Федеральное государственное бюджетное ... · 2017-03-24 · явлилась самым значительным и драматическим событием,

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БЮДЖЕТНОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

КИНДАЛОВА

Екатерина Сергеевна

ХАРАКТЕРИСТИКА ГРИППА А(H1N1)pdm09, ОСЛОЖНЕННОГО

ПНЕВМОНИЕЙ И ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСС-

СИНДРОМОМ, У БЕРЕМЕННЫХ

14.01.09 — инфекционные болезни

Диссертация на соискание учѐной степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Суздальцев Алексей Александрович

доктор медицинских наук профессор

Самара — 2016

2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДсист. – систолическое артериальное давление

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АТО - Американское торакальное общество

АЧТВ – активированное частичное тромбиновое время

БАЛЖ – бронхоальвеолярная жидкость

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВП – вирусная пневмония

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИКГ - импендансная кардиография

ИМТ - индекс массы тела

ИСВЖ - индекс свободной внутриторакальной жидкости

ИО - индекс оксигенации

ИССС - индекс системного сосудистого сопротивления

КОЕ - колониеобразующая единица

КФК – креатининфосфокиназа

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МОД – мультиорганная дисфункция

МС – материнская смертность

ОДН – острая дыхательная недостаточность

ОПЛ – острое повреждение легких

ОПН – острая почечная недостаточность

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОРЗ – острое респираторное заболевание

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

3

ОЦК – объем циркулирующей крови

ПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

ПКТ - прокальцитонин

ПТИ – протромбиновый индекс

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РДС – респираторный дистресс-синдром

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТГА – реакция торможения гемагглютинации

СВЖ - свободная внутриторакальная жидкость

СЗП – свежезамороженная плазма

СМОД - синдром множественных острых дисфункций

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

УЗИ – ультразвуковое исследование

УИ - ударный индекс

ФБС - фибробронхоскопия

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ЦВД – центральное венозное давление

ЦНС – центральная нервная система

ЧДД – частота дыхательных движений

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма

CDC - Center for Disease Control and Prevention

DO2 –индекс доставки кислорода

Нb - деоксигенированный гемоглобин

НbО2 – оксигенированный гемоглобин

PO2 – напряжение кислорода в крови

SaO2 – сатурация

SIRS - синдром системной воспалительной реакции

4

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………6

ГЛАВА 1 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПНЕВМОНИИ И ОСТРОГО

РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРСС-СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ С

ГРИППОМ А(Н1N1)pdm09 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)……..…………………13

1.1.Клинические проявления и изменения лабораторных показателей при

гриппе А(Н1N1)pdm09 у беременных…………………………………………13

1.2.Характеристика клинико-лабораторных и инструментальных

проявлений гриппа А(Н1N1)pdm09, осложненного пневмонией и ОРДС, у

беременных………………………………………………………………………26

1.3. Тактика ведения тяжелой формы гриппа А(Н1N1)pdm09, осложненного

пневмонией, у беременных……………………………………………………..32

ГЛАВА 2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И

СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ……………………………………….…..37

2.1. Дизайн исследования и принцип формирования клинических групп…..37

2.2. Лабораторное исследование крови………………………………………...38

2.2.1. Общеклиническое исследование крови………………………………….38

2.2.2. Биохимическое исследование крови…………........................................39

2.3. Бактериологическое исследование мокроты и бронхоальвеолярной

жидкости………………………………………………………………………….42

2.4. Инструментальное обследование больных………………………………..43

2.4.1. Пульсоксиметрия………………………………………………………….43

2.4.2. Импендансная кардиография (ИКГ)……………………………………..44

2.4.3. Рентгенография органов грудной клетки………………………………..44

2.4.4. Фибробронхоскопия………………………………………………………45

2.5. Методы статистической обработки результатов исследования………….46

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГРИППА А(H1N1)pdm09 У БЕРЕМЕННЫХ………...48

3.1.Клиническая характеристика больных с гриппом А(Н1N1)pdm09………48

3.1.1. Клинические особенности пневмонии и ОРДС

5

при гриппе А(Н1N1)pdm09 у беременных……………………………………..64

3.2. Изменения лабораторных показателей при гриппе А(Н1N1)pdm09…….69

3.3. Течение и исходы беременности при гриппе А (Н1N1)pdm09…………..74

ГЛАВА 4 ХАРАКТЕРИСТИКА ЛАБОРАТОРНЫХ И

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГРИППА А(Н1N1)pdm09,

ОСЛОЖНЕННОГО ПНЕВМОНИЕЙ И ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ

ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ, У БЕРЕМЕННЫХ……………………………...78

4.1. Изменения лабораторных показателей……………………………………78

4.2. Рентгенологическая характеристика пневмонии и острого

респираторного дистресс-синдрома……………………………………………83

4.3. Результаты бактериологического исследования

мокроты и бронхоальвеолярной жидкости…………………………………….86

4.4. Особенности центральной гемодинамики и газового состава крови…...87

4.5. Математическая модель прогнозирования пневмонии у

беременных при гриппе А(Н1N1)pdm09……………………………………...100

ГЛАВА 5 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА А(H1N1)pdm09,


ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ, У БЕРЕМЕННЫХ…………………………….107

5.1. Тактика ведения беременных с гриппом A (H1N1)pdm 09,

осложненным пневмонией и острым респираторным дистресс-

синдромом………………………………………………………………………107

5.2. Отдаленные результаты лечения беременных

с гриппом A(H1N1)pdm 09, осложненным пневмонией……………………..114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………...117

ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….134

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………….137

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ

ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ……………………………………………………..138

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………...139

6

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Пандемия гриппа, вызванного А(H1N1), в 2009 г. поразила население

России в 1,6 раза больше чем сезонный грипп в 2008 г. [Кравчук Т.А., 2010],

при этом количество беременных среди госпитализированных составило

около 10 %.

Гибель беременных женщин в ущербе от пандемии 2009/2011 гг.

явлилась самым значительным и драматическим событием, сопоставимым с

описанием таких же явлений в период «испанки» 1918 года [Киселев О.И.

Покровский В.И., 2010-2011, Harris J.W., 1919].

В 2009 г. материнская смертность (МС) в РФ от гриппа и его

осложнений составила 83 случая (15,8% от общего показателя), а в ряде

других стран, таких как Азербайджан, Армения, Молдавия, Украина, этот

показатель достигал 30–44% [Жаркин Н. А., Подобед Н. Д., 2010].

На пике пандемии в отдельных регионах России заболело до 14,1%

беременных, состоящих на диспансерном учете; от осложнений умерло 0,22–

0,30% женщин [Жаркин Н.А., Подобед Н.Д., 2010; Линева О.И. и др., 2009].

На территории Самарской области заболеваемость гриппом

А(Н1N1)pdm09 в период эпидемического подъема 2009-2010 гг. составила

386,5 на 100 тыс. населения.

Пандемия 2009-2010 гг. была не предсказуемой в связи с

преимущественным поражением лиц молодого возраста, с крайне тяжѐлым

течением заболевания у беременных и лиц, страдающих метаболическим

синдромом [Fraser C. et al., 2009; Rello J., 2009; Чучалин А.Г., 2010; Карпова

Л.С. и др., 2012].

В качестве наиболее важных факторов риска тяжелого течения гриппа

А(Н1N1)pdm09 для Российской Федерации выделены: беременность (риск

летального исхода повышается в 6 раз), особенно во третьем триместре,

7

ожирение, возраст до двух лет, наличие хронических заболеваний легких,

включая астму [Покровский В.И., Киселев О.И., 2008, Сологуб Т.В., 2012].

Материнское инфицирование вирусом гриппа является причиной

антенатальной гибели плода и новорожденного [Hartern T.V., Neuzil K.M.,

Shintani A.K. et al., 2003, Белокриницкая Т.Е, 2010].

Степень разработанности темы исследования

Имеются противоречивые мнения по поводу механизмов развития

мультиорганной дисфункции при тяжелом течении гриппа у беременных. По

мнению одних авторов (Chowell G., et al., 2009), наиболее частой причиной

мультиорганной дисфункции является сепсис, обусловленный вторичной

бактериальной инфекцией. По другим данным (Исаков В.А. и др., 2010)

ведущее место принадлежит вирусемии и генерализации инфекции.

В настоящее время имеется недостаточно данных о клинико-

лабораторных и инструментальных особенностях гриппа А(H1N1)pdm09,

осложненного пневмонией и ОРДС, у беременных характеризующих

нарушения центральной гемодинамики, ведущие к развитию полиорганной

недостаточности, что затрудняет целенаправленное интенсивное лечение

этой категории больных с учетом нарушений кровообращения и

вентиляционно-перфузионных отношений в легких. Несмотря на имеющиеся

данные о изменениях лабораторных показателей при гриппе А(Н1N1)pdm09,

остаются недостаточно изученными их корреляционные связи в качестве

предикторов развития пневмоний и ОРДС. В настоящее время не уточнены

значения прокальцитонина, С-реактивного белка, показателей рабдомиолиза

и др. и их связь со степенью повреждения легочной ткани, позволяющие

предполагать тяжелое течение заболевания и развитие летального исхода.

Для снижения фатальных исходов чрезвычайно важно точное

определение показаний к интенсивной терапии. Однако существующие в

настоящее время показания для госпитализации в отделения реанимации не

отличаются для беременных и небеременных.

8

В связи с этим, актуальным является проведение комплексного

изучения гриппа А(H1N1)pdm09, осложненного пневмонией и острым

респираторным дистресс-синдромом, у беременных и разработка

общедоступного способа раннего прогнозирования риска развития

пневмонии.

Цель исследования

Оценить клинические, лабораторные и инструментальные показатели, а

также их взаимосвязь у беременных с гриппом А(H1N1)pdm09, осложненным

пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-лабораторные особенности гриппа А(H1N1)pdm09 у

беременных в зависимости от степени тяжести заболевания.

2. Дать клинико-лабораторную характеристику гриппа А(H1N1)pdm09,

осложненного пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом,

у беременных.

3. На основании изучения изменений клинических и лабораторных

показателей дать прогноз развития пневмонии при гриппе А(H1N1)pdm09

у беременных.

4. Изучить изменения центральной гемодинамики и вентиляционно-

перфузионных отношений при гриппе А(H1N1), осложненного

пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом, у

беременных.

5. Научно обосновать алгоритм ведения беременных с гриппом

А(H1N1)pdm09, осложненным пневмонией и острым респираторным

дистресс-синдромом, и изучить отдаленные исходы заболевания.

9

Научная новизна исследования

Установлено, что грипп А(H1N1)pdm09, осложненный пневмонией и

острым респираторным дистресс-синдромом, у беременных приводит к

развитию системной воспалительной реакции с присоединением вторичной

бактериальной инфекции на фоне вирусемии, следствием чего является

развитие полиорганной дисфункции.

Установлены особенности центральной гемодинамики при пневмонии

и остром респираторном дистресс-синдроме как осложнении гриппа

А(H1N1)pdm09 у беременных, заключающиеся в увеличение ЧСС, снижение

ударного индекса, АДс на фоне низкого индекса системного сосудистого

сопротивления и индекса доставки кислорода (DO2) с повышенным

содержанием свободной внутриторакальной жидкости, что соответствуют

торпидной стадии инфекционно-токсического шока.

