Nutrigenomica y obesidad

8/6/2019 Nutrigenomica y obesidad

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Palou A, Bonet ML, Pic C, Rodrguez AM

36 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48, N 2, 2004, 36-48 79

Introduccin

La acumulacin en exceso de depsitos de grasa en unorganismo resulta de un desequilibrio, sostenido en el tiempo,entre la ingesta y el gasto energtico1,2.

Las interacciones entre genes y sus productos funcionalescon los nutrientes parecen muy importantes en el desarrollo dela obesidad3,4, y en varias otras patologas multifactoriales, in-

cluidas las de mayor prevalencia: enfermedades cardiovasculares,cncer o diabetes. En la dcada pasada, las perspectivas de suinvestigacin han experimentado un cambio importante, en baseal enorme desarrollo de las ciencias biolgicas. As, laNutrigenmica supone una nueva aproximacin de las investi-gaciones en nutricin, que ana la aplicacin de las poderosastecnologas de la genmica funcional (transcriptmica, prote-mica, metabolmica), junto a la bioinformtica y la biologamolecular, con tcnicas epidemiolgicas, nutricionales y bioqu-micas clsicamente establecidas4. Entre sus objetivos esencia-les est el determinar los efectos y mecanismos por los cualesla alimentacin, sus componentes individuales y combinaciones

REV MED UNIV NAVARRA/VOL 48, N 2, 2004, 36-48ARTCULOS DE REVISIN

Resumen

La obesidad es un desorden multifactorial al que contribuyen mlti-ples factores genticos y ambientales, los nutrientes en particular, ascomo la interaccin entre ellos. El conocimiento creciente de losgenes y molculas implicados en su desarrollo permite entrever nue-vas estrategias potencialmente tiles para la prevencin y/o trata-miento de la obesidad humana. En este sentido, la Nutrigenmica -que supone una nueva aproximacin a la investigacin en nutricinque combina la aplicacin de las poderosas tecnologas de lagenmica funcional, la bioinformtica y la biologa molecular, juntocon tcnicas epidemiolgicas, bioqumicas y nutricionales ms tra-dicionales - puede orientar el diseo e implementacin de nuevosalimentos funcionales para el control de la obesidad basados en elconocimiento de la bioactividad especfica y el impacto de determi-nados nutrientes sobre el sistema de control del peso corporal de losmamferos, as como sus mecanismos de accin.

Palabras clave: Nutricin. Genes. Alimentos funcionales. Ingesta.Gasto energtico.

Summary

Obesity is a multifactorial disorder affected by multiple genetic andenvironmental factors, in particular nutrients, and their interrelation-ships. Increasing knowledge of the genes and molecules involved inthe development of obesity is paving the way for new methods ofobesity control. In this sense, Nutrigenomics - which represents anew approach in nutrition research that joints the application ofpowerful functional genomics technologies, bioinformatics and mo-lecular biology with more traditional methodologies - may orientatethe design and development of new functional foods for obesity, basedon the scientific knowledge of the impact of specific nutrients on themammalian body weight control system and their mechanisms ofaction.

Key words: Nutrition. Genes. Functional foods. Food intake.Energy expenditure.

Nutrigenmica y obesidad

A. Palou, ML. Bonet, C. Pic, AM. RodrguezLaboratori de Biologia Molecular, Nutrici i Biotecnologia. Universitat de les Illes Balears. Palma de Mallorca

Correspondencia:

A. PalouLaboratori de Biologia Molecular, Nutrici i BiotecnologiaUniversitat de les Illes BalearsCrta Valldemossa Km 7,507122 Palma de Mallorca([email protected])

de ellos regulan los procesos metablicos dentro de las clulasy tejidos del organismo4, as como las aplicaciones de estosnuevos conocimientos4. Los nuevos instrumentos cientficospermiten que la ciencia de la Nutricin pueda aproximarse mejora la respuesta de preguntas como:

Qu componentes de la dieta tienen importantes efectosbeneficiosos para la salud? Cmo, dnde y cundo ejercen es-tos efectos? Pueden algunos de estos mismos componentes

tener tambin efectos adversos? En qu cantidad, en qu for-ma y en qu combinaciones son ms efectivos? Qu necesidadtenemos de comer tales componentes para prevenir el desarro-llo de determinadas enfermedades (enfermedad cardiovascular,cncer, diabetes, obesidad, etc.), alcanzando un mximo deprevencin con un riesgo mnimo? Cmo varan las exigenciasdietticas segn las caractersticas genticas, edad, gnero ymodo de vida?

Una recin creada Organizacin Europea de Nutrigenmica(European Nutrigenomics Organization, NuGO)5 ha afrontadorecientemente el desafo ambicioso de traducir los datos de laNutrigenmica a la prctica, en forma de predicciones precisas


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de los efectos beneficiosos o adversos para la salud de los com-ponentes de la dieta.

En este artculo, revisaremos los fundamentos sobre loscuales puede basarse la aproximacin nutrigenmica a la obesi-dad, es decir, el conocimiento de los procesos bsicos que cons-tituyen el sistema regulador del peso corporal y de cmo loscomponentes y pautas alimentarias inciden sobre ellos. Por ra-zones expositivas, hemos agrupado estos procesos diana en doscategoras principales (revisado en2,6): a. control de la ingesta,y b. control de la eficiencia energtica.

Para la comprensin al nivel molecular del sistema deregulacin del peso corporal han sido decisivos el clonado ycaracterizacin de mutaciones naturales puntuales que produ-cen obesidad en roedores (ob, db, fa, Ay, fat, tub, mg, OLEFT,Little, fld) y el anlisis de numerosos modelos animales porta-dores de mutaciones gnicas dirigidas que resultan en un fenotipoobeso o delgado (revisado en7,8).

Bases del control de la ingesta

El nmero de comidas por da y los ritmos de alimentacinpueden variar ampliamente segn la disponibilidad y tipo decomida, oportunidad, situacin social, estilo de vida u otrascondiciones, y, sin embargo, la mayora de personas mantienenestable, a largo plazo, su peso corporal. Probablemente el con-trol de la ingesta se puede describir mejor considerando, sepa-radamente, dos sistemas de regulacin, a corto y a largo plazo,si bien las seales de adiposidad - proporcionales al tamao dereservas grasas (control a largo plazo)- funcionan, al menos enparte, modulando la efectividad de las seales de saciedad (queregulan el tamao y la duracin de las comidas individuales acorto plazo), y la integracin de ambos tipos de seales conec-ta la regulacin a corto y a largo plazo de la ingesta (vase9).

