun bir gün sonsuz yaflamsürece¤ine inan›yor. Öte yandan di¤eraraflt›rmac›lar›n organizman›n hayatdöngüsünü k›s›tlayan hücreye ve gen-lere oksidatif zararlar veren faktorlerien aza indirmek gibi gerçekleflmesidaha yak›n görünen projeleri var.Baz›araflt›rmac›larsa enerji kullan›m›yla,yaflam süresi aras›nda ba¤ kurmayaçal›fl›yorlar ve örnek olarak çokenerjiharcay›p çok yaflayan kufl türleriyle,az enerji harcay›p az yaflayan fareleri

örnek gösteriyorlar. Onlara göre"Kufllar›n yapabildi¤i harika ve insan-lar onlar›n s›rlar›na ortak olabilmeli-ler"

Katil Toksinlerin Peflinde

Araflt›rmac›lar hastal›¤a yol açanetkenlere bu sefer daha farkl› bir aç›-dan yaklafl›yorlar. Genlerin de¤iflimikifli, çevresel toksinlere maruz kalma-d›¤› müddetçe zarars›z olabilir. AmaDNAy› onaran enzimleri kodlayangenlerin zarar görmesi insanlar› daya-n›ks›z hale getirir. (Diabet, ast›m, kur-flun zehirlenmesine metalik berilyumkökenli akci¤er hastal›klar›n› yapangenler). Örne¤in Harvard Üniversite-si’nden Leona Samson’un grubu tara-f›ndan bulunan alleylate adl› DNAyazarar veren kimyasallar›n, küf mantar›hücrelerindeki onar›ma kat›lmamas›gereken genleri bu sürece katmas› gi-bi. Bu noktada bilim adamlar› gen ha-ritas›n›n moleküler düzeyde toksininde yer ald›¤› yan›tlar almaya yard›medece¤ini söylüyorlar.

9Mart 2001 B‹L‹M veTEKN‹K

11999922Craig Venter, Sa¤l›k Bakanl›¤›’ndanayr›larak kâr amac› gütmeyen birkurulufl olan, Maryland’deki (ABD)Genom Araflt›rma Enstitüsü’nü (TheInstitute for Genomic Research –TIGR) kurdu. Bu kuruluflunürünlerini pazarlamak için deHuman Genom Sciences adl› firmakuruldu. •‹ngiltere’deki Wellcome Trust da‹nsan Genom Projesi’ne kat›ld›.•‹nsanlardaki Y kromozomunun ve21. kromozomun fiziksel haritalar›tamamland›.

•Birçok tart›flmadansonra, ABD Sa¤l›kBakanl›¤› ve EnerjiBakanl›¤›, ‹nsan GenomProjesi’ne ait veri vekaynaklar›npaylafl›lmas›yla ilgilikurallar› belirledi.

11999933‹nsan Genomu Araflt›rmalar› UlusalMerkezi’nin (NCHGR) bafl›na Fran-cis Collins getirildi.•ABD Sa¤l›k Bakanl›¤› ve EnerjiBakanl›¤›, ‹nsan Genom Projesi’nin

2005 y›l›nda tamamlana-ca¤›n› aç›klad›lar.•Wellcome Trust ve ‹n-giltere T›p Araflt›rmalar›Konseyi’nin (MRC)Cambridge’de ortaklaflakurdu¤u Sanger Centre,resmi projenin en önemli

dizilifl bulma laboratuvarlar›ndan bi-ri oldu.

11999955Genom Araflt›rmalar›Enstitüsü’nden (TIGR) Craig Venterve Claire Fraser, Johns Hopkins’ten

Hamilton Smith‘le birlikte,Haemophilus influenzea’ya ait, ilkgenom diziliflini yay›mlad›lar.

Sanger Centreyöneticisi John Sulston

S›n›rl› Genom Patent Kavgas›n› Güçlefltirecek mi?

‹nsan Genom Bilimleri (HGS) flirke-tinin baflkan› geçen sene bir toplant›-da flirketinin yeni keflfedilmifl 7500 in-san geni için patent istedi¤ini söyledive insan genomundaki gen say›s›n›nyaklafl›k olarak 140 000 oldu¤unu be-lirtti. Araflt›rmac›lar, son bulgular ›fl›-¤›nda genomda 35-40 000 kadar genoldu¤unu aç›klad›¤›nda ise HGS’nininsan genomunun %20’sini talep etti¤ianlafl›ld›. Asl›nda uzun vadede önemliolan›n gen say›s› de¤il ama gen kalite-si oldu¤u aç›k. Zaten as›l sorun insangenlerinden kaç›n›n biyomedikal en-düstrisinde ilaç gelifltirilmesi için yasal

olarak kullan›labilece¤i. Genlere biçilen fi-

yat ise 100 000-500000$ aras›nda de¤i-

fliyor. Öyle kiABD’de haks›z re-kabeti önlemek

için Patent kuru-lu önlemler ald›. Her fleyden önce

genlerin patente ta-bi olup olamayaca¤› ko-

nusunda yasal belirsizliklervar. Henüz Avrupa ve Ame-

rika’da küçük parçalar›n pa-tentlenmesi k›s›tlanm›fl du-rumda. Tüm bu manzaran›n

yan›nda iyi bir haber ise flu: da-ha küçük bir genom Patent Ofisinintan›mlama ve binlerce gereksiz baflvu-ruyu reddetmesini h›zland›rabilir.

A h u Y i ¤ i t

Science, 16 fiubat 2001

10 Mart 2001B‹L‹M veTEKN‹K

11999966

Bermuda’da düzenlenenuluslararas› bir toplant›da projede

elde edilen verilerin 24 saatte bir,kamuya ait bir veritaban›naaktar›lmas›na karar verildi.•Uluslararas› bir konsorsiyum,ekmek mayas› S. cerevisiae’nin genharitas›n› yay›mlad›.

