FARMAKOLOGI OBAT ANESTESI LOKAL

(TAMBAHAN)

KUM R3

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS• Ester

• Kokain• Prokain• Tetrakain• Benzokain

• Amida• Lidokain• Mepivakain• Bupivakain• Levobupivakain• Prilokain• Ropivakain

(Miller, 2010)

POTENSI ANESTESI LOKAL

• Kelarutan obat anestesi lokal dalam lipid sebagai koefisien partisi antara air dan pelarut non-polar

• Jaringan neural kaya akan lipid dan lipoprotein• Kelarutan dalam lipid indikasi afinitas terhadap neuron

kelarutan lipid lebih tinggi lebih mudah diabsorpsipotensinya lebih besar

• potensi kerja dan sifat hidrofobik meningkat dengan meningkatnya jumlah total dari atom karbon yang ada dalam molekul

(morgan, 2010)

ONSET• Obat anestesi lokal dengan pKa

mendekati pH fisiologik konsentrasi basa tak terionisasi yang lebih tinggi yang dapat melewati melalui membran sel saraf dan onset akan lebih cepat

• Obat seperti lidokain (pKa 7,8) dan mepivakain (pKa 7,7) memiliki onset cepat, sedangkan obat seperti bupivakain (pKa 8,1) dan prokain (pKa 8,9) memiliki onset yang lebih lambat

Morgan, 2010

DURASI AKSI• Ikatan obat dengan protein mempengaruhi durasi aksi

obat• Dalam membran saraf kadar protein sekitar 10%. Karena

itu agen yang dapat menembus aksolema dan melekat lebih kuat dalam protein membran memiliki durasi aktivitas anestesi yang lebih panjang

• kebanyakan ikatan terjadi dengan albumin dan a 1-acid glycoprotein (AAG)

(morgan 2010)

TABEL FARMAKOLOGI OBAT-OBATAN ANESTESI LOKAL

MEKANISME AKSI OBAT LOKAL ANESTESI

• Kanal sodium adalah protein membran • anestesi lokal berikatan dengan subunit α dan memblok kanal

sodium dari dalam sel mencegah aktivasi kanal dan influks ion sodium yang menyebabkan depolarisasi membran

• Hal ini tidak langsung membuat potensial membran istirahat, tapi dengan konsentrasi yang meningkat dari anestesi lokalimpuls & konduksi akan melambat potensial aksi menurunpotensial aksi tidak dapat dibangkitkan lagi

(Morgan, 2010)

MEKANISME AKSI OBAT LOKAL ANESTESI• Lokal anestesi juga memblok

kanal kalsium dan potasium dan reseptor N-methyl-D-aspartat (NMDA) dengan derajat yang berbeda-beda

• Sensitivitas terhadap blokade ditentukan dari diameter aksonal, derajat mielinisasi, dan berbagai faktor anatomi dan fisiologi lain. Diameter yang kecil dan banyaknya mielin meningkatkan sensitivitas terhadap anestesi lokal

• Dengan demikian, sensitivitas saraf spinalis terhadap anestesi lokal : autonom > sensorik > motorik (Morgan, 2010).

FARMAKOLOGI OBAT ANESTESI LOKAL PADA PEDIATRIKMekanisme aksi obat lokal anestesi pada dasarnya sama pada periode pediatrik. Efek obat anestesi lokal bergantung pada:• Penyebarannya dari tempat injeksi• Fiksasi pada ikatan lokal protein dan lipid terutama myelin• Serta permeabilitas serabut saraf.Dua faktor utama yang mempengaruhi sifat farmakologi obat-obat pada anak-anak:• Immatur beberapa enzim dan jalur biokimia lainnya • peningkatan progresif pada body surface area seiring

dengan proses pertumbuhan

(Miller, 2015).

Absorpsi sistemik dan distribusiProtein plasma binding• Pada bayi penyerapan anestesi lokal sistemik

meningkatcurah jantung meningkat 2-3x• Di vaskular obat anestesi lokal terikat dengan albumin dan

alfa 1-acid glycoprotein (AAG)• Pada bulan pertama kehidupan kadar albumin plasma

rendah sehingga perlindungan terahadap toksisitas lokal anestesi rendah

Miller 2015

• Afinitas dari AAG untuk obat lokal anestesi lebih besar dari albumin serum yang membuat AAG lebih efektif melindungi pasien dari toksisitas sistemik obat anestesi lokal

• Kosentrasi plasma AAG sangat rendah pada saat lahir dan tidak mencapai tingkat dewasa sampai umur 1 tahun

• Karena kosentrasi plasma albumin dan AAG sangat rendah pada saat lahir maka fraksi bebas obat anestesi lokal meningkatdosis maksimum dari semua golongan aminoamida harus di kurangi

Miller 2015

Ekstraksi ParuSetelah anestesi lokal terikat dengan protein plasma dan tersimpan dalam eritrosit, aminoamida mencapai sirkulasi paru dan di ekstraksi oleh paru sehingga kosentrassi plasma obat anestesi lokal menurunmelindungi dari efek sistemik obat anestesi lokal

Volume distribusiPada bayi dan neonatus konten cairan ekstraseluler tinggi sehingga volume distribusi dari obat lokal anestesi lebih besar dari dewasapenurunan yang signifikan kosentrasi plasma dari obat anestesi lokalmenurunkan bahaya toksisitas sistemik