Insulina, leptina y grelina

La insulina y la leptina se han propuesto como seales deadiposidad para el control central y a largo plazo del pesocorporal. Los cambios en los niveles plasmticos de leptina y/ode insulina reflejaran cambios en el estado energtico y la adi-posidad, frente a los cuales, el sistema nervioso central (SNC)responde ajustando la ingesta para restablecer el tamao de losdepsitos grasos. La grelina, por su parte, podra ejercer unpapel estimulando el inicio de la ingesta. Otras diversas hormo-nas y nutrientes reguladores interactan en este sistema, quese esquematiza en la Figura 1.

Insulina

La insulina fue propuesta por Woods, et al.10

como unregulador a largo plazo de la ingesta, el balance energtico y laadiposidad corporal. La secrecin de insulina por las clulas ben respuesta a la ingesta es un efecto coordinado, resultado dela activacin parasimptica que enerva el pncreas, el efectodirecto de nutrientes, especialmente glucosa y aminocidos, yla estimulacin de hormonas incretinas como el polipptidoinsulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) y el pptido 1 an-logo al glucagn (GLP-1)11.

En general, los individuos obesos secretan ms insulina enrespuesta a una determinada dosis de glucosa que los no obe-sos, y los niveles circulantes de insulina en un periodo de 24

horas son proporcionales al contenido de grasa corporal y a laingesta reciente de carbohidratos y protenas12. Por otra parte,la estimulacin eficiente de la secrecin de insulina por glucosarequiere niveles elevados de cidos grasos circulantes, cuyosefectos dependen de la longitud de la cadena y del grado deinsaturacin13.

La administracin central de insulina determina una re-duccin de la ingesta y del peso corporal proporcional a la dosisy reduce la hiperfagia en modelos animales de diabetes, mien-tras que la administracin central de anticuerpos antiinsulinaprovoca un aumento de la ingesta y una ganancia de peso14,15.Los efectos anorexgenos de la insulina implican interaccionescon diversos neuropptidos hipotalmicos que forman parte delsistema leptnico de regulacin del comportamiento alimentario,incluyendo el neuropptido Y (NPY) y ligandos de las melanoco-tinas y sus receptores (vase15). La insulina, adems de inhibirla ingesta, tambin incrementa centralmente la actividad sim-ptica y el gasto energtico (vase15).

Diferentes resultados en modelos genticos alterados apo-yan la implicacin directa del sistema de la insulina en el con-

trol de la homeostasia energtica (vase7

), y existen numerosasevidencias experimentales que muestran que la insulina limitala ingesta (en parte por s misma y en parte estimulando laproduccin de leptina por el tejido adiposo, vase ms adelan-te) y que, a largo plazo, la secrecin de insulina contribuye a la

+

Leptina

IngestaGasto energtico

Ingesta

AyunoInsulina

Grelina

Ingesta

SNC

(hipotlamo)

Estmago

Adipocitos

+ Insulina

+ Metabolismoglucdico

Pncreas

Aminocidos

GLP-1

GlucosaGIP

Figura 1. Vas y seales implicadas en la regulacin central de laingesta y la homeostasia energtica

La insulina y la leptina son las principales seales reguladoras del balance energ-tico a largo plazo. Ambas hormonas actan a nivel central inhibiendo la ingesta, yactivando el gasto energtico (probablemente por activacin del sistema nerviososimptico) (lneas continuas). La insulina es secretada por las clulas pancreticasb en respuesta a nutrientes circulantes (glucosa y aminocidos) y a hormonasincretinas, polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) y pptido 1anlogo al glucagn (GLP-1), que se liberan en respuesta a la ingesta de alimento.La insulina puede activar la produccin de leptina por el tejido adiposo, aunqueprobablemente su efecto es indirecto, estimulando el metabolismo de la glucosa.Otros nutrientes de la dieta (grasa, fructosa) no estimulan la secrecin de insulina,y por tanto no incrementan la produccin de leptina. Por otra parte, la grelina,cuyos niveles circulantes aumentan en condiciones de ayuno, tambin podra ejercerun papel en la regulacin a corto y a largo plazo del comportamiento alimentario,en concreto desencadenando el inicio de la ingesta (lneas discontinuas). Losefectos orexignicos de la grelina parecen ser opuestos y competitivos con losefectos anorexgenos de la leptina, y mediados (al menos en parte) por la estimulacinde neuronas en el hipotlamo


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sealizacin de la energa ingerida y de la adiposidad corporal.Sin embargo, la interpretacin del papel de la insulina se com-plica por el carcter dual de esta hormona que, por una parte,controla a la baja el tamao de la ingesta y, por otra, tieneefectos perifricos anablicos y es crtica para el aprovecha-miento y almacenamiento de los nutrientes ingeridos (incrementala sntesis de lpidos y su almacenamiento) (vase8).

En conjunto, una menor secrecin de insulina podra con-tribuir a la hiperfagia y la obesidad en animales y en humanosconsumidores de dietas con elevado contenido lipdico, las cua-les no estimulan directamente la secrecin de insulina8,16.

LeptinaLa leptina, producto del gen lep, es una hormona produci-

da mayoritariamente (aunque no de forma exclusiva) por el te-jido adiposo, que juega un papel central en la regulacin delbalance energtico, inhibiendo la ingesta e incrementando elgasto energtico17. La leptina circula en sangre a concentra-cin bastante proporcional al tamao de las reservas grasas,atraviesa la barrera hematoenceflica mediante un sistemasaturable, y ejerce la mayor parte de sus efectos sobre el balan-

ce energtico a nivel central, subsiguientes a la interaccin dela hormona con receptores presentes en neuronas hipotalmicasy de otras regiones del cerebro18. El receptor de la leptina (delque se conocen diferentes isoformas) se expresa tambin entejidos perifricos, incluyendo el pncreas, tracto gastrointestinal,o el tejido adiposo blanco y marrn, sobre los que la hormonatiene efectos directos. La activacin de los receptores de leptinaaltera la expresin gnica, al propiciar la fosforilacin activantede factores de transcripcin de la familia STAT (signaltransducers and activators of transcription)19.

Los animales con defectos en la va de la leptina, ya seaporque no producen hormona funcional (ratones ob/ob)17 o por-que expresan formas defectivas de su receptor (ratones db/db yratas fa/fa), se caracterizan por hiperfagia y obesidad masiva deaparicin temprana, adems de padecer diabetes, hipotermia einfertilidad. En humanos, defectos congnitos en la va de laleptina (ausencia de leptina o de su receptor) tambin se aso-cian a una obesidad mrbida de aparicin temprana20-22. Sinembargo, esta situacin es la causa de muy pocos casos deobesidad humana. Al contrario, lo habitual es que los individuosobesos tengan niveles ms elevados de leptina circulante, yaque tienen ms tejido adiposo, y que desarrollen una resistenciaa sus efectos. La resistencia a la leptina podra deberse a defec-tos en el sistema que la transporta al SNC o bien en las vas detransduccin post-receptor de la leptina. El impacto biolgicode la leptina parece ms pronunciado a niveles circulantes ba-jos, y as la leptina podra actuar como un regulador fisiolgico

de la ingesta a largo plazo, particularmente en situaciones dedficit energtico, as como en la sealizacin del estadonutricional en una situacin de ayuno23.

