1

ÖNSÖZ

Ülkemizde çocukların en önemli sağlık sorunlarından birisi de beslenme

bozukluğu sonucu gelişen „nutrisyonel anemiler‟ dir. Türk Pediatrik Hematoloji

Derneği Nutrisyonel Anemiler Alt Çalışma Grubu olarak, nutrisyonel anemilerin

büyük çoğunluğunu oluşturan demir eksikliği anemisi ve vitamin B12 eksikliğinin

nedenleri, klinik bulguları ve tedavisini bir kitapçıkta topladık. Bu kitapçık

konularının uzmanı bir grup çocuk hematoloji uzmanı tarafından aile hekimleri,

prastisyen hekimler ve çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanlarının yararlanması

amacıyla hazırlanmıştır. Amacımızın yerini bulması dileği ile tüm meslektaşlarımıza

sevgi ve saygılarımızı sunarız.

Türk Pediatrik Hematoloji Derneği

Nutrisyonel Anemiler Alt Çalışma Grubu

Editörler: Dr. Erol Erduran,

Dr. Namık Yaşar Özbek

Yazarlar: Dr. Özcan Bör

Dr. Saadet Akarsu

Dr. Hüseyin Gülen

Dr. Meryem Albayrak

Dr. Ebru Yılmaz Keskin

2015

2

ĠÇĠNDEKĠLER

Demir eksikliği anemisi nedenleri

Dr. Özcan BÖR……………………………………… 3

Demir eksikliği anemisi tanı

Dr. Meryem ALBAYRAK……………………..…… 5

Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisi tedavisi

Dr. Namık Yaşar ÖZBEK ……………..…………… 14

Demir eksikliği anemisinde koruyucu yaklaĢım

Dr. Saadet AKARSU .………………..…………..… 17

Vitamin B12 eksikliği nedenleri

Dr. Hüseyin Gülen ...………….……………………. 20

B12 Vitamini Eksikliğinin Tanısı

Dr. Ebru Yılmaz KESKİN ..………………………... 25

Nutrisyonel vitamin B12 eksikliği tedavisi

Dr. Erol Erduran …………………………………..... 30

3

DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠ NEDENLERĠ

Dr. Özcan BÖR

Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim

Dalı, EskiĢehir

Çocuklarda demir eksikliği anemisine yol açan başlıca nedenler; demir

ihtiyacının artması, demir alımında yetersizlik, yetersiz emilim ve demir kaybıdır.

Vücutta demir dengesi alınan demir ile kaybedilen demir arasındaki

dengeye bağlıdır. Doğumda bebekte mevcut olan demir miktarının az olması,

özellikle bebeklik ve ergenlik dönemindeki hızlı büyümeye bağlı demir ihtiyacındaki

artış, demir eksikliği için önemli nedenlerdir. Bebekler, annede bulunan demir

deposundan ağır demir eksikliği anemili anneler dışında etkilenmezler; miadında

doğan bebeklerde demir miktarı normal düzeydedir. Anneden bebeğe plasental yolla

demir aktarımı üçüncü trimestere kadar önemsiz düzeydedir. Ancak son trimesterde

bebeğe günde 4 mg‟a kadar demir aktarımı gerçekleşmektedir. Bu nedenle

prematüre doğan bebekler demir depoları eksik olarak doğmaktadırlar. Çoklu

gebeliklerde ise anne deposu normal bile olsa kardeşler arasında bölüneceği için

bebeklerin demir deposu eksik kalabilir. Ayrıca göbek kordonunun kapatılma

zamanı da bebeğin eritrosit kitlesi ve demir depoları açısından önemlidir. Doğumda

çocuğun kanının üçte ikisi fötal dolaşımda iken üçte biri plasenta ve kordondadır.

Göbek kordonunun erken kapatılması bebeğin demir deposunun % 15-30 oranında

azalmasına neden olabilir. Bu nedenle son zamanlarda; bebek doğduktan sonra anne

seviyesinde tutularak, göbek kordonunun belli bir süre (1 dk.) beklendikten sonra

klempe edilmesi önerilmektedir.

Çocuklarda demir ihtiyacı hızlı büyümenin olduğu bebeklik (0-2 yaş) ve

ergenlik dönemlerinde çok artmaktadır. Ayrıca ergenlik çağındaki kızlarda adet

kanamalarının başlaması ek demir kaybına neden olup demir eksikliği anemisinin

ortaya çıkışını kolaylaştırabilir. Zamanında doğmuş normal bebeklerde mevcut

demir depoları, doğum ağırlıklarının yaklaşık iki katına çıktıkları 5. aya kadar yeterli

olmaktadır. Oysa, erken doğanlar bebeklerde demir ihtiyacı zamanında doğanlara

göre 2-4 kat daha fazladır. Bebeğin aldığı her bir kilogram, kan hacmini yaklaşık 90

ml arttırmakta, bu da 35-45 mg ek demir ihtiyacına yol açmaktadır. Ergen kızlardaki

kadar olmasa da ergen erkeklerde kas kitlesinin artışı demir ihtiyacını artırmaktadır.

Demir alımında yetersizlik, besinlerdeki demir içeriğinin ve/veya

emiliminin yetersiz olması nedeniyle gelişebilir. Diyetteki demiri, kırmızı et ve

ürünlerinde çokça bulunan Hem demiri ve diğer besinlerde bulunan Hem-dışı demir

oluşturmaktadır. Hem demirin emilimi mide pH‟sından etkilenmeden ayrı bir

transport sistemi ile ve daha yüksek oranlarda olurken (yaklaşık %30), Hem-dışı

demirin emilimi daha az olmaktadır (yaklaşık % 5-10). İnek sütüne göre anne

sütündeki demir içeriği az olmasına karşın anne sütündeki demirin %50 kadarı

emilmekte, bu miktar zamanında doğmuş, normal bebeklerde ilk 5-6 ayda demir

4

gereksinimi karşılayabilmektedir. Altı ay sonrası demirden zengin ek gıdaların

başlanmaması demir eksikliği anemisinin önemli nedenlerinden biridir. Diyette

bulunan askorbat ve sitrat demir emilimini arttırırken çay ve kahvede bulunan

tannat, tahıllı gıdalarda bulunan fitat ve süt ve ürünlerinde ve kolalı içeceklerde

bulunan fosfatlar demir emilimini azaltmaktadır. Günlük inek sütü alımının çok

olması (>750 ml/gün) ufak miktarlarda gizli kanamalara bağlı olarak demir

dengesini kötü yönde etkilemektedir. Ülkemizde sık rastlanan H. pylori infeksiyonu

ise hem gastrik irritasona bağlı kanamaya yol açması, hem diyetle alınan demirin bir

kısmını kullanması, hem de emilimi kötü yönde etkilemesi nedeniyle demir

eksikliğine neden olabilmektedir. Son yıllarda demir ihtiyacını artırması nedeniyle

obezitenin demir eksikliği anemisi sıklığını artırıcı bir faktör olduğu bildirilmektedir.

Kronik bağırsak hastalıkları ve gluten sensitif enteropati başta olmak üzere

malabsorbsiyon sendromları da demir emilimini azaltmaktadır.

Normalde günlük demir kaybı en fazla gastrointestinal sistemden olmak

üzere ortalama 1 mg‟dır. Demir eksikliğine yol açan demir kaybı daha çok kan kaybı

nedeniyle görülmektedir. Perinatal dönemde; plasental umblikal kanamalar, ikizden

ikize kanama ve kan değişiminin neden olduğu kayıplar, postnatal dönemde;

barsaklardan kanamalar (inek sütü allerjisi, anatomik bağırsak lezyonları,

inflamatuvar barsak hastalıkları, helikobakter infeksiyonu, parazitler), sık burun

kanaması, akciğerden kanamalar, kanama diyatezi ve hematüri yapan hastalıklar kan

kaybı nedeniyle demir eksikliğine neden olmaktadırlar. Ergen kız çocuklarında

uzamış ve yoğun adet kanamaları da demir eksikliğine neden olabilmektedir.

KAYNAKLAR

1. Andrews NC, Ullrich CK, Fleming MD. Disorders of iron metabolism and

sideroblastic anemia, In: Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT,

Fisher DE, Lux SE, editors. Nathan and Oski‟s Hematology of Infancy and

Childhood. 7th Edition. Saunders Elsevier. Philadelphia. 2009; 521-70.

2. Will AM, Disorders of iron metabolism: iron deficiency, iron overload and

the sideroblastic anemias, In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP, editors.

Pediatric Hematology. Blackwell Publishing. Massachusetts. 2006; 79-104.

3. Öner AF, Bay A. Demir eksikliği anemisi. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci

2005;1:7-15.

4. Sarper N. Demir eksikliği anemisi. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2009;5

(1): 6-14.

5. Tunç B. Çocuklarda demir eksikliği anemisi. Türkiye Çocuk Hast Derg

2008; 2(1): 43-57.

6. Raju TN, Singhal N. Optimal timing for clamping the umbilical cord after

birth. Clin Perinatol. 2012;39(4):889-900.

5

DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠNDE TANI

Dr. Meryem ALBAYRAK

Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı,

Kırıkkale

Tüm dokularda gerekli bir eser element olması nedeniyle demir eksikliği ve

demir eksikliği anemisinin tanısının koyulması özellikle büyümekte olan çocuklarda

olmak üzere tüm yaş gruplarında önemlidir. Demir eksikliği en sık görülen eser

element noksanlığı, demir eksikliği anemisi de en sık görülen kansızlık türüdür.

Demir eksikliğinde, fizyolojik fonksiyonların devamı için yeterli demir yokken,

anemi eşlik etmez. Kemik iliği depo demirinde azalma veya yokluğun gösterilmesi

ve serum ferritininin düşük olması tanısaldır. Anemi eşlik etmeyen demir eksikliği

sosyoekonomik düzeyi iyi ülkelerde daha sık görülmekte, ancak uzun dönem

nörogelişimsel etkileri anemi eşlik eden hastalardaki kadar kalıcı olabilmektedir.

Demir eksikliği anemisinde ise demir eksikliğinden dolayı serum demiri, transferrin

saturasyonu ve ferritin ile birlikte hemoglobin değeri de azalmıştır. Kırmızı

kürelerde mikrositoz ve hipokromi görülmektedir.

Demir eksikliği anemisinde tanı koyulması üç aşamada gerçekleşir. Tanı

doktorun hastayla karşılaşması ile başlar, ayrıntılı öykü alınması, bulguların

irdelenmesi, fizik muayene ve laboratuvar incelemeleri ile devam eder. Bazen az

sayıda hastada olsa da, bunlar da yetmeyip tedaviden tanıya ulaşmak gerekebilir.

Öykü

Demirin, insan organizmasında yaygın olarak kullanılması nedeni ile

eksiklik durumlarında tüm sistemler etkilenir. Öyküde sistemik belirti ve bulgular

sorgulanmalıdır. Hastanın erken doğup doğmadığı, ne kadar süre anne sütü aldığı, ek

besinlere başlanma zamanı, ek besinlerin içeriği ve ailenin beslenme alışkanlıkları

ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. Hastaların bağırsak parazitleri yönünden

sorgulanması, kanama durumu (epistaksis, hematüri, hematemez, melena...) özellikle

adolesan kızlarda adet kanama öyküsünün alınması önemlidir.

Demir eksikliği anemisi hastalık değil, hastalığın bir bulgusudur.

Hemoglobin düzeyinin düşmesinden önce doku demir depolarının azalması demir

bağımlı sitokrom, enzim ve proteinlerin fonksiyonunu bozarak çarpıntı, yorgunluk,

egzersiz intoleransı, baş ağrısı, huzursuzluk, duyu bozuklukları gibi bulguların

ortaya çıkmasına neden olabilir. Süt çocuklarında huysuzluk, iştahsızlık ve gelişme

geriliği görülebilir. Fizik aktivite ve oyuna ve çevreye ilgi azalır. Demir, dopamin,

serotonin, katekolamin ve myelin oluşumundan sorumlu pek çok hücresel ve

metabolik fonksiyon için gerekli bir kofaktördür. Çocuklarda yapılan çalışmalarda

hem demir eksikliğinde, hem de demir eksikliği anemisinde dikkat eksikliği, Bayley

test skorlarında ve zeka katsayısında (IQ) düşüklük, kognitif bozukluklar, davranış

bozukluğu ve motor gelişmede gecikme olduğu gösterilmiştir. Kas fonksiyonlarında

6

bozukluk görülebilir. Katılma nöbetleri, huzursuz bacak sendromu, febril

konvülsiyonlara yatkınlık ta demir eksikliğinde bildirilmiştir.