Miller 2015

Metabolisme• Amino ester dihidrolisa oleh plesma cholinesterase,

aktivitasnya meningkat pada 1 tahun pertama• Amino amida terutama di metabolisme di hati dengan

enszim mikrosomal (chytochrome P450), aktivitasnya menurun pada satu bulan pertama

Clearance• Eliminasi tergantung dari flow limited, penurunan cardiac

output akan menurunkan clearance hepatik secara signifikan

Miller 2015

MILLER, 2015

TERIMA KASIH

EFEK SAMPING OBAT LOKAL ANESTESIKardiovaskular• obat anestesi lokal mendepresi otomatisitas miokardium

(fase IV depolarisasi spontan) dan mengurangi durasi dari periode refraktifbradikardi

• Relaksasi otot polos menyebabkan dilatasi arteriolarhipotensi

• Efek ini dihasilkan dari perubahan membran otot jantung (misalnya blokade chanel natrium jantung) dan penghambatan dari sistem saraf otonom

• Kombinasi bradikardi, blok jantung dan hipotensi yang terjadi akan menyebabkan terjadinya cardiac arrest

(Morgan, 2010)

• Injeksi Bupivakain intravaskular yang tidak disengaja selama anestesi regional dapat menyebabkan reaksi kardiotoksik berat, hipotensi, atrioventrikuler blok dan disritmia seperti fibrilasi ventrikel

• Bupivakain memblok chanel natrium jantung dan merubah fungsi mitokondrial

• derajat ikatan dengan protein yang tinggi menyebabkan resusitasi lebih lama dan lebih sulit

• Single-short caudal block sampai padaT6 tidak merubah secara signifikan denyut jantung dan tekanan darah pada anak-anak

(Morgan, 2010)

Respirasi• Apnea dapat terjadi akibat paralisis saraf frenik dan

interkostal atau depresi pusat respirasi medulla menyertai pemaparan langsung pada obat anestesi lokal (post injeksi retrobulbar)

(Morgan, 2010)

Neurologik• Sistem saraf pusat rentan pada toksisitas anestesi lokal

dan merupakan tempat monitor dari tanda overdosis• Gejala awal adalah baal circumoral parestesia lidah dan

pusing• Keluhan sensorik mungkin termasuk tinitus dan

pandangan kabur• Tanda eksitasi (misalnya tak bisa diam, agitasi,

kegelisahan, paranoia) sering mengawali depresi sistem saraf pusat (misalnya bicara kacau, pusing, tidak sadar)

• Reaksi eksitasi adalah hasil blok selektif dari jalur inhibisi

(Morgan, 2010)

Imunologi• Golongan ester lebih sering untuk menginduksi reaksi

alergi karena hasil metabolisme berupa derivat dari p-aminobenzoik acid, yang diketahui sebagai allergen

• Sediaan multidosis golongan amida komersial sering mengandung methylparaben, yang mana mempunyai struktur kimia yang sama dengan p-aminobenzoic acid

• Pengawet ini mungkin bertanggung jawab untuk kebanyakan respon alergi yang jarang

(Morgan, 2010)

Muskuloskeletal• Bila disuntikkan langsung ke otot lurik (misalnya injeksi

trigger point), anestesi lokal bersifat myotoksis (bupivakain > lidokain > prokain)

• Secara histologis, hiperkontraksi myofibril berlanjut menjadi degenerasi lytic, edema dan nekrosis

• Regenerasi biasanya terjadi setelah 3 – 4 minggu• Steroid atau epinefrin memperburuk myonekrosis

(Morgan, 2010)

TERIMA KASIH

TOKSISITAS SISTEMIK OBAT ANESTESI LOKAL• Toksisitas sistmik obat anestesi lokal memberikan efek

pada sisitem saraf pusat (SSP) dan kemudian diikuti dengan sistem kardiovaskuler

• Gejala awal manifestasi SSP adalah excitatory manifestasi menggigil, bingung, pusing dan tinnitus, gangguan pandangan dan pendengaran diikuti dengan kejang tonik klonik

• manifestasi berikutnya depresi SSP dengan berhentinya kejang dan coma, depresi nafas dan henti nafas

(Nasek Adam, 2011)

TOKSISITAS SISTEMIK OBAT ANESTESI LOKAL• Potensi relative untuk kardiovaskular toxic tergantung dari

potensi obat anestesi local(bupivakain, etidocain, dan tertracain >lidocain, mepivakain atau prilokain)

• Cardiotoxicity juga mempunyai efek bifasik. Gejala awal dari cardiac toxicity fase Exicatory SSP aktivasi dari system saraf simpatis takikardi dan hipertensi yang mana dapat secara langsung menutupi myocardial depresi

• Dengan meningkatnya obat anestesi local di plasma-> bradikardi, aritmia dan depresi cardiac -> kardiovascular collapse

(Nasek Adam, 2011)

TOKSISITAS SISTEMIK OBAT ANESTESI LOKAL• Mekanisme dari cardiovascular toxicityefek langsung dalam

myocardium meliputi negative inotropic dan delay konduksi,efek tidak langsung meliputi penekanan pusat kardiak di dalam batang otak

• Perbedaan kardiotoxic efek pada obat anestesi local dapat dibandingkan dengan kardiovaskular collapse (CC)/ system saraf pusat (CNS) ratio Ratio ini adalah dosis yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek kardiovaskular collapse dan dosis yang dibutuhkan untuk menimbulkan kejang

• Ratio yang rendah menunjukan bahwa obat lebih kardiotoxic

MANAGEMENT TOXISITAS OBAT LOCAL ANESTESI

TERIMA KASIH