Aunque el tejido adiposo es la fuente principal, la leptinatambin es producida por otros tejidos, incluyendo la placenta24,el epitelio mamario25, y el estmago26,27. La consideracin ini-cial de la leptina se ha extendido a una perspectiva neuroendo-crina ms amplia, con efectos tanto centrales como perifricos,y esencial no tan slo para la regulacin de la homeostasiaenergtica, sino tambin para otras muchas funciones, algunasde ellas muy dependientes del estado energtico del organis-mo, como la funcin reproductora o la inmunolgica.

Regulacin de la produccin de leptina

La glucosa y la insulina estimulan la produccin y secre-cin de leptina28,29. El incremento del metabolismo de la gluco-sa mediado por la insulina, ms que la insulina per se, podraser el responsable de la estimulacin de la produccin y secre-cin de leptina, con implicacin de la va de las hexosaminas,ya que la expresin de leptina in vivo e in vitro resulta inducidapor el producto final de esta va, la UDP-N-acetilglucosamina(UDP-GlcNAc), y por las condiciones que determinan un au-mento de los niveles intracelulares de UDP-GlcNAc30,31, que ge-neralmente reflejan un estado nutricional ptimo de la clula.

Los niveles circulantes de leptina descienden (indepen-dientemente de cambios en el contenido corporal de grasa)durante cortos periodos de ayuno o durante una restriccin die-ttica, y aumentan despus de una re-alimentacin o por unasobreingesta (revisado en8). Dichos descensos agudos en la pro-duccin de leptina en respuesta a un dficit energtico protege-ran el balance energtico ya desde antes de que los depsitosgrasos se viesen significativamente mermados.

Aunque hay una considerable variabilidad, las mujeres tie-

nen, sistemticamente, un contenido de leptina en sangre mselevado que los hombres32 y unos niveles ms elevados de ARNmde leptina en el tejido adiposo33,34. Las hormonas sexuales -acti-vacin de la expresin de leptina por estradiol35 e inhibicin portestosterona36- pueden contribuir, al menos en parte, a dichadiferencia entre gneros, aunque hay datos controvertidos.

El impacto de la composicin de la dieta sobre la expre-sin de leptina ha sido poco estudiado. El consumo de dietasricas en grasa (que inducen una menor secrecin de insulina) seha relacionado con menores niveles circulantes de leptina12.Por otro lado, dado que la respuesta insulnica y leptnica esmenor con fructosa que con glucosa, se ha especulado que elconsumo de bebidas o dietas con alto porcentaje de energaderivada de la fructosa podra favorecer la sobreingesta energ-

tica y la obesidad37. Sin embargo, hay pocos resultados preci-sos sobre el control especfico de la leptinemia por nutrientes ocomponentes alimentarios.

Efectos centrales de la leptina

Los sistemas neuronales sensibles a la leptina mejor cono-cidos arrancan del ncleo arqueado (ARC) del hipotlamo, don-de se localizan somas de neuronas ricas en el receptor de leptina.Un subgrupo de estas neuronas coexpresan dos neuropptidosanorexgenos, de efectos catablicos: la hormona estimulantede los melanocitos (MSH) y el trnscrito relacionado conanfetamina y cocana (CART). Otro subgrupo de neuronas delARC coexpresan dos neuropptidos orexgenos, de efectosanablicos, el NPY y la protena relacionada con agouti (AGRP).

Los dos subgrupos de neuronas envan proyecciones (axones) aotros ncleos hipotalmicos implicados en el control del balan-ce energtico, entre ellos el ncleo paraventricular (NPV) y elrea hipotalmica lateral (LHA), y los dos responden a la leptina,pero de manera opuesta: la leptina activa a las neuronas MSH/CART e inhibe a las neuronas NPY/AGRP. Las neuronas delNPV y del LHA son sensibles a estos neuropptidos, producenotros neuropptidos reguladores del balance energtico y co-nectan con circuitos neuronales que implican al crtex cerebraly a centros autonmicos, entre ellos el ncleo del tracto solita-rio (NTS), un rea del cerebro que tambin procesa la informa-cin contenida en las seales de saciedad procedentes del tracto

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digestivo y cuyo output resulta crtico para la interrupcin de laingesta. As pues, estos circuitos neuronales pueden regulartanto respuestas conductuales como autonmicas implicadasen el control de la ingesta y el peso corporal (revisado en2,8).

Grelina

La grelina fue identificada como una protena ligando na-

tural del receptor de los secretagogos de la hormona de creci-miento38, aunque actualmente se la implica directamente en elcontrol a corto y a largo plazo de la ingesta39. Se expresa prin-cipalmente en clulas endocrinas del estmago, desde dondese libera a la circulacin, y tambin de manera significativa enel hipotlamo (revisado en 8). En contraste con otras hormo-nas del tracto gastrointestinal, su administracin perifrica in-duce en ratas un incremento de la ingesta y del peso corporal,y diversos estudios muestran que los niveles circulantes de grelinason elevados en el ayuno y se reducen en respuesta a la alimen-tacin8.

Se ha sugerido que la grelina podra ejercer un papel en laregulacin del comportamiento alimentario, particularmente enel desencadenamiento del inicio de la ingesta40. Sus efectosorexignicos parecen estar mediados, al menos en parte, por laestimulacin de las neuronas NPY/AGRP en el hipotlamo, demanera opuesta y competitiva con la leptina41.

Regulacin a corto plazo de la ingesta: seales de saciedad

La entrada de comida en el tracto digestivo genera unaserie de seales mecnicas (distensin gstrica) y qumicas (de-rivadas de nutrientes y de osmosensores situados en el intestinodelgado que responden a los productos de la digestin) que setransmiten desde receptores vagales del tracto gastrointestinalal SNC, y contribuyen a la regulacin a corto plazo de la ingesta(Figura 2).

