02 - 2007volumen 27 - n° 2 . 2007

Nuevos conceptos sobre el transporte de urea por difusión facilitadag.

Zotta' y Nesmo Levy Yeyati?

to inclu-mpatiblemations,

Departamento de Fisiología y Biofísica. Facultad de Medicina.Universidad de Buenos Aires.'Jefe de Trabajos Prácticos; 2 Profesor Consulto.

long one

íiferenceunt.along theysics be-shown inhe calcu-

producto final del metabolismo de las proteínas generaproductos de desecho. Teniendo en cuenta la pro-de proteínas que contiene una dieta balanceada ena los otros nutrientes y minerales, la urea repre-

el 40-50% de todos los solutos urinarios.urea es fundamental para la conservación del agua

debido a su importanteaporte en la médula re-en la producción de una orina concentrada Sin

S)<c~..."J,.~rcrr, el tiempo de tránsito del fluido tubular a través.,,~¡;;1conducto colector o por los eritrocitos a través de la."·'·"",",on recta no es suficiente para que la urea alcance un

por difusión simple o por transporte paracelu-Entonces, ambos, el túbulo colector medular interno

y los eritrocitos necesitan un transporte facilitadourea que realice un movimiento rápido de la misma,

"t-i"·t.'nt,,, para producir una orina concentrada.los últimos 12 años, al menos 7 transportadores de(UT) han sido clonados, 5 de los cuales están expre-en el riñón.2 diferentes subfamilias de proteínas transporta-

para urea: UT-Ay UT-B. Con respecto al U'I-Ahas-presente se han descriptas 6 isoformas.expresado en la membrana apical del TCMI. UT-A2. , se expresa en asa delgada descendente de Hen-involucrado en el reciclado de la urea en médulaAmbas isoformas son similares, ya que UT-A2 es

iearnentela mitad del carboxilo terminal del UT-Al.se expresa en la membrana basal del TCMI y--UT-Álreabsorbenureadesdef<i luz ii.lblllar.Es··-

''"'u.u.".u" el extremo amino terminal del UT-AI UT-mas pequeño que UT-Aly básicamente consiste en

del extremo amino terminal Con un cuarto delcarboxilo terminal de UT-Al Está expresado en

le =0):in= 0.015

1mI

made:

se han identificado dos secuencias de UT-B: UT-UT-B2 que difieren solo en unos pocos nucleótidosel presente no está en claro si se corresponden a dos

diferentes, sin embargo, el ARNm de ambos

se encuentra presente en riñón en células endoteliales nofenestradas de la vasa recta descendente y en una granvariedad de órganos UT-B transporta urea y tambiénfun-ciona como un canal para el pasaje de agua.UT-A presenta mecanismos rápidos de regulación comola vasopresina, la hiperosmolaridad y la angiotensina. Losmecanismos de regulación a largo plazo también involu-cran.a.la.vasopresina, además del litio, glucocorticoides yciertas patologías como la diabetes mellitas, la expansiónde volumen y la insuficiencia renalTambién se ha descripto un transporte activo de urea: uncontra transporte sodio-urea secretor en la membrana api-cal del TCMB, Esta secreción activa es completamenteabolida con dietas hipoproteicas. hipercalcemia o trata-mientos con furosemida. Un cotransportesodio-urea re-absortivo localizado en membrana apical de TCMIl yun contratransporte sodio-urea también reabsortivo en lamembrana baso lateral del TCMIl se han encontrado encasos de dieta hipoproteica. Estos mecanismos aún no hansido clonados.En los últimos años se ha dado un gran impulso al co-nocimiento de los UT y sus posibles mecanismos de re-gulación. Un número importante de trabajos se refierena la importancia de la expresión de UT en médula renalen condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Es posibleque con el paso del tíempose conozcarrtrrecantsmtrsabe-rrantes que modulen su expresión y que posiblemente seencuentren involucrados en procesos patológicos o como!(!sultado de tratamientos farmacológicos.