Pika; toprak, kil, taş, buz gibi besin değeri olmayan maddelerin yenilmesi

ile karakterize, demir eksikliğinde görülen bir hastalıktır. Demir eksikliği

anemisinde infeksiyonlara eğilim de artar.

Helikobakter Pilori infeksiyonunun, oral demir tedavisine dirençli demir

eksikliği anemisine yol açtığı belirtilmekte, tedavisinde kullanılan antiasitler ve

motilite artırıcılar da demir eksikliğine neden olabilmektedir. Gastrointestinal

şikayetler ayrıntılı sorgulanmalıdır.

Fizik Ġnceleme

Anemide yorgunluk, halsizlik, solukluk, taşikardi, kulak çınlaması, kalpte

üfürüm, süt çocuklarında huysuzluk, iştahsızlık, iritabilite bulguları görülebilir.

Hastalarda efor kapasitesinde azalma, anoreksi ve derin anemilerde kalp yetmezliği

bulguları görülebilir. Demir eksikliği anemisinde deri, konjonktiva, tırnak yatakları,

dudak ve avuç içinde solukluk görülür. Avuç içindeki çizgilerdeki solukluk önemli

bir anemi belirteçidir. Hastalarda mavi sklera, bazı hastalarda trombositopeni ile

ilişkili olarak peteşi ve purpura görülebilir. Demir eksikliği anemisinde tırnaklar

kırılgandır, tırnakların düzleşmesi ve kaşık tırnak özellikle erişkin yaşta sık

görülmektedir. Dudak kenarlarında çatlama ve ülserasyon, dilde papiller atrofi,

filiform papilla kaybı, angular stomatit görülebilir. Solukluk, karaciğer ve dalak

büyüklüğü, kalpte üfürüm dikkatle değerlendirilmelidir. Beslenme bozukluğuna

bağlı büyüme geriliği ya da obezite görülebilir.

Laboratuvar Demir metabolizması dinamik bir süreçtir ve demir eksikliği anemisi

tanısında çoklu belirteçler kullanılmalıdır. Demir eksikliği anemisi tanısında

kullanılan bazı belirteçler aşağıda vurgulanmıştır.

Tablo 1:

YaĢa göre Hemoglobin ve MCV değerleri

Hemoglobin (gr/dl) MCV (fl)

Yaş Ortalama Anemi tanısı

için alt sınır

Ortalama Mikrositoz tanısı

için alt sınır

3-6 ay 11,5 9,5 91 74

6ay-2 yaş 12 10,5 78 70

2-6 yaş 12,5 11,5 81 75

6-12 yaş 13,5 11,5 86 77

12-18 yaş (kız) 14 12 90 78

7

Tam Kan Sayımı:

Dünya Sağlık Örgütü hemoglobin düzeyinin yaş ve cinsiyete göre 2 standart

deviasyon altında olmasını anemi olarak tanımlarken, çocukluk çağında kabaca

11gr/dl altındaki hemoglobin değerleri anemi olarak değerlendirilmektedir. Ancak,

bu değerlerin yaşa ve cinsiyete göre değişebileceği akılda tutulmalıdır (Tablo 1)

Demir eksikliği anemisi oluştuğunda eritrositler hemoglobin azalmasına bağlı olarak

hipokrom ve mikrositer yapıdadır. Ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama

eritrosit hemoglobini (MCH) ve ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu

(MCHC); yaşa göre normal değerin altına düşer. Demir eksikliği anemisinde en son

MCHC etkilenerek %30‟un altına iner. MCV demir eksikliği anemisinde düşük

olup, mikrositozu gösterir. Tablo 1‟de yaşlara göre hemoglobin ortalama değeri ve

anemi sınırı, MCV ortalama değeri ve mikrositoz sınırı verilmiştir.

Eritrosit dağılım genişliği (RDW: red blood cell distribution width)

anizositozun göstergesidir ve normal değerleri 13.4±1.2 dir. Demir eksikliğinin en

erken bulgusu RDW artışı olsa da bu değer talasemi, infeksiyon ve inflamasyon

durumlarında normaldir. RDW otomatik kan sayımı cihazlarında ölçülebilir, demir

eksikliğinde duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek bir parametredir. Nadir görülen

Hemoglobin H hastalığı ve S-Beta talasemide de yüksek değerler görülebilmektedir.

Tam kan sayımı sonuçları değerlendirilirken düşük MCV‟ye eşlik eden RDW

yüksekliği, demir eksikliğinin tanısı için erken bir işarettir.

Retikülosit sayısı genellikle normaldir; ancak kanamanın neden olduğu

ciddi demir eksikliği anemisinde % 3-4‟e kadar artabilir. Tam kan sayımında lökosit

sayısı normal olmakla birlikte, bazı hastalarda lökopeni görülebilir. Demir

eksikliğinde trombositoz görülürken, ağır demir eksikliğinde trombositopeni daha

sıktır.

Periferik Kan Yayması: Periferik kan yayması tanıda değerli veriler

sağlar. Eritrositlerde hipokromi (solukluk), mikrositoz (küçük eritrositler),

poikilositoz (farklı şekillerde eritrositler) ve anizositoz (farklı büyüklükte

eritrositler) görülür. Kalem hücreleri ve prekeratositler demir eksikliği anemisinde

daha sıklıkla izlenirken, hedef hücreleri, bazofilik noktalanma ve normoblastlar daha

nadir olsa da görülebilir. Şekil 1‟de demir eksikliği anemisinde periferik yayma

bulguları görülmektedir.

8

ġekil 1: Demir eksikliği anemisinde periferik yayma bulguları

Serum Ferritin Düzeyi:

Ferritin vücut demir depolarının en önemli göstergesidir. Serum ferritin

düzeyi, yaş gruplarına göre değişmesine rağmen serum düzeyinin 12 μg/ml nin

altında olması demir eksikliğinin erken bulgusudur. Düşük ferritin değerleri demir

depolarının azalmış olduğunu gösterir. İnfeksiyon, inflamasyon, kanser ve karaciğer

hastalığı gibi durumlarda ise ferritin değeri akut faz reaktanı olduğu için yükselir.

Akut faz reaksiyonuna bağlı ferritin artışını dışlamak için birlikte ayırıcı tanıda C

reaktif protein (CRP) bakılması önerilmektedir.

Serum Demir Düzeyi, Total Demir Bağlama Kapasitesi, Transferrin

Satürasyonu:

Serum demir düzeyinde azalma, total demir bağlama kapasitesinde artış ve

transferrin satürasyonunda (serum demiri/ total demir bağlama kapasitesix100)

azalma (< %15) demir eksikliğini gösteren bulgulardandır. Demir eksikliği

anemisinde TS % 10‟un altına düşer. Gün içinde değişkenlik göstermekte olup kan

örneklerinin öğleden önce alınması önerilmektedir.

Serum Transferrin Reseptörü (sTfR): Transferrin demiri dokulara hücre

membranındaki transferrin reseptörü (TfR) aracılığı ile verir. Hücre düzeyinde demir

9

eksikliğinin en iyi göstergelerinden birisi serum TfR artışıdır. Serumdaki TfR‟nün

ana kaynağı kemik iliği eritropoietik hücreleri ve retikülositlerden dökülen

reseptörlerdir. Serum TfR düzeyi eritropoietik aktiviteyi ve fonksiyonel demir

gereksinimini göstererek, organizmanın demir durumu hakkında objektif bir ölçüm

sağlamaktadır. Demir depolarının tükenmesiyle birlikte TfR düzeyi artış (5-9 µg/L

normal değeri) gösterir. Ferritinin aksine, serum TfR düzeyi infeksiyon, kronik

hastalıklar ve inflamatuvar olaylardan etkilenmez. İnflamatuar anemisi olan

hastalarda (kronik hastalık anemisi gibi); normal sTfR düzeyi saptanır. Bu veri

kemik iliğinde eritropoezin baskılandığını ve demir depolarının normal veya artmış

olduğunu gösterir. Serum TfR düzeyinin logaritmik ferritin seviyesine oranı da

(sTfR–F indeksi) demir eksikliği anemisi ayırıcı tanısında en iyi göstergelerden biri

sayılmaktadır. Kronik hastalık anemisinde sTfR–F indeksi 2.5 altında, demir

eksikliği anemisinde ise 2.5 üzerindedir. Serum TfR düzeyi ELİSA yöntemi ile

ölçülebilir. Rutin kullanıma girmeyen, pahalı bir tetkiktir.

Serbest Eritrosit Protoporfirini (FEP):

Eritrositte protoporfirin Hem sentezinde demirden bir önceki basamakta yer

alır. Demir eksikliğinde protoporfirin kullanılamaz, normoblastlar içinde birikir ve

serbest eritrosit protoporfirini artar. Normal FEP düzeyi 15.5+8.3 mg/dL olup 40

üzerindeki değerler yüksektir. Demir eksikliğinde henüz mikrositoz ve anemi

oluşmadan artacağından erken tanıda ve taramalarda değerlidir. Gün içinde

değerlerinde değişiklik olmaması, tedavi sırasında yüksek kalması, tedavi bitiminde

normale dönmesi ve talasemide normal değerlerde seyretmesi nedeniyle nitelikli bir

parametredir. Kurşun zehirlenmesi gibi hem sentezini bozan diğer durumlarda da

artacağı (>100) akılda tutulmalıdır. Demir eksikliği anemisi tanısında rutin

uygulamaya girmemiştir.

Retikülosit Hemoglobin Ġçeriği (CHr):

Retikülosit hemoglobin içeriğinin demir eksikliği anemisi tanısında

kullanılabilecek bir parametre olup ve 29 pg altındaki değerlerin demir eksikliği

anemisini öngördüğü belirtilmektedir. Erken dönemde hassas bir testtir. Retikülosit

hemoglobin içeriği demir eksikliği başlamasından sonra birkaç gün içerisinde düşer.

Yüksek MCV değerlerinde ve talasemide yalancı pozitiflik olabilir. Sadece bazı

analizörlerde çalışılabilmesi, tarama testlerinde özgüllüğünün düşük olması

kullanımını kısıtlamaktadır.

Kemik Ġliği Demir Boyaması:

Kemik iliği demir boyaması demir eksikliği anemisi tanısında en güvenilir

yöntem olmakla birlikte rutin olarak kullanılmaz. Ayırıcı tanı yapılması gerektiğinde

önerilir. Kemik iliği preparatları Prusya mavisi ile boyandığında demir,

makrofajların sitoplazmasında partiküller şeklinde ve çekirdekli eritrositlerin üçte

birinde mavi inklüzyon cisimcikleri olan sideroblastlar şeklinde izlenir. Depo

demirinin miktarı, 0-4+ arasında değişen değerlerin olduğu derecelendirme sistemi

10

retiküloendotelyal demir depolarını gösterir. Demir azaldığı zaman kemik iliğindeki

sideroblast sayısı hızla düşer, bu da demir eksikliğinin duyarlı ve yüksek derecede

güvenilir bir ölçüsüdür.

Hepsidin:

Hepsidin karaciğerden sentezlenen bir peptid hormon olup sistemik demir

dengesinin ana düzenleyicisidir. Hepsidin ince barsaktan demir emilimini azaltır,

makrofajlar tarafından yaşlı eritrositlerden çıkarılan demirin plazmaya verilmesini ve

hepatik depolardan mobilizasyonunu engeller. Hepsidin sentezi demir yüklenmesi ile

artarken, demir depolarının azalması durumlarında sentezi azalır. Ayrıca akut faz

reaktanı olması nedeniyle ferritin gibi inflamasyonda yükseklik gözlenebilir.