11999988Japonya, ABD, Avrupa Birli¤i, Çinve Güney Kore’den temsilcilerJaponya’da toplanarak pirinçgenomunun çözümlenmesi içinuluslararas› iflbirli¤inin çerçevelerinibelirlediler.•Craig Venter, Celera Genomics

ad›nda yeni bir flirket kurarak,insan genomunun diziliflini üç y›liçinde çözmeyi hedefledikleriniaç›klad›.•ABD Sa¤l›k Bakanl›¤› (NIH) veEnerji Bakanl›¤› (DOE), insan›ngenom haritas›n›n tasla¤›n› 2001

y››lnda tamamlamay›hedeflediklerini aç›klad›lar.Projeninse, önceden aç›kland›¤›gibi 2005’te de¤il, 2003 y›l›ndatamamlanaca¤› duyuruldu.•Sanger Centre ve WashingtonÜniversitesi’nden bilim adamlar›, C.elegans’›n gen haritas›n›ntamamland›¤›n› aç›klad›lar.

11999999ABD Sa¤l›k Bakanl›¤› (NIH),insan›n gen haritas› tasla¤›n›nbitirilifl tarihini tekrar öne ald›: Genharitas›n›n tasla¤›n›n 2000 y›l›

C. Venter’›n Science’da yay›mlanan çal›flmas›-na göre insan genomunda tahminlerin aksineotuz binden az gen bulunabilir. Bir nematodun(20 000 geni olan C.elegans) insana geliflmesiiçin, gen say›s›nda yaln›zca üçte birlik bir art›fl›nyeterli oldu¤u görüflü, bir çok felsefi, etik ve bi-limsel soruyu tetikliyor. Ayr›-ca, bu göstergeden hareket-le, insan›n bir bakteriden ör-ne¤in P.aeruginosa’dan beflkez daha karmafl›k oldu¤u gi-bi paradokslar olufluyor. An-cak mant›k bize paradoksla-r›n, hatal› ya da mu¤lak te-rimler kullanmaktan kaynak-

land›¤›n› gösterir. Bu durumda "insan bir nema-toda göre ne kadar karmafl›kt›r" sorusuna yan›tbulmaktaki güçlük, "biyolojik karmafl›kl›k" dedi-¤imiz kavram›n fiziksel bir ölçüsünün olmay›fl›n-

dan kaynaklanmakta. Kimi bu terimle, hücre bi-çimlerindeki farkl›l›klar› kastederken, kimi beyinfonksiyonlar›n›, kimisi de kültürel baflar›lar› anl›-yor. Genom çal›flmas›ndan ç›kan en önemli so-nuç, ne hücresel DNA içeri¤inin ne de gen içeri-¤inin, organizman›n karmafl›kl›k ve geliflmiflli¤ine

do¤rudan etkisi olmad›¤›.Bundan dolay› 30 000 in-san geni herkes için ayn› fla-fl›rt›c›l›kta de¤il. Daha daötesi biyolojik karmafl›kl›¤›nbu kiflisel de¤erlendirmesi-ne K dersek, K ile gen say›-s›n› ifade eden N aras›ndaK=f(N) fleklinde bir fonksi-yon kurulabilir ve yap›lande¤erlendirmenin fleklinegöre fonksiyon oransal, po-linom, üslü yada faktoriyelbir fonksiyon fleklinde ifadeedilebilir. Ancak hangisi builiflkiyi aç›klamaya yetkin-dir? En akla yak›n›, bir orga-

nizman›n biyolojik karmafl›kl›¤›n› o organizman›ngenomunun yapabilece¤i kopyalar›n toplam say›-s›yla belirlemektir. En basit modele göre, hergen “aç›k” ya da “kapal›” olabilece¤inden, N sa-

y›da gene sahip bir genom kuramsal olarak 2n

kadar duruma sahip olabilir. Bu modele göre in-san türü de nematod türünden, 230 000/220

000= 210 000 =103000 kez daha karmafl›k oldu-¤u sonucu ç›kar. Bu tabii ki çok büyük bir say›:Bilinen evrendeki toplam temel parçac›k say›s›n-dan da kat kat fazla. Bu durumuyla da, insan›neflsizli¤i ve kurtçu¤a üstünlü¤ü konusunda enidealist görüflleri bile tatmin edecek düzeyde. Ge-lin görün ki genler teker teker ifade edilmez; ki-mi ifllevsizdir. Genellikle de genler gruplar halin-de ifade edilirler. Bu nedenle yukar›daki say›y›onlarca kez küçültmemiz gerekir.

Ö n c ü G ü n e y

Science, 16 fiubat 2001

30 000 Genle Bir KurtçuktanNe Kadar Farkl›y›z.

~

11Mart 2001 B‹L‹M veTEKN‹K

bahar›nda tamamlanaca¤› aç›kland›.Projede görevli merkezler,çal›flmalar›n› h›zland›rd›.•ABD Sa¤l›k Bakanl›¤› (NIH), faregenomunun haritas›n›n ç›kar›lmas›için bir proje bafllatt›.•‹ngiltere, Japonya ve ABD’denaraflt›rmac›lar, insan›n 22.kromozomunun haritas›n›tamamlad›lar.