Использование ряда клинических и биохимических показателей

(время, прошедшее от момента заболевания гриппом, максимальная

температура тела, концентрация ЛДГ в крови) позволило дать прогноз

развития пневмонии при гриппе А(H1N1)pdm09 у беременных с

чувствительностью 91,6% и специфичностью 90%.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлена патогенетическая взаимосвязь тяжелой пневмонии и ОРДС у

беременных с вирусемией, обусловленной гриппом А(H1N1)pdm09,

приводящей к нарушениями центральной гемодинамики и вентиляционно-

перфузионных отношений.

Разработана математическая модель, позволяющая производить раннее

прогнозирование развития пневмонии при гриппе А(H1N1)pdm09 у

беременных с использованием клинических и биохимических показателей.

10

Использование в клинической практике предложенного алгоритма

ведения беременных с гриппом А(H1N1)pdm09, осложненным пневмонией и

ОРДС, способствует своевременному переводу пациенток в отделение

реанимации, что в итоге повышает эффективность терапии и снижает

летальность до 2,9%.

Установлено, что у 22,5% беременных имеются отдаленные

последствия пневмоний в виде пневмофиброза и плевральных спаек.

Методология и методы исследования

В работе применена методология специального научного познания с

использованием системного подхода, основанного на методах доказательной

медицины. В соответствии с поставленной целью и задачами был разработан

план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объекты

исследования и подобран комплекс современных методов исследования. В

процессе исследования продуктивно применены клинические, лабораторные,

инструментальные методы, методы доказательной медицины, клинико-

статистические методы оценки состояния пациента. Математическая

обработка данных проводилась с использованием современных

компьютерных технологий.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления гриппа А(Н1N1)pdm09, осложненного

пневмонией, характеризуются наличием следующих синдромов:

лихорадочного, интоксикации, катарального и геморрагического.

Беременность, особенно в третьем триместре, а также сопутствующие

заболевания (метаболический синдром, сердечно-сосудистая и

бронхолегочная патология) являются факторами, способствующими

развитию тяжелого течения заболевания.

11

2. Гемодинамические особенности пациентов с ОРДС и тяжелой

пневмонией состоят в повышении внесосоудистого объема жидкости с

формированием относительной гиповолемии, приводящей к

компенсаторной тахикардии, гипертензии, снижением индекса оксигенации

и ростом ИССС, что соответствует показателям центральной гемодинамики

при инфекционно-токсическом шоке II степени.

3. Алгоритм ведения беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09,

осложненным пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом,

состоит из последовательно реализуемых блоков оценки динамики

клинических, лабораторных и инструментальных показателей и

патогенетически обоснованной комплексной интенсивной терапии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется дoстатoчным

числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и

исключения из исследования, испoльзoванием адекватных стандартных

методик, применением современных метoдoв oбрабoтки информации и

статистическoгo анализа.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на

международных, всероссийских и региональных конференциях и конгрессах.

Получен диплом 2 степени Всероссийской конференции с международным

участием «Молодые ученые - медицине» Аспирантские чтения Самара 2012

г.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 статьи

в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей

аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций

основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук. Получен 1 патент на изобретение.

12

Новые данные, полученные в результате проведенного исследования,

внедрены в лечебно-диагностическую работу инфекционного отделения

Клиник ФГБОУ ВО СамГМУ.

Материалы диссертационного исследования используются при чтении

лекций и проведении практических занятий на кафедре инфекционных

болезней с курсом эпидемиологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.

Личное участие автора в проведенное исследование

Автор провел сравнительный анализ и выполнил исследование

взаимосвязей основных клинико-лабораторных и инструментальных

показателей при различной степени тяжести заболевания. Диссертант

самостоятельно планировал исследование, принимал участие в обследовании

и ведении беременных с гриппом, ретроспективном анализе исходов

беременности. Автор самостоятельно сформировал базу данных, провел

статистическую обработку и обобщил полученные результаты.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и

состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов

исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения,

выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки

темы диссертации, списка использованной литературы. Работа

иллюстрирована 31 таблицей и 24 рисунками. Указатель использованной

литературы содержит 285 библиографических источников, в том числе 132

отечественных и 153 иностранных публикаций.

13

ГЛАВА 1 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПНЕВМОНИИ И ОСТРОГО

РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРСС-СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ С

ГРИППОМ А(Н1N1)pdm09 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинические проявления и изменения лабораторных

показателей при гриппе А(Н1N1)pdm09 у беременных

Клиническая картина пандемического гриппа при легкой и

среднетяжелой формах заболевания не отличается от сезонного гриппа и

протекает с типичными симптомами гриппозной инфекции [Эсауленко Е.В.,

2012, Spokes P.J. et all. 2010].

В большинстве случае заболевание протекает легко, тяжелые случаи

могут сопровождаться пневмонией и стремительным прогрессированием

респираторного дистресс-синдрома взрослых. Более тяжелое течение болезни

наблюдается у беременных, детей младше 5 лет, людей молодого возраста и

у лиц любого возраста, имеющих хронические заболевания [Эсауленко Е.В.,

Сологуб Т.В., 2012]. Как известно, тяжесть клинических проявлений гриппа

зависит от множества факторов: общего состояния здоровья, преморбидного

фона, возраста, наличия контакта с данным типом вируса ранее [Величко

Т.В., 2006]. В качестве наиболее важных факторов риска тяжелого течения

гриппа для Российской Федерации были выделены: беременность (риск

летального исхода повышается в 6 раз), особенно во время третьего

триместра, ожирение, возраст до двух лет, наличие хронических болезней

легких, включая астму [Покровский В.И., Киселев О.И., 2008].

Грипп у беременных необходимо рассматривать как инфекционный

процесс, протекающий в условиях острой иммуносупрессии, когда связанная

с беременностью физиологическая иммуносупрессия, является фоном, на

который накладывается воздействие вирусов на иммунную систему матери

[Киселев О.И., 2010, Hartern T.V., 2003], что в свою очередь приводит к

14

высокой частоте развития осложнений, таких как пневмония, острая

дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром

взрослых, самопроизвольные выкидыши, хориоамнионит, врожденные

пороки развития плода [Белокриницкая Т.Е. 2010, Малой В.П., Андрейчин

М.А., 2012].

В клинической картине гриппа выделяют три основных синдрома:

интоксикационный, лихорадочный и катаральный с поражением

дыхательных путей [Эсауленко Е.В., Сологуб Т.В., 2012].

Синдром интоксикации уже с первых часов болезни характеризуется

резкой головной болью с преимущественной локализацией в лобной и

височной областях, ломотой в мышцах, болью при движениях глазными

яблоками, светобоязнью, выраженным астеническим синдромом.

При гриппе, вызванном пандемическим штаммом вирусом,

значительно чаще отмечается повышение температуры тела выше 39ºС и

длительный (более 5 дней) лихорадочный период, в отличие от сезонных

сезонных его вариантов [Волощук Л. В., Осидак Л. В., 2011, Орлова С. Н.,

Шибачева Н. Н., 2010, Чучалин А.Г., 2010]. В то же время, по данным ВОЗ, у

15% пациентов лихорадка может отсутствовать.

Гиперпиретическая температура тела часто является причиной

прерывания беременности или преждевременных родов [P.D.Griffiths et al

1980; J.P. Mullooly et al., 1986].

Ряд авторов [Авдеев, С. Н., 2000, 2010, Колобухина Л. В., Меркулова Л.

Н., М. Ю. Щелканов и др. 2011] отмечают длительный, сохраняющийся в

течение нескольких недель, кашель в пандемический (2009–2010 гг.) и

постпандемический (2010–2011 гг.) периоды. Сопутствующая

бронхолегочная патология (ХОБЛ, бронхиальная астма) может значительно

усилить бронхообструкцию [ECDC, 2009].

В ряде случаев бронхообструкция может приводить к повышению

давления в системе верхней полой вены, что в свою очередь, при

повышенной ломкости кровеносных сосудов вызывает развитие

15

геморрагического синдрома в виде носовых кровотечений, мелких

кровоизлияний в слизистую оболочку ротоглотки, иногда на коже. При

аускультации в легких выслушивается везикулярное с жестким оттенком

дыхание, иногда единичные сухие хрипы. Катаральный синдром

продолжается около 7-10 суток, причем, дольше всего сохраняется кашель

[Покровский В.И., Киселев О.И., 2010, Чучалин А.Г., 2012].

Слизистая оболочка носа, как правило, гиперемирована с цианотичным

оттенком, отечна, но количество выделений из носа при этом небольшое

[Эсауленко Е.В., Сологуб Т.В., 2012].

Еще одним клиническим синдромом, отличающим пандемичный грипп

А(H1N1) от его сезонного варианта является диспепсический. По данным

ряда исследователей [Яковлев А.А., Полушкин Ю.С., Котлярова С.И. и др.

2010, Fitzgerald D. A., 2009], он характерен для половины больных гриппом.

Основными его проявлениями являются разлитые боли в животе, жидкий

стул без патологических примесей, возникновением тошноты, а иногда и

рвоты. Установлено, что пандемический штамм вируса гриппа А(H1N1)

тропен не только к слизистой оболочке верхних дыхательных путей и

эндотелию капилляров, но и к энтероцитам. А. А. Яковлев с соавт. (2010)

связывает поражение слизистой оболочки кишечника с непосредственным

воздействием вируса. При проведении аутопсии при развитии летальных

исходов в пандемический период выявляли острые эрозии слизистой

оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, а также некроз и

кровоизлияния в слизистой оболочке желудка, а в ряде случаев – желудочное

кровотечение. [Кушнакова Т. Е., Яцышина С. Б., Пархоменко Ю. Г., 2011,

Черняев А. Л., 2010].

Кузнецов В.И. и соавт. (2009) выделяют также «синдром сегментарного

поражения легких», проявляющийся в течение нескольких часов динамично

нарастающей дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью с

определением типичной сегментарной тени в одном из легких; которые при

16

благоприятном исходе практически бесследно разрешаются в течение 2-3

дней.

У больных, инфицированных вирусом пандемического гриппа типа

А(H1N1), заболевание может протекать и атипично - с развитием

катарального синдрома при отсутствии лихорадки. У пациентов с

ослабленным иммунитетом пандемический грипп может проявляться только

в виде острого ринита, субфебрильной лихорадки, иногда анорексии и сухого

кашля [Falsey A.R., 2009].

Многообразие клинических проявлений данной инфекции связано как

со свойствами самого вируса, так и временем инфицирования, сроком

беременности, а также состоянием фетоплацентарного барьера и защитных

сил как матери, так и плода [Кузьмин В.Н., 2011; Радзинский В.Е., Гордеев

А.Н., 2007; Lieberman R.W. et al., 2011; Minassian C. et al., 2013].

При тяжелом течении гриппа А(Н1N1)pdm09 отмечено возникновение

системных сосудистых изменений, формирование микротромбов в

артериолах и венах, что приводит к выраженным геморрагическим

изменениям во внутренних органах и головном мозге, [Черняев А. Л., 2010,

Колобухина Л. В., Меркулова Л. Н., М. Ю. Щелканов и др. 2011].