ABSTRACTThe end ítem of the metabolism of proteins generates se-veral wastes. Considering the proportion of proteinsthat

and-minerals, the urea represents the 40-50% of all theurinarysolutes, The urea is fundamental for the conserva-tion of the corporal water due to its important contributionin theinternal~renalllle:<lulla in the production of urineconcentrated. Nevertheless,the timeof transitof the.tu-bular fluid thought collector tubule or by the erythrocytesthrough visa recta is not sufficient so that the urea onereaches a balance by simple diffusion or paracelular trans-porto Then, both, the internal medullar collecting tubule

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and the erythrocytes need a facilitated transport for ureathat makes a fast movement sufficient to produce urineconcentrated. In the last 12 years, at least 7 transportersof urea (UT) have been cloned, 5 of which they are ex-pressed in the kidney. 2 different subfamilies from trans-porting proteins for urea exist: UT-A and UT-B. Until thepresent they are 6 isoforms decrypted from UT-A. UT-Alis expressed in the apical membrane of the IMCT. UT-A2however, is expressed in descendent thin loop of Henleand is involved in the recycled of urea. UT-A3 is expre-ssed in the basal membrane of the IMCT and along withUT-Al reabsorbs urea from the tubular lumen. UT-A4 isexpressed in external renal medulla, although the exacttubular location is not even known UT-A5 has been clo-ned only of mouse and this expressed in testis. UT-A6has been identified in colonic mucosa. All isoforms aresimilar due to the UT-A gene íslargeí andgívesrise toa!least these isoforms (splice variants) due to two promotersites (alternative transcriptional start sites).In rats twosequences of UT-B have been identified:UT-Bl and UT-B2 Until the present are not clearifthéy'correspond to two different isoforms, nevertheless, themRNAofboth is present in kidney in endothelial cells notfenestrated of descepding vasa recta and in a great varietyof organs. UT-B it transports urea and also it works like awater channel.UT-A presents fast mechanisms o( regulation like the va-sopressin, the hiperosmolarity and the angiotensine. Theregulation mechanisms in the long term also involve thevasopressin, in addition to lithium, glucocorticoids andcertain pathologies like the s diabetes mellitus, the expan-sion of volume and the renal insufficiency.Also it has been described an active transport of urea: asecretory antiport sodium-urea in the apical membrane ofthe !MCT. This active secretion completely is abolishedwith hypoprotein diets, hypercalcemia or treatments withfurosemide. A reabsortive uniport sodium-urea located inthe apical membrane of IMCT and also a reabsortive an-tiport sodium-urea in the basolateral membrane of IMCThas been in cases of hypoprotein diet. These mechanismshave not been cloned yet.Illthe last yearsJiasoccüfred' agreat -impulse-totheknowledge of UT and its possible mechanisms of regu-lation. An important number of works talks about to theimportance of the express ion ofVT in renal medulla inphysiological and physiopathological conditions. It ispossible-thatwith.the-passage.of.time.aberraI1tlIlec:l1all.Ís-ms will be known that.modulate their express ion and rnaybe involved in pathological proc~ssesorisresuliin-gfrompharmacological treatments.

INTRODUCCIONEl metabolismo de lípidos y carbohidratos genera CO2 yH,0 que pueden ser excretados fácilmente por el pulmóny -el riñón respectivamente. Al contrario, el catabolismode las proteínas genera varios productos de desecho,

abundantes en nitrógeno. En los mamíferos, la mayoríade estos productos de desecho son excretados en la orinaen forma de urea. Teniendo en cuenta la proporción deproteínas que contiene una dieta balanceada en relacióna los otros nutrientes y minerales. la urea representa el40-50% de todos los solutos urinarios.

La urea (H,NCONH,) es fundamental para la conser-vación del agua corporal debido a su importante aporteen la médula renal interna en la producción de una orinaconcentrada (Kokko and Rector, 1972). Varios estudioshan mostrado que la habilidad de concentración máximaurinaria se encuentra disminuída en animales y en huma-nos deprivados de proteínas y que es restaurada con lainfusión de urea.La urea es una molécula pequeña con un peso molecularde 60 Da que difunde a través de las membranas celulares.Dentro de la luz del túbulo colector renal la urea puede serbalanceada osmóticamente por la alta concentración dela misma a nivel intersticial. Sin la urea intersticial seriaimposible compensar el efecto osmótico en el lumen delconducto. La concentración intersticial del NaCl tendríaque ser mucho más alta, haciendo necesario un aumentoen la reabsorción del NaCI en el asa gruesa ascendentecon un aumento de acompañamiento en el trabajo (consu-mo de ATP). Este efecto de la urea, llevó a Gamble y colen 1934 a la observación que la economía del agua en lafunción renal estaba referida a la urea.Sin embargo, el tiempo de tránsito del fluido tubular através del conducto colector o por los eritrocitos a travésde la vasa recta no es suficiente para que la urea alcanceun equilibrio por difusión simple o por transporte parace-lular. Entonces, ambos, el túbulo colector medular interno -(TCMI) y los eritrocitos necesitan un transporte facilitado ."b'!