Laboratuvarlar arası farklılıklar ve yeterli standartların olmaması, inflamasyonda

artış göstermesi hepsidinin demir eksikliği tanısında rutin kullanımını

engellemektedir.

Demir tedavisine cevap alınması, demir kullanımından sonra aneminin düzelmesi

en önemli tanı yöntemidir. Tedaviye başlandıktan 5-7 gün sonra retikülosit artışı, 2-

4 hafta sonra 1-2 g/dl hemoglobin artışı, 4-6 hafta sonra RDW‟nin normale dönmesi

ve 3 ay sonra MCV‟nin normal değerlere dönmesi demir tedavisine yanıt alındığını

gösteren belirteçlerdir.

Laboratuvar değerlendirmeleri; demirin düzenleme, taşıma, kullanımı ve

depolamadaki değişiklikleri yansıtır. Laboratuvar değerleri demir eksikliğinin

dönemlerine göre değişkenlik gösterir:

Prelatent dönem (Demir eksikliği):

Doku demir depoları azalır. Kemik iliğinde hemosiderin kaybolur,

sideroblast sayısı azalır.

Latent dönem (Demir eksikliği):

Demir depoları tükenmiştir. Eritropoezde demir eksikliği meydana gelir ve

retikülosit hemoglobin içeriği azalırken, hipokromik eritrosit oranı artar. Serum

demiri düşer, total demir bağlama kapasitesi artar, transferrin saturasyonu azalır.

Serbest eritrosit protoporfirini artar ve RDW artar. Ancak hemoglobin, MCV, MCH

ve MCHC değerleri normaldir.

11

Demir eksikliği anemisi:

Hipokrom mikrositer anemi bulguları ortaya çıkar. Hemoglobin, MCV,

MCH, MCHC değerleri düşer. Periferik yaymada hipokromi, mikrositoz, anizositoz

görülür. Tablo 2‟de demir eksikliği anemisinde laboratuvar bulguları verilmiştir.

Tablo 2:

Demir eksikliği anemisinde Laboratuvar Bulguları

1. Yaş gruplarına göre hemoglobin değerinin düşük olması

2. Hipokromi ve mikrositozun eritrosit indeksleri ile desteklenmesi

a) MCV de azalma (12-24 ay < 70fl, 24-48 ay < 73 fl, 2-12 yaş <76fl)

b) MCH‟nin 27 pg‟nin altında olması

c) MCHC‟nin 30g/dl nin altına düşmesi

d) RDW‟nin artmış olması

3. Periferik yayma: Eritrosit morfolojisi (hipokromi, anizositoz, poikilositoz,

kalem hücresi)

4. Serum ferritininde azalma < 12 ng/ml (İnfeksiyon ve inflamasyon

durumlarında güvenilir değildir, beraberinde CRP/eritrosit sedimantasyon

hızı bakılmalıdır.)

5. Serum demirinde azalma (Sabah aç karnına bakılması önerilir)

a) Total demir bağlama kapasitesinde artma (Sabah aç karnına bakılması

önerilir)

b) Transferrin saturasyonunda azalma (%15‟in altında)

6. Demir tedavisine cevap

a) Tedaviyi takiben 5-7 günde retikülosit artışı

b) Tedaviyi takiben 2-4 hafta sonra 1-2 g/dl hemoglobin artışı,

c) Tedaviyi takiben 4-6 hafta sonra RDW‟nin normale dönmesi

d) Tedaviyi takiben 3 ay sonra MCV‟nin normal değerlere dönmesi

7. Serum transferrin reseptör düzeyinde artış

8. Serbest eritrosit protoporfirininde artma

9. Retikülosit hemoglobin içeriğinde azalma

10. Kemik iliği incelemesi

a) Eritroblastlarda sitoplazmik maturasyonda gecikme

b) Demir içeren eritroblast sayısının azalması

12

AYIRICI TANI

Hipokrom mikrositer anemi nedenleri ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Alfa ve

beta talasemi (taşıyıcı, major, intermedia), kronik hastalık anemisi, sideroblastik

anemi, kurşun zehirlenmesi, bakır eksikliği, atransferrinemi gibi durumlarda

mikrositer anemi izlenmektedir.

Beta talasemi taşıyıcılığında RDW normaldir. Hemoglobin elektroforezinde

hemoglobin A2 değeri %3.5‟un üzerindedir. β talasemi taşıyıcılığına eşlik eden

demir eksikliği varsa, HbA2 yanlış normal olabilir. Demir tedavisi sonrası

hemoglobin elektroforezi tetkiki yapılması önerilir. Kırmızı küre sayısı anemiye

rağmen yüksektir. Bu nedenle Mentzer indeksi (Kırmızı küre sayısı/MCV) demir

eksikliği anemisinde 13‟ün üzerindeyken talasemi taşıyıcılığında 13‟ün altındadır.

Alfa talasemi taşıyıcılığı nadir görülür, hemoglobin elektrorezinde hemoglobin A2

değerinin düşük oluşu ile tanı konabilir. Kesin tanısı DNA defektinin direkt

gösterilmesi ile konulur. Kurşun zehirlenmesinde, periferik yaymada iri bazofilik

noktalanma görülür. Serum kurşun düzeyi, FEP, idrar kaptoporfirin düzeyi artmıştır.

Kronik inflamasyon anemilerinin 1/3‟ünde hipokrom mikrositer anemi

görülür. Serum demiri düşükken, demir bağlama kapasitesi azalmıştır. Serum

ferritini normal veya yükselmiştir. Ayırıcı tanıda en yararlı test, demir eksikliğinde

yüksek olan serum TfR‟nin kronik inflamasyon anemisinde normal düzeyde

olmasıdır. Serum TfR/log ferritin değerinde yükselme ise kronik inflamasyon

varlığında demir eksikliğinin birlikteliğini gösterme açısından oldukça duyarlıdır.

Otitis media, üst solunum yolu infeksiyonları ve gastroenteritler gibi akut

infeksiyonlarda da anemi sıklığı 2-3 katına çıkmaktadır. Ateş ve infeksiyon demir

emilimini azaltmakta, tümor nekrozis faktör ve gama interferon eritropoiezi

baskılamaktadır. Akut infeksiyonda serum demiri depolara kaymakta ve serum

demir düzeyinde hızlı azalma, ferritinde artma görülmektedir. İnfeksiyonlara eşlik

eden anemide inflamatuar yanıtın, demir metabolizmasında oluşturduğu değişikliğin

yaklaşık bir ay sürebileceği belirtilmektedir. Tablo 3‟de demir eksikliği anemisi,

beta talasemi minör ve kronik hastalık anemisi ayırıcı tanısı verilmiştir.

13

Tablo 3:

Demir eksikliği anemisi, beta talasemi minör ve kronik hastalık anemisi ayırıcı tanısı

Demir eksikliği

anemisi

BetaTalasemi

minör

KronikHastalık

Anemisi

Serum Demiri Düşük Normal Düşük

Total Demir Bağlama

Kapasitesi

Yüksek Normal Düşük

Transferin Saturasyonu (%) < 10 > 20 10 - 20

Ferritin Düşük < 12 (30) Normal/Yüksek Yüksek > 30

RDW Yüksek Normal Normal

Kırmızı küre sayısı Düşük Yüksek Normal

sTfR Yüksek Normal / Yüksek Normal

sTfR/ferritin oranı >2.5 >2.5 < 2.5

Kemik iliği demir durumu 0 3-4+ 2-4+

Hemoglobin elektroforezi Normal HbA2 artmış > 3.4 Normal

KAYNAKLAR

1- Wilson DB. Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia. In: Orkin S, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher

DE, Lux SE. Hematology of Infancy and Childhood. 7th Edition. Saunders Elsevier. Philadelphia. 2009; 522-42.

2- World Health Organization /UNICEF/UNU. Iron deficiency anemia: assessment, prevention, and control. A guide for

programme managers. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001.

3- Chan LN, Mike LA. The science and practice of micronutrient supplementations in nutritional anemia: an evidence-based

review. J Parenter Enteral Nutr 38:656-672; 2014.

4- Lanzkowsky P. Iron deficiency anemia. Lanzkowsky Manuel of Pediatric Hematology and Oncology. 4th Edition. Churchill

Livingstone. New York. 2005; 31-46.

5- Lozoff B, Jimenez E, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioral and developmental outcome more than 10 years

after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics 105:51; 2000.

6- Algarin C, Nelson CA, Peirano P, Westerlund A, Reyes S, Lozoff B. Iron-deficiency anemia in infancy and poorer

cognitive inhibitory control at age 10 years. Dev Med Child Neurol 55:453-458; 2013.

7- Zehetner A. Iron supplementation reduces the frequency and severity of breath-holding attacks in non-anaemic children.

Clin Pract 1:213-214; 2011.

8- Dosman C, Witmans M, Zwaigenbaum L. Iron's role in paediatric restless legs syndrome-a review. Pediatr Child

Health 17:193-197; 2012.

9- Fallah R, Tirandazi B, Akhavan Karbasi S, Golestan M. Iron deficiency and iron deficiency anemia in children with febrile

seizure. Iran J Ped Hematol Oncol 3:200-203; 2013.

10- Thomas H, Hinchliffe RF, Briggs C, Macdougall IC, Littlewood T, Cavill I; British Committee for Standards in

Haematology. Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency. Br J Haematol 161:639-648; 2013.

11- Harrington AM, Ward PC, Kroft SH. Iron deficiency anemia, beta-thalassemia minor, and anemia of chronic disease: a

morphologic reappraisal. Am J Clin Pathol 129:466-471; 2008.

12- Infusino I, Braga F, Dolci A, Panteghini M. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the

diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta-analysis. Am J Clin Pathol 138:642-649; 2012.

13- Karagülle M, Gündüz E, Şahin Mutlu F, Olga Akay M. Clinical significance of reticulocyte hemoglobin content in the

diagnosis of iron deficiency anemia. Turk J Haematol 30:153-156; 2013.

14- Baker RD, Greer FR; Committee on Nutrition American of Pediatrics. Diagnosis and prevention of iron deficiency and

iron-deficiency anemia in bebeks and young children (0 –3 years of age). Pediatrics 126: 1040-1050; 2010.

15-Kaya Z, Yıldız E, Gürsel T, Albayrak M, Kocak U, Karadeniz C, Dalgıç B. Serum prohepcidin levels in children with solid

tumors, inflammatory bowel disease and iron deficiency anemia. J Trop Pediatr 57(2):120-125; 2011.

16-Subramaniam G, Girish M. Iron deficiency anemia in children. Indian J Pediatr 82: 558-64; 2015.

17- Vehapoğlu A, Özgürhan G, Demir AD, Uzuner S, Nursoy MA, Türkmen S, Kaçan A. Hematological indices for

differential diagnosis of beta thalassemia trait and iron deficiency anemia. Anemia 2014: 1-7; 2014.