El tracto gastrointestinal secreta una variedad de pptidosen respuesta a la presencia de alimento. La colecistoquinina(CCK) sera el ms representativo; otros son la gastrina (rela-cionada estructuralmente con la CCK), el GLP-1, los pptidosde la familia de la bombesina (bombesina, pptido liberador degastrina y neuromedina B) y la amilina, sta ltima producidapor el pncreas en respuesta al aumento postprandial de laglucemia. Para algunos de estos pptidos, como la CCK, estbien demostrado un papel fisiolgico determinando la interrup-cin de la ingesta42-44, en sinergia con otras seales como ladistensin gstrica. La CCK es liberada por clulas endocrinaslocalizadas en la capa mucosa del intestino delgado proximal,en respuesta principalmente a la grasa de la dieta y a amino-cidos y pequeos pptidos liberados durante el proceso de ladigestin43,45, y tambin se produce en el SNC y se libera desde

las neuronas hipotalmicas durante la ingesta46

. La CCK inhibela ingesta por activacin del receptor especfico de tipo A(CCKA)43,45.

Tambin la propia leptina podra desempear un papel enel control de la ingesta a corto plazo, ya que se ha descrito quela mucosa gstrica produce leptina26,27 en funcin del estadonutricional, y que la leptina gstrica se libera al lumen intesti-nal y al torrente circulatorio en respuesta aguda a la ingesta27,47-49. Otro pptido gastrointestinal anorexgeno es el YY3-36 (PYY),un agonista del receptor del neuropptido Y2 que reduce laingesta modulando circuitos hipotalmicos sensibles a laleptina50. El pptido PYY es liberado por el tracto gastrointestinal

en proporcin al contenido energtico de la comida, sus nivelesen humanos se correlacionan negativamente con el ndice demasa corporal, y su administracin reduce la ingesta tanto enindividuos con normopeso como obesos51.

En general, aunque los pptidos de saciedad pueden con-trolar el tamao de las comidas individuales, varios estudios

muestran que su administracin repetida no altera el peso cor-poral a largo plazo (vase7), ya que la reduccin del tamao delas comidas suele compensarse con un aumento de su frecuen-cia. Por otro lado, la mayora de estudios genticos sugierenque coexisten seales parcialmente redundantes en el sistemasaciante, y que la inactivacin de unas puede determinar laactivacin de mecanismos compensatorios (revisado en7,8), aun-que hay estudios en modelos animales - ratas Otsuka Long-Evans Takushima Fatty (OLETF) que son deficientes en el re-ceptor CCKA52 - y de ciertos polimorfismos y mutaciones delreceptor CCKA en humanos53,54 que implicaran a la CCK en elcontrol a largo plazo de la ingesta.

Figura 2. Seales implicadas en la regulacin a corto plazo de laingesta

Del estmago y parte proximal del intestino delgado parten vas aferentes del nerviovago que detectan la distensin gstrica y la presencia de nutrientes en el estmago(mecanoreceptores y quimioreceptores), y estn implicadas en la finalizacin de lacomida. Nutrientes procedentes de la digestin acceden al hgado a travs de lavena porta, donde tambin hay fibras vagales sensibles a nutrientes. La glucosa ylos cuerpos cetnicos tambin pueden modular la ingesta actuando sobre neuronassensibles en el SNC. En respuesta a la estimulacin por nutrientes, el intestinoproximal libera colecistoquinina (CCK) que inhibe la ingesta en una va dependientede receptores CCKA, actuando a travs de fibras vagales aferentes o accediendo atravs de la sangre al SNC. El pptido 1 anlogo al glucagn (GLP-1), producido porclulas endocrinas L del intestino delgado (leo), inhibe la ingesta, probablementeactuando a nivel heptico o retrasando el vaciado gstrico (Adaptado de 44)

Fibras vagales

aferentes Distensin gstricaQuimioreceptores

Fibras vagalesaferentes

Vaciadogstrico

Vena porta

GlucosaCuerpos cetnicos

GLP-1

CCK

GlucosaAminocidos

cidos grasos

CCK

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Regulacin de la ingesta por nutrientes

La composicin en nutrientes, junto con las propiedadesfsicas del alimento (peso, volumen, textura, aromas y sabo-res), afecta la intensidad y duracin de la sensacin de sacie-dad (vase 55).

Se considera que las protenas son los macronutrientes

con un mayor poder saciante, que deriva, entre otras cosas, dela capacidad de las protenas intactas de inducir la secrecin deCCK56. Los aminocidos pueden influenciar la ingesta a travsde acciones directas en el SNC o va receptores localizados enel hgado o la vena porta57. Algunos aminocidos (fenilalanina,triptfano) y pptidos (dipptido fenilalanina-aspartato, macro-pptido de casena) tienen un efecto saciante por s mismosactuando a nivel del tracto gastrointestinal, y algunos son pre-cursores de neurotransmisores implicados en el control central

de la ingesta (el triptfano, por ejemplo, es precursor de laserotonina, neurotransmisor que media los efectos de las sea-les de saciedad a corto plazo)58. Diversas fluctuaciones en losniveles circulantes de aminocidos se han asociado a alteracio-nes en el apetito59,60.

Los carbohidratos tienen un poder saciante parecido al delas protenas. Su interaccin con receptores especficos del in-testino delgado se traduce en la secrecin de pptidos saciantes,como el GLP-1 y la amilina, y en un retraso del vaciamientogstrico y del trnsito intestinal61. Por otra parte, es posible quecambios en la concentracin circulante de glucosa o en su uti-lizacin puedan ser una seal de inicio o finalizacin de la comi-da, de acuerdo con la hiptesis glucosttica62. As, se ha de-mostrado la presencia de neuronas sensibles a la glucosa en elhipotlamo y en otras reas del cerebro implicadas en la regu-lacin de la ingesta; y parece claro que la concentracin circu-lante de glucosa y los cambios en el metabolismo glucdicopodran ser seales importantes reconocidas por el SNC queparticiparan en la determinacin del inicio de la ingesta63.

Las grasas tienen un poder saciante menor que los otros

macronutrientes64

. Es sabido, por ejemplo, que los desayunosricos en grasa (en comparacin con los ricos en hidratos decarbono) van seguidos de una ingesta mayor de comida durantela maana65. La composicin en cidos grasos puede jugar uncierto papel, siendo ms saciantes las grasas ricas en cidosgrasos de cadena corta y en poliinsaturados (vase55,66). La ab-sorcin intestinal de grasas estimula la produccin en el intes-tino y el hipotlamo de apolipoprotena AIV (apo AIV), unaglicoprotena que podra estar implicada en la inhibicin centralde la ingesta67,68. El consumo crnico de una dieta rica en gra-sas reduce la respuesta de la apo AIV a los lpidos, lo que podraexplicar en parte por qu este tipo de dietas predisponen a lahiperfagia y la obesidad68.