para urea que realice un movimiento rápido de la misma, ~:suficiente para producir una orina concentrada. "!

;;:,1~n

.i

Transporte facilitado de urea 1'1En los últimos 12 años, al menos 7 transportadores de ]urea (UT) han sido clonados, 5 de los cuales están expre- 1

sados.en el riñón. BExisten 2 diferentes subfamilias de proteínas transporta- i~doras para urea: UT-A Y UT-B. Estas pr()t(!ínasson codi- ~ficadas por 2 genes diferentes, los cuales comparten una !alta homologla,ambos ubicados en el cromosoma 18. ¡

ITransportadores para urea tipo UT-AHasta el presente se han descriptas 6 isoformas.UT-Al está expresado en la membrana apical del TCMI(Ba.gnasco ycof,2001).UT-A2 en cambio, se expresa enel asa delgada descendente de Henle yestáinvolucradoen el reciclado de la urea en médula externa (Sands etal, 1992). Tanto mineralo como glucocorticoides puedendisminuir la expresión de UT-Al (Gertner y col, 2004)UT-Al YUT-A2 comparten parte de su secuencia de ami-

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ayoría. orinaIón delaciónmta el

lecularulares.ede ser

noácidos ya que UT-A2 es básicamente la mitad del car-boxilo terminal del UT-Al. (Bagnasco y col, 2001)UT-A3, se expresa en la membrana basal del TCMI (Te-rris y col, 2001) y junto con UT-AI reabsorben urea desdeluz tubular. Es básicamente el extremo amino terminal

del UT-Al (Shayakul y col, 2001). UT-A4 es más peque-"ño que UT-AI y consiste en un cuarto del extremo aminoterminal con un cuarto del extremo carboxilo terminal de

"'~'"f'T' 1 (Karakashian y col, 1999). Está expresado en mé-.";,'-dIUla renal externa, aunque la exacta localización tubular

es desconocida (Doran y col, 2006) (Figura 1)ha sido clonado solamente de ratón y esta expre-

1~~lQ en testículo. Es el miembro mas corto de la familiay comparte el 100% homología con el extremo car-terminal del UT-A3 de ratón (Fenton y col, 2000).ha sido identificado en mucosa colónica (Smith y

2004)"~lt:llLt:lllt:IlLt:se han identificado dos promotores distin-

el gen de rata del UT-A. El promotor 1controla la-anscrmcion del UT-Al, UT-A3 y UT-A4 y el promotor~._"-'L"""V""<4 transcripción del. UT-A2 (Bagnasco.y.coc

La actividad del promotor 1responde a la hiper-(Bagnasco 2000 a y b), La regulación de lade estos genes podría estar involucrada en elde solutos osmoprotectores vinculados directa

onser-aporte1 orinatudiosáximahuma-

consu-ey cola en la

o indirectamente a los transportadores de urea (Nakayamay col. 2000) .

Regulación rápida de UT-A en riñón1. Vasopresina. La unión de la vasopresina a su receptorV2 en el TCMI estimula a la adenilato ciclasa y aumentael AMPc, incrementando de esta forma la permeabilidadpara la urea (Sands et al, 1987). Esto se produce por quela vasopresina fosforila el UT-AI (Wu et al, 2000) y au-menta la expresión de la proteína en la membrana plasmá-tica (Klein y col 2006)2. Hiperosmolaridad. El aumento de la osmolaridad tu-bular incrementa la permeabilidad a la urea en TCMI in-dependientemente de la vasopresina (Sands et al, 1991).Cuando se produce un aumento de la osmolaridad enpresencia de vasopresínahay.un efecto aditivo en la per-meabilidad a la urea (Sands et al, 1991). Esto se debe a laactivación de diferentes segundos mensajeros, ya que lahiperosmolaridad lo hace a través del aumento del calcioy activación de protein quinasa C (pKC) (Trinh- Trang-Tan et al, 1999) mientras que la vasopresina lo hace poraumento de AMPc (Star et al, 1998)3. Angiotensina. El sistema renina-angiotensina puedejugar una importante acción en el mecanismo de concen-