Примерно у 5% пациентов, обычно на 5-й или 6-й день болезни

наблюдается внезапное и прогрессивное ухудшение клинического состояния

[Patel M., Dennis A., Flutter C., Khan Z., 2010]. К сожалению, достоверно

прогнозировать возможность развития осложненной формы гриппа не всегда

возможно, отмечено, что от одной трети до половины всех случаев тяжелого

течения и летальный исход возникает среди ранее здоровых людей, не

имеющих факторов риска [Покровский В.И., Киселев О.И., 2009, Чучалин

А.Г., 2010].

Возможность присоединения вторичной бактериальной инфекции, в

частности в дыхательной системе, обусловлена вазоспастическим и

иммуносупрессивным действие вируса гриппа [Исаков В.А., 2006].

17

Риск заболевания и смертности для беременных при гриппе выше, чем у

небеременных. Частота самопроизвольных выкидышей у заболевших,

особенно в I триместре, составляет 25-50% [Шехтман М.М. 2007].

Изменения в иммунном статусе у беременной еще досконально не

изучены, однако имеются данные о повышении смертности у этой категории

больных в связи с развитием дыхательной недостаточности [Киселев О. И.,

2012, Белокриницкая Т.Е., 2015].

По мере увеличения срока беременности усиливается и

иммуносупрессия, направленная на сохранение аллоантигенного плода, в

связи с этим развиваются следующие физиологические изменения

[I.Trifonov, 2007]: на 15-25%, увеличивается потребность в кислороде, при

этом функциональный остаточный резерв снижается, увеличивается

минутный объем кровотока на 1,5 л/мин, кроме того уже после 10 недель

беременности увеличивается ЧСС и систолический объем крови,

уменьшается общий объем легких, их дыхательная экскурсия, что делает

организм беременной более уязвимыми в плане развития осложнений при

возникновении респираторных заболеваний, как со стороны легких, так и

генерализации инфекции. Уже к концу I триместра гестации у беременных

развивается компенсированный респираторный алкалоз. В III триместре

примерно у половины беременных развивается одышка, обусловленная

высоким стоянием купола диафрагмы, связанная с углублением реберно-

диафрагмального синуса [Hartern T.V., 2009].

Повышенная потребность организма матери и плода в кислороде

является еще одной причиной тяжелого течения гриппа и других ОРВИ у

беременных. Поглощение кислорода прогрессивно увеличивается, начиная со

второго триместра беременности [Mor G., Gardenas I., 2010]. Более того, при

беременности в связи с высокой потребности в кислороде повышается и

чувствительность к гипоксии, что при ее развитии приводит к высокому

уровню продукции деструктивных активных форм кислорода.

18

Образовавшиеся свободные радикалы кислорода способствуют

снижению транспорта кислорода в системе «мать-плод», а при развитии

гриппа вызывают генерализованную воспалительную реакцию бронхов

[Thellin O., Coumas B., 2000, Pereira L., 2006., Uchide N., 2011]. Кроме того,

активные формы кислорода являются индукторами транскрипционных

факторов, которые регулируют активность генов, кодирующих

провоспалительные цитокины, что в свою очередь ведет к развитию

нарушений в микроциркуляции и свертывающей системе крови и в

дальнейшем, при прогрессировании заболевания, приводит к развитию ДВС-

синдрома [Шехтман М.М., 2005].

Общеизвестно, что чувствительность и восприимчивость беременных

женщин к инфекционным заболеваниям повышены, и именно у них чаще

регистрируются тяжелые и осложненные формы респираторных инфекций

[Новиков Ю.К. 2002, Шехтман М.М., 2005]. В ряде случаев беременность

способствует более тяжелому течению заболеваний дыхательной системы,

что связано как с изменениями, возникающими в дыхательной системе

женщины во время беременности, так и с усиленной васкуляризацией,

отеком слизистой оболочки верхних дыхательных путей и бронхов, а также

снижением тонуса мышечной оболочки бронхов при гриппе [Балтер Р.Б.,

2010; Давыдкин Н.Ф. и др., 2010]. За счет ограниченной экскурсии легких и

некоторого уменьшения их дыхательной поверхности, связанными с

беременностью, создается дополнительная нагрузка на сердечно-сосудистую

систему и снижение выраженности вентиляционно-перфузионных процессов

в легких. Что приводит к развитию еще большей чувствительности

дыхательных путей к повреждающему действию вируса гриппа [Acs N. et al.,

2005].

Таким образом, можно выделить следующие факторы, определяющие

высокий риск перинатальной патологии при развитии гриппа А(Н1N1)pdm09

у беременной: гистотоксическая гипоксия, связанная с вирусемией;

изменения системы гемостаза вследствие воздействия вируса на эндотелий

19

сосудистой стенки; физиологическая иммуносупрессия; и наконец, активация

хронической эндогенной внутриматочной инфекции [Савичева A.M., 2005;

Cetinkaya M. et al., 2011; Jafari A. et al., 2010; Meissner T., 2012].

Dodds L. et al. (2011) описали существенное увеличение

госпитализаций, связанных с болезнями органов дыхания, среди женщин,

которые были беременны в течение сезона гриппа, что свидетельствует о

том, что беременность является независимым фактором риска для развития

тяжелого течения гриппа. Перенесенный во время беременности грипп

может привести к преждевременным родам и рождению детей с низкой

массой тела [Шехтман М.М., 2005, Белокриницкая Т.Е., 2012].

При сочетании гриппа и беременности нарушения гемостаза

проявляются преимущественно распространенным тромбозом сосудов почек,

гипофиза, миокарда и других органов.

У женщин, перенесших грипп А(Н1N1)pdm09 во время беременности,

определяют тромбоз сосудов плаценты, очаговые кровоизлияния в плаценте

и пуповине, приводящие к нарушению фетоплацентарного кровотока, что

может негативно повлиять на плод.

Преждевременные роды были зарегистрированы более чем у 15%

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09. Основной причиной прерывания

беременности является гиперацидоз, а также вирусемия, приводящие к

эндотелиальной дисфункции.

Необходимо отметить высокую частоту развития синдрома

полиорганной недостаточности у беременных, инфицированных вирусом

гриппа А(H1N1)pdm09 [Киселев О.И., Ершов Ф.И., Покровский В.И., 2010;

Jamieson D.J., Honein M.A., Rasmussen S.A., 2009], прежде считавшегося

характерным для таких особо опасных инфекций, как геморрагическая

лихорадка Эбола [Ebihara H., Takada A., Kobasa D., Yaddanapudi K., Palacios

G., Towner J.S., 2006].

Механизмы острого развития мультиорганной дисфункции при

тяжелом течении гриппа, особенно у беременных, остаются не совсем

20

ясными. По мнению ряда исследователей [Chowell G., Bertozzi S., Kumar A.,

Pinto R., 2009], наиболее частой причиной МОД является сепсис, связанный с

присоединением вторичной бактериальной инфекции. По другим данным

[Исаков В.А., Чепик Б.Б., Шаманова М.Г., 2010], ведущее место принадлежит

вирусемии и последующей генерализацией инфекции. На этой стадии

появляются первые клинические проявления заболевания в рамках

интоксикационного синдрома. Токсины вируса и продукты распада

эпителиальных клеток оказывают воздействие как на сердечно-сосудистую,

так и на нервную системы, что приводит к развитию сначала

дисциркуляторного, а затем геморрагического и нейротоксического

синдромов, крайним проявлением чего является полиорганная

недостаточность.

Все это явилось основанием для CDC и ВОЗ отнести беременных

женщин к группе высокого риска в периоды распространения гриппа в

сезонные периоды и, особенно в периоды пандемий.

Для типичных пандемий гриппа А(Н1N1) характерна высокая

заболеваемость, увеличение показателей заболеваемости пневмонией,

обострением и отягощением хронических преморбидных состояний, кроме

того отмечается непропорционально высокий процент вирусных

пневмонитов, ОРДС, септических состояний, и летального исхода в связи с

беременностью [Линева О.И., Гильмиярова Ф.Н., Спиридонова Н.В., 1998].

Опыт последних лет показал, что тяжелое течение гриппа почти всегда

связано с развитием полиорганной недостаточности (почечной, печеночной,

церебральной и т.д.), которая и является определяющим фактором

неблагоприятного исхода заболевания [Вейн В. И., 2012, Жданов К. В., Львов

Н. И., Мальцев О. В. и др., 2010, Лютов В. В., Рудаков Ю. В., Харитонов М.

А. и др., 2011].

При гриппозной инфекции у беременных возникают тяжелые

осложнения в виде ДВС-синдрома, преждевременной отслойки плаценты,

инфекционно-токсического шока, приводящего к летальному исходу для

21

матери и антенатальной гибели плода, при этом нарушения гемостаза

проявляются в виде множественного тромбоза сосудов микроциркуляции

почек, гипофиза, миокарда и других органов, что наиболее характерно для

токсических форм гриппа.

Со стороны сердечно-сосудистой системы у большинства пациентов

определяется приглушенность тонов сердца, тахикардия, снижение

артериального давления [Малый В. П., Романцов М. Г., Сологуб Т. В., 2007,

Колобухина Л. В., Меркулова Л. Н., Малышев Н. А. и др., 2010]. По данным

ВОЗ, стабильное поражение сердечной мышцы при гриппе типа А

встречается в 1,4% случаев, при гриппе В – в 1,2% случаев. Клинический

спектр поражений миокарда при пандемическом гриппе отличается

достаточной широтой: от стертых форм воспалительной кардиомиопатии,

приводящих в последствии к кардиосклерозу, до молниеносного, часто

заканчивающегося летальным исходом, миокардита [H.T.Aretz, M.E.

Billingham, W. E. Edwards et al., 1987].

А. В. Недоступ с соавт., (2010) отмечает, что в большинстве случаев

миокардит у взрослых пациентов протекает бессимптомно, в то время как

при проведении гистологического исследования выявляются характерные

для миокардита и эндокардита изменения. Rello J. с соавт., (2009) указывает,

что гриппозная пневмония в ряде случаев также может осложняться

миоперикардитом. По мнению же других авторов [Колобухина Л. В., 2001],

развитие миокардита не является характерным для гриппа (он встречается

редко, и, как правило, в сочетании с аденовирусной, микоплазменной

инфекцией и при развитии бактериальных осложнениях).

Клинические проявления со стороны нервной системы также

достаточно разнообразны: от легких функциональных расстройств до

развития тяжелых серозных менингитов и менингоэнцефалитов [Ващенко,

М. А., 1977]. В недавних исследованиях описана роль мутации S328Y в

локусе протеолиза нейраминидазы для проявления нейровирулентных

свойств пандемического гриппа [Киселев О. И., 2011].

22

Появление на фоне общемозговых симптомов (головная боль, рвота)

клонико-тонических судорог и нарушение сознания вплоть до глубокой комы

является признаками тяжелого поражения центральной нервной системы. У

ряда пациентов выявляется очаговая симптоматика (поражение черепно-

мозговых нервов, двигательные нарушения по проводниковому типу), а

также, в отдельных случаях появление миелитических симптомов и явлений

полирадикулоневритов, а также развитие арахноидита, серозного менингита

и энцефалита, кровоизлияния в вещество головного мозга [Малой В. П.,

Андрейчин М. А., 2012, Лещинская Е. В., Мартыненко И. Н., 1990]. В ряде

других работ отмечено, что менингоэнцефалиты по своей сути не являются

вирусными, так как сами вирусы гриппа не обладают тропностью к

нейроцитам и, как следствие, не несут под собой патогенетической основы

для развития интенсивного воспаления [Пересада О. А., Барсуков А. Н.,

2011].