14

DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ VE DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠ TEDAVĠSĠ

Dr. Namık YaĢar ÖZBEK

Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim AraĢtırma

Hastanesi, Hematoloji Birimi, Ankara

Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin tedavisi, bilgi ve sabır

gerektiren bir süreçtir. Hem DE, hem de demir eksikliği anemisi hastalarda aynı

bilişsel bozukluğa yol açtığından, ikisinin de tedavisi hem hızlı, hem de doğru bir

şekilde yöneltilmelidir. Tedavi süresinin 2-3 ay olması, kullanılan ilaçların yan

etkileri ve ilacın günde 3 defa verilmesi tedaviye uyumda sorunlara yol

açabilmektedir. Hastalığın bilişsel fonksiyonları etkiliyor olması nedeniyle, özellikle

2 yaşın altında olmak üzere tüm çocuklarda tedavinin en uygun şekilde ve hızla

yapılması büyük önem taşımaktadır. Tedavinin en önemli basamağı hastanın

beslenmesini düzenlemek ve demirden zengin gıdalar almasını sağlamaktır. Bu

amaçla çocuklara kırmızı et ve et ürünleri başta olmak üzere yeşil sebzeler,

baklagiller, demir içeriği yüksek çekirdekli üzüm, kayısı, şeftali gibi meyveler gibi

gıdalarla beslenme düzenlenmelidir. Üzümün demir içeren kısmı çekirdeği olduğu

için çekirdekli üzümden yapılmış, pekmez yapımı sırasında kil katılması demir

miktarını azalttığından kil katılmadan yapılmış pekmez tercih edilmelidir. Anne sütü

ve mamalar bebeğin ilk 6 aydaki demir ihtiyacını tek başına karşılasa da, 6 aydan

sonra bebeklerin yaşına uygun ve demirden zengin gıdalarla desteklenmesi

gerekmektedir. Asidik içecekler, örneğin limonata ve meyve suları emilimi

artırdığından öğünle birlikte verilebilir. Ancak emilimi kötü yönde etkilediği için

çay, kahve, süt ve yoğurt gibi besinlerin öğünlerle beraber alınmaması önerilmelidir.

Bu arada, çocuk gelişimi açısından vazgeçilmez olan süt ve ürünlerinin öğün dışı

zamanlarda mutlaka tüketilmesi vurgulanmalıdır. Ancak fazla süt alınması da demir

eksikliği anemisine yol açabildiğinden alınan süt miktarı günde 500-750 ml ile

sınırlandırılmalıdır.

Demir eksikliği anemisinde tedavinin ikinci basamağında demir içeren

ilaçlar kullanılır. Demir içeren ilaçlar seçilirken +2 değerlikli demir içeriği

olanların (ferröz sulfat, ferröz fumarat vb) seçilmesi gerekmektedir. Her ne kadar

hastalar +3 değerli demir preparatlarıyla da tedavi olabilse de, Türkiye ve

Dünya‟dan yapılan birçok çalışma +3 değerli demirle tedavinin oldukça uzun

sürdüğünü, hatta başarısızlıkla sonuçlanabildiğini göstermektedir. Bunun yanı sıra,

+2 değerli demir preparatlarıyla yan etki daha sık izlenmekte, tadı kötü olduğu için

hastalar bu ilaçları reddedebilmektedir. Demir eksikliğinin anemi olmadan bile

hastalarda kalıcı bilişsel bozukluğa yol açabilmesi, çocuklarda aneminin en sık

görüldüğü dönemin beyin gelişiminin de en hızlı olduğu ilk 2 yaş olması nedeniyle

tedavinin en kısa zamanda yapılması gerekmektedir. Bu nedenle çocuk yaş grubunda

demir eksikliği anemisi tedavisinin +2 değerli demirle yapılması daha doğrudur.

Türkiye‟den yapılan bir başka çalışmada, +2 ve +3 değerli demirle tedavi edilen

15

hastalarda yan etkiler ve antioksidanlar açısından belirgin fark bulunamamıştır. Bu

nedenle +2 değerli demir preparatlarının kullanımı konusunda fikir birliği oluşmaya

başlamıştır.

Tedavide kullanacağımız ilacı seçtikten sonra, demir eksikliği anemisi olan

hastalarda hemoglobin düzeyi gözetilerek 3-6 mg/kg/gün dozunda, DE olan

hastalarda ise 2-3 mg/kg/gün dozunda ilaç başlanabilir. Burada dikkat edilmesi

gereken nokta bahsedilen dozun “elementer demir” dozu olmasıdır. İlacın

emiliminin yiyeceklerden etkilenmemesi için aç karnına, yemekten ½ saat önce veya

2 saat sonra verilmesi gerekir. İlaç duruma göre 1-3 dozda verilebilir. Klinik pratikte

günde 3 doz vermek oldukça zor olduğundan, kullanılacak dozun hacmi çok değilse,

günlük dozun tek seferde verilmesi herhangi bir soruna yol açmaz. Aşırı derecede

mide iritasyonu ve kusması olan hastalarda hesaplanan ilaç dozu bir miktar

artırılarak yemekten sonra verilebilir. Hastanın ilacın tadından şikayeti çoksa, tadı

daha iyi olan, demir ve çinkoyu birlikte içeren ilaçlar kullanılabilir. Bu ilaçlarla

tedavinin de sadece demir içeren ilaçlar kadar başarılı olduğu bir çalışmamızda

gösterilmiştir.

Tedaviye başladıktan sonraki ilk hafta cevabın en yüksek olduğu zamandır;

tedavinin 5-7. günlerindeki retikülosit krizi bu hızlı artışın göstergesidir. İlk haftadan

sonraki hemoglobin artışı genellikle daha yavaş olur. Hastaların tedavi sonraki ilk

hemoglobin kontrolü genelde 1. ayda yapılır ve hemoglobin değerinin yaşa ve cinse

göre normal sınırlara gelip gelmediği kontrol edilir. Eğer normal hemoglobin değeri

sağlanamadıysa 7-15 günde bir kontroller yapılır. Hastaların hemoglobin değerinin

normal oluşu demir depolarının da dolduğunu göstermez. Bu nedenle genel klinik

uygulamada bir kez normal hemoglobin değeri sağlandıktan sonra hastanın almakta

olduğu ilaç miktarı yarıya indirilerek 1 ay daha tedaviye devam edilir. Böylece

demir depolarının da dolması sağlanarak hastalığın tekrarının önlenmesi

amaçlanmaktadır. Tedavinin sonuna gelindiğinde ferritin düzeylerinin normal

düzeye gelip gelmediği kontrol edilebilir.

Çocuklarda nadir durumlarda parenteral demir kullanımına gereksinim

duyulur. Bunların başında inflamatuvar barsak hastalıkları, gluten sensitif enteropati

gibi emilim bozukluğu ile giden hastalıklar gelir. Herediter hemorajik telenjektazi,

prostetik kalp kapağına bağlı hemoliz, ağır menoraji gibi kanamayla giden

hastalıklar, sosyal, biyolojik ya da emosyonel nedenlerle ilaç alımına şiddetli

uyumsuzluk durumlarında da parenteral demir kullanılabilir. Parenteral demir

kullanılmasına karar verildiyse, ikinci aşamada hangi formun (intravenöz?

İntramuskuler?) kullanılacağına karar verilmelidir. İntravenöz yol çok pahalı

olduğundan, daha çok intramuskuler yol tercih edilmektedir. İntravenöz kullanım

kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda ve intramuskuler kullanımda ağır alerji

gelişenlerde kullanılabilir. İntramuskuler kullanımda ciltte lekelenme, lokal

inflamasyon izlenebilirse de bunlar nadirdir. En korkulan reaksiyon alerjik reaksiyon

olup, yine nadir izlenen bir durumdur. İntramuskuler kullanım için aşağıdaki formül

kullanılabilir:

16

Verilecek demir miktarı=(normal hemoglobin-hasta hemoglobini/100)xkan

hacmi (mL)x3.4x1.5

Kan hacmi 80 mL/kg olarak hesaplanabilir. Formüldeki 3.4 sabiti 1 gr hemoglobin

artışı için gerekli miktarı temsil eder. Diğer sabit olan 1.5 ise depoları doldurmak

için gerekli demir miktarını belirler. Sonuçta bulunan miktar 3-4 güne bölünerek,

gün aşırı verilir. Örneğin toplam doz 400 mg bulunduysa 4 gün 100‟er mg halinde

verilebilir.

Kısacası; demir tedavisi gelecek nesillerin akıl sağlığı için çok önemli olup ciddi ve

bilinçli ve yeterli bir şekilde yapılmalıdır. Oral form olarak +2 değerli demir

preparatları kullanılmalı, parenteral yol olarak ise intramuskuler yol tercih

edilmelidir.

KAYNAKLAR:

1. Özsoylu Ş, Özbek N. Bioavailability of iron. Exp Hematol 19:1065;1991.

2. Arabacı Fİ, Kaya A, Gültekin A, İçağasıoğlu FD, Mutlu EC. Çocuklarda

Demir Eksikliği Anemisinin Tedavisinde +2 ve +3 Değerlikli Demir İçeren

ve +2 Değerlikli Demirle Birlikte Çinko İçeren Preperatların Etkinliklerinin

Karşılaştırılması. Turkiye Klinikleri J Pediatr 19:210;2010.

3. Arvas A, Gür E . Are ferric compounds useful in treatment of iron

deficiency anemia? Turk J Ped 2000;42:352.

4. Gürel D, Karatekin G, Nuhoğlu A. Demir eksikliği anemisinde Fe++ ile

Fe+++ preperatlarının etkinliklerinin değerlendirilmesi. Turkiye Klinikleri J

Pediatr 9:88;2000.

5. Liu TC, Lin SF, Chang CS, Yang WC, Chen TP. Comparison of a

combination ferrous fumarate product and a polysaccharide iron complex as

oral treatments of iron deficiency anemia: a Taiwanese study. Int J Hematol

2004;80:416.

6. Sözmen EY, Kavakli K, Cetinkaya B, Akçay YD, Yilmaz D, Aydinok Y.

Effects of iron(II) salts and iron(III) complexes on trace element status in

children with iron-deficiency anemia. Biol Trace Elem Res. 2003

Jul;94(1):79-86.

7. Gülşan M, Malbora B, Avcı Z, Bayraktar N, Bozkaya I, Özbek N. Effects

of zinc sulfate supplementation in treatment of iron deficiency anemia.

Turkish Journal of Hematology 30:144;2013.

17

DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠNDE KORUYUCU YAKLAġIM

Dr. Saadet AKARSU

Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Elazığ

Demir eksikliği anemisi esasen yoksulluk sonucu meydana gelen

nutrisyonel bir eksikliktir. Gelişmekte olan ülkelerdeki insanların önemli bir kısmını

etkiler. Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin önlenmesinde primer ve

sekonder koruyucu yaklaşımlarda bulunulabilir. Primer önleme genel kabul gören

yaklaşım şeklidir. İlk 4 ay sadece anne sütü en iyi beslenme şeklidir. Anne sütüyle

beslenemeyen süt çocukları, ilk 6 ay demir katkılı mamalar ile beslenmeli ve inek

sütü 12 aydan önce başlanmamalıdır. Bununla beraber, sosyoekonomik olarak inek

sütünün elde edilebilir önemli bir besin öğesi olduğu bölgelerde; 9 aydan önce inek

sütü başlanırsa demir desteği mutlaka sağlanmalıdır. Anne sütü ve/veya ek gıda ile

beslenen term bebeklerde 1 mg/kg/gün, tek dozda demir desteği; 4. aydan itibaren

başlanmalı ve 1 yaşa kadar sürdürülmelidir.

Demir desteği gelişen ülkelerde demir eksikliğini kontrol etmek için en

fazla kullanılan yöntemdir. Destek programlarında hedef gruplar hamile kadınlar ve

bebeklerdir. Altı aydan büyük bebekler, okul öncesi çocuklar ve adolesan kızlar bu

hedefte yer alırlar. Demir desteği ile demir eksikliği anemisi belirtileri gelişmeden

önce demir eksikliğini düzelterek anemi önlenir. Tedavi desteğinde ise gelişen demir

eksikliği anemisini düzeltmek sağlanır.