UT-A3

•• _'Isoformas de UT-A quederivan de UT-A1

rn§f§;f\ e"N'

.00N-glicosiación• PKA

*Tirosinao Prolina

UT-A2

Hay un alto grado de homología entre las cuatro isoformas de la proteína. UT-A1, A3 y A4comparten el extremo N'terminal. UT-A1, A2 y A4 comparten el extremo C'terminal. Com-parten también sitios consensos de glicosilacióny fosforilación (Karakashian y col. 1999 J.Am. Soco Nephrol. 10:230-37)

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(Peng et al, 2002). Este puede ser un efecto transcripcio-nal, ya que la dexametasona disminuye la actividad delpromotor I que controla la transcripción de UT-AI y UT-A3, pero no tiene efecto en el promotor 11que controla latranscripción de UT-A2 (Peng et al, 2002)5. Diabetes mellitus. La diabetes mellitus descontroladaresulta en el incremento de la producción de corticostero-na y de la excreción de urea en ratas (Mitch et al, 1999)con disminuciónde la expresión de UT-Al en la punta dela médula interna renal.

Regulación a largo plazo de UT-A en riñón. 6. Expansión de volumen. La inhibición de receptor ATI1. Vasopresina. La vasopresina disminuye la cantidad de de la angiotensina 11 también disminuye la cantidad deUT-Al en TCMI Este cambio se produce en respuesta UT-Al y UT-A3, sugiriendo que la reducción en estosa los cambios de hidratación o del nivel de vasopresina transportadores puede estar mediada por la supresión del(Fenton et al, 2002). Al contrario, UT-A2 y UT-A3 au- eje renina-angiotensina que acompaña a la expansión dementan con la restricción de agua o aumento devasopre- volumen inducida por aldosterona (Fernández Llama etsina por un mecanismo regulatorio de la transcripción al, 1998).(Nakayama et al, 2001) ya que la actividad del promotor 7. Insuficiencia renal. La insuficiencia renal aguda y eró-11es incrementada por el AMPc (Nakayama et al, 2000). nica difieren en la expresión de los transportadores paraUT-A3 aumenta en casos de deprivación de agua (Terris urea. Durante la insuficiencia renal aguda inducida, por cis-et al, 2001) y podría estar .mediado-por-un-mecansimo - platino, en ratas, se produjo un aumento del volumen detranscripcional (Nakayama et al, 2000). orina con disminución de la osmolalidad urinaria pero sinNo hay estudios acerca de la regulación a largo plazo de cambios en UT-Al, UT-A2 Y UT-A4 en médula interna oUT-A4, ya que la cantidad del ARNm en médula externa externa (Ecelbarger et al, 2001). En cambio, en la insufi-renal es muy escasa pata ser detectada por las técnicas ciencia renal crónica por 5/6 de nefrectomía se observó alhabituales (Karakashian et al, 1999). igual que en la aguda, un aumento del volumen urinario2. Deterioro de mecanismo de concentración urinaria y con disminución de la osmolalidad, pero los niveles de UT-UT-Al. La regulación a largo plazo de UT-Al ha sido estu- Al y UT-A2 estaban disminuídos. (Hu et al, 2000).diada en múltiples condiciones asociadas con disminución Estudios clínicos realizados por Yeyati y col en 1979 fue-de la capacidad de concentración urinaria como en diuresis ron el punto de partida para el estudio de la secreción deacuosa, diuresis por furosemida, dieta baja en proteínas, urea y la expresión de sus transportadores durante la in-hipercalcemia, adrenalectomía y administración de litio suficiencia renal crónica. Estudios realizados en ratas con(Klein et al, 2002). Sorprendentemente en todas estas con- 5/6 de nefrectomía mostraron un aumento en la excrecióndiciones menos en la administraci<fl de litio, la permeabili- fraccional de urea con la presencia de un UT-A en parsdad basal a la urea en la porción más profunda de la médula recta de túbulo proximal (Zotta, 2004) que podría ser elinterna (TCMI3) (Clapp et al, 1989) y la cantidad de UT- responsable de la secreción de urea a ese nivel.Al están aumentados. Este incremento de UT-Al podría Se sabe que pacientes transplantados con rechazo, presen-ser un mecanismo rápido para el aumento de la concentra- tan valores elevados de urea plasmática con un c1earanceción de la orina como ocurre después de la infusión de urea de urea que supera al de creatinina, Esto sugiere una po-en casos de desnutrición o de dietas bajas en proteínas en sible secreción de urea como mecanismo de adaptación alhumanos (Wilson et al, 1982; Gamble et al, 1934). metabolismo proteico. De esta forma, la presencia de urea3. Litio. El litio es ampliamente usado para el.tratamiento.. _ ..enJaJlJz.1Y1:>ular generaría una diuresis osmótica con unade pacientes con alteraciones bipolares. El efecto mas fre- disminución de la oferta distal de sodio a la mácula densacuente es la aparición de diabetes insípida nefrogénica y la y la consiguiente inhibición del mecanismo de retroali-incapacidad para concentrar la orina (Timmer et al, 1999) mentación túbulo glomerular. La vasodilatación resul-Las ratas tratadas con litio presentan una marcada dismi- tante en la arteriola aferente llevaría al desarrollo de unanución de la 2 (Marples et al, 1995) y hiperfiltración. Durante la insuficiencia renal, se generanuna intérsticialdeIá médulá diferentes'pafOTogíaspata'COínpensar la pérdida de la fun-interna debido a la reducción' del ClNa-y de-la-ureainters::-ción~~tales como hiperparatiroidismo, anemia, etc comoticial (Christensen et al, 1985). Estos hallazgos se encuen- consecuencia un mal negocio (Trade off) que realiza eltran asociados a una marcada disminución en la cantidad de riñón. El mecanismo de secreción de urea, podría estar in-