При гриппе, вызванном вирусом А(Н1N1), у некоторых пациентов в

остром периоде выявлялась энцефалитическая реакция в виде судорожного

синдрома, развитие вирусного энцефалита, невропатии лицевого нерва и

полиневропатии с вялыми парезами нижних конечностей [Тхакушинова

Н.Х., Клесова Н. В., Осипова И. Г. и др., 2012, Самсыгина, Г. А., 2008, Т. Н.

Чудакова, Н. А. Дубовицкая, А. Е. Белова, Е. В. Михайлова, 2013].

При тяжелом течении пандемического гриппа возможно развитие

гипоксемической энцефалопатии, проявляющейся на ранних этапах

возбуждением, а при прогрессировании нарушений вентиляции и перфузии

заторможенностью, оглушенностью. Крайним ее проявление является

развитие гипоксемической комы [Авдеев С. Н., 2010, Черняев А. Л., 2010].

При токсической форме гриппа А(H1N1)pdm09, которая нередко

регистрируется у беременных, возникает резкая слабость, снижение слуха,

нарушения в работе ЦНС (бессонница, заторможенность, судороги,

нарушения речи) [Анисимова Ю.Н., Трушникова Г.В., 2004].

23

Инфекционно-токсический шок у беременных связан с бактериемией

или вирусемией, для него характерно нарушение вазомоторной регуляции и

парез венозных сосудов, что приводит к депонированию в них крови и

значительному снижению ОЦК, прогрессирующему расстройству

микроциркуляции и развитию морфологических повреждений жизненно

важных органов [Шехтман М.М., 2005].

Прерывание беременности может произойти как в острой фазе

инфекции, так и в периоде реконвалесценции, и обусловлено, как

непосредственным эмбриотоксическим действием вируса гриппа на плод, так

и нарушением фетоплацентарного кровотока на фоне выраженной

интоксикации и гипертермии [Долгушина Н. В., Макацария А. Д., 2009,

Neuzil K.M., Reed G.W., Mitchel E.F. et al.,1998, Neuzil K.M., Reed G.W.,

Mitchel E.F., Griffin M.R., 1999].

При прерывании беременности в остром периоде заболевания

происходит быстрое его прогрессирование, развитие как легочных, так и

внелегочных осложнений: пневмонии, миокардита, пиелонефрита,

эндометрита, мастита [Анисимова Ю. Н., Трушкина Г. В.,1994, Афиногенова

В. П., Кытько О. В.,2010, Трубицына А. Ю., 2013, Шехтман М. М., 2013,

Mulloly J.P., Barker W.H., Nolan T.F., 1986].

В 2009 году были проведены широкомасштабные исследования по

изучению особенностей клинической картины гриппа у беременных. Так,

Alcia M. Siston и ее коллегами (CDC, США) в период с апреля по август 2009

г. были проанализированы данные клинического течения гриппа

А(H1N1)pdm09 у беременных. Было отмечено, что из 509 беременных

перенесших различные формы гриппа, 30 умерло, что составило 5% от всех

зарегистрированных летальных исходов от гриппа за этот период. Среди

умерших беременных подавляющее большинство (64,3%) находились в

третьем триместре гестации.

По данным Т.Е. Белокриницкой с соавт. (2011 г.) частота летальных

исходов от гриппа, осложненного пневмонией, у матерей составляла 2,5%,

24

тогда как на долю перинатальных потерь пришлось 8,3%. Эти же

исследователи отмечают также, что родоразрешение в период разгара

осложненного пандемического гриппа А(H1N1) приводит к быстрому

прогрессированию полиорганной недостаточности, что обуславливает

повышенный риск материнской смертности и высокую перинатальную

заболеваемость.

Высокая материнская смертность является одним из основных

обоснований необходимости стационарного лечения беременной. Во время

сезонных эпидемий гриппа и, особенно, в период пандемий именно эта

категория пациентов в большей степени предрасположена к развитию

осложненного течения заболевания, причем риск возникновения осложнений

прямо пропорционален сроку гестации и значительно повышается при

наличии хронических заболеваний [Tecle T. et al., 2007].

Уже при зарегистрированных ранее пандемиях гриппа 1918 и 1957 гг.

была отмечена более высокая заболеваемость и смертность среди

беременных по сравнению с остальной популяцией женского населения

[Harris J.W.,1919, Freeman D.W., Barno A., 1959].

Из 1350 описанных случаев гриппа у беременных женщин во время

пандемии 1918 г. в 27% случаев развился летальный исход [Harris J.W.,1919].

В 1957 г. в Миннесоте (США) во время пандемии гриппа типа А(Н1N1)

половина умерших женщин репродуктивного возраста находились на разных

сроках беременности [Freeman D.W., Barno A., 1959].

Анализ данных ВОЗ на примере Калифорнийской Клиники (2009-2010

гг), предназначенной для лечения беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09,

показал, что в госпитализации в реанимационные отделения нуждалось –

22% беременных, летальность у этой категории больных составила 3,46%.

По данным ряда авторов, для неосложненного течения гриппа при

отсутствии сопутствующих заболеваний в большинстве наблюдений была

характерна лейкопения с нейтропенией, тромбоцитопения. А уже при

присоединении осложнений отмечается выраженный лейкоцитоз, с

25

нейтрофильным сдвигом в лейкоцитарной формуле [Деева Э. Г., 2008,

Дриневский В. П., 2003, Soleimani G., 2011]. При пандемическом гриппе доля

лейкопении при отсутствии осложнений была более высокой (12,6–17,8%),

чем при сезонном, и у всех пациентов в лейкоцитарной формуле

регистрировался нейтрофильный сдвиг, тогда как при сезонном гриппе он

отсутствовал в 74,1% случаев. В ряде исследований, у большинства

пациентов с гриппом А(Н1N1) была выявлена тромбоцитопения, с

достоверным снижением содержания тромбоцитов при развитии тяжелых

форм заболевания [Голохвастова Н. О., Чешик Д. С., Бланк И. А., Афонина

Ю. В., 2011]. По данным других исследователей, частота развития

тромбоцитопений была невысока [Митрофанова Н. Н., Мельников В. Л.,

Юрина Н. В., Бурко П. Ф., 2011]. При тяжелом течении пандемического

гриппа лейкопения выявлялась у 50% больных, из них в 38% наблюдений

регистрировалась относительная лимфопения [Кижло Л. Б., Емельянова А.

Н., Калинина Э. Н., 2011].

Для гриппа средней и легкой степени тяжести изменения в

биохимических показателях не характерны, тогда как при тяжелом течении

обычно регистрируется выраженное повышение трансаминаз без изменения

уровня билирубина, связанное с рабдомиолизом, амилазы, мочевины,

креатинина, что свидетельствует о развитии синдрома полиорганной

недостаточности. Содержание С-реактивного белка и прокальцитонина

повышается как при развитии пневмонии, так и при остром респираторном

дистресс-синдроме, но при осложненном гриппе это повышение обычно

умеренное, тогда как при развитии пневмонии и ОРДС эти показатели

увеличивались более чем в 3 раза [Говорин А.В., Горбунков В. В., 2011, J.

Rello, 2009].

Особенности патогенеза пандемичного гриппа А((Н1N1), возможность

его неблагоприятного влияния на течение и исход беременности и развитие

плода диктуют необходимость разработки комплекса мероприятий

организационного и медицинского характера, направленных на

26

профилактику материнской и перинатальной заболеваемости и смертности

[Clark S.L., Hankins G.D.V., 2012; Gutierrez-Pizarraya A. et al., 2012].

Несмотря на имеющиеся данные о изменениях лабораторных

показателей при гриппе А(Н1N1)pdm09, остаются недостаточно изученными

их корреляционные связи с клиническими и инструментальными

показателями как предикторов риска развития пневмонии и ОРДС. В

настоящее время не уточнены значения прокальцитонина, С-реактивного

белка, показателей рабдомиолиза и др. и их связь со степенью повреждения

легочной ткани, позволяющие предполагать тяжелое течение заболевания и

развитие летального исхода.

Недостаточно изучены вопросы изменений показателей центральной

гемодинамики, вентиляционно-перфузионных отношений и лабораторных

параметров у беременных с гриппом А(Н1N1) как ранних предикторов

возможности прогнозирования развития осложнений.

1.2. Характеристика клинико-лабораторных и инструментальных

проявлений гриппа А(Н1N1)pdm09, осложненного пневмонией и ОРДС, у

беременных

Кроме высокой контагиозности пандемический грипп А(Н1N1)

отличается повышенной частотой развития осложнѐнных форм, наиболее

частыми из которых является внебольничная пневмония и острая

дыхательная недостаточность [Louie J., 2009; Алексеев А.М., 2009; Бобылева

З.Д., 2010; Bautista E., 2010; Gilca R., 2011; Киселев О.И. и др. 2012]. Высокая

частота поражения легких объясняется тропностью вируса гриппа как к

эпителиальным клеткам дыхательных путей, так и к эндотелию, что в

результате и определяет характерную клиническую картину заболевания

[Азаренок А.А. и др., 2010; Львов Д.К., 2010; Liu Y. et al., 2010; Киселев О.И.

и др. 2012].

27

Наиболее распространенной причиной серьезных осложнений и

летального исхода при гриппе у беременных является первичное поражение

легких как вирусной, так и присоединяющейся бактериальной инфекцией

[Treanor J.J., 2005].

Среди причин развития дыхательной недостаточности при гриппе

А(Н1N1)pdm09 выделяют следующие: вирусный пневмонит, обострение

бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких,

прогрессирование имеющейся ранее сердечной недостаточности, развитие

вторичной пневмонии и крупа или бронхиолита у детей [Zimmer S.M., Burke

D.S., 2009].

Наибольшую клиническую значимость имеют вирусные пневмониты,

приводящие к быстро прогрессирующей гипоксемией [Zimmer S.M., Burke

D.S., Treanor J.J., WalshJ.D., 2009].

При пневмоните в отличие от пневмонии поражаются только стенки

альвеол без возникновения воспалительного экссудата в их просвете.

Наиболее тяжелые их случаи характеризуются прогрессирующей

дыхательной недостаточностью с выраженной гипоксемией и обуславливают

необходимость перевода больных на ИВЛ в течение 1-3 часов с момента

госпитализации [Варич Н.Г., Гительман А.К., Шилов А.А., 2009].

Изначальная тенденция определять дыхательную патологию у

больных с тяжелым гриппом А(Н1N1)pdm09 как вирусно-бактериальную

пневмонию не подтвердилась. Бактериальная ко-инфекция была доказана по

данным одних исследователей [Jamieson D.J., Honem M.A., Rasmussen S.A.,

2009] в 28%, а по другим данным [Siston A.M., Заболотный А.Ф., 2010] в 38%

случаев. Это обстоятельство и отличает современную пандемию гриппа от

пандемии 1918 года, при которой основной причиной летальных исходов

была вторичная бактериальная пневмония [Korn T., 2009, Jamieson D.J.,

2010].