22000000Celera ve iflbirli¤i içinde oldu¤u baz›üniversiteler, sirke sine¤i Drosophilamelanogaster’in gen haritas›n›tamamlad›lar. Bu, o zamana kadardizilifli bulunan en büyük genomdu.•‹nsan Genom Projesi’nde çal›flanAlman ve Japon araflt›rmac›lardan

bir grup, insan›n 21.kromozomunun diziliflinitamamlayarakyay›mlad›lar.•Haziran ay›nda, BeyazSaray’da yap›lan bir tö-renle, ‹nsan Genom Pro-

jesi kat›l›mc›lar› ve Celera, insan genharitas›n›n tasla¤›n› tamamlad›klar›n›aç›klad›lar ve verilerini ayn› anda ya-y›mlama sözü verdiler. •Uluslararas› bir konsorsiyum,Arabidopsis thaliana’n›n genharitas›n› ç›kard›klar›n› aç›klad›. Bu,gen haritas› tamamlanan ilk bitkioldu.

22000011‹nsan Ge-nom Projesikat›l›mc›lar›ve Celera,daha öncetamamland›-¤›n› aç›kla-d›klar› ge-nom taslak-

lar›n› ayr› ayr› yay›nlarda yay›mlad›-lar. Böylece, Haziran ay›nda ortakyay›n yapacaklar›na dair verdiklerisözü tutmam›fl oldular.

A s l › Z ü l â l

Drosophila melanogaster Fugu rubripes

Arabidopsis thaliana

Genom Projesi (Gen Haritas› Projesi) biyoloji-nin "büyük bilime" att›¤› dev ad›mlardan biri.Pek çok bilim adam› bafllang›çta bu fikri hor gör-müfllerdi. Baz›lar›ysa bu büyük projenin di¤eraraflt›rmalar›n bütçelerini k›saca¤›ndan kayg›l›y-d›lar. Üstelik bu, hipotezlerle desteklenmifl birproje bile de¤ildi. Projenin maceradan öte birfleyolmad›¤›n›, sa¤l›kl› düflünen hiçbir bilim adam›-n›n bu projeye kat›lmayaca¤›n› savunanlar çoktu.Peki hakl› m›yd›lar?

Pasadena’daki California Teknoloji Enstitüsü(Caltech) Rektörü ve projenin ilk savunucular›n-dan David Baltimore, elefltirilerin hakl› olmad›¤›görüflünde. "Gerçekleflmesini beklemedi¤im fley-lerden biri de bu projedeki otomasyonda kayde-dilen ilerleme" diyor Baltimore. 1980’lerin orta-lar›nda, gen dizilimi elle yap›l›yordu. Baltimoreve di¤erleri genifl bir gen diziliminin ç›kart›lmas›için çok fazla insan gücüne gerek duyulmas›ndankorkuyorlard›. Fakat Caltech’den Leroy Hood veekibinin gelifltirdikleri dizilim makineleri bu kay-g›y› ortadan kald›rm›flt›. Bugün, gen dizilimi bü-tünüyle otomatize edilmifl durumda.

Projeye gelen en büyük itiraz, gereken fonundi¤er önemli bilimsel çal›flmalara ayr›lan fonlar-dan kesilerek yarat›laca¤› yolundayd›. Ancak1998’de, Ulusal Araflt›rma Konseyi’nin, GenomProjesi bütçesini, bilime ayr›lm›fl genel bütçedenayr› tutulmas›n› önerdi¤i raporun kabul edilme-siyle, çok kifli rahat bir nefes ald›.

"Hurda DNA"n›n Saklad›klar›Proje bütününde en büyük dikkati, genler ve

ba¤lant›l› olduklar› proteinler çekse de bunlar in-san genomunun % 1,5 gibi çok küçük bir oran›-n› olufltururlar. Geriye kalan ve DNA dizilerinin,protein kodlanmas›yla do¤rudan iliflkisi olmayan% 98’lik bölümüyse bir zamanlar "hurda DNA"olarak gözard› ediliyordu. Pek çok araflt›rmac›bu kendini tekrarlayan ve zor dizilen k›s›mlar›projeye katman›n gereksiz zaman ve para kayb›demek olabilece¤ini savunmufltu. Fakat bilimadamlar› bu hurdan›n içine saklanm›fl çok say›dade¤erli malzeme de buldular. Proje finale yakla-fl›rken, baz› araflt›rmac›lar en ilginç ve flafl›rt›c›

kefliflerin belki de bir zamanlar gözard› edilmiflbu bölgeden ç›kabilece¤i görüflündeler.

DNA’n›n bu kodlama yapamayan bölümleri,örne¤in, genin devreye girip giremeyece¤i za-manlar› yönlendirmek gibi ifllevleri yürüten bö-lümlerdir. Kromozomlar›n sonlar›nda "telomer"ad› verilen ve kendini tekrarlayan dizilimler, kro-mozom uçlar›n›n hücre bölünmesi s›ras›nda y›p-ranmas›n› engelleyerek hücrenin yaflam süresinibelirlemede yard›mc› olurlar. Bu kendini tekrarla-yan ve kodlama yapmayan gen dizilimlerinin bafl-ka ifllevlerine iliflkin önemli kan›tlar da birikmeyebafllam›fl bulunuyor. Bu ifllevlerden biri, kad›nlar-daki iki X kromozomundan birinin geliflimin er-ken zamanlar›nda etkisiz hale getirilmesinde ken-dini gösteriyor.

Genler, daha önce ifle yaramaz olarak niten-lendirildikleri için gözard› edilen bölgelerde deortaya ç›kt›lar. Bilim adamlar› telomerlere bitiflikbölgelerin, pek de önemli olmayan birkaç gen di-ziliflinden ibaret tampon bölgeler olduklar›n› dü-flünüyorlard›. Fakat Nature dergisinin daha geçti-¤imiz fiubat ay›nda yay›nlanan bir makalesinde,Philadelphia’daki Wistar Enstitüsü’nden H.C. Re-itham ve ekibi bu bölgelerin yüzlerce gen içerdi-¤ini aç›klad›lar. Clevaland Üniversitesi’nden EvanEichler’in itiraf›ysa flöyle: "Hurda DNA deyimi bi-zim bilgisizli¤imizin yans›mas›ndan baflka birfleyde¤il".