Interaccin entre seales de adiposidad y de saciedad

Se sabe que la coadministracin de CCK (perifrica) y leptina(central o perifrica), en dosis bajas que por separado tienenescaso efecto, reduce significativamente la ingesta a corto pla-zo y el peso corporal ms a largo plazo69,70, lo que est deacuerdo con una hipottica funcin de las seales de adiposi-dad modulando la efectividad de las seales de saciedad9. Elsitio anatmico donde se integran estas seales podra ser elNTS, donde desembocan tanto circuitos centrales sensibles ala leptina como fibras aferentes vagales y simpticas conducto-ras de las seales de saciedad.

La descripcin de la produccin de leptina por el estma-go humano27,49 ha abierto nuevas expectativas. Por una parte,

sabemos que la leptina adipocitaria se libera a la circulacin enrelacin al tamao de los depsitos grasos, y que acta a nivelcentral en el control de la ingesta y el gasto energtico. Porotra parte, sabemos que la leptina gstrica es producida tantoen clulas de secrecin exocrina como endocrina (pudiendo serliberada, por tanto, tanto al lumen gstrico como a la circula-cin), y que es liberada en respuesta aguda a la ingesta y a laadministracin de CCK y de otros pptidos que se secretan se-cundariamente a la presencia de alimento en el tracto digesti-vo, como la pentagastrina y la secretina26,71, y tambin lainsulina72. La leptina producida por el estmago y liberada allumen gstrico podra proporcionar informacin rpida al cere-

Figura 3. Acciones centrales y perifricas de la leptina en el control acorto y a largo plazo del comportamiento alimentario

La leptina producida por el tejido adiposo acta centralmente en el hipotlamoregulando la ingesta a largo plazo y la homeostasia energtica a travs de cambios enla expresin de pptidos orexgenos y anorexgenos. El ncleo arqueado (ARC) es elprincipal sitio de traduccin de seales de adiposidad (leptina e insulina) en unrespuesta neuronal. La leptina activa neuronas aMSH/CART e inhibe neuronas NPY/AGRP que arrancan del ARC y envan axones al ncleo paraventricular (NPV) y al reahipotalmica lateral (LHA). Del NPV arrancan vas catablicas y del LHA vas anablicasque se proyectan hasta el NTS, cuyo output es crtico para la terminacin de lascomidas individuales. Por otra parte, la leptina producida por el estmago, y liberadaal lumen gstrico en respuesta a la ingesta de alimento, podra participar, junto conotros pptidos gastrointestinales como la colecistoquinina (CCK), en el control deltamao de la ingesta en una va dependiente de receptores CCKA mediada por vasvagales aferentes. Dichas seales, junto con otras seales del tracto gastrointestinal(distensin gstrica), son procesadas en el ncleo del tracto solitario (NTS), enrelacin con el NPV donde se controla la informacin procedente de seales a largoplazo. Existen evidencias de que la leptina gstrica tambin puede liberarse a lacirculacin sangunea (lneas discontinuas), y actuara a nivel central igual que laleptina adipocitaria. A nivel perifrico, la CCK tambin estimula la produccin deleptina por los adipocitos, implicando receptores CCKB. (Adaptado de 49)

Ingesta

Masa grasa

CCK

Leptina

Absorcin de nutrientes

Leptina

NTS

NPV

Vas

orexgenas/anorexgenas

Control

agudo

ARC

Hipotlamo

Tejido adiposo

Control

crnico

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bro modulando fibras vagales aferentes que se originan en lasparedes del estmago y del intestino y terminan en el NTS73.De hecho se conoce la existencia de un tipo de fibras vagalesgstricas cuya sensibilidad a la leptina depende de la presenciade CCK74, lo que sugiere una participacin genuina de la leptinagstrica en el control a corto plazo de la ingesta en asociacincon la CCK (Figura 3).

Eficiencia energtica y obesidad

Las variaciones del gasto energtico pueden ser el resulta-do de cambios en la actividad de procesos metablicos muydiversos, incluida la actividad fsica voluntaria y la involuntaria,o de diversas adaptaciones y condiciones fisiolgicas que alte-ran el metabolismo basal. Aqu queremos referirnos a los proce-sos que, especficamente y de manera regulable fisiolgicamente,permiten disipar energa en forma de calor, como resultado de laoxidacin ineficiente de combustibles: la termognesis adapta-tiva, un proceso que se activa en respuesta a estmulos ambienta-les como el fro, la ingesta excesiva o la infeccin (vase1,75).

Mecanismos de la termognesis adaptativa

El mecanismo ms conocido de la termognesis adaptativaes el que opera en el tejido adiposo marrn (TAM). Su basemolecular es la actividad de la protena desacoplante1 (UCP1),

una protena caracterstica de los adipocitos marrones, en sumembrana mitocondrial interna, que es capaz de disipar comocalor el gradiente de protones generado por la actividad de lacadena respiratoria, desacoplando as la oxidacin de combus-tibles de la sntesis de ATP (revisado en75) (Figura 4).

En 1997 se descubrieron nuevas protenas mitocondrialespotencialmente desacoplantes (UCP2, UCP3), homlogas a laUCP1, que podran ser mediadoras de la termognesis adaptativaen los tejidos en que se expresan (la UCP2 en muchos tejidos yla UCP3, selectivamente en TAM y msculo esqueltico) (revi-sado en76). En general, los resultados experimentales (revisadosen8) no vinculan directamente a las UCP con alteraciones de laeficiencia energtica en la obesidad, pero s a procesos de trans-porte y detoxificacin asociados a la oxidacin de cidos grasos,que de alguna manera facilitaran77,78.

Otro mecanismo de la termognesis adaptativa puede serla activacin de determinados ciclos metablicos ftiles, queconsumen ATP sin ningn output biolgico evidente, si bien nohay evidencia de su eventual implicacin en la obesidad. Ciertaactividad fsica inconsciente (contracciones musculares espon-tneas, mantenimiento de la postura y del tono muscular) quese incrementa con la sobrealimentacin y se reduce con larestriccin calrica tambin podra contribuir a la termognesisadaptativa en humanos79, aunque ha sido poco estudiada.