Demir desteği okul ve iş performansını, akıl sağlığı ve kişisel ilişkileri

olumlu etkiler. Demir desteği hemoglobin konsantrasyonunu artırmak ve anemiyi

azaltmak için en uygun yöntemdir. Anne sütü ve/veya ek gıda ile beslenen preterm

ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde ise 2 mg/kg/gün demir desteği 1. aydan itibaren

başlatılmalı ve 1 yıl boyunca sürdürülmelidir. Hemoglobin değeri 10mg/dl'nin altına

düştüğü zaman ferröz demir tedavisi doğum ağırlığı 1.000-1.500 g arası doğanlarda

demir desteği 3 mg/kg/gün ve <1.000 g doğanlarda 4 mg/kg/gün olarak başlatılmalı

ve devam edilmelidir. 1-3 yaş arası çocuklarda, demir eksikliğini önlemek için,

demirden zengin diyet önerilerinde bulunulmalı, Hem demiri taşıyan, kırmızı et,

hayvansal ürünler (süt, yumurta), balık tüketimi desteklenmelidir. Non-hem demir

kaynakları olarak yeşil yapraklı sebzeler, kuru meyve ve taneli gıdalar önerilmeli,

demir emilimini artırmak üzere öğünlerle beraber taze meyve suları verilmelidir. Süt

tüketimini 500-750 ml/gün ile sınırlandırmak, demirden zengin gıdalara karşı iştahı

korumak açısından önemlidir. Bu yaş grubunun demir eksikliği geliştirme riski

dikkate alınarak, demir desteğinin (demir damla, demir destekli vitamin preperatları)

ile yaşamın 2. yılında da sürdürülmesi önerilmektedir.

Önleme çabaları içinde yiyeceklerin üretim, işlenme, korunma ve

hazırlanma aşamaları önemlidir. Önlemede yoksulluğu azaltmak, farklı türlerde

besinleri içeren beslenmenin sağlanması, daha iyi bakım ve beslenme çabaları

gereklidir. Mikronutrientlerin diyet yoluyla alımını artırmak önemlidir. Aile içi

yiyecek dağılımı ve hassas gruplarda bakım önemli bir diğer konudur. Demir

bağlayan polifenolleri içeren yiyeceklerin öğünlerde alınması kısıtlanmalıdır.

Yemeklerdeki demirin emilimini artıran besinler (hem demiri içeren [et, kümes

18

hayvanları, balık, deniz ürünleri], vitamin C içeren [meyve, patates, köklü bitkiler],

yeşil yapraklı sebzeler [karnıbahar, lahana], fitat miktarını azaltan yiyecekler [soya

sosu]) bulunur. Yemeklerdeki demirin emilimini azaltan besinlerin (tahıllar, un,

bakliyat, fındık ve tohumlarda bulunan fitatlar; yüksek inositol içeren yiyecekler;

demir bağlayan fenolik bileşen [tanenler] içeren çay, kahve, baharatlar, bazı

sebzeler; süt ve süt ürünlerindeki kalsiyum) öğünlerle birlikte alınmaması

önerilebilir. Demir emilimi bu iki besin türünün karışımının oranına bağlı

olarak %1-40 arasında değişir. Yemek tarzını değiştirmek (yemek zamanları çay

içmemek-yemekten 1 ya da 2 saat sonra çay içilmeli; yemek meyve suları içermeli-

köklü bitkiler, lahana, havuç ya da karnıbahar gibi vitamin C kaynakları içermeli;

yemek zamanlarından ziyade yemek zamanlarının aralarında süt, peynir tüketimi)

faydalı olur. Pekmez çoğunlukla üzüm suyunun kaynatılarak yoğunlaştırılmasıyla

elde edilir. Asitliğini azaltmak için pekmez toprağı denilen çoğunluğu kalsiyum

karbonattan oluşmuş özel bir toprak kullanılır. 100 gram pekmezde 10 mg civarında

demir bulunur. Pekmez günlük demir gereksiniminin 1/3'ünü karşılayabilir. Pekmez

zengin bir demir kaynağı olması yanısıra kalsiyum ve potasyumdan da zengindir.

Demir içeriği zengin olsa da kalsiyumla birlikte emilimi azalır. İki tatlı kaşığı

pekmez içinde günlük manganez, bakır, demir, kalsiyum ve potasyum ihtiyacının

yüzde 10'u bulunur.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Demir Desteği Önerileri

Düşük doğum ağırlıklı doğan çocuklarda 2 mg/kg/gün sıvı formülasyon demir,

2. ayda başlanır, 12 ay süreyle, tercihen 24. aya kadar devam edilir.

Anemi prevalansının %40‟ın üzerinde olduğu ülkelerde 6-24 ay arası çocuklara

günde toplam 12.5 mg demir+50 mikrogram folik asit desteği tercihen 24. Aya

kadar verilir.

Aneminin %40 üzeri olduğu yerlerde 24 aydan 59 aya kadar olan çocuklar, 2

mg/kg/gün veya 20-30 mg/gün demir desteği almalıdır.

Aneminin %40 üzeri olduğu yerlerde okul çağı çocukları (6-11 yaş) 30-60

mg/gün demir, 250 g/gün folik asit almalıdır.

Adolesan dönemde (14-18 yaş), demir gereksinimi artmakta, özellikle kızlarda

menstrüasyon ile kayıp günlük gereksinimin daha yüksek olmasına neden

olmaktadır. Bu dönemde diyette demir kaynaklarına yer verilmesi özel önem

kazanmaktadır. Aneminin %40 üzeri olduğu yerlerde adolesanlar 60 mg/gün

demir, 400 g/gün folik asit almalıdırlar.

Demir desteğine uyum önemlidir. 60 mg ya da daha fazla demir desteğinin

günlük dozunda epigastrik ağrı, bulantı, ishal ya da kabızlık varsa destek öğünlerle

alınmalıdır. Bu durumda emilim yakalaşık %40 azalır. Tek doz alınıyorsa gece

yatarken alınması daha iyidir. Dışkı zararsız olarak siyaha dönebilir. Tedavi

kesilmemelidir. Demir tetrasiklin, sülfonamid ve trimetoprim emilimini inhibe eder.

Demir ile beraber yüksek miktarda vitamin C desteği epigastrik ağrıya sebep

olabilir. Demir damlaları fazla alınması halinde ölümcül olabilecek demir

zehirlenmesi riski nedeniyle, çocukların ulaşamayacağı yerlerde saklanmalıdır.

Demir desteği gereken gruplara verilen demirle yüklenme meydana gelmez.

Destek programları dikkatli değerlendirilip kontrol edilmelidir.

19

KAYNAKLAR:

1. Gauer RL, Burket J, Horowitz E. Common questions about outpatient care

of premature bebeks. Am Fam Physician 90:244-51; 2014.

2. Jaber L. Preventive intervention for iron deficiency anaemia in a high risk

population. Int J Risk Saf Med 26:155-62; 2014.

3. Iron Deficiency Anemia: Recommended Guidelines for the Prevention,

Detection, and Management Among U.S. Children and Women of

Childbearing Age. E Earl R, Woteki CE (Eds). Woteki. Washington (DC):

National Academies Press (US); 1993. ISBN-10: 0-309-04987-3 Copyright

1993 by the National Academy of Sciences.

4. Lozoff B, Castillo M, Clark KM, et al. Iron supplementation in infancy

contributes to more adaptive behavior at 10 years of age. J Nutr 144:838-

45; 2014.

5. WHO Guidelines for the Use of Iron Supplements to Prevent and Treat Iron

Deficiency Anemia. Available online:

http://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/guidelines_for_Ir

on_supplementation.pdf (accessed on 16 January 2015).

6. Viteri F. Iron deficiency in children: new possibilities for its control.

International Child Health 1995; 6:49-62.

7. Schultink W, Gross R, Gliwitzki M, et al. Effect of daily vs twice weekly

iron supplementation in Indonesian preschool children with low iron status.

Am J Clin Nutr 61:111-5; 1995.

8. Aslan Y, Erduran E, Mocan H, et al. Absorption of iron from grape-

molasses and ferrous sulfate: a comparative study in normal subjects and

subjects with iron deficiency anemia. Turk J Pediatr 39:465-71; 1997.

9. Tee ES. A study of the effectiveness of weekly iron supplementation in

adolescent secondary school girls in Malaysia preliminary findings

(abstract). 7th Asian Congress of Nutrition 127; 1995.

20

VĠTAMĠN B12 EKSĠKLĠĞĠ NEDENLERĠ

Dr. Hüseyin GÜLEN

Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim

Dalı, Manisa

Vitamin B12 (vit-B12) eksikliğinin nedenlerini anlamadan önce hangi

gıdaların vit-B12 içerdiğini hatırlamak ve vit-B12‟nin gıdalarla alındıktan sonra

hücre içine geçene kadar ki izlediği yolu bilmek gereklidir. Genel olarak vit-B12

içeren gıdalar hayvansal kökenlidir. Ancak çok sayıda bitkisel kaynakta da örneğin

soya ve spirulina (mavi-yeşil alg)‟da az miktar vit-B12 bulunduğu saptanmıştır.

Gıdalarla alınan vit-B12, büyük oranda mideden salınan İntrensek Faktör (IF)

aracılığı ile terminal ileumdan emilmektedir. Serbest halde ise dil altından da

absorbe edilmektedir. Proteinlere bağlı vit-B12 tükrükteki haptokorrinlere bağlı

halde mideye ulaştıktan sonra enzimler ve mide asidi ile proteinden ayrıştırılarak

önce R-proteini‟ne bağlanır daha sonra ince barsağın üst kısımlarında pankreatik

enzimler yardımıyla R-proteininden ayrılarak mide pariyetal hücrelerinden salınan

IF‟e bağlanmaktadır. Bu kompleks daha sonra ince barsağın alt kısımlarında IF-B12

reseptörüne bağlanır, bir miktar serbest vit-B12‟de pasif difüzyonla barsak hücresine

geçebilmektedir. Daha sonra barsak hücresinden kan dolaşımına aktarılan vit-B12,

Transkobalamin II (TC-II)‟ ye bağlanıp, taşınarak kullanılacağı hücrelere endositoz

ile girmekte ve fazlası da karaciğerde TC-III‟e bağlanarak depolanmaktadır.

Karaciğerde depolanan vit-B12‟nin bir kısmı daha sonra safra ile ince barsağa

salınmakta ve enterohepatik dolaşıma girmektedir. Plazmada vit-B12 düzeyi

bakılması aslında depo vit-B12 düzeyini yansıtmaktadır. Vitamin B12 eksikliği

genellikle alım eksikliği (vit-B12 içeren gıdaların yeterli alınamaması), emilimin

bozulması ve kullanımın bozulması sonucu oluşmaktadır.

B12 eksikliği nedenleri

1. Alım eksikliği (diyette vit-B12 içeriğinin eksik olması)

2. Emilimin bozulması

- Proteinden, vit-B12 ayrılmasında bozukluk

- IF eksikliği

- İmerslund-Grasbeck sendromu

- Kronik pankreatik hastalık

- İntestinal hastalıklar ve malabsorbsiyonlar

- Parazit (Diphyllobothrium latum)

3. Kullanımın bozulması

- TC II eksikliği

- Konjenital vit-B12 metabolizması enzim eksiklikleri

- Nitrik oksid uygulaması

21

Erişkinlerde vit-B12 eksikliğinin yaygın bir nedeni olan Pernisiyöz anemi

çocuklarda nadirdir. Çocuklarda vit-B12 eksikliği sıklıkla alım eksikliği,

malabsorbsiyon veya vit-B12 taşıyıcı proteinlerden birinin konjenital eksikliğine

bağlı olmaktadır. Son yıllarda AIDS gelişmiş olsun veya olmasın HIV infeksiyonu

olanlarda da vit-B12 eksikliği geliştiği bildirilmektedir.

Besinlerle yetersiz vit-B12 alımı:

Birçok gıda vit-B12 içerdiğinden diyet ile eksik alım nispeten nadir

görülmektedir. Ancak katı diyet uygulayan, hayvansal gıda tüketmeyen vejeteryan

veya veganlarda sık görülmektedir. Bununla birlikte Kwashiorkor veya

marasmuslarda ise vit-B12 eksikliği sık değildir. Çocuklardaki tablo daha çok

anneleri vegan olan veya pernisiyöz anemili olan bebeklerdir. Maternal pernisiyöz

anemi, makrositik anemi olsun ya da olmasın annede serum vit-B12 düşüklüğü

olması ile tanınır. Bu şekilde olan çocukluk çağı megaloblastik anemisi yaşamın ilk

yılı içinde ortaya çıkmaktadır.