B a n u B i n b a fl a r a n

Service, R.F., Vogel, G., Science, 16 fiubat 2001

Hangi Engeller Afl›ld›.

Bioinformatik: Kal›t›mla ilgili ve ötekibiyolojik bilgilerin bilgisayar ve istatistikselyöntemler kullan›larak çal›fl›lmas›.BLAST: Farkl› canl›lardaki, ifllev ve yap›bak›m›ndan benzer genleri bulmayayarayan bir bilgisayar program›.Düzenleyici Bölge: DNA’n›n, bir geninetkin hale gelip gelmeyece¤ini ya daetkisini ne kadar gösterece¤ini belirleyenbölgesi.Fiziksel Harita: Kromozomlar üzerindetan›mlanabilen bölgeleri gösteren genharitas›.Gen Haritas› Tasla¤›: DNA’y› oluflturanbazlar›n diziliflini "yaklafl›k olarak" gösterenharita. Bu haritada, kimi parçalar eksikolabilir; ya da parçalar›n konumlar› yanl›flt›r.Genom: Bir canl›n›n kal›tsal bilgilerinintümüne verilen ad.Genom Araflt›rmalar›: Tek bir genin yada tek tek proteinlerin iliflkilerindense,genlerin tümünü konu alan araflt›rmalar.Hurda DNA: Gen kodlamayan DNA.Kal›t›msal malzememizin ço¤unu oluflturur.Kilobaz: 1000 baza eflde¤er uzunluktaDNA birimi.Kodlama Yapan Kromozom: DNA’n›nprotein kodlayan bölgeleri. Bu bölgeler,kodlama yapmayan bölgelerin aras›na"serpifltirilmifl" durumdad›r.Megabaz: Bir milyon baza eflde¤eruzunlukta DNA birimi.Proteom Araflt›rmalar›: Belirli bir gendizisinin üretti¤i proteinlerin belirlenmesiaraflt›rmalar›.Sentromer: Bir kromozomun, bazdiziliflini bulmas› zor olan, orta bölümleri.Tekrarlayan DNA: Gen haritas›ndabirçok kez tekrarlanan, farkl›uzunluklardaki baz dizileri."Tüfek" Yöntemi: DNA’y› küçükparçalara bölüp daha sonra parçalar›birlefltirerek DNA diziliflini bulma yöntemi.

Gen dizilimini büyük ölçüde kolaylaflt›ranotomatik makineler

GENOM’ca.

Biyolojinin genetik alan›ndaki ay-r›nt›lar› üzerinde çok az say›labilecekbilgiye sahipken, yaklafl›k 10 y›l gibik›sa bir süre içinde genlerin yap›lar›hakk›nda inan›lmaz bir bilgi birikimi-ne kavufltuk. Gen dizilimlerini içerenveritabanlar›na flu ana kadar dahil edi-len 60’dan fazla türe, birkaç ay içindeyaklafl›k 40 türün daha kat›la-ca¤› tahmin ediliyor. Genlerhakk›nda sahip oldu¤umuz bil-gideki bu h›zl› art›fl, ister iste-mez biyomedikal araflt›rmalarve t›p uygulamalar›na yeni biryön verecek. ‹nsan genlerininbütünüyle bilinmesiyle, bilimadamlar› tüm genlerin liste veyap›s›n› içeren, insan geliflimive hastal›klarla ilgili çözümle-melerde yararlanabilece¤imizönemli bir kayna¤›, yaflama da-ir yeni bir Periyodik Tablo’yuelimize tutuflturmufl olacaklar.

‹nsan hastal›klar›n›n mole-küler düzeydeki çözümlemele-ri, 1100 gen için, hastal›kla ilifl-kili en az bir mutasyonun ger-çekleflti¤ini gösteriyor. 1986 y›-l›ndan bafllayarak, haritalamaüzerine temellenmifl gen keflfi

(konumsal klonlama), genetik hasta-l›klar›n moleküler temellerini ayd›nlat-mada kullan›lan temel yöntem olmufl.T›p kapsam›ndaki hemen hemen bü-tün uzmanl›k alanlar›, en anlafl›lmazhastal›klar›n genetik nedenlerini belir-lemede bu yaklafl›mdan yararlanm›fl-lar. Konumsal klonlaman›n, birden

fazla nedene ba¤l› karmafl›k hastal›k-larda da (ast›m gibi) baflar›l› oldu¤ugörülmüfl. Ancak insan ve di¤er türler-deki gen dizilimlerinin ortaya ç›kar›l-mas›yla, dizilim üzerine temellenmiflgen keflfinin, önce konumsal klonlamayöntemini tamamlay›c› nitelik tafl›ya-ca¤›, zamanla da onun yerini alaca¤›

düflünülüyor.

Genomdaki De¤iflimlerin ‹zlenmesi

Tamamlanm›fl kromozomaldiziler üzerinde yap›lan ilk in-celemeler, insan genlerinin sa-y›ca beklenenden az ç›kaca¤›n›(yaklafl›k 35 000) gösteriyor.Bulgular, gen düzenlenmesin-de (regulasyonunda) gerçekle-flen de¤iflimlerin (varyasyonla-r›n), tek bir proteinin farkl› do-kularda farkl› ifllevler görebile-ce¤ini aç›klad›¤› yolundaki dü-flünceyle tutarl›. Ayr›ca görü-nen o ki, hastal›¤a yatk›nl›k aç›-s›ndan bireyler aras›nda görü-len farklar, gen dizisinde bellibir parçan›n diziden ayr›ld›¤›mutasyonlardan de¤il, diziselde¤iflimlerden (tek nükleotidpolimorfizmi = single nucleoti-de polymorphism/SNP) kay-naklan›yor. ‹nsan genomunda-ki milyonlarca dizisel de¤ifliminancak çok küçük bir oran› butür ifllevsel etkiler gösterece¤iiçin, bu de¤iflimlerin oluflturdu-¤u alt-kümeyi belirlemek, önü-müzdeki on y›l›n önemli hedef-lerinden birini oluflturaca¤abenziyor.