'UT-Areñ Iáfñédülaíntérría renal (Klein et al, 2002). volucradoeñ.lasalteracicnes adaptativas al manejo de la4. Glucocorticoides. La adrenalectomía causa defectos urea, es decir que contribuye al deterioro de las nefronasen el mecanismo de concentración de la orina en ratas remanentes. En efecto, para regular el manejo de la ureay en humanos (Kamoi et al, 1993;). La administración se produciría una hiperfiltración glomerular que favorece-de dexametasona a ratas normales disminuye el UT-Al ría la progresión de la enfermedad renal crónica.y UT-A3, pero no de UT-A2 en la médula interna renal Esta observación que la expresión de un UT-A podría fa-

tración de la orina. Se ha visto que la infusión de angio-tensina II en la arteria renal aumenta la concentración dela orina (Faubert et al, 1987), mientras que la pérdida deangiotensinógeno o el uso de inhibidores de la convertasadisminuyen la concentración urinaria (Klein et al, 2002b).La angiotensina II incrementa la permeabilidad a la ureaen TCMI de rata por estimulación del efecto de la vaso-presina sobre el UT-Al vía PKC (Kato et al, 2000)

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I

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ipcio-id delI Uf--ola la

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cilitar la secreción tubular de urea durante la insuficienciarenal crónica también fue vista por otros autores. En ratasurémicas que tienen aumentada la producción hepática deurea. se informó un aumento en la expresión de Uf-A enel hígado. posiblemente para acelerar el rápido transportede urea fuera de los hepatocitos (Hasegawa y col. 1993).Kim y col. en el 2005 observaron que durante la diuresisosmótica inducida por urea, la expresión de Uf-A2 y Uf-

-S-----Jlh!urrlentaen médula externa renal sin modificaciones enUT-Al. En cambio. la diuresis osmótica inducida por

."~,'''T_ o glucosa aumenta la cantidad de Uf-Al. Estos ha-

.,,,,,,",~lla'lI~USsugieren que la expresión de los transportadorespuede variar en respuesta a la carga de urea y que

1~:¡r:¿:onc~rltr2Lci de la misma en el líquido extracelulardirectamente influenciar esta expresión.

se informó que cualquier factor capaz de, au-la concentración de amonio tanto en forma directaindirecta produce unaumerifooe la éxprésióndélhepático (Klein et al, 20()2c). Los llllt:orescondll-la sobrerregulación de los transportadores de ureaser entonces una resPll(!s_taadaptati\,a~a uremia._.