Gıdaların aşırı ısıya maruz kalması, kaynatılması ve mikrodalgaya tutulması

vit- B12‟nin %30-50 kaybına yol açmaktadır.

Ġntrensek Faktör eksikliği:

Konjenital pernisiyöz anemi gastrik IF salınımının olmaması veya

fonksiyonel olarak anormal IF salınımına bağlı nadir otozomal resesif bir hastalıktır.

Bu tablo erişkin formundan mide asid sekresyonunun ve histolojik dokunun normal

olması ile farklılık göstermektedir. Paryetal hücrelere karşı antikor bulunmamakta ve

ilişkili endokrin hastalık tablosu da bulunmamaktadır. Bir yaş civarında bulgu veren

hastalıkta yorgunluk, irritabilite, iştahsızlık ve çevreye ilgisizlik gelişmektedir. Dil

düz, kırmızı ve ağrılıdır (atrofik glossit). Nörolojik muayenede ataksi, parestezi,

hiporefleksi, Babinski pozitifliği ve klonus bulunabilir. Jüvenil formu daha büyük

çocuklarda görülmekte ve immünolojik bir bozukluk olarak erişkin tipe benzerlik

göstermektedir. Gastrik mukozada atrofi, aklorhidri, ve serumda anti-IF ve anti-

parietal hücre antikorları saptanabilir. Bu çocuklarda ilave immünolojik

anormallikler, kutanöz kandidiyazis, hipoparatiroidizm ve diğer endokrin

bozukluklar olabilmektedir. Bu hastalara düzenli olarak parenteral vit-B12

uygulanmalıdır.

Gastrik cerrahi IF eksikliğine yol açabilir ve ömür boyu parenteral vit-B12

uygulamasını gerektirebilir.

Vit-B12 absorbsiyonunun bozulması:

Crohn hastalığı veya neonatal nekrotizan enterokolit gibi inflamatuar barsak

hastalıkları vit-B12 emilimini bozabilir. Terminal ileumun cerrahi olarak alınması ve

vit-B12 emiliminin olmadığının da gösterilmesi ile ömür boyu parenteral vit-B12

uygulanması gereklidir.

22

İnce barsak içinde bir duplikasyon veya divertikül içinde aşırı bakteri

çoğalması vit-B12 „nin aşırı tüketimine, yarışmaya veya IF kompleksinden

ayrılmasına yol açarak eksiklik belirtilerine sebep olabilir. Bu vakalarda hematolojik

yanıt antibiyotik tedavisini takip edebilir. Benzer mekanizmalar üst ince barsağın bir

balık paraziti olan Diphyllobothrium latum infestasyonunda da görülebilir.

Nadir bir emilim bozukluğu nedeni de terminal ileumda IF-B12

reseptörünün defektidir. Bazen proteinüri de eşlik edebilir (Imerslund-Grasbeck

Sendromu). Bu otozomal resesif hastalık kromozom 10p12.1 de bulunan CUBN

geninde bir defekt sonucu ortaya çıkmakta ve IF-B12 reseptörü olan kubulin‟in

sentezinin azalmasına neden olmaktadır. Son yıllarda bu hastalarda yapılan

çalışmalarda Kubulin‟in anormal bir fonksiyonu olduğu ve bunun Amnionless

(AMN) mutasyonuna bağlı olarak gelişen Kubulin/AMN kompleksi defektine

sekonder geliştiği ileri sürülmektedir. Aylık parenteral vit-B12 tedavisi eksikliği

düzeltmektedir.

Vit-B12 taĢıyıcı protein (TC-II) eksikliği:

TC II eksikliği megaloblastik aneminin nadir bir nedenidir. TC II vitamin

B12‟yi taşıyan temel molekülüdür. Konjenital eksikliği otozomal resesif bir tablodur

ve vit-B12 absorbsiyonu ve taşınmasında bozuklukla karakterizedir. Depo

kobalamin formları olan TC-I ve TC-III etkilenmediğinden dolayı serum vit-B12

düzeyleri normal bulunmaktadır. Bu hastalık genellikle yaşamın ilk haftasında bulgu

vermektedir. Tipik olarak gelişme geriliği, ishal, kusma, glossit, nörolojik

anormallikler, proteinüri ve megaloblastik anemi görülmektedir. Bu hastalığın tanısı

ağır megaloblastik anemi varlığında vit-B12 serum düzeylerinin normal olması,

diğer doğumsal metabolizma bozukluklarının dışlanması ve serum holo-TC-II (TC-

II ve vit-B12 kompleksi)‟nin düşük olması ile koyulur. Ömür boyu en az haftada iki

kez yüksek doz vit-B12 uygulamasını gerektirir. Bu yüksek ve sık dozların transport

defektini geçebildiği düşünülmektedir. İnfantil dönemde tanı alıp tedavi

başlanmayan çocukların çoğu kaybedilmektedir.

Haptokorin (TC-0, TC-I, ve R-Binder) eksiklikleri:

Haptokorinler plazma, safra, tükrük, gözyaşı, anne sütü, amnion sıvısı ve

seminal sıvıda bulunur. Plazmadaki kobalaminin %70-90‟ı haptokorine %30‟u ise

TC-II‟ye bağlanmaktadır. Kobalaminin çoğunu bağlamalarına rağmen hücre içine

geçişinde rolleri yoktur. Eksiklikleri çok az erişkin hastada rapor edilmiş bir

kısmında klinik bulgu saptanmazken, bir hastada optik atrofi, ataksi ve demans

bulguları saptanmıştır.

23

Konjenital vit-B12 metabolizma bozuklukları (enzim eksiklikleri):

Vit-B12 hücre içine alındığı zaman aktif koenzim formuna dönüştürülmesi

ve bu aktif formun da çeşitli biyokimyasal reaksiyonlarda rol alan bazı apoenzimlere

bağlanarak katalizör olması gereklidir. Vit-B12 „ye ihtiyaç duyan iki önemli enzim

Metilmalonil CoA mutaz ve N5-Metiltetrahidrofolat homosistein metiltransferazdır.

Bu enzim eksikliği/defekti olan hastalarda ortak bulgu metilmalonik asidemi ve/veya

homosistinüridir.

Metilmalonil CoA Mutaz eksikliği:

Enzim geni 6. kromozom kısa kolundadır ve otozomal resesif geçiş

göstermektedir. Enzim eksikliği sonucu vücutta metilmalonik asid birikimi olmakta

ve vit-B12 tedavisine yanıt vermemektedir. Proteinli gıda alımları sonrası hastalarda

leterji, büyüme geriliği, hipotoni, solunum sıkıntısı ve dehidratasyona yol açan

şiddetli kusmalar başlar. İdrarda yüksek miktarda metilmalonik asidüri görülür.

Birçok hastada hipoglisemi, lökopeni ve trombositopeni görülmektedir.

Adenozil kobalamin eksikliği:

Bu hastalarda kobalamin adenozil kobalamine dönüştürüleme. İki tipi

vardır; Kobalamin A hastalığı NADPH ilişkili akuakobalamin redüktaz eksikliği ile

ilişkili olabilir. Kobalamin B hastalığı ise adenozil transferaz eksikliğine bağlıdır.

Her ikisi de otozomal resesif geçişlidir. Hastaların çoğu metilmalonil CoA mutaz

eksikiğine benzer bulgu gösterirler. Kobalamin A tipi olanlar vit -B12 tedavisine çok

iyi yanıt verebilirken, Kobalamin B tipi olanların 1/3‟ü tedaviye yanıt vermektedir.

Metil Kobalamin eksikliği:

Homosisteinden metionin‟e dönüşüm aşamasında eksiklik olduğunda

metilmalonik asidüri olmaksızın homosistinüri ve beraberinde hipometioninemi

ortaya çımaktadır. Bu hastalıklar da Kobalamin E ve G hastalıkları olarak

tanımlanmıştır. Erken bulgu veren bu hastalıklarda da megaloblastik anemi yanısıra

gelişme geriliği, serebral atrofi, hipo ve hipertoniler, konvülsiyon, ataksi, nistagmus

ve körlük gibi bulgular olmaktadır. Haftada bir veya 2 defa vit-B12 tedavisinden

fayda görürler.

Adenozil kobalamin ve Metil kobalamin birlikte eksiklikleri:

Bu grupta Kobalamin C, D ve F hastalıkları yer almaktadır. Hastalarda

metilmalonik asidüri, homosistinüri ve yanında hipometioninemi bulunmaktadır.

Kobalamin C ve D hastalıklarında kobalamin redüktaz enziminde defekt

vardır.Kobalamin F hastalığında ise lizozomlardan kobalamin salınımında defekt

vardır. Kobalamin C hastalarında ilk yılda beslenme bozukluğu, büyüme geriliği ve

24

letarji bulguları olmaktadır. Hastalarda megaloblastik anemi ve trombositopeni tespit

edilir. Bazen adölesan dönemde hastalar spastisite, deliryum, psikoz bulgularıyla da

gelebilmektedir. Bu geç yaşlarda bulgu verenlerde tedaviye yanıt daha iyidir. Oral

günlük betain ve haftada iki defa hidroksi kobalamin injeksiyonu en etkili

yöntemdir. Kobalamin D ve F hastalıkları çok nadirdir, kobalamin D saptanan iki

kardeşte hafif mental retardasyon ve davranış değişiklikleri bildirilmiş, kobalamin F

hastalığında ise düşük doğum ağırlığı, beslenme bozukluğu, dirençli deri

döküntüleri, stomatit, atipik yüz görünümü, dekstrokardi tariflenmiştir.

Nitrik oksid uygulaması:

Anestezik olan nitröz oksid, vit-B12‟yi inaktive eder. Ayrıca metionin

sentazın aktivitesini de inhibe eder ve akut vit-B12 eksikliği klinik belirtilerini

yansıtabilir, megaloblastik anemi ve sinir sistemi hasarı ile sonuçlanabilir. Bir

hastada postoperatif nöropati geliştiği takdirde nitröz oksidin indüklediği vitamin

B12 eksikliğinden şüphelenilmelidir.

KAYNAKLAR:

1- Lanzkowsky P. Manuel of Pediatric Hematology and Oncology, Elsevier

Academic Press,4th ed, USA, 2005;47-70.

2- Megaloblastic Anemias. Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF,

eds.: Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed. Chapter 454 2007 Saunders.

3- Erduran E, Özbek N. Megaloblastik Anemiler: Anak S, Aydoğan G, Çetin M,

İrken G, Kemahlı S, Öztürk G, Yeişlipek MA, Pediatrik Hematoloji, İstanbul

Medikal Yayıncılık 1. Baskı 2011;187-201.

4- Özbek N. Vitamin B12 Yetersizliğine Bağlı Megaloblastik Anemiler: Anak S,

Aydoğan G, Çetin M, İrken G, Kemahlı S, Öztürk G, Yeişlipek MA, Pediatrik

Hematoloji, İstanbul Medikal Yayıncılık 1. Baskı 2011;203-209.

5- Fyfe JC, Madsen M, Hoyrup P et al. The functional cobalamin-intrinsic factor

receptor is a novel complex of cubulin and amnionless. Blood 2004;103:1573-9.

25

B12 VĠTAMĠNĠ EKSĠKLĠĞĠ TANISI

Dr. Ebru Yılmaz KESKĠN

Samsun Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkolojisi Birimi,

Samsun

Vitamin B12 eksikliğinin hem klinik olarak tanınması hem de laboratuvar

tetkiklerle tanı alması kolay olmayabilir. Eksiklik olan bireylerde klinik spektrum

oldukça geniştir; olgular asemptomatik olabileceği gibi, yaşamı tehdit eden

miyelopati ya da pansitopeni nedeni ile de tanı alabilirler. Hastaların hikayesinde,

anemi, malabsorbsiyona yol açan altta yatan hastalığın semptomları ve nörolojik

belirtiler bulunabilir. En sık olarak görülen nörolojik semptomlar, simetrik parestezi,

uyuşmalar ve yürüme bozukluklarıdır. Fizik muayenede, solukluk, ödem, ciltte

pigmentasyon değişiklikleri, sarılık, nörolojik bozukluk düşündüren bazı bulgular

(vibrasyon, pozisyon ve kutanöz hislerde bozulma, ataksi ve güçsüzlük gibi)

bulunabilir. Süt çocukluğu döneminde vit-B12 eksikliği en sık olarak annedeki

eksikliğe ikincil gelişir. Bu durum, vit-B12 depoları düşük olan annenin bebeğinin

sadece ya da ağırlıklı olarak anne sütü ile beslenmesiyle ilişkilidir. B12 vitamini

eksikliği olan süt çocuklarında, hipotoni, beslenme güçlüğü, glosit, letarji, tremor,

irritabilite ve koma gibi beyin gelişiminde ve genel olarak büyüme-gelişmede

gerilikle ilişkili bulgular izlenebilir. Anemi eşlik edebilir.