12 Mart 2001B‹L‹M veTEKN‹K

GENOMSONRASI t›p

Hastal›k yap›c› genler, 23 çift insankromozomunun üzerinde da¤›lm›fl

bulunuyor. Büyük resimde birinci kromozomüzerindeki hastal›k genleri s›ralanm›fl.

Ç e v i r i : Z e y n e p T o z a r

263 Milyon Baz

Gen Kopyalar›ndakiDe¤iflimlerin Taranmas›

De¤iflik hücre ve dokularda gen ifa-desindeki (gene expression) farkl›l›k-lar üzerinde yap›lan çal›flmalar için ge-lifltirilmifl, cDNA mikrodizi tekniklerigibi yeni teknikler, bilim adamlar›n›nhastal›k süreçlerini (ör. tümör gelifli-mi) çözümlemelerine yard›mc› oluyor.Mikrodizi teknikleri, aranan (hedef)genin, 50 000 – 300 000 kopya aras›n-da ifade edildi¤i yeri belirlemeye ola-nak tan›yacak duyarl›kta. Ancak genifadesinde bireyleraras› ve bireyiçifarkl›l›klara iliflkin bilginin yetersizli-¤i, bu konudaki profil tayini çal›flmala-r›n›n (lösemi gibi klonal hastal›klarlailgili olanlar› d›fl›nda) flimdilik birazkaygan zeminde durmas›n›n nedeni.

Metabolik Hastal›klardaYeni Süreçler

Karmafl›k kökenli hastal›klarla ilgiliyay›nlanm›fl genetik çal›flmalar›n ço¤u,bilinen metabolik süreçler ve belirlen-mifl "aday" genler üzerinde yo¤unlafl›-yor. Bu tür çal›flmalarda temel strate-jik sorun, belirlenmifl aday gen veyametabolik sürecle ilgili veriler aran›r-ken, belki çok daha önemli gen veyasüreçlerin aradan kaçabilmesi. Bununbir nedeni de, insan biyolojisiyle ilgiliolarak gereksinim duyulan bilgilerinhenüz elimizde olmamas›. Genlerinürünleri olan proteinler, ifllevlerini,aralar›nda kurmufl olduklar› a¤ içinde,sistemli bir etkileflim yoluyla yerine ge-tiriyorlar. Ancak bu a¤lar›n henüz pekaz› belirlenmifl ve yine pek az› üzerin-de bilgi edinilmifl durumda. Proteinle-rin birbirleriyle nas›l etkilefltikleri ko-nusunda daha bütünsel bir bak›fl aç›-s›ysa, ancak içlerinde insan›n da dahiloldu¤u birçok türün gen dizilimleri ay-d›nlat›ld›¤›nda kazan›labilecek.

"Basit" Genetik Hastal›klarda Bireyleraras› Farklar

Tek bir gendeki mutasyonlarla or-taya ç›kan basit "monogenik" (tek-genli) hastal›klar›n moleküler temelle-rinin çözümlenmesinde bile, karfl›lafl›-lan baz› temel sorunlar var. Bunlar›nen önemlilerinden bir tanesi, di¤ergenlerin "de¤ifltirici" etkileri. Hiçbirgen, di¤erlerinden soyutlanm›fl bir fle-kilde çal›flm›yor; tersine, ya dolays›z

olarak, ya da ürünü olan protein ara-c›l›¤›yla birçok baflka gen ve gen ürü-nüyle etkileflim içinde. Ayn› hastal›¤ayakalanm›fl bireylerde ortaya ç›kan be-lirtilerin bariz farkl›l›¤›n›n nedeni bu.Mutasyona u¤ram›fl genin belirlenmifloldu¤u yaklafl›k 1500 monogenik has-tal›¤›n çok az› üzerinde, di¤er genle-rin olas› etkilerini belirleyecek çal›fl-malar yap›lm›flt›r. Bu hastal›klarla ilgi-li mevcut bilgiler, hastal›¤›n klinik sey-rindeki farkl›l›klar›n, belirli "de¤ifltiri-ci genlerin" (modifier genes) etkilerin-den kaynakland›¤› yolunda. Büyükolas›l›kla da, flimdi "monogenik" ola-rak nitelendirilen birçok hastal›¤›n,asl›nda "karmafl›k" yap›da hastal›klaroldu¤u yak›nda ortaya ç›kacak. Bukarmafl›kl›ksa, k›smen, gen mutasyon-lar›n›n kodlanm›fl protein üzerindekietkilerinin önceden tahmin edilemeyi-fli, k›smen de, proteinin etkinlik gös-terdi¤i metabolik sürecin kendisindenkaynaklan›yor.