Другими осложнениями гриппа у беременных являются отек легких и

ОРДС. Отмечено развитие отека легких на фоне гестоза беременных,

28

назначении токолитической терапии, возникновении эмболии

околоплодными водами, заболеваниях сердечно-сосудистой системы,

септическом шоке, аспирации большого количества жидкости или рвотных

масс, при проведении массивной инфузионной терапии [Кулаков В.И. и др.,

2007]. Кроме вируса гриппа другими причинами развития ОРДС у

беременных являются эмболия околоплодными водами; преэклампсия и

эклампсия, травмы, генерализованная инфекция, аспирация желудочного

содержимого, другое поражение дыхательных путей (термическое или

токсическое), передозировка лекарств, острый панкреатит, ДВС-синдром, а

также переливание несовместимой крови [Black S. et al., 2004]. Для ОРДС на

фоне беременности характерным является диффузное поражение

альвеолярно-капиллярной мембраны, приводящее к повышенной ее

проницаемости и соответственно к развитию некардиогенного отека легких

[Hashimoto Y. et al., 2007].

Пневмонии являются ведущими осложнениями гриппа и составляют

до 65% всех осложнений, на втором месте по частоте возникновения стоят

острые бронхиты [Norman, J., 2010, Rothberg, M.B., 2008]. Пневмония при

гриппе может быть вызвана как непосредственно вирусом, так называемая

первичная (вирусная) пневмония или развиться через несколько дней после

стабилизации состояния – вторичная (вирусно-бактериальная) пневмония

[Авдеев С. Н., 2010, Rothberg M.B., 2010]. Частота развития пневмоний

колеблется от 15% при сезонном гриппе типа А(Н1N1) и до 26–30% при

гриппе А(Н3N2) и В [Александрова М. А., 2006, Бокова Н. О., 2013,

Колобухина, Л. В., 2001].

По данным Российского респираторного общества (2014 г.) ВП может

быть обусловлена ко-инфекцией двух и более возбудителей, это и ассоциация

различных бактериальных возбудителей и их сочетание с респираторными

вирусами. Частота встречаемости ВП, вызванной ассоциацией возбудителей,

колеблется от 3 до 40%; кроме того, для пневмонии, вызванной ассоциацией

29

возбудителей, характерно более тяжелое течение и неблагоприятный

прогноз.

Следует отметить, что наличие чисто вирусных пневмоний признают

не все авторы, по их мнению, вирусы являются лишь кондукторами, которые

готовят «почву» для присоединения бактериальной и микоплазменной флоры

[Vogel F.A, 1995, Wood J. 2009].

По данным многих исследователей, двустороннее поражение легких

имело место более чем в 50% случаев развития внебольничной пневмонии

[Клешнина Т. В., 2011, Говорин А. В., Серебрякова О. М., Филев А. П.,

Романова Е.Н., 2010, Ajlan A.M., Quineu B., Nicolaou S, Muller N.L., 2009]. В

то же время, по данным Т. А. Когут с соавт. (2011), в эпидемический сезон

2010–2011 гг. при гриппе А(Н1N1) преобладали односторонние диффузные

очагово-инфильтративные изменения в легких, тогда как двустороннее

поражение с выраженной дыхательной недостаточностью выявлялось лишь в

12,5% случаев. Быстрое развитие дыхательной недостаточности на фоне

субтотального и тотального поражения легких, часто клинически

проявляющееся только выраженной одышкой и тяжелой гипоксемией,

является наиболее грозным признаком прогрессирования пневмонии при

гриппе А(Н1N1)pdm09 [Говорин А. В., Горбунков В. В., Лукьянов С. А.,

Романова Е. Н., 2011, G.Aviram, A. Bar – Shai, J. Sosnaetal. 2001, Rello J.,

2010].

В развитии дыхательной недостаточности помимо самого вируса

пандемичного гриппа А(Н1N1) важная роль принадлежит бактериальной

инфекции, в то время, как вклад сапрофитной микрофлоры дыхательного

тракта незначителен [Center for Disease Control and Prevention, 2009, Gomez –

Gomez A. 2010]. Streptococcus pneumoniae является наиболее частым

возбудителем, вызывающим бактериальные осложнения при гриппе, вторым

по частоте выявления, но не по значимости является Staphylococcus aureus

[Авдеев С. Н., 2010, Бова А. А., Крыжановский В. Л.,2000, Малой В. П.,

30

Андрейчин М. А., 2012, Чучалин А. Г., 2010, Покровский В. И.,

Прозоровский С. В., Малеев В. В., Тартаковский И. С., 1995].

Данный факт свидетельствует о том, что проведение ранней

эмпирической антибактериальной терапии пневмонии имеет не менее важное

значение, чем этиотропная терапия.

Для вирусно-бактериальной пневмонии характерно развитие тяжелых

осложнений таких как, абсцедирование, деструкция легочной ткани, развитие

плеврита, эмпиема плевры, а также тяжелых нарушений перфузии, крайним

проявлением чего является развитие острого респираторного дистресс-

синдрома, входящего в СМОД, приводящего к летальному исходу [Власенко

А. В., 2003, Гологорский В. А., Багдатьев В. Е., Гельфанд Б. Р., 1992, Голубев

A. M., Смелая Т. В., Мороз В. В. и соавт., 2010, Димов A. C., Волкова P. A.,

Максимов Н. И., 2008, Еругина М. В., Гроздова Т. Ю., Савинов В. А., 2011].

Американское торакальное общество (АТО) предложило выделять так

называемые «малые» и «большие» критерии тяжелой ВП. К «малым»

критериям относятся: частота дыхания более 30/мин, РаО2/FiO2 менее 250,

двусторонняя и мультилобарная пневмоническая инфильтрация и

систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст. В свою очередь, к

числу «больших» критериев, устанавливаемых в процессе наблюдения за

пациентом в стационаре, относятся: необходимость проведения ИВЛ,

увеличение размеров инфильтрации легочной ткани более 50% (по

сравнению с исходными данными) в ближайшие двое-трое суток,

инфекционно-токсический шок или необходимость введения вазопрессоров

свыше 4 ч, острая почечная недостаточность (количество мочи менее 80 мл

за 4 ч или содержание креатинина в сыворотке крови более 176,7 мкмоль/л

при отсутствии хронической почечной недостаточности). По мнению

экспертов АТО, к тяжелой пневмонии относятся случаи заболевания,

соответствующие, по крайней мере, двум «малым» или одному «большому»

критерию.

31

Критериями тяжелого течения ВП, согласно рекомендациям

Министерства здравоохранения РФ являются: ЧДД>30 в минуту; САД<90 мм

рт.ст.; ДАД<60 мм рт.ст.; ЧСС>125 в минуту; температура тела <35,5°С или

>40,0°С; билатеральное или многодолевое поражение; наличие полости

(полостей) распада; нарушение сознания; сепсис или полиорганная

недостаточность; лейкопения (<4×109/л); гемоглобин менее 90 г/л.;

гематокрит менее 30% [Чучалин А.Г. и др., 2003, 2009].

При размножении в респираторном тракте вирус пандемичного

гриппа, вызывает метаплазию реснитчатого эпителия за счет повышения

активности системы протеолиза под действием нейраминидазы, что приводит

к повышению проницаемости сосудов, нарушению микроциркуляции;

развитию дегенеративных изменений в цитоплазме и ядрах эпителиоцитов и

некрозом – отторжением клеток, тем самым повреждая реснитчатый

эпителий бронхов и бронхиол. Эндотелиальная дисфункция проявляется

также в увеличении продукции в эндотелиальных клетках вазоконстриктора

эндотелеина и росте экспрессии их тромбогенного потенциала [Бродская Т.

А., Гельцер Б. И., 2001, Гельфанд Б. Р., Кассиль В. Л., 2007, Мещеряков Г. Н.,

2003, Поваляева Л. В., Бородулин Б. Е., Бородулина Е. А., 2012, Руднов В. А.,

2007].

Имеются значительные морфологические отличия вирусной

пневмонии при пандемичном гриппе от пневмонии, осложняющей сезонный

грипп, которые заключаются в очаговом или тотальном диффузном

поражении альвеол, по контуру альвеол формируются гиалиновые

мембраны, развивается внутриальвеолярный отек, десквамация и метаплазия

альвеолярного эпителия [Авдеев С. Н., 2010, Черняев А. Л., 2010, Gill J.R.,

Sheng Z.-M., Ely S. F. et al., 2010].

Таким образом, пневмонию, осложняющую грипп А(H1N1)pdm09,

необходимо рассматривать как системную реакцию организма на вирусемию,

проявляющуюся тяжелой паренхиматозной дыхательной недостаточностью и

нарушениями центральной гемодинамики. Дисфункция сердечно-сосудистой

32

системы развивается уже с первых часов заболевания и является почти

постоянным спутником пневмонии. При этом спектр нарушений центральной

гемодинамики многообразен, зависит от тяжести течения заболевания и

нередко определяет прогноз и исход заболевания.

Однако, в настоящее время в исследуемой литературе недостаточно

данных о лабораторных и инструментальных особенностях гриппа

А(H1N1)pdm09 у беременных, осложненного пневмонией и ОРДС,

характеризующих нарушения центральной гемодинамики, ведущие к

полиорганной недостаточности, что затрудняет целенаправленное

патогенетически обоснованное лечение этой категории больных с учетом

нарушений кровообращения и вентиляционно-перфузионных отношений.

1.3. Тактика ведения тяжелой формы гриппа А(Н1N1)pdm09,

осложненного пневмонией у беременных.

Во время эпидемии гриппа, длящейся в 3-4 месяца, повышается

частота госпитализаций до 68 случаев на 100000 здоровых беременных

женщин, а при наличии у них хронических заболеваний этот показатель

составляет 1210 на 100000 беременных женщин [Yawn D.H., Payne A.A.,

Joseph J.M., 1997].

В исследованиях, проведенных в Австралии и Новой Зеландии,

отмечено, что необходимость перевода в ОРИТ у женщин, инфицированных

гриппом при сроке беременности свыше 20 недель, увеличивается в 13 раз по

сравнению с небеременными женщинами детородного возраста. В

проведении искусственной вентиляции легких нуждалось 69% беременных,

летальность в ОРИТ при тяжелом течении гриппа у них составила 26,8-46,0%

[ANZIC, 2010].

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ, госпитализация при

гриппе показана больным со среднетяжелым и тяжелым течением

заболевания, а в период эпидемии должны быть госпитализированы все

беременным с выраженным синдромом интоксикации.

33

В соответствии с рекомендациями CDC 2009 г. (США) беременным

следует назначать этиотропную терапию с первых часов заболевания.

В результате исследований, проведенных в Госпитале для больных

детей (Sick Kids) в Торонто и в Токийском институте лекарственной

информации, были получены данные по безопасности применения

озельтамивира у беременных и его эффективности, поэтому он должен

являться препаратом выбора при лечении гриппа. Занамивир также можно

применять в качестве противовирусного препарата, хотя данных по его

безопасности для беременных меньше [Science Daily - June, 18, 2009].