B12 vitamini eksikliğinde, ortalama eritrosit hacminde (MCV) veya

eritrosit dağılım genişliğinde (RDW) artış olabilir. MCV için verilen referans

aralığın üzerindeki mutlak bir değerden ziyade, hastanın yaşı, demir parametrelerinin

durumu (yüksek ya da düşük serum demir değerleri) ve olası bir talasemi birlikteliği

durumu için beklenenden daha yüksek bir MCV bulgusu, makrositozun varlığına

karar vermede önem taşır. Periferik kan yaymasında, makrositer eritrositler,

makroovalositler, immatür, megaloblastik, çekirdekli eritrositler, anizositoz,

hipersegmente nötrofiller (nötrofillerin en az %1‟inin 6 loblu veya en az %5‟inin 5

loblu olması) ve immatür lökositler görülebilir. İnefektif eritropoez (intramedüller

hemoliz) bulgusu olarak, laktat dehidrogenaz (LDH), indirekt bilirubin, aspartat

aminotransferaz (AST) yüksek, haptoglobin ise düşük bulunabilir. Lökopeni,

trombositopeni ya da pansitopeni eşlik edebilir. Serum metilmalonik asit (MMA) ve

serum (ya da plazma) homosistein (HCY) değerleri yüksek ölçülebilir.

Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi, megaloblastik anemi tanısı için

gerekli değildir; hatta bu tetkikler, ağır pansitopeni durumlarında, hiperselülarite,

eritroblast artışı ve olası akım sitometri/sitogenetik anormallikler gibi bulgular

nedeniyle yanıltıcı olabilir; akut lösemiler ile tanısal karışıklığa yol açabilir.

Vitamin B12 eksikliği tanısı almış olgularda spinal kordun görüntülenmesi

gerekli değildir; ancak, ağır miyelopatisi olan ve başlangıçta bu durumun nedeninin

vit-B12 eksikliği olduğu bilinmeyen olgularda, T2 ağırlıklı kesitlerde karakteristik

26

olarak hiperintensite izlenebilir. Servikal ve torasik spinal kordda izlenen bu durum,

ters V görüntüsü olarak adlandırılır.

Serum Vitamin B12 Ölçümü

B12 vitamini eksikliğinin tanısı için ilk olarak istenilen tetkik genellikle

serum vit-B12 düzeyinin ölçümüdür. Aşırı düşük bir düzeyde (<100 pg/ml [<73,8

pmol/L]), eksikliğe ait klinik bulgular genellikle eşlik etse de, bu kadar düşük

düzeylere nadir olarak rastlanır. Laboratuvarların verdiği referans aralık esas

alındığında, hem yanlış negatif hem de yanlış pozitif değerlerin oranı oldukça

yüksektir (ölçümlerin %50‟ye kadar yüksek kısmında) (Tablo I ). Bu durumun

nedeni, ölçülen B12 vitamininin sadece %20‟lik kısmının taşıyıcı protein olan

transkobalamin-II (TC-II)‟ye bağlı olması ve kalan kısmın, işlevi bilinmeyen bir

protein olan haptokorrin (TC-I) üzerinde yer almasıdır. Ayrıca, intrensek faktör (IF),

ölçümlerde bağlayıcı protein olarak kullanıldığı için, anti-IF antikorlarının,

örneklerden kimyasal olarak uzaklaştırılması gerekir. Bilindiği gibi, anti-IF

antikorları, pernisiyöz anemide sıktır ve pernisiyöz anemili birçok hastada, serum

vit-B12 değerleri normal ya da yanlış olarak yüksek bulunur.

Holotranskobalamin ölçüm tekniği, transkobalaminin B12 vitamini ile

doygunluğunu ölçer ve total serum vit-B12 ölçümüne göre özgüllükte orta dereceli

bir üstünlüğe sahiptir; ancak, bu teknik de birçok merkezde henüz klinik

uygulamaya girmemiştir.

Vitamin B12 ölçüm tekniklerinin taşıdıkları kısıtlılıklardan dolayı, eksiklik

ile uyumlu klinik bulguları olan hastalarda, laboratuvarların verdiği referans aralığın

alt sınırını esas alarak B12 vitamini eksikliği tanısını dışlamak doğru değildir.

Akılda tutulması gereken bir diğer nokta da, birçok bireyde, B12 vitamini eksikliği

ile ilişkili başka metabolik ya da klinik bulgu (megaloblastik anemi, miyelopati gibi)

olmadan da, B12 vitamini değerlerinin düşük olabileceğidir.

Serum Metilmalonik Asit (MMA) ve Homosistein (HCY) Düzeylerinin Ölçümü

Henüz tedavi almamış hastalarda, MMA, HCY ya da her ikisinin ölçümü,

B12 vitamini eksikliğinin tanınmasında yararlıdır (Tablo I ) Klinik olarak vit-B12

eksikliği olan hastaların büyük kısmında (>%98), hem MMA hem de HCY belirgin

şekilde yüksek bulunur. Bu orana, sadece nörolojik etkilenmesi olan (örnek olarak,

anemisi olmayan) hastalar da dahildir.

Yüksek MMA ve HCY düzeyleri, tedaviden hemen sonra düşer; vit-B12

yerine koyma tedavisinin yeterliliğini göstermek için bu iki metabolite yeniden

bakılabilir. MMA ve HCY, serum vit-B12 düzeyleri düşük olan ve yerine koyma

tedavisi sonrasında hematolojik ya da nörolojik yanıt alınmayan hastaların %50‟ye

ulaşan bir oranında normal aralıkta bulunur; bu durum, düşük vit-B12 düzeylerinin

aslında yanlış pozitif sonuçlar olduğunu düşündürmektedir .

27

Serum vit-B12 ölçümünün, B12 vitamini eksikliği tanısı koymadaki

kısıtlılıklarından dolayı, eksiklikle uyumlu klinik bulguları olan hastalarda, MMA,

HCY ya da her ikisinin ölçülmesi uygun olacaktır. Alternatif bir yaklaşım ise,

ampirik tedavi başlamak ve klinik yanıtı izlemektir. MMA yüksekliği, vit-B12

eksikliği için oldukça özgüldür ve düzeyler, B12 vitamini tedavisi sonrasında daima

düşer. Orta derecede yükseklikler (300-700 nmol/L), böbrek yetmezliğinde de

görülebilir. Ancak, megaloblastik anemisi ya da miyelopatisi olan hastaların

neredeyse tamamında, MMA düzeyleri 500 nmol/L‟nin üzerinde; hastaların

%86‟sında ise 1000 nmol/L‟nin üzerinde bulunur. Folik asit eksikliği, klasik

homosistinüri ve böbrek yetmezliğinde de düzeyleri yükselen total HCY ölçümü ise,

özgüllüğü daha düşük olan bir tetkiktir.

Tablo I .

B12 Vitamini Eksikliği Tanısında Kullanılan Laboratuvar Tetkikler

Duyarlılık

Özgüllük

Açıklama

Serum B12 <200

pg/ml

Doğrulanmış klinik

eksiklik için %65-95;

artmış MMA

düzeylerini

saptamada %50

Klinik yanıt için

%50-60; artmış

MMA düzeylerini

saptamada %80

Güncel vit-B12

testleri, özellikle anti-

IF antikorlu

hastalarda yanlış

sonuçlar vermektedir

Serum B12 <350

pg/ml

%90 Artmış MMA

düzeylerini

saptamada %25

Serum MMA

>400 nmol/L

Klinik eksiklik için

%98

Orta dereceli

artışlarda (300-1000

nmol/L), klinik yanıt

için düşük özgüllük

Böbrek yetmezliği ve

hacim kaybı

durumlarında MMA

artabilir; ancak

düzeyler nadiren

1000 nmol/L‟yi geçer

Serum ya da

plazma HCY >21

µmol/L*

Klinik eksiklik için

%96

HCY düzeyi, klinik

folat eksikliği ve

böbrek yetmezliğinde

de artabilir

MMA, metilmalonik asit; HCY, homosistein.

*İdrarda MMA >2,5 µmol/mmol kreatinin, B12 vitamini eksikliğini düşündürmelidir.

28

Vitamin B12 Eksikliğinin Nedenine Yönelik Tetkikler

Diyetle yeterli miktarda B12 vitamini aldığı halde, klinik olarak

doğrulanmış B12 vitamini eksikliği tanılı bir hastada malabsorbsiyondan

şüphelenilmelidir. Anti-IF antikor ya da anti-parietal hücre antikor pozitifliği,

pernisiyöz aneminin göstergesidir; antikor testi pozitif olan hastaların otoimmün

tiroid hastalıkları yönünden araştırılması uygundur. Kronik atrofik gastrit, açlık

serum gastrin düzeylerinde artış ve serum pepsinojen I düzeylerinde düşüklük

varlığında tanı alabilir. Bazı uzmanlar, gastrit tanısının doğrulanması ve gastrik

karsinoid ya da diğer gastrik kanserlerin dışlanması için endoskopi yapılmasını

önermektedir (pernisiyöz anemili hastalar, bu kanserler yönünden artmış riske

sahiptir). Radyoaktif vitamin B12 absorbsiyonunun değerlendirildiği Schilling testi

günümüzde kullanılmamaktadır.

KAYNAKLAR

1. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. The New England

Journal of Medicine 368:149-60; 2013.

2. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders

caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis.

The New England Journal of Medicine 318:1720-28; 1988.

3. Healton EB, Savage DG, Brust JC, et al. Neurologic aspects of cobalamin

deficiency. Medicine 70:229-45; 1991.

4. Dror DK, Allen LH. Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment

in bebeks: current knowledge and possible mechanisms. Nutrition Reviews

66:250-55; 2008.

5. Honzik T, Adamovicova M, Smolka V, et al. Clinical presentation and

metabolic consequences in 40 breastfed bebeks with nutritional vitamin

B12 deficiency--what have we learned? European Journal of Paediatric

Neurology 14:488-95; 2010.

6. Dalsania CJ, Khemka V, Shum M, et al. A sheep in wolf's clothing. The

American Journal of Medicine 121:107-09; 2008.

7. Andres E, Affenberger S, Zimmer J, et al. Current hematological findings

in cobalamin deficiency. A study of 201 consecutive patients with

documented cobalamin deficiency. Clinical and Laboratory Haematology

28:50-56; 2006.

8. Parmentier S, Meinel J, Oelschlaegel U, et al. Severe pernicious anemia

with distinct cytogenetic and flow cytometric aberrations mimicking

myelodysplastic syndrome. Annals of Hematology 91:1979-81; 2012.

9. Pittock SJ, Payne TA, Harper CM. Reversible myelopathy in a 34-year-old

man with vitamin B12 deficiency. Mayo Clinic Proceedings 77:291-94;

2002.

10. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, et al. High prevalence of cobalamin

deficiency in elderly outpatients. Journal of the American Geriatrics Society

40:1197-1204; 1992.

29

11. Stabler SP, Allen RH, Savage DG, et al. Clinical spectrum and diagnosis of

cobalamin deficiency. Blood 76:871-81; 1990.

12. Nexo E, Hoffmann-Lucke E: Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-

12 status: analytical aspects and clinical utility. The American Journal of

Clinical Nutrition 94:359S-365S; 2011.