13Mart 2001 B‹L‹M veTEKN‹K

Biyomedikal Araflt›rmalarda De¤iflen Yaklafl›mlarYap›sal genomik → ‹fllevsel genomikGenomik → ProteomikHaritalamaya dayal› gen keflfi → Dizilime dayal› gen keflfiTek-genli (monogenik) bozukluklar → Çok-etkenli bozukluklarTek bir genin çözümlemesi → Gen aileleri ya da sistemleri içindeki çok

say›da genin çözümlemesiGen etkinli¤i → Gen denetimi ve düzenlenmesiHastal›k nedeni (belirli mutasyon) → Hastal›¤›n geliflimi (mekanizma)Tek tür → Birkaç tür

‹nsan genomunun çözülmesi konusunda yü-rütülen çal›flmalar büyük bir h›zla ilerlemeye de-vam ediyor. Proje, bütün olarak bak›ld›¤›nda sa-niyede 2000, yani her saat 7,2 milyon, her gün-se 172 milyon baz diziliflini, ortaya ç›kartabili-yor. Bir y›l önce bir ay sürebilecek bir ifl, bugün-kü teknolojiyle yaln›zca bir haftada bitiriliyor.Bu da, projenin tüm kat›l›mc›lar›n›n ayn› türlerüzerine çal›flmalar› durumunda, her y›l iki me-meli türünün gen haritas›n›n ç›kart›labilece¤ianlam›na geliyor.

Ancak çal›flmalar geçmifle göre h›zla ilerlesede, sonuç aflamas›na yaklaflt›kça durum zorlafl›-yor. Bu aflaman›n gerektirdi¤i ifl yükü öyle çokki, otomasyonu oldukça iyi düzeydeki görecebüyük merkez ve firmalar›n bile iflin üstesindengelebilece¤ine iliflkin kuflkular var. Bu yüzden,büyük merkezlere bu aflamada aslan pay› veril-se de küçük merkezler ve üniversiteler de ken-dilerine düflen pay› alacaklar.

Araflt›rmac›lar›n bir k›sm›ndaki genel korku,çal›flmalar›n zorlaflmas›yla taraflar›n, ç›k›fl yolla-r›n› baflka araflt›rmalarda aramak üzere proje-den kopup gitmeleri yönünde. Düzenli olarakgerçeklefltirilen konferans ve toplant›lar›n birnedeni de oyuncular aras›ndaki ve etkileflimi ko-rumak. Çal›flmalar›n tümünün 25 Nisan 2003’e-James Watson ve Francis Crick’in DNA’n›n çiftsarmal yap›s›n› kefliflerinin yay›nlamalar›n›n 50.y›ldönümüne- kadar bitirilmesi tasarlan›yor.

‹nsan için yap›lan çal›flmalar› h›zland›r›laca-¤› düflüncesiyle, son dönem araflt›rmalar›nda,di¤er canl› türlerinin gen haritalar›ndan da ya-

rarlan›lmaya baflland›. Farelerin gen diziliflininortaya ç›kar›lmas›yla insan genlerinin % 95'i debulunabilecek! S›çanlar da, fareden daha büyükolmalar› ve fizyolojilerinin de üzerinde çal›flma-ya daha elveriflli olmas› nedeniyle bir baflka gru-bun gözdesi. Çin, domuzlar› seçmifl. Japonya’dabalon bal›¤› üzerine genom çal›flmalar›n›n baflla-t›lmas›n›n ard›ndan, bir enstitü de Mart ay›ndanitibaren kalamar üzerinde çal›flacak. Balon bal›-¤›yla benzer gen yap›lar›na sahip olsa da, kala-mar üzerinde çal›fl›lmas›n›n nedeni, daha azhurda DNA’ya (gen kodlamayan DNA) sahip ol-mas› (bu türün bütün genomu toplam 400 mil-yon baz çiftinden oluflurken, insan ve farelerdebu say› 3 milyar’› buluyor). Almanya ve Japon-ya'n›n aralar›nda yürüttü¤ü bir iflbirli¤i kapsa-m›nda, flempanze genomunun küçük bir bölümüde ortaya ç›kar›lm›fl bulunuyor.

Bu tür çal›flmalar, insan genomu üzerinde bil-gi edinmenin en iyi yolu olarak görülen karfl›lafl-t›rmal› genomi¤e at›lan ilk ad›mlar. Ortaya ç›ka-r›lan her yeni genom, DNA'n›n önemli olabileceközellikleri hakk›nda daha net bir görüntü sunu-yor. Örne¤in proteinleri kodlayan "exon"lar›n tür-ler aras›ndaki çeflitlilikleri bu araflt›rmalarla bulu-nuyor. Sonuçta, yap›lan çal›flmalar gösteriyor ki,birbirine evrimsel olarak yak›n iki türün, gen di-ziliflleri de birbirine yak›n. Bu da evrimsel süreç-te baz› özelliklerin seçilip korunduklar›na iflaretediyor. Böylece, evrim üzerine çal›flan biyologla-r›n araflt›rmalar› da yeni boyutlar kazan›yor.

Ö z g e B a l k › zPennisi, E., Science, 16 fiubat 2001

Genom Projesinde YeniAd›mlar.

Karmafl›k Hastal›klar›n Genetik Perdearkas›

Monogenik hastal›klarda iflekar›flan genleri belirlemek yete-rince güçken, birden fazla geninsözkonusu oldu¤u "poligenik"(çok-genli) hastal›klarda harca-nak çaban›n çok daha fazla olaca-¤› kesin. Bu karmafl›k hastal›kla-r›n tan›s›na olanak veren özellik-lerin ortaya ç›kmas›, olas›l›kla enaz birkaç gen taraf›ndan denetleniyor.