В проведенных исследованиях показано, что ингибиторы

нейраминидазы способствую уменьшению количества цитокинов,

принимающих участие в развитии местной и системной воспалительной

реакции [Treanor J. et al., 2000].

Согласно информационному письму МЗ РФ «Грипп А/H1N1 и

вызванная им пневмония у беременных. Этиотропная и респираторная

терапия» № 24-5/10/2-9533 от 28 ноября 2009 г., разработанному в период

пандемии, этиотропная терапия гриппа у беременных включала: интерферон

альфа-2b в виде ректальных суппозиториев по 500000 МЕ, озельтамивир или

занамивир.

Озельтамивир назначается перорально по 150 мг в сутки в течение 5

дней. При тяжелых формах гриппа А(H1N1), когда интенсивность вирусной

нагрузки возрастает, дозу озельтамивира необходимо увеличить до 300 мг в

сутки, соответственно увеличив и длительность лечения до 10 дней.

Занамивир применяется в виде вдыхания через дискхалер в суточной

дозе 10 мг в течение 5 дней [Киселев О. И., 2011].

В случае появления бактериальных осложнений и развития

внебольничной пневмонии необходимо проведение антибактериальной

терапии. Препаратами выбора для данной категории пациентов являются

защищенные аминопенициллины или цефалоспорины в сочетании с

макролидами.

34

Для снижения фатальных исходов чрезвычайно важно точное

определение показаний к проведению интенсивной терапии. Существующие

в настоящее время показания для госпитализации в ОРИТ не отличаются для

беременных и небеременных.

Показаниями для госпитализации в ОРИТ являются развитие

инфекционно-токсического шока, необходимость вазопрессорной

поддержки, быстро прогрессирующая кислородная задолженность с

необходимостью интубации и проведения ИВЛ (гипоксемия (РaO2/FiO2< 250

мм рт ст.,< 200 мм рт. ст. у больных ХОБЛ), лейкопения менее 4,0 или

лейкоцитоз более 20,0×1000/мкл с количеством незрелых нейтрофилов более

10% [Дворецкий Л.И., 2011; Чучалин А.Г.,2012; Киселев О.И., Покровский

В.И., 2012].

Адекватная и своевременная респираторная поддержка является

важнейшим и необходимым компонентом комплексной патогенетической

терапии [Zimmer S.M., Burke D.S., Treanor J.J., Walsh J.D., 2009].

Респираторная поддержка осуществляется тремя основными

способами: методы протекции, основанные на самостоятельном дыхании

кислородовоздушными смесями, неинвазивная вентиляция легких и

искусственная вентиляция легких. Критерием для перехода от одного метода

к другому является неэффективность проводимой ранее респираторной

поддержки, проявляющуюся в продолжающемся снижении PaO2, несмотря

на повышенную FiO2.

При снижении SаО2 до 90% и менее необходимо немедленно начать

респираторную терапию с ингаляции увлажненных кислородовоздушных

смесей через лицевую маску или назальную канюлю с рекомендуемым

потоком кислорода от 4-6 до 10-15 л/мин. Положение больной – с

приподнятым на 30° головным концом кровати.

Показаниями к проведению ИВЛ является [Царенко С.В., Добрушина

О.Р.,2008] неэффективность применяемых до этого методов респираторной

поддержки, о чем свидетельствуют сохранение одышки в покое – (ЧДД более

35

40 в минуту), не исчезающее после снижения температуры, продолжающееся

снижение PaO2, несмотря на повышенную FiO2, прогрессирующее

повышение PaCO2, снижение SаО2<80% на фоне ингаляции

кислородвоздушных смесей, PaО2/FiО2<200 мм.рт.ст, а также клинико-

рентгенологические признаки второй стадии ОРДС.

Респираторную поддержку возможно прекратить при выраженной

положительной динамике основного заболевания, наличии спонтанной

дыхательной активности и адекватного мышечного тонуса.

Кроме того во внимание принимаются следующие дополнительные

критерии:

• значительный регресс воспалительных изменений в легких по данным

рентгенологического исследования;

• отсутствие признаков системной воспалительной реакции (SIRS);

• стабильная гемодинамика, ЧСС<120;

• адекватный диурез;

• при FiО2 не более 0,3 в течение суток SаО2 не ниже 90%, РаО2 не ниже 80

мм.рт.ст. (PaО2/ FiО2 не менее 250);

• восстановление кашлевого рефлекса и кашлевого толчка;

В связи с тем, что прерывание беременности или родоразрешение в

период разгара заболевания повышает риск развития осложнений, при

среднетяжелом и тяжелом течении гриппа в начале первого триместра,

целесообразным будет рекомендовать в последующем прервать эту

беременность [Киселев О.И., Покровский В.И., 2012; Белокриницкая Т. Е.,

2011, 2015].

Всем пациенткам, независимо от срока беременности, и особенно в

послеродовом/постабортном периоде, показано назначение утеротоников с

целью профилактики кровотечения. Однако во всех случаях вопрос о

времени и способе родоразрешения должен решаться индивидуально в

зависимости от клинической ситуации [Белокриницкая Т. Е., 2015, Шехтман

М. М., 2013].

36

Таким образом, в настоящее время в литературе недостаточно четко

обозначены лабораторно-инструментальные критерии тяжелого течения

пневмонии как осложнения гриппа А(Н1N1)pdm09 у беременных.

Отсутствуют лабораторные критерии и данные об изменении

показателей центральной гемодинамики у беременных, характеризующие

необходимость проведения интенсивной терапии и госпитализации данной

категории больных в ОРИТ. Приоритетным должно быть поэтапное,

патогенетически обоснованное лечение данной категории больных.

Следовательно, выработка четких лабораторно-инструментальных

критериев тяжелого течения пневмонии как осложнения гриппа

А(Н1N1)pdm09 у беременных направлена на сокращение сроков

интенсивного лечения, снижение риска неблагоприятного исхода

заболевания у данной категории больных.

Исходя из вышеизложенного, актуальным остаются направления

оптимизации раненого прогнозирования развития пневмонии и выработка

индивидуального подхода к тактике ведения беременных с гриппом

А(Н1N1)pdm09.

37

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования и принцип

формирования клинических групп

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней с курсом

эпидемиологии ФГБОУ ВО СамГМУ Министерства Здравоохранения России

в период 2009–2013 гг.

Дизайн исследования планировался и выполнялся в соответствии с

современными принципами доказательной медицины [Котельников Г.П.,

Шпигель А.С., 2008].

Из общего числа обследуемых 172 беременных перенесли грипп

A(H1N1)pdm09 и составили группу 1;

- группу 2 составили 56 беременных женщин, у которых был диагностирован

грипп В;

- группа 3 включала в себя 42 небеременные пациентки с гриппом

А(H1N1)pdm09.

Критериями исключения из исследования являлось наличие

инфекционных заболеваний, приводящих к изменению иммунного статуса

(ВИЧ-инфекция, хронический вирусный гепатит В и С).

Работа с пациентками при назначении им терапии и проведении

обследования, проводилась на основе их письменного согласия, в

соответствии с международными этическими требованиями,

предъявляемыми к медицинским исследованиям с участием человека:

Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации, а также

требованиями Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).

На каждую пациентку была заведена индивидуальная карта,

содержащая подробные данные о возрасте, сроке беременности, наличие

сопутствующей экстрагенитальной патологии, регистрировался рост, данные

клинических, лабораторных, инструментальных исследований.

38

Обследование беременных включало сбор анамнеза, проведение

клинических, инструментальных и лабораторных исследований, в том числе

– выявление РНК вируса гриппа A(H1N1)pdm09 с целью верификации

диагноза с помощью ПЦР (исследование мазков-соскобов со слизистой

носоглотки).

Кроме того для реализации поставленных задач проведен анализ

исходов беременности при гриппе A(H1N1)pdm09. оценена частота

проявлений различных транзиторных неврологических нарушений, наличие

у них инфекционно-бактериальной патологии (сепсиса, локализованных

форм инфекций, пневмонии).

2.2. Лабораторное исследование крови

Для определения исследуемых показателей производили забор

венозной крови в объеме 2–5 мл. Анализируемые параметры исследовались в

момент поступления и в динамике.

Общеклиническое исследование крови проводилось на

автоматизированном гематологическом анализаторе Sysmex (ХЕ-2100)

производства Японии.

Биохимические исследования выполнялись на автоматическом

биохимическом анализаторе «Hitachi-902» (Япония) с помощью

коммерческого набора реактивов фирмы «Roche-Diagnostics» (Швейцария).

2.2.1. Общеклиническое исследование крови

С помощью автоматизированного гематологического анализатора

проводилось определение количества лейкоцитов и их популяций,

эритроцитов, тромбоцитов, а также определение гематокрита, среднего

39

объема эритроцитов, тромбокрита и среднего объема тромбоцитов.

Разделение эритроцитов и тромбоцитов и подсчет их количества в

автоматизированном анализаторе проводится с помощью измерения

амплитуды электрического сигнала с использованием дискриминатора.

Дискриминатор разделяет электрические импульсы, генерируемые клетками,

по амплитуде. Тромбоциты при прохождении измерительного канала

генерируют низкоамплитудные электрические импульсы, так как являются

небольшими по размеру клетками, тогда как сравнительно большие клетки -

эритроциты и лейкоциты генерируют импульсы высокой амплитуды.

Детальная информация о размерах клеток представляется в виде

гистограмм, на которых каждый канал соответствует определенному размеру

клеток [Козинец Г.И., Макаров В.А., 1997].

Полученные таким образом данные комбинируются и анализируются, в

результате чего происходит распределение клеток по дифференцировочным

кластерам и, таким образом, лейкоциты разделяются на пять основных

популяций: лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.

2.2.2. Биохимическое исследование крови

В основу принципа действия биохимических анализаторов лежит

поглощение оптического излучения в многокомпонентных смесях

органических реагентов и измерении оптической плотности биообразцов,

зависящей от концентрации анализируемых компонентов.

Активность креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, а также

аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы исследовали

кинетическим методом. Изменение адсорбции регистрировали при 340 нм. В

процессе реакции креатинфосфокиназа катализирует реакцию образования и

распада креатинфосфата, тогда как лактатдегидрогеназа катализирует

внутреннюю конверсию лактата и пирувата в присутствии НАД/НАДН.

40

В процессе реакции АлАТ катализирует трансаминирование L-аланина

и -глутарата в пируват и L-глутамат. Далее в присутствии ЛДГ пируват

восстанавливается с параллельным окислением НАДН до НАД.

Аспартатаминотрансфераза катализирует трансаминирование L-аспартата и

-оксоглутарата в оксалоацетат и L-глутамат. Далее в присутствии

малатдегидрогеназы оксалоацетат восстанавливается до малата с

параллельным окислением НАДН до НАД.

С целью оценки выраженности воспалительной реакции проводили

определение концентрации прокальцитонина в плазме крови и

количественное определение С-реактивного белка.

Количественное определение прокальцитонина проводилось с

помощью тест системы «PCTLIA” (BRAHMS, Германия).

В основе метода лежит реакция двух высокоспецифичных

моноклональных антител с двумя позициями молекулы прокальцитонина

(кальцитонином и катакальцином). Диапазон определения концентраций 0,5–

1000 нг/мл.

Концентрация ПКТ определяется по построенной пользователем

калибровочной кривой, либо при помощи мастер-кривой.