13. Yang DT, Cook RJ: Spurious elevations of vitamin B12 with pernicious

anemia. The New England Journal of Medicine 366:1742-43, 2012.

14. Carmel R, Agrawal YP: Failures of cobalamin assays in pernicious anemia.

The New England Journal of Medicine 367:385-86; 2012.

15. Schrempf W, Eulitz M, Neumeister V, et al. Utility of measuring vitamin

B12 and its active fraction, holotranscobalamin, in neurological vitamin

B12 deficiency syndromes. Journal of Neurology 258:393-401; 2011.

16. Heil SG, de Jonge R, de Rotte MC, et al: Screening for metabolic vitamin

B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12

deficiency: a multicentre study. Annals of Clinical Biochemistry 49:184-

89; 2012.

17. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, et al. Sensitivity of serum

methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing

cobalamin and folate deficiencies. The American Journal of Medicine

96:239-46; 1994.

18. Stabler SP, Marcell PD, Podell ER, et al. Elevation of total homocysteine in

the serum of patients with cobalamin or folate deficiency detected by

capillary gas chromatography-mass spectrometry. The Journal of Clinical

Investigation 81:466-74; 1988.

19. Stabler SP, Marcell PD, Podell ER, et al. Assay of methylmalonic acid in

the serum of patients with cobalamin deficiency using capillary gas

chromatography-mass spectrometry. The Journal of Clinical Investigation

77:1606-12; 1986.

20. Carmel R, Brar S, Agrawal A, et al. Failure of assay to identify low

cobalamin concentrations. Clinical chemistry 46:2017-18; 2000.

21. Rasmussen K, Vyberg B, Pedersen KO, et al. Methylmalonic acid in renal

insufficiency: evidence of accumulation and implications for diagnosis of

cobalamin deficiency. Clinical Chemistry 36:1523-24; 1990.

22. Toh BH, Chan J, Kyaw T, Alderuccio F. Cutting edge issues in

autoimmune gastritis. Clinical Reviews in Allergy and Immunology

42:269-78; 2012.

23. Lewerin C, Jacobsson S, Lindstedt G, et al. Serum biomarkers for atrophic

gastritis and antibodies against Helicobacter pylori in the elderly:

Implications for vitamin B12, folic acid and iron status and response to oral

vitamin therapy. Scandinavian Journal of Gastroenterology 43:1050-56;

2008.

30

NUTRĠSYONEL VĠTAMĠN B12 EKSĠKLĠĞĠ TEDAVĠSĠ

Dr. Erol ERDURAN

Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim

Dalı, Trabzon

Vitamin-B12 (vit-B12) eksikliğinde tedavi oldukça kolay ve yüz güldürücü

olmakla birlikte hastalarda vit-B12‟nin uygulama şekli, dozu ve hangi formun

uygulanacağı hala standartize edilmemiştir. Bilindiği üzere vit-B12‟nin 4 formu

mevcuttur. Bunlar hidroksikobalamin, siyankobalamin ve biyokimyasal olarak aktif

olan 2 koenzim formu metil kobalamin ve adenozil kobalamin‟dir. Hidroksi

kobalamin‟in ticari olarak oral preparatı bulunmadığı için sadece parenteral olarak

kullanılmaktadır.

Vitamin B12, intrensek faktöre (IF) bağlı aktif olarak emildiği gibi, IF‟e

bağlanmaksızın %1-2‟si pasif olarak terminal ileumdan emilmektedir. Vitamin

B12‟nin günlük ihtiyacı 1-3 ug/gün‟dür. WHO‟nun önerdiği günlük ihtiyaç, süt

çocukları için 0,4 ug/gün, daha büyük çocuklar için 0,9-2,4 ug/gün‟dür. Özellikle aç

karnına alınan Vit-B12‟nin %60‟ı gastrointestinal sistemden absorbe edilmektedir.

300-10.000 ug gibi çok yüksek oral dozlardaki vit-B12‟nin %1‟i terminal ileumdan

emilmektedir. Hatta 300-2000ug/gün gibi daha düşük dozlardaki vit-B12, pernisiöz

anemili yaşlı hastalarda mükemmel hematolojik cevap oluşturmuş ve hastalardaki

ciddi nörolojik bulguları düzeltmiştir.

Son yapılan çalışmalarda özellikle yaşlı hastalarda pernisiöz anemi

tedavisinde oral vit-B12 tedavisinin parenteral tedaviye üstünlüğü ortaya

koyulmuştur. Oral tedavi uygulamasında en büyük tereddüt absorbe edilen vit-B12

miktarının bilinmemesinde, hastanın uyumunda ve ilacın parenteral tedaviye oranla

daha yüksek dozda kullanılmasına bağlı fiyatında yaşanmıştır. Oral uygulanan

Vitamin B12;

* 5-20 ug/gün dozunun etkili olmadığı,

* 80-150 ug/gün uygulamasının sirkülasyondaki kobalamin seviyesini ve

hemoglobin konsantrasyonunu düzeltmediği,

* 100-200 ug/gün dozun bir çok hasta için uygun olduğu,

* 500 ug/gün yeterli cevap oluşturduğu ancak absorpsiyonda bireysel değişikliklerin

olması ve bazı hastalarda serum vit-B12 seviyelerinin sınırda olduğu,

* 1000 ug/gün doz uzun süreli yeterli serum vit-B12 seviyesi sağlamada başarılı

olduğu bulunmuştur.

Vitamin B12‟nin tedavide oral kullanılması ile literatürde bir çok araştırma

bulunmasına rağmen çocuk ve adoselanlarda nutrisyonel Vitamin B12 eksikliğinde

31

oral tedavi ile ilgili çok sınırlı sayıda çalışma vardır. Nutrisyonel Vit-B12 eksikliği

olan çocuklarda oral Vit- B12 (siyankobalamin) tedavisinin etkinliği ile yaptığımız

çalışmada; 2 yaşın altındaki çocuklarda oral olarak aç karnına 1 hafta 1000 ug/gün, 1

hafta gün aşırı 1000 ug/gün, 2 hafta haftada 2 gün 1000 ug/gün, idame olarak 4 ay

haftada bir 1000ug/gün dozlarda vit-B12‟nin 8 ay idame tedavi verilen vakalar kadar

etkili olduğu tespit edilmiş ve 4 aylık idame tedavinin yeterli olacağı saptanmıştır. 2

yaşın üzerinde (vakalarımız 6-17 yaş arasındaydı) nutrisyonel vit-B12 eksikliği olan

vakalarda ise 2 yaşın altında olan vakalarda verilen dozun ve sürenin yetersiz

olduğu, 8 aylık idame tedaviden sonra tedavinin kesilmesini takiben hastalarda vit-

B12 eksikliğinin tekrarladığı görülmüş ve erişkin çocuklarda oral vit-B12 tedavisinin

etkili dozu ve süresi ile ilgili çalışmamız devam etmektedir.

Parenteral vit-B12 değişik doz ve sürede kullanılmaktadır. Bu çalışmaların

birinde siyankobalamin 1000 ug/gün 1 hafta, daha sonra 100 ug/gün haftada bir 1 ay

verilmesi önerilmektedir. Diğer bir çalışmada ise; siyankobalamin 100 ug/gün 1

hafta, 100 ug/gün gün aşırı 1 hafta, daha sonra 15 gün haftada 2 gün, sonra ayda 1

defa 100 ug/gün kan tablosu düzelinceye kadar önerilmektedir. Hatta 10 ug/gün gibi

çok dozlarda i.m. kobalamin verildiğinde klinik ve laboratuvar bulguların düzeldiği

gözlenmiştir.

Yukarıda da ifade edildiği gibi çocuklarda nutrisyonel vit-B12 eksikliğinde

vit-B12‟nin veriliş yolu (i.m. veya oral), veriliş dozu ve süresi, verilecek preparatı

(hidroksikobalamin veya siyankobalamin) hala standartize edilmemiştir. Yaşlılarda

siyankobalamin, aç karnına oral olarak sıklıkla kullanılmasına rağmen literatürde

bizim yaptığımız çalışma dışında çocuklarda nutrisyonel vit-B12 eksikliğinde vit-

B12‟nin (siyankobalamin) oral olarak ne kadar süre ile, hangi dozda kullanılacağını

ortaya koyan bir çalışma yoktur. Ancak çocuklarda kobalaminin oral olarak

kullanılmasının daha uygun olacağı ve 2 yaşın altındaki çocuklarda

siyankobalaminin oral olarak yukarıda belirtilen şekilde kullanılmasının uygun

olacağı kanaatindeyim. Ancak 6 yaşın üzerindeki çocuklarda oral siyankobalaminin

ne kadar dozda ne kadar süre ile kullanılması için geniş kapsamlı çalışmalara gerek

vardır.

Kobalamin tedavisine ilk yanıt kemik iliğindeki megaloblastik

değişikliklerin 48 saat içinde kaybolmasıdır. Daha sonra serum demiri ve LDH

seviyesi düşmeye başlar. Retikülosit krizi 1. haftada, trombositopeni ve nötropenide

düzelme 2. haftada, plazma metilmalonik asit ve serum homosistein seviyesinde

düzelme 2. haftada, anemi 3. haftada, nötrofil lob sayısında düzelme 4. haftada

görülmektedir. Anemiye bağlı kalp yetmezliği nadiren görülmektedir. Bu durumda

hastalara eritrosit süspansiyonu verilmelidir. Vitamin –B12 tedavisi başlandıktan

sonra hastalarda eritropoez artacağı için demir ihtiyacında artma olur ve demir

takviyesi yapılmaz ise hastalarda demir eksikliği anemisi gelişir. Bu nedenle

retikülosit krizinin görüldüğü tedavinin 1. haftasından itibaren hastaların demir

eksikliği veya demir eksikliği anemisi gelişmesi açısından yakından takip

edilmelidir. Eritropoezin hızlanması ile birlikte hastalarda hipopotasemi gelişebilir.

32

Ayrıca vit-B12 tedavisini takiben hastalarda tromboz ve istemsiz baş ve göz

hareketleri, bebekil tremor görülebilir.

Vitamin-B12 eksikliği görülme riski son yıllarda giderek artmaktadır.

Hayvani gıdaların tüketiminin az olması bunun en önemli nedenlerindendir.

Karaciğer, kırmızı et, böbrek, balık, süt, peynir, yumurta, midye vit-B12 den zengin

gıdalardır. Nutrisyonel vit-B12 eksikliğini önlemek için haftada en az 3 gün kırmızı

et yenmesi, hayvani gıdaların tüketiminin artırılması için gerekli tedbirlerin alınması

gerekir.

KAYNAKLAR:

1. Freeman AG. Sublingual cobalamin for pernicious anemia. Lancet 354:

2080; 1999.

2. Bahadir A, Reis PG, Erduran E. Oral vitamin B12 treatment is effective for

children with nutritional vitamin B12 deficiency. J Pediatr and Child Health.

50:721-24;2014

3. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, et al. Effective treatment of

cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 92:191-98;1998.

4. Elia M. Oral or parenteral therapy for B12 deficiency. Lancet 28:1721-22;

1998.

5. Bodamer OA, Scaglia F. Sublingual therapy for cobalamin deficiency.

354:1562;1999.

6. Chalmers RA, Bain MD, Castello I.Oral cobalamin therapy. Lancet

355:148; 2000.

7. Watkins D, Whitehead M, Rosenblatt DS, et al. Megaloblastic anemia. In:

Orkin S, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE.

Hematology of Infancy and Childhood. 7th Edition. Saunders Elsevier.

Philadelphia. 2009; 467-520.

8. Erduran E, Özbek N. Megaloblastik anemi. In. Pediatrik Hematoloji. Anak

S, et al. İstanbul Medikal yayıncılık Ltd. Şti. 2011; 185-209.

9. Erduran E, Aynaci FM. Involuntary movements in infantile cobalamine

deficiency appearing after treatment. Pediatr Neurol 26:411; 2002.