~-;~:;;'':;;~~;'¡"nde urea como contribución al deterioro deero sin:erna o remanentes podría explicar la observacióninsufi- I~ffiafiz,ada en pacientes de los beneficios de la dieta hi-ervó al en el enlentC!i;~!mientode la progresión de la

renal crónica. Se sabe que una dieta hipopro--',,,,,.•.•.~" disminuye la hipertensión renal, la hiperfiltración y

protegiendo así a las nefronas remanentesy col. 1966).

-oladastero-1999)nta de

IfATiíad deestosón del

79fue-

oresen-

ransnortador para urea UT-Btransportador facilitado para urea del glóbulo rojo fue

u ••.•lall11<Ol1L<; clonado de células eritropoyéticas humanascol. 1994).se han identificado dos secuencias UT-B 1 Y UT-

presentes en riñón en células endoteliales no fenes-de la vasa recta descendente (Pallone y col. 1994)

una gran variedad de órganos que incluyen testículo,huesos planos, próstata, vejiga, timo, corazón,esquelético, pulmón, hígado, colon, intestinoy páncreas (Timmer et al. 2001).

ui'eaY1affi5féil-funcloria-como ÚICcañar'"el pasaje de agua. Sin embargo, la cantidad de agua

bajo condiciones fisiológicas es pequeña (en,;;;¡,~;¡;:;;A;:' con la acuaporina 1) Y es probable que no seatogicamente significativa (Yang & Verkman, 2002).

aumenta el ARNm del UT-B en la banda interna de la mé-dula externa y en la base de médula interna (Promeneur etal, 1998) Las dietas hipo o hiperproteicas no tiene efectosobre la expresión de UT-B (Shayakul et al. 2000)En insuficiencia renal crónica por 5/6 de nefrectomía dis-minuyen tanto el ARNm como la proteína UT-B (Hu et al,2000) Con el litio disminuye la expresión de la proteínaen la base de médula renal interna (Klein et al, 2002)

Transporte activo de urea en el riñón.Además del transporte facilitado de urea Uf-A y Uf-B,existen evidencias funcionales de un transporte activopara urea en túbulo colector de rata. Desafortunadamente,estos mecanismos aún no han sido clonados1. Secreción activa de ureaSe observa una secreción activa de urea en TCMI3 deratas normales inhibida por la remoción del sodio de laluz y también por floretina u ouabaína. Estas propiedadesfuncionales sugieren la presencia de un contra transportesodio-urea en la membrana apical del TCMI3 (Kato et al,1998a),'Esta secrecTÓIlactivaescompletamente abolidacon dietas hipoproteicas, hipercalcemia o tratamientoscon furosemida. Al contrario, la diuresis acuosa produceun significativo aumento en la secreción en TCMI3 e in-duce su expresión en TCMI2 (Kato et al, 1999)2. Reabsorción activa de ureaDurante una dieta hipoproteica y en casos. de hipercalce-mia se produce una reabsorción activa de urea en TCMIl.Sus propiedades funcionales sugieren que es un cotrans-porte sodio-urea localizado en membrana apical de TCMIl(Kato et al, 1999). En tratamientos con furosemida (Katoet al, 1998b) se sugiere que en un contratransporte sodio-urea en la menbrana basolateral del TCMIlpodría ser elresponsable de esta secreción. Es funcionalmente similaral contratransporte sodio-urea del TCMI3 de ratas norma-les, pero funciona en dirección opuesta y está localizªdotambién en la membrana opuesta. Hasta el momento no esposible saber si son dos contratraasportes.díferentes.o.esuno que puede variar su expresión-entre ambas membra-nas apical y basolateral.dependiendo del subsegmento yde la condición in vivo de la rata (Katoet al, 1998b)