Прокальцитонин (ПКТ) является полипептидом, состоящим из 116

аминокислот. В обычных условиях ПКТ расщепляется на три молекулы:

кальцитонин и катакальцин (гормоны, регулирующие кальцевофосфорный

обмен в организме человека), а также, так называемый, М концевой пептид.

Известно, что бактериальные эндотоксины и провоспалительные

цитокины являются мощными стимуляторами образования ПКТ. При

тяжелой бактериальной или грибковой инфекции, а также паразитарной

инвазии происходит резкое увеличение выработки ПКТ без повышения

уровня кальцитонина. В то же время, при вирусных и нетяжелых

бактериальных инфекциях, онкологических, аутоиммунных и аллергических

заболеваниях уровень ПКТ обычно не изменяется или повышается

незначительно. При этом установлена высокая корреляция повышения ПКТ с

41

выраженностью воспалительной реакции при бактериальной инфекции.

Однако до настоящего времени точная биологическая роль ПКТ не известна.

У здоровых людей содержание ПКТ в плазме составляет менее 0,05

нг/мл; у пациентов с сепсисом и инфекционно-токсическим шоком его

концентрация обычно прогрессивно возрастает до 1000 нг/мл. Содержание

ПКТ более 0,5 нг/мл обычно расценивается как патологическое, вызывающее

подозрение на септический синдром, при этом значения ПКТ 0,5 - 2 нг/мл

находятся в «серой зоне», когда диагноз сепсиса нельзя поставить с

уверенностью [Белобородова Н.В., Попов Д.А.,2008]. В этих случаях

рекомендуется повторить измерения через 6-24 часа. При концентрации ПКТ

выше 2 нг/мл с большой долей вероятности можно говорить об

инфекционном процессе с генерализацией инфекции. Концентрация более 10

нг/мл наблюдается исключительно при тяжелом сепсисе или инфекционно-

токсическом шоке (таблица 1).

Таблица 1 - Интерпретация результатов исследования концентрации

прокальцитонина, полученных с помощью экспресс-метода по M. Meisner

(2000 г).

Группы ПКТ, нг/мл

Здоровые люди < 0,5 нг/мл

Хронические воспалительные процессы и

аутоиммуные болезни

< 0,5 нг/мл

Вирусные инфекции < 0,5 нг/мл

Локальные бактериальные инфекции < 0,5 нг/мл

ССВР, множественная травма, ожоги 0,5-2,0 нг/мл

Тяжелые бактериальные инфекции, сепсис,

полиорганная недостаточность

> 2,0 (обычно 10-

100)

С-реактивный белок является компонентом неспецифического

иммунного ответа, встречающегося на ранних стадиях после проникновения

42

инфекционного агента в организм и действует как опсонин через

стимуляцию фагоцитоза нейтрофилов и клеток моноцитарно-

макрофагальной системы. Является самым чувствительным и быстрым

(первые 6-8 часов) показателем воспалительной альтерации.

Наряду с этими показателями, всем пациенткам исследовалось

содержание глюкозы, мочевины, креатинина, билирубина. Оценивались

показатели коагулограммы.

2.3. Бактериологическое исследование мокроты и бронхоальвеолярной

жидкости

В качестве материала для бактериологического использовалась

мокрота, полученная путем глубокой экспекторации и бронхоальвеолярная

жидкость. С целью отбора образцов мокроты, удовлетворяющим критериям

Murrey-Washington (менее 10 эпителиальных клеток и более 25 лейкоцитов в

поле зрения ×100), для исследования на культуры микроорганизмов [Murrey,

1975], ее окрашивали по Граму, после чего под малым увеличением

производили подсчет эпителиальных клеток и лейкоцитов.

Использование в качестве биоматериала бронхоальвеолярной жидкости

(БАЛЖ), полученной при бронхоскопии было предпочтительным, так как

препятствовало контаминации полученных биообразцов микрофлорой

верхних дыхательных путей и полости рта [Белобородов В.Б., 2005].

При получении результата бактериологического исследования

диагностически значимой считали концентрацию колониеобразующих

единиц (КОЕ) более 106/мл, для S.pneumoniae – более 10

5/мл.

Чувствительность полученных изолятов к антибактериальным

препаратам определяли при помощи диско-диффузионного метода, согласно

рекомендациям NCCLS [NCCLS, 2001].

43

2.4. Инструментальное обследование больных

С целью уточнения тяжести течения заболевания, оценки параметров

центральной гемодинамики, степени насыщения крови кислородом больным

проводили пульсоксиметрию, импедансную кардиографию, рентгенографию

органов грудной клетки (по жизненным показаниям), ЭКГ,

фибробронхоскопию (по жизненным показаниям).

2.4.1. Пульсоксиметрия

Пульсоксиметрия является доступным неинвазивным методом

измерения процентного содержания оксигемоглобина в артериальной крови

(SаO2).

В клинической практике используются термины «насыщение

артериальной крови кислородом» или «оксигенация артериальной крови», а

сам параметр SаO2 обозначают термином «сатурация». Пульсоксиметр

включает в себя вычислительный (компьютерный) блок и

специализированный датчик, фиксирующийся на мочке уха или на пальце

[Шурыгин Н.А., 2003].

Работа пульсоксиметра связана со способностью гемоглобина

связанного (НbО2) и не связанного с кислородом (Нb) поглощать свет с

различной длиной волны. Оксигенированный гемоглобин больше

абсорбирует инфракрасный свет, тогда как деоксигенированный гемоглобин

больше абсорбирует красный свет. В пульсоксиметре установлены два

светодиода, излучающих красный и инфракрасный свет. Фотодетектор,

расположенный на противоположной части датчика, определяет

интенсивность падающей на него световой волны. Измеряя разницу между

количеством света, абсорбируемого во время систолы и диастолы,

пульсоксиметр определяет величину артериальной пульсации. Сатурация

44

рассчитывается, как соотношение количества НbО2 к общему количеству

гемоглобина, выраженное в процентах:

SаО2 = (НbО2/НbО2+Нb) х 100%.

Показатели SаO2 коррелируют с парциальным давлением кислорода в

крови (PaO2), которое в норме составляет 80-100 мм.рт. ст.

2.4.2. Импендансная кардиография (ИКГ)

Импедансная кардиография (ИКГ) - метод неинвазивного изучения

параметров центральной гемодинамики, основанный на измерении

изменений полного электрического сопротивления (импеданса) грудной

клетки, связанных с динамикой кровенаполнения сердца и крупных сосудов в

течение сердечного цикла.

ИКГ производилась аппаратом «Niccomo» (Medis, Германия), с

выполнением всех рекомендаций: введение росто-весовых данных, уровня

гемоглобина, уровня инвазивного ЦВД (мм.рт.ст), расположение

импендансометрических электродов (область сонных артерий, средняя

подмышечная линия на уровне мечевидного отростка). Одновременно

выполнялся ЭКГ-контроль и пульсоксиметрия.

Метод позволяет оценить следующие данные; среднее неинвазивное

АД (АДс, мм.рт.ст.), число сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), ударный

индекс (УИ, мл/м2), индекс доставки кислорода (DO2, мл/мин/м

2), индекс

системного сосудистого сопротивления (ИССС, дин×сек×см-5

×м2), индекс

свободной внутриторакальной жидкости (ИСВЖ, 1/кОм).

2.4.3. Рентгенография органов грудной клетки

Рентгенография органов грудной клетки проводилась по жизненным

показаниям, решением консилиума и оформлением информированного

согласия пациентки в соответствии с требованиями, предъявляемыми к этой

45

процедуре в отечественной литературе [Линденбратен Л.Д., Королюк И.П.,

2000; Тюрин И.Е., 2006, 2008; Чернеховская Н.Е., 2007].

Рентгенография органов грудной клетки выполнялась в прямой и

боковой проекции и проводилась на аппарате «Bucky Diagnost» фирмы

Philips.

С помощью рентгенографического исследования выявляли участки

воспалительной инфильтрации в виде теней различной интенсивности и

гомогенности с четкими или неясными границами соответственно

пораженному отделу легкого (вследствие заполнения альвеол

воспалительным экссудатом). Кроме того, определялось усиление легочного

рисунка, обусловленное воспалительными изменениями интерстициальной

ткани; а также ателектазы.

2.4.4. Фибробронхоскопия

Фибробронхоскопия (ФБС) с диагностической целью, а также с целью

санации трахеобронхиального дерева проводилась пациенткам с

осложненным течением гриппа А(H1N1)pdm09 в условиях ОРИТ на фоне

трансназальной подачи увлажненной кислородвоздушной смеси через

носовые катетеры.

Для проведения ФБС использовались фибробронхоскопы BF-TE, BF-

1TE30 (″Olympus″, Япония).

С целью премедикации использовались быстродействующие

препараты не оказывающие бронхоконстрикторного действия [Штейнер

М.Л., Бородулин Б.Е., Жестков А.В., Данилин А.В., 2003; Штейнер М.Л.,

Жестков А.В., Штейнер М.Л., 2004; Штейнер М.Л., Данилин А.В.,

Блашенцева С.А., Жестков А.В., 2007].

46

В качестве бронхолитической составляющей премедикации

использовались препараты сальбутамола, ипратропиума бромида, эуфиллина,

преднизолон.

2.5. Методы статистической обработки результатов исследования

Статистический анализ данных проводили с помощью статистического

пакета SPSS 11.5 Microsoft Exel. В качестве описательных статистик для

количественных показателей в данной работе приведены среднее

арифметическое и его ошибка (M±m), для качественных признаков, таких как

клинические характеристики пневмоний (например, одно- и двусторонняя),

наличие сопутствующих заболеваний, приведены абсолютные значения и

относительные частоты (проценты) [Реброва О.Ю., 2006; Тукшаитов Р.Х.,

2006; Шкарин В.В., Бесчастнов В.В., 2006; Реброва О.Ю., Шкарин В.В.,

Бесчастнов В.В., 2006, 2007; Абаев Ю.К., 2008; Глушаков А.И., 2009; Петри

А., Сэбин К., 2009].

Перед началом анализа данных у количественных признаков

исследовали закон распределения. Для этого визуально оценивали

гистограммы распределения, анализировали показатели асимметрии и

эксцесса, а также применяли критерий Шапиро-Уилки. Закон распределения

большинства изученных показателей соответствовал нормальному закону,

для некоторых выявлены те или иные отклонения, что обусловило

применение как параметрических, так и непараметрических методов

статистического анализа.

Сравнения двух независимых групп проводили с помощью t-критерия

Стьюдента и критерия Манна-Уитни-Вилкоксона.

Для сравнения нескольких групп (3 и более) использовали

однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и анализ Краскела-

Уоллиса.

47

Для анализа парных взаимосвязей применяли корреляционный анализ

Пирсона и Спирмена. Критическое значение уровня значимости принимали

равным 0,05 (различия достоверны при р<0,05).

Применение методов многомерной статистики для изучения

клинических и лабораторных показателей позволило определить их

диагностическую и прогностическую значимость и создать математическую

модель возможности раннего прогнозирования риска развития пневмонии.