Monogenik hastal›klarda, tek birgendeki mutasyonlar, hastal›¤› ve be-lirtilerini ortaya ç›karmak için yeterli.Çok-nedenli karmafl›k hastal›klarday-sa, farkl› proteinler kodlayan farkl›genlerde görülen de¤iflimler (varyas-yonlar), kiflinin hastal›¤a "yatk›n" ol-mas›yla sonuçlan›yor. Soy a¤açlar›,hastal›¤›n ailedeki geçmifline dair her-hangi bir iz tafl›mayabilece¤i gibi, genmutasyonlar› da hastal›k belirti ve sey-rini aç›klamada ifle yaram›yor. Karma-fl›k hastal›klar›n ortaya ç›k›fl ve seyrin-de, çevresel etkiler ve yaflam biçiminintemel rolleri üstlendikleri düflünülü-yor. S›n›rlar›, yaln›zca belirli bir aileyikapsayacak flekilde çizilmifl çal›flma-lar, hastal›k özelliklerinin ortaya ç›k-mas›nda tek tek genlerin etkisini belir-li ölçüde gösterebilse de, farkl› aileler-de ayn› genlerin etkisi de çok farkl›olabiliyor. Örne¤in, ender görülen birgen olan C geni, belirli bir hastal›¤ayatk›nl›¤› aile bireyleri aras›nda önem-li derecede art›r›rken, az bulunur ol-mas› nedeniyle, toplumun genelini faz-la etkilemiyor.

Karmafl›k hastal›klar›n molekülerdüzeyde çözümlenmeleri için imdadayine fareler yetiflecek gibi görünüyor.Bunun nedeni de yine, milyonlarca y›l-d›r devam eden bir evrimsel ayr›lmasürecine karfl›n, insan ve fare gen dizi-limleri aras›nda büyük benzerlikler ol-mas›. H›zl› metabolizmalar› ve çok sa-y›da yavru üretmeleri, fareleri, karma-fl›k hastal›klar›n çal›fl›lmas› için idealmodel konumuna getiriyor. Onlar› bukonuda benzersiz k›lan özellikler, has-tal›k genlerinin çok k›sa yoldan belir-lenmesini ve mutant proteinin etkinlikgösterdi¤i moleküler sürecin yine h›z-la çözümlenmesini sa¤lamalar›. Daha-s›, karmafl›k genetik temelli insan has-

tal›klar›n›n birço¤unun, fare ve baflkamemeli türlerinde karfl›l›klar› bulunu-yor. Farelerde, üretimin denetlenmesi-nin ve çaprazlama yapman›n kolay ol-mas›, fare hastal›k genlerinin harita-lanmas›n› da görece kolay ve dolays›zyöntemlerle gerçeklefltirmeyi olas› k›-l›yor.

Fareler gibi, Drosophila türleri deyine karmafl›k hastal›klar›n genetikçözümlemelerinde kullan›labiliyor. Buiki canl›n›n bütün karmafl›k hastal›k-lar için ideal model oluflturacaklar›n›söylemek yanl›fl olur. Ancak insan d›-fl›ndaki primatlar için genomik verile-rin yoklu¤unun, insan ve büyük may-munlar›n genetik ve genomik yöndenkarfl›laflt›r›lma olanaklar›n› önemli öl-çüde k›s›tlad›¤› da bir gerçek. Bu türkarfl›laflt›rmalar›n biyomedikal araflt›r-malar için tafl›d›¤› önem çok aç›k. Yi-ne de, habefl maymunlar› üzerinde ya-p›lan genom çal›flmalar›n›n sa¤lad›¤›veriler, bu karfl›laflt›rmaya olanak tan›-yacak kap›lar›n aralanm›fl olmas› bak›-m›ndan ümit verici nitelikte.

Gen-Çevre Etkileflimleri‹nsanlarda ortaya ç›kan birçok has-

tal›k, asl›nda insan genomuyla çevre-nin etkilefliminin ulaflt›¤› noktan›n bi-rer temsilcisi. Genlerin karmafl›k has-tal›klardaki etkisini tahmin etmek nekadar güçse, hastal›k süreci içindegenlerle çevrenin etkileflimini belirle-mek de bir o kadar güç. Yüksek tansi-yon, koroner arter (atardamar) hasta-l›¤›, hatta baz› psikiyatrik bozuklukla-r›n, genler aras›ndaki etkileflimden ol-

du¤u kadar, genlerle çevre ara-s›ndaki etkileflimden de kaynak-land›¤›n› söylemek mümkün. Ör-ne¤in, kandaki yüksek lipid dü-zeylerinde etkili olan QTL genle-rinin vücutta ifade edilmesi, an-cak kiflinin bol ya¤l› yiyecekleryemesine ba¤l›. Sigara kullan›m›,tercih edilen yiyecek türleri, eg-zersiz al›flkanl›¤›, anne karn›ndave erken çocuklukta maruz kal›-nan olaylar›n (örne¤in, geçirilenenfeksiyonlar), genetik risk profi-liyle birlikte de¤erlendirilebildi¤i

zaman, çok de¤erli veriler sunacakla-r›ndan kuflku duyulmuyor.

Sa¤l›k Alan›nda Genetik Bilginin Yeri

Kiflinin yaflam› boyunca sa¤l›¤›n› il-gilendiren de¤iflik durumlarda, kendi-sine ait genetik bilginin de gözden ge-çirilmesini gerektirecek bir genom-sonras› döneme ad›mlar›m›z› h›zla at›-yoruz. Günümüzde yenido¤anlar, baz›genetik kökenli hastal›klar için tara-maya tabi tutulabiliyor. Belki, çok dauzak olmayan bir gelecekte, koronerarter hastal›¤› için risk grubuna girençocuklar belirlenebilecek ve bu çocuk-lar, yetiflkinliklerinde damar duvarla-r›nda görülmesi beklenen de¤ifliklikle-rin önlenmesi için yine çocuklukta te-davi edilebilecek. Yetiflkinler, aile kur-madan önce, tafl›y›c›s› olabileceklerigenetik hastal›klar üzerinde bilgilen-dirilebilecekler. Orta-yafll›lar veya yafl-l›lar içinse, baz› hastal›klar için riskprofilleri, hastal›k belirtileri daha orta-ya ç›kmadan saptanabilecek ve bunlarolas›l›kla diyet veya ilaç al›m›yla enaz›ndan k›smen tedavi edilebilecek.