Función del transporte activo de urea en el mecanismodeconcentracíón de hiól'ilui.Existen dos patrones de respuesta en el transporte activo de

~>pe:ct(J.a"sa eXpl'€~K,nl~n-I'lñón:se:l1a,cvJ.st(J~qlle-llacI((1"--": .urea-cuando-eLmecanismo:d~concentración-estáalterado.~trª.,<;ió_nd~..YªSQI)re:sinaeIl(,ªtaS_PQ(Ina.leS.lª,gismt!lY:Ve;.. ..._1, nru:ªs,QdellJlª<l;iWi!SjsóSmóticá, hay una estimulación

en este transporte activo de secreción en TCMI3 y enTCMI2, lo que permitirá disminuir el contenido deurea.en.la médula renal.interna.profunda.,

2. La hipercálCemÍa;1a-<lietañipopt6teiCay la furosemídainducen una reabsorción acti"vaenTCMíTe-hihibenla secreción de urea en TCMI3 (Kato et al, 1999).Esto contribuye al defecto en el mecanismo deconcentración por incremento de la reabsorción en la

egulación a largo plazo de UT~Bregulación no ha sido extensamente estudiada comocaso del UT-A. Se conoce que la vasopresina durante

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base de la médula interna renal que acompañado porla inhibición de la secreción activa en TCMI3 puedenprevenir una mayor reducción en el contenido de ureade la médula interna profunda.

La vasopresina también estimula a las acuaporinas 2(AQP2) de la membrana apical del túbulo colector para lareabsorción de agua. (Figura 2).En síntesis hasta el presente se sabe que los transportado-res de urea tipo UT que se expresan en la médula renal sonfundamentales para la generación del gradiente osmóticonecesario para concentrar la orina. En los últimos años seha dado un gran impulso al conocimiento de los UT y susposibles mecanismos de regulación. Un número impor-tante de trabajos ~e refieren a la importancia de la expre-sión de UT en médula renal en condiciones fisiológicas yfisiopatológicas.Es posible que con el paso del tiempo se conozcan me-canismos aberrantes que modulen su expresión y que seencuentren involucrados en procesos patológicos o comoresultado de tratamientos farmacológicos.

Manejo renal del agua y la ureaLa vasopresina u hormona antidiurética (HAD) tieneefecto en los túbulos renales a través de los receptores V2que utilizan como segundo mensajero al AMPc.Estimula el mecanismo de transporte para sodio ubica-do en la membrana apical de la rama gruesa del Asa As-cendente de Henle (cotransporte Na+-2CI-K+). y de estaforma origina el gradiente osmótico necesario para queen la rama delgada de Henle se reabsorba agua a travésde la acuaporina 1 (AQPl). Al mismo tiempo estimulala reabsorción de urea en la médula renal interna a tra-vés de su efecto sobre UTcAl. La marcada reabsorciónde agua en la rama descendente produce un aumento enla concentración de CINa en la horquilla (médula internarenal). En esta zona se establece entonces un gradiente deconcentración reabsortivo para el ClNa y secretorio parala urea a través del UT-A2 ubicado en la rama delgada delasa de Henle. Del mismo modo se produce un pasaje deurea medular hacia la vasa recta descendente por el UT-B,favoreciendo el reciclamiento de la urea.

, J

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_._\ Manejo renal del agua y la urea

UreaNaCI

-1_ ..•.• H20MédulaexternaVasa recta

descendenteAQP1, UT-B1

Urea

.................Médulainterna

Diagrama que muestra la localización de las proteínas transportadoras mas importan-tes involucradas en el mecanismo de concentración urinaria en médula interna y ex-terna. (Sands J, J. Membrane Biol. 191, 149-163 (2003). UT, transportador de urea; AQP,aquapor.ina).

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rorinas 2or para la

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Recibido en forma original: 03 de nero de 2007En su forma corregida: ..lJ__d_eabril de 2007Aceptación Final: 27 de abril de 2007Dra. Eisa ZottaJefa de Trabajos Prácticos del departamento deFisiología y Biofísica de la UBAParaguay 2155 piso 7·Tel: (54 11) 5950-9500 (int. 2141 ext. 32 )E-mail: ezotta@efmed.uba.ar

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