El sistema nervioso simptico (SNS) es la principal vaeferente a travs de la cual el cerebro controla la termognesis

Figura 4. Esquema del funcionamiento de la UCP1 en las mitocondrias del tejido adiposo marrn

La actividad de la UCP1 disipa, en forma de calor, parte del gradiente protnico generado por la cadena respiratoria durante la oxidacin de combustibles

Cadena Respiratoria UCP1ATP Sintasa

O2H O2

Membrana

Interna

Desacoplamiento

Oxidacin de

combustibles

O2H O2H O2

H+

Acoplamiento(fosforilacin oxidativa)

H+H+

H+

H+

H+

H+ H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+

H+H+

H+

H+

H+ H+H+

H+

H+

H+H+H+

Produccin de calor

H+

H+H+

H+

H+

Espacio

Matriz

Mitocondrial

Intermembranal

Cadena Respiratoria UCP1ATP SintasaMembrana

Interna

ATP ADP+Pi

Sntesis de ATP

H+

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adaptativa, y en concreto la termognesis en el TAM, tejido quepresenta una rica inervacin simptica (revisado en80). Es sabi-do que la exposicin al fro y a la dieta incrementan la actividaddel SNS, y que la administracin de norepinefrina y epinefrinaestimula el gasto energtico, va activacin de receptores badrenrgicos (bARs), aumento de la concentracin intracelularde AMPc y subsiguiente activacin de la protena quinasa A(PKA). La activacin de la PKA favorece la liplisis de la grasaalmacenada (al promover la fosforilacin activadora de la lipasasensible a las hormonas, LSH), rindiendo cidos grasos que sonel combustible de la termognesis y activadores directos de laUCP1. Adems, la activacin de la PKA favorece la transcrip-cin del gen UCP1, va fosforilacin activadora de protenas deunin al elemento de respuesta al AMPc (CREBs).

Entre los factores que estimulan la termognesis adaptativadebemos destacar a la leptina, que acta centralmente acti-vando el SNS (revisado en23). Entre los que modularan a labaja la actividad simptica sobre los tejidos perifricos cabecitar el neuropptido VGF, cuya concentracin hipotalmicaaumenta durante el ayuno (revisado en8). Tambin los esteroides

sexuales tienen efectos sobre el gasto energtico81

.La importancia de la termognesis adaptativa en el TAMmediada por la UCP1 en la proteccin frente a la obesidad estbien demostrada en modelos animales (revisado en1,8). La si-tuacin en humanos es mucho menos clara, a pesar de la co-nocida existencia de importantes diferencias interindividualesen la capacidad de metabolizar el exceso de energa ingerida,con un importante componente gentico82. As, desconociendoel(los) mecanismo(s) en humanos, resulta difcil establecer de-finitivamente bioindicadores apropiados e investigar su funcio-namiento en las diversas condiciones de inters, y en particularsu regulacin por nutrientes. Los datos existentes muestranhomologas y analogas funcionales de numerosos genes impli-cados en el sistema de control del peso corporal83, y el poten-

cial inters de su estudio en diferentes modelos, a pesar deque, por ejemplo, las conclusiones derivadas de ciertas asocia-ciones existentes entre la obesidad y variantes polimrficas dealgunos genes relacionados con el gasto energtico (ARs, UCPs)(vase83) deban considerarse de alcance muy limitado.

Regulacin de la expresin de protenas desacoplantes por

nutrientes

La expresin de las UCP es sensible a diversos factoresnutricionales. El cido retinoico, la forma acdica de la vitami-na A, la induce, tanto en sistemas de clulas en cultivo como invivo en roedores84-92, y tambin estimula la actividad desacoplantede la UCP1 y la UCP293. Carotenoides con actividad de pro-vitamina A, como el beta-caroteno, son tambin inductores de la

expresin de la UCP194

. En rodedores, paralelamente al incre-mento en la expresin de las UCP, el tratamiento agudo con cidoretinoico y, en menor medida, la alimentacin prolongada condietas ricas en vitamina A, reduce la adiposidad, mientras que undficit en vitamina A en la dieta promueve la acumulacin degrasa y la reduccin de la expresin de las UCP (revisado en95).

Tambin parecen ser especialmente efectivas en la induc-cin de las UCP las dietas ricas en cidos grasos poliinsaturados(PUFA)96, en particular determinados ismeros de cido linoleicoconjugado (CLA)97, y las dietas ricas en cido oleico98 o encido lurico (un cido graso de cadena media muy abundanteen el aceite de coco)99.

La induccin de los genes UCP1 y UCP3 por cido retinoicoy cidos grasos se ha relacionado con la presencia de elemen-tos de respuesta al receptor de cido retinoico (RAR) y al re-ceptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR, activa-do por ciertos cidos grasos y derivados) en el promotor deambos genes (revisado en95).

Estudios recientes en roedores sugieren un papel del cidoretinoico y el estatus en vitamina A en la modulacin de laexpresin de protenas de secrecin de los adipocitos (adipoci-toquinas) relacionadas con la resistencia a la insulina, como laresistina100.

Metabolismo y obesidad

La acumulacin de grasa resulta favorecida cuando se dauna canalizacin preferente de los nutrientes hacia el tejidoadiposo, en detrimento del msculo y otros tejidos, en los queel destino ms inmediato es la oxidacin. En este sentido, mu-chos estudios sealan que los desequilibrios entre msculo ytejido adiposo en las actividades del transportador de glucosa

GLUT4 y de la lipoprotena lipasa (LPL) pueden ser importantesen el desarrollo del estado obeso, o en la adaptacin al mismo(revisado en8).

En conjunto, resulta lgico que las alteraciones que limi-tan la liplisis y la oxidacin de los cidos grasos y las queestimulan la lipognesis (ambos procesos estn frecuentemen-te vinculados) sean causa o se asocien a la obesidad101,102 (revi-sado en8). De hecho, son numerosos los resultados que apun-tan a una conexin entre la obesidad humana y defectos genticosque afectan a la ruta lipoltica (revisado en8). Cabe destacaraqu que la capacidad lipognica depende de la actividad defactores de transcripcin, tales como ChREBP y SREBP-1, re-gulados por nutrientes (glucosa, PUFA) y hormonas (vase8,103),como tambin la propia oxidacin de los cidos grasos dependede la disponibilidad de sustratos y de mecanismos coadyuvantesde su transporte a la mitocondria, los dependientes de carnitina,por ejemplo.

Una enzima importante en la regulacin del metabolismointracelular de los cidos grasos y que recientemente ha sidorelacionada con la adiposidad corporal en humanos es la prote-na quinasa dependiente de AMP (AMPK) (revisado en104). Estaenzima, que es considerada un sensor del estado energticocelular y cuya actividad est finamente regulada, cataliza lafosforilacin inhibitoria de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), fa-voreciendo una reduccin de los niveles de su producto, elmalonil-CoA, y as la oxidacin de cidos grasos y la inhibicinde la lipognesis (el malonil-CoA inhibe la entrada de los cidos

grasos activados en la mitocondria y es a la vez sustrato en subiosntesis). Se ha indicado que los efectos catablicos de laleptina y la adiponectina en el msculo estaran mediados porla activacin de la AMPK105,106; ambas adipocitoquinas tambinestimulan la expresin de las UCP, lo que sugiere que la energagenerada durante la oxidacin de los cidos grasos que promue-ven podra ser disipada localmente en forma de calor107.