Bu gelece¤in sa¤l›k görevlilerindenbeklentisiyse, genetik testlerin sonu-cunu hastalar, hastalar›n aileleri vetoplum için do¤ru olarak yorumlama-lar›. Genetik testlerin neden ve sonuç-lar›n› anlatmakla yükümlü genetik da-n›flmanlar›na da bu konuda çok ifl dü-flece¤e benzer.

fiunu da unutmamak gerek ki, ge-nom çal›flmalar›n›n meyveleri, ancaksa¤l›k çal›flanlar›n›n bilgi ve becerileri-nin eldeki genetik bilgiyle bütünlefle-bildi¤i, ve etik aç›dan sa¤lam temelle-re dayal› bir sistem sayesinde toplana-bilecek. Peltonen, L., McKusick, V. A., Science, 16 fiubat 2001

14 Mart 2001B‹L‹M veTEKN‹K

Bir Alzheimer hastas›n›n bilgisayardaki beyinkesitinin (sa¤da), normal bir insan›n beyniyle

karfl›laflt›rmas›. ‹nsan gen haritas›n›ntamamlanmas›n›n, bu ve benzeri hastal›klara

çözüm getirmesi umuluyor.

15Mart 2001 B‹L‹M veTEKN‹K

Mike Hunkapillar

Applied Biosystems flirketindenMike Hunkapillar ve ekibi, 1980’liy›lar›n bafl›nda, ilk otomatik "diziliflbulma" makinesini piyasaya sürdü-ler. 1990’l› y›llar›n sonunda, Cele-ra’n›n bütün ifllemlerinde, kamu pro-jesinin ifllemlerininse ço¤unda kulla-n›lan PE Prism 3700 adl› makineyigelifltiren ekibin öncüsü, yine Hun-kapillar’d›.

Lauren Linton

1999 y›l›nda Whitehead/MITGenom Merkezi’nin bafl›na geçti¤izaman, merkezin verimlili¤ini 10 ka-t›na ç›karma sözü vermiflti. Ancak,onun göreve gelmesinden sonramerkezin çal›flma h›z› 20 kat artt›.Merkez, kamu projesinde çal›flanlararas›nda en fazla dizilifl bulan grupoldu.

Phil Green

Matematikçi ve program tasa-r›mc›s›. Missouri’deki WashingtonÜniversitesi’ndeyken, DNA diziliflinibulmada vazgeçilmez araçlar olan"phred" ve "phrap" programlar›n›yazd›.

Mel Simon, Pieter de Jong

Kabul edilmesi zaman alm›fl olsada, Pasadena’daki California Tekno-loji Ensititüsü’nden (Caltech) gene-tikçi Simon’un buldu¤u kromozomkopyalama yöntemi, genom projesi-nin vazgeçilmez araçlar›ndan biri ol-du. Ayn› üniversitede çal›flan deJong bu yöntemle, projede kullan›l-mak üzere, birçok insandan al›nm›flDNA örneklerinden "DNA kütüpha-neleri" kurdu.

Mark Adams

Craig Venter’la birlikte ABDSa¤l›k Bakanl›¤›’nda (NIH) çal›flt›¤›zamanlardan bu yana Adams, DNAdizilifli denince ilk akla gelen ad.Her zaman Venter’la birlikte hareketetti. fiimdi de Celera Genomics’teonunla birlikte çal›fl›yor.

Jim Kent

California Üniversitesi’nde biyo-informatik alan›nda yükseklisansö¤rencisi olan Jim Kent, ‹nsan Ge-nom Projesi’nde elde edilen verile-rin birlefltirilip gen haritas›n›n tasla-¤›n›n oluflturulmas›nda kullan›lanprogram›, dört hafta gibi k›sa birsürede gelifltirdi.

Elbert Branscomb

ABD Enerji Bakanl›¤›’nda (DOE)çal›flan bir fizikçiyken Genom Proje-si’ne kat›l›nca, bir gecede biyoinfor-matikçi oldu: Gen haritas›n›n ç›ka-r›lmas›nda görev alarak, Enerji Ba-kanl›¤›’n›n dizilifl bulma iflinin h›z-lanmas›n› sa¤lad›.

Norm Dovichi ve HidekiKambara

Kanada’daki Alberta Üniversite-si’nde çal›flan Dovichi ve Tokyo’da-ki Hitachi firmas›ndan Kambara,birbirlerinden ba¤›ms›z olarak ‹n-san Genom Projesi’nde yararlan›-lan bir dizilifl bulma teknolojisi ge-

lifltirdiler. Günümüzde kullan›lanmakineler, onlar›n gelifltirdi¤i buyönteme göre çal›fl›yor.

Peter Li ve Richard Mural

Biyoinformatikçi Li, Celera fir-mas›nda Mural’le birlikte kromo-zom ekibini yönetti. Bu ekip DNAtopluluklar›n› belirliyor ve kromo-zom üzerindeki yerlerini sapt›yor.

Alan Coulson

Fred Sanger’le birlikte DNA dizi-liflini bulma teknolojisini gelifltirdik-ten ve Caenorhabditis elegans’›n fi-ziksel haritalar›n› oluflturduktan son-ra, John Sulston’la birlikte, SangerCentre’›n genom çal›flmalar›n› yönet-meye bafllad›.

A s l › Z ü l â l

Science, 16 fiubat 2001

Ad› Duyulmayan Kahramanlar.