Las dietas ricas en PUFA estimulan la oxidacin hepticade cidos grasos (revisado en108-110). Esto se explicara, al me-nos en parte, porque ciertos PUFA (notablemente los CLAs111) yderivados son ligandos activadores del PPAR, un factor detranscripcin crtico para la expresin de una coleccin de genes

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importantes para el catabolismo de los cidos grasos. Adems,estas dietas reducen la capacidad lipognica del hgado y losniveles hepticos de malonil-CoA, factor central en la encruci-jada metablica lipdica110.

Control hormonal y nutricional de la adipognesis

El proceso de diferenciacin de los preadipocitos enadipocitos maduros (adipognesis) es estimulado por hormonascomo la insulina, la hormona del crecimiento, los glucocorti-coides y la hormona tiroidea, e inhibido por ciertas citoquinasque en el animal adulto son secretadas por los adipocitos madu-ros, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) (revisadoen112) o la resistina113, lo que sugiere efectos paracrinos de estassustancias retro-regulando el crecimiento del tejido adiposo.

El proceso de adipognesis tambin se ve influido pornutrientes. Los cidos grasos lo promueven, un efecto que seha relacionado con su capacidad de activar al PPAR, un factorde transcripcin que se expresa en etapas iniciales de laadipognesis y que activa la expresin del gen para el principalfactor adipognico, el PPAR (revisado en114). Un exceso de

glucosa podra favorecer cierto crecimiento hiperplsico (poraumento del nmero de clulas) del tejido adiposo y, a la vez, eldesarrollo de resistencia a la insulina, ya que concentracionesaltas de glucosa reducen los niveles adipocitarios de C/EBP115,factor que es importante para la prdida de la capacidadproliferativa de los preadipocitos y para la expresin de genesque confieren sensibilidad a la insulina.

La vitamina A, en forma de cido retinoico, afecta la dife-renciacin de lneas celulares de preadipocitos de manera de-pendiente de la dosis (revisado en95): a concentraciones relati-vamente altas, y en etapas tempranas del proceso, la inhibe,mientras que a concentraciones bajas, y por mecanismos nobien conocidos, la potencia. El efecto anti-adipognico del ci-do retinoico se explica principalmente porque, activados por

ligando, los RARs bloquean la actividad de ciertos factores detranscripcin adipognicos, en particular del C/EBP durantelas primeras etapas del proceso de diferenciacin de lospreadipocitos.

Los cambios en la expresin gnica ligados a la adipog-nesis se inducen de una manera orquestada y se coordinan concambios en la progresin del ciclo celular, y de hecho se hadescrito una interaccin funcional entre factores de transcripcinadipognicos y protenas reguladoras del ciclo celular, en concre-to la protena del retinoblastoma116,117. El estudio nutrigenmicoenfocado al ciclo celular de los adipocitos parece de notable inte-rs. En particular, dado que el TAM es poco abundante en huma-nos, una posible estrategia anti-obesidad podra basarse en favo-recer un cambio (transdiferenciacin) de los adipocitos blancos

maduros hacia adipocitos marrones. Se ha descrito un incremen-to del nmero de adipocitos marrones en tejido adiposo blanco(TAB) de ratones expuestos al fro118 y la expresin ectpica deUCP1 en TAB de animales tratados con agonistas selectivos del3AR119,120 y animales en los que se ha inducido hiperleptinemia121,pero se desconoce el mecanismo implicado.

Aproximacin nutrigenmica

El sistema de control del peso corporal es complejo, sien-do ya ms de 250 los genes que han sido relacionados con la

obesidad humana83. En la Tabla 1 se han seleccionado aquellosconsiderados ms relevantes, para los cuales mutaciones natu-rales o diversas tcnicas de modificacin gentica han puestode manifiesto su funcionalidad, aunque no siempre los resulta-dos hayan sido los esperados7. Ms recientemente, el uso decDNA-chips o microarrays de cDNA122-134 ha permitido identifi-car otros posibles transcritos relacionados con la obesidad y suscomplicaciones mdicas. Por su parte, aun no hay resultados

Tabla 1. Genes implicados en el control del balance energtico

Gen Funcin

Ob Seal anorexgena (leptina)LepR Receptor de leptinaMC4-R Receptor de seal anorexgena (a-MSH)POMC Precursor de a-MSHCRH Seal anorexgenaCRH-R1 Receptor de CRHIR Receptor de seal anorexgena (insulina)IRS-2 Componente de la cascada de la insulinaTub Componente de la cascada de la insulina?PTP-1B Desfosforilacin del IRY1-R Receptor de NPYY5-R Receptor de NPYAgout i Antagoniza la unin de a-MSH a MC1-R y MC4-RAGRP Antagonista endgeno de MC4-RAtractina Potencia los efectos de AGRPOrexinas Seales orexgenasCB1-R Recepor de seal orexgena (endocanabinoides)CCK-AR Receptor de seal de saciedadGLP-1R Receptor de seal de saciedadBRS-3 Receptor de seal de saciedad?5HT-R 2c Receptor de serotoninaMCH Seal orexgenaM3-R Receptor de acetilcolina, necesario para la

produccin regulada de MCHNPY Seal orexgenaERa Receptor de estrgenos (estimuladores del gasto?)Aromatasa Produccin de estrgenosUCP1 TermognesisUCP2 Termognesis en diferentes tejidos?UCP 3 Termognesis en el msculo?b3-AR Termognesis y liplisisb1-AR Liplisis y prol iferacin de adipocitos marronesRIIb Regulacin de la PKA por AMPcHSL LiplisisVGF Reduccin del gasto energtico?al fa2 -AR Efecto anti-lipolticoC/EBPs Factores de transcripcin adipognicosPPARg Factor de transcripcin adipognicoRXRa Receptor de retinoico y funcin de PPARsSREBP-1 Factor de transcripcin adipognico?TGF-a1 Citoquina inhibidora de la adipognesis?Hmgic Proliferacin de los preadipocitos?Dgat Sntesis de triglicridosLPL Hidrlisis de triglicridos en lipoprotenasGLUT4 Transpor te de glucosa dependientePPARa Activacin de la transcripcin de enzimas para

el catabolismo de cidos grasos en el hgadoACC2 Produccin del malonil-CoAMC3-R Receptor de a-MSHIR Receptor de insulinaCPE Procesamiento de prohormonas

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de la aplicacin de la tecnologa protemica al estudio de laobesidad, y los escasos datos provienen de estudios colatera-les135-138. Ello pone de relieve la necesidad de realizar ms estu-dios funcionales y mecansticos, que incluyan los efectos espe-cficos de nutrientes seleccionados, aspecto aun no abordadomediante el uso de estas nuevas tecnologas.

Los avances en la investigacin bsica del sistema de re-gulacin del peso corporal y la adiposidad de los mamferospermiten entrever nuevas estrategias nutricionales potencial-mente tiles para la prevencin y/o tratamiento de la obesidadhumana, a la vez que descartar otras. En particular, esta inves-tigacin puede orientar el desarrollo de alimentos funcionalespara el control de la obesidad. En principio, este tipo de ali-mentos deberan contribuir a una menor ingesta y/o a un mayorgasto energtico, los dos componentes de la ecuacin del ba-lance energtico, sin alterar negativamente otras funciones delorganismo. Una estrategia que se ha venido considerando55 esla sustitucin de ciertos macronutrientes de la dieta - por ejem-plo, el azcar por substancias de mucho mayor poder edulco-rante, o las grasas por otras de menor densidad energtica, opor sustitutos como la Olestra (polisteres de sacarosa que tie-nen las propiedades organolpticas de la grasa pero no sondigeribles). Sin embargo, no est claro que estas estrategiassean eficaces a largo plazo, ya que el organismo desarrollamecanismos compensadores frente a la ingesta repetida de ali-mentos bajos en azcares o grasa. De hecho, la capacidad decompensacin homeosttica del sistema de control del pesocorporal frente a posibles ingerencias es un factor clave a teneren cuenta, y que conduce a pensar en la necesidad de desarro-llar alimentos funcionales capaces de afectar diversas funcionesdel sistema, simultneamente, para asegurar su eficacia anti-obesidad en personas susceptibles55.

Por su parte, la aproximacin nutrigenmica abre nuevasexpectativas de desarrollo de alimentos funcionales para el con-

trol de la obesidad basados en el conocimiento de la bioactividadespecfica de determinados nutrientes en relacin con el siste-ma de control del peso corporal y sus mecanismos de ac-cin3,55,139. Aunque los estudios son todava escasos y limitados,son ejemplos incipientes los siguientes:

a. cidos grasos. Los PUFA pueden activar el catabolismoheptico de cidos grasos, inhibir la lipognesis hep-tica y activar la expresin de protenas desacoplantes,siendo de especial inters los ismeros de CLA. Tam-bin se han descrito efectos de alimentos ricos en ci-dos grasos de cadena media (larico) activando latermognesis.

b. Isoprenoides. En particular los relacionados con la vita-mina A activan la expresin de protenas desacoplantes

y favorecen la movilizacin de las reservas grasas enmodelos animales.c. Carbohidratos. La ratio glucosa/fructosa y el ndice

glicmico de los alimentos pueden ser factores conimpacto sobre el sistema insulnico y de regulacin delpeso corporal.

d. Minerales. A destacar diferentes estudios que sugierenun efecto anti-obesidad del calcio diettico.

e. Protenas y aminocidos. Se han descrito efectos espe-cficos del triptfano y los aminocidos aromticos, y laposible importancia reguladora de los aminocidosramificados, y de la arginina e histidina, en el control

del peso corporal, as como efectos saciantes de deter-minados pptidos de bajo peso molecular.

Sin embargo, los efectos pueden depender considerable-mente de las combinaciones y condiciones (matriz del alimen-to, biodisponibilidad, interacciones, procesado, etc.) en que sedispongan los nutrientes de inters y, de hecho, actualmenteno es posible predecir la accin de estos nutrientes de modosuficientemente preciso para el desarrollo de alimentos funcio-nales. Por otro lado, al tratarse de componentes habituales delos alimentos tradicionalmente consumidos por nuestra especiese complica la respuesta a la pregunta de si pueden tener tam-bin efectos adversos, ya que entran en juego condicionanteseconmicos y relacionados con la propiedad de los conocimien-tos. En cualquier caso, la bsqueda de formulaciones especfi-cas y combinaciones que sean ms efectivas debe ser motivode un creciente inters por parte de las industrias europeas, espe-cialmente en relacin con la reciente preparacin por la ComisinEuropea de un proyecto de Reglamento relativo a las declaracio-nes sobre propiedades nutritivas y saludables de los alimentos(health claims), incluidos los complementos alimenticios140.

El nuevo Reglamento aportar seguridad jurdica, precisa-r las condiciones de utilizacin de las declaraciones sobre pro-piedades nutritivas y saludables de los alimentos, prohibir al-gunas y determinar que se deba evaluar cientficamente lautilizacin de las declaraciones en funcin del perfil nutricionalde los productos alimenticios, adems de asumir el principiofundamental de las alegaciones de salud en los alimentos: elque stas deben ser probadas cientficamente, no deben serambiguas y deben ser claras para el consumidor. Slo se autori-zarn a escala comunitaria las declaraciones que puedan de-mostrarse, tras haber sido objeto de evaluacin por parte de laAutoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA). Los fabri-cantes de productos alimenticios contarn as con la posibilidadde utilizar, cuando sean pertinentes, declaraciones destacando

la posible influencia de un producto en la reduccin del riesgode enfermedades y, si se produce una correcta implementacinde las normas, los consumidores podrn fiarse de declaracionesclaras y verificables. La propuesta de Reglamento140 deber seraprobada por el Parlamento Europeo y el Consejo de Ministros.Est previsto que entre en vigor de forma gradual hacia 2005,y ser fundamental en los desarrollos relacionados con los pro-ductos alimenticios, en muchos sentidos, dada la actual situa-cin de ambigedad que rodea las cada da ms frecuentesalegaciones que aparecen en los anuncios, etiquetas, etc., re-lacionadas con la nutricin y la salud.

Se puede prever un incremento de todo el sector de ali-mentos relacionados con propiedades beneficiosas para la sa-lud. En este contexto, adquiere especial importancia el concep-

to riesgo/beneficio, para el conjunto de la poblacin y parasubgrupos particulares. Por ejemplo, cabe citar datos incipien-tes que sealaran mrgenes de seguridad ms limitados paraciertos nutrientes como el beta-caroteno y la vitamina A 100,141

en la poblacin obesa y fumadora. La incorporacin de lospolimorfismos a los estudios epidemiolgicos se revela comoesencial para poder disear estudios especficos sobre nuevaspropiedades de los alimentos en subgrupos de poblacin. Segui-mos la idea de que un alimento funcional debe seguir siendo unalimento y sus efectos deben producirse con las cantidadeshabituales presentes en una dieta. La efectividad de estos ali-mentos debe ser convenientemente establecida, incluidos estu-

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dios de intervencin en poblaciones humanas, efectuados paracada nuevo alimento individual en las condiciones de consumohabitual. Su consumo no debe comprometer los hbitos alimen-tarios saludables y, en todo caso, es condicin necesaria que laseguridad para el conjunto de la poblacin est garantizada139.

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Nutrigenomica y obesidad