Построение математической модели основывалось на отборе, прежде

всего, наиболее значимых симптомов (синдромов). Для каждого признака

определялся критерий Фишера, на основании которого оценивался

количественный вклад каждого из признаков, его удельный вес при развитии

пневмонии. По оси абсцисс расположены оцениваемые признаки

(коэффициент Фишера для которых не менее двух), а по оси ординат –

величина коэффициента Фишера, позволяющего оценить количественный

вклад каждого из информативных признаков в модель заболевания. После

определения наиболее значимых клинических признаков проводилось

построение номограммы определения вероятностей развития пневмоний при

гриппе у беременных с помощью определения значения дискриминантной

функции.

48

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГРИППА А(H1N1)pdm09 У БЕРЕМЕННЫХ

3.1. Клиническая характеристика больных с гриппом А(Н1N1)pdm09

В клинику инфекционных болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава

России за период 2009–2013 было госпитализировано 172 женщины на

разных сроках гестации с диагнозом грипп А(Н1N1)pdm09. У всех этих

пациенток диагноз гриппа был подтвержден наличием рибонуклеиновой

кислоты вируса (РНК) в эпителиальных клетках верхних дыхательных путей

методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Отбор материала проводился

при поступлении пациенток до начала этиотропной терапии.

В качестве групп сравнения выступили беременные с гриппом типа В

(n=56) и небеременные женщины с гриппом А(Н1N1)pdm09 (n=42).

От сезонного гриппа ни одна пациентка вакцинирована не была.

Госпитализированные пациентки были в возрасте от 16 до 39 лет.

Распределение обследуемых женщин по возрасту представлено в

таблице 2 и на рисунке 1.

Таблица 2 - Распределение пациенток по возрасту

Возраст,

лет

Грипп A(H1N1)

(n=172)

Грипп В(n=56) Грипп A(H1N1)

небеременные (n=42)

Абс. % Абс. % Абс. %

<25 67 38,9 27 48,2 9 21,4

25-30 47 27,3 8 14,2 12 28,5

31-35 43 25 17 30,4 6 14,2

35-39 15 8,7 4 7,1 15 35,7

49

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

менее 25

лет

25-30 лет 31-35 лет 35-39 лет

%

Грипп А H1N1беременные

грипп В беременные

Грипп А H1N1 небеременные

Рисунок 1 - Распределение пациенток по возрасту (%).

Достоверных возрастных отличий в группах обследуемых выявлено не

было, наименьшей была доля беременных возрастной группы 35-39 лет: в 1

группе – 8,7 %, во второй группе – 7,1 %, и 35,7 %в группе небеременных с

гриппом А(H1N1)pdm09. Наиболее представительной была доля беременных

в возрасте до 25 лет, значения этого показателя составили 38,9и48,2 % в

первой и второй группах соответственно. В группе небеременных пациенток

этот показатель был 21,4%. Средний возраст беременных с гриппом A H1N1

составил 28±1,7 лет, с гриппом типа В - 26,8±6,6 лет, у небеременных с

гриппом A(H1N1)pdm09 - 34,4±5,2 лет.

Преобладающее большинство были городские жители – 92,4%.

Большинство пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 находились в

третьем триместре гестации - 54,9%, с гриппом типа В – 38,1% . Число

беременных в первом триместре с гриппом А(Н1N1)pdm09 составляло 15,5%,

с гриппом типа В – 8,4%, во втором триместре гестации находилось – 25,4%

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 и 53,8% с гриппом типа В.

Распределение пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm 09 и гриппом типа В

по срокам беременности представлено на диаграмме (Рисунок 2).

50

Рисунок 2 - Распределение пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 и

гриппом типа В по срокам беременности (в %).

Среднетяжелое течение заболевания наблюдалось у 116 (67,4%)

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 и у - 54 (96,43%) с гриппом типа В.

Тяжелое течение заболевания выявлено у 56 больных (32,5%) с

гриппом А(Н1N1)pdm09 и у 2 (3,57%) с гриппом типа В и у 6(14,2%)

небеременных пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09.

Летальный исход был зарегистрирован у 6 пациенток в группе

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09.

Распределение больных по степеням тяжести, наличию осложнений

представлено в таблице 3.

Таблица 3 - Характеристика пациенток с гриппом типа А(Н1N1)pdm09

и типа В

Степень

тяжести

Грипп

А(Н1N1)pdm09 у


(n=172)

Грипп В у


(n=56)

Грипп

А(Н1N1)pdm09 у

небеременных (n=42)


-среднетяжелое

течение 116 67,4 54 96,43

36 85,7

-тяжелое

течение 56 32,5 2 3,57

6 14,2

Осложнения 36 20,9 2 3,57 2 4,7

0

10

20

30

40

50

60

1 триместр 2 триместр 3 триместр

%

грипп А H1N1

грипп В

51

Заболевание у всех пациенток начиналось остро (больные могли

указать день и час начала болезни).

В первые 24 часа от начала заболевания было госпитализировано 33,9%

пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 и 11% с гриппом В. На 2-4-е сутки от

начала заболевания было госпитализировано 65% пациенток с гриппом

А(Н1N1)pdm09 и 89% пациенток с гриппом В. Поздняя госпитализация на 7-

ой день болезни имела место у двух беременных пациенток с гриппом

А(Н1N1)pdm09 (данные представлены в таблице 4).

Таблица 4 - Средние сроки госпитализации пациенток с гриппом типа

А (Н1N1)pdm09 и типа В (М±m)

Параметр

Грипп

А(Н1N1)pdm09

у беременных

(n=172)

Грипп В у


(n=56)

Грипп

А(Н1N1)pdm09 у

небеременных

(n=42)

День

госпитализации 2,7±0,3 2,2±0,3 2,4±0,5

При поступлении пациентки предъявляли сходные жалобы: острое

начало заболевания, повышение температуры тела, общую слабость, боли в

мышцах и суставах, першение в горле, сухой кашель, заложенность носа

(таблица 5).

52

Таблица 5 - Основные клинические проявления гриппа А(Н1N1)pdm09

и гриппа типа В

№

п/п

Основные

симптомы

Беременные с

гриппом

А(Н1N1)pdm09

(n=172)


гриппом В

(n=56)

Небеременные

с гриппом

А(Н1N1)pdm09

(n=42)


1 2 3 4 5 6 7 8

1 Лихорадка 172 100 55 98,2 42 100

37-38оС 2 1,16 6 10,7 2 5,4

38-39 оС 114 66,2 37 66 29 70

> 39оС 56 32,55 13 23,2

* 11 24,6

2 Кашель 172 100 52 92,8 42 100

- сухой 120 69,7 50 89,3* 30 71

- влажный 52 30,2 2 10,7 12 29

3 Головная боль 124 72,1 27 48* 36 86

4 Боль в глазных

яблоках 52 30,2 13 23,2 12 29

5 Заторможенность

и сонливость 10 5,8 2 3,6 2 4,76

6 Психомоторное

возбуждение 7 4

** - - 1 2,38

7 Ломота в мышцах,

суставах 137 79,6 21 37,5

** 32 78

8 Насморк 38 22 16 28,6 1 2

9 Боль в горле 39 22,7 23 41 1 2

10 Заложенность носа 26 15,1 14 25 3 4,7

11 Першение в горле 26 15,1 10 17,9 6 14,9

53

1 2 3 4 5 6 7 8

12 Яркая гиперемия

слизистой

оболочки нѐба,

дужек, задней

стенки глотки

137 79,6 21 37,5**

32 78

13 Зернистость

задней стенки

глотки

120 69,7 37 66 36 86

14 Инъецированность

сосудов склер 131 76,1 23 41 32 78

15 Дискомфорт в

грудной клетке 27 15,7 - -

**

7 17

16 Везикулярное

дыхание 35 20,3 14 25 18 42,8

17 Жесткое дыхание 70 40,6 45 80 6 14

18 Сухие хрипы 31 18 9 16 16 38**

19 Влажные хрипы 36 20,9 2 10,7**

2 4

20 Осиплость 4 2,3 2 10,7* 1 2

21 Тошнота 5 2,9 - - 2 5,4

22 Рвота 5 2,9 - - - -

23 Одышка 35 20,3 - -**

3 4,7

24

Геморрагический

синдром 32 18,6

- -**

3 4,7

- носовые

кровотечения 26 15,1

- -**

3 4,7**

- гипотонические

маточные

кровотечения

9 5,2**

- -**

- -**

25 Диарея - - - - - -

Различия достоверны при *p<0,05 и

**p<0,01

54

0 20 40 60 80 100

t 37-38 t 38-39

t 39 и вышесухой кашель

влажный кашельголовная боль

ломота в мышцахдискомфорт в грудной клетке

тошнотарвота

одышкагеморрагический синдром

%

Грипп А Н1N1 pdm 09 небеременные

Грипп В беременные

Грипп А Н1N1 pdm 09 беременные

Рисунок 3 - Основные клинические проявления гриппа

А(Н1N1)pdm09 и гриппа типа В (%).

При осмотре наиболее часто выявлялось: - затрудненное носовое

дыхание за счет отека слизистой оболочки полости носа, гиперемия лица,

инъекция сосудов склер; яркая гиперемия слизистой оболочки мягкого нѐба,

дужек, задней стенки глотки, которая у больных с тяжелым течением имела

цианотичный оттенок; увеличенные лимфатические фолликулы задней

стенки глотки.

При перкуссии легких выявлялся коробочный звук.

Аускультативно - в легких дыхание везикулярное с жестким оттенком,

иногда выслушивались единичные сухие хрипы.

Пациентки из группы беременных с пандемичным гриппом достоверно

чаще (p<0,05) предъявляли жалобы на головную боль (72,1%), ломоту в

мышцах и суставах (79,6%). Дискомфорт в грудной клетке, одышка,

диспепсические явления и геморрагический синдром в виде носовых

кровотечений, а также гипотонических маточных после родоразрешения

наблюдались только при гриппе А(Н1N1)pdm09. В то же время установлено,

55

что катаральные проявления более выражены у пациенток с гриппом типа В:

насморк – у 28,6% (p<0,01), боли в горле – у 41% (p<0,01), заложенность носа

– 25% (p<0,01).

Описанные рядом авторов такие симптомы, как диарея, поражение

мышц, печени в наших наблюдениях не зарегистрированы.

Рисунок 4 - Характеристика температурной реакции при гриппе

А(Н1N)pdm09 у беременных и небеременных и гриппе типа В у беременных

(%).

Как показано на рисунке 4, грипп А(Н1N1)pdm09 у беременных

протекал на фоне субфебрильной температуры достоверно реже в – 1,16%,

чем грипп В – 10,7%, р<0,05. У большинства больных гриппом

А(Н1N1)pdm09 и гриппом типа В наблюдалась фебрильная температура,

гипертермия выше 39ºС выявлялась у 32,55% госпитализированных

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 и 23,2% беременных с гриппом В.

Продолжительность лихорадочного периода составила при гриппе

А(Н1N1)pdm09 у беременных 6,4±0,6 дня и 5,9±0,7 дня у небеременных, а

при гриппе типа В 4,2±0,2 дня (p<0,01). Симптомы интоксикации: общая

слабость, утомляемость, снижение аппетита, ломота в мышцах, суставах,

головная боль были более выражены у пациентов с гриппом А(Н1N1)pdm09,

0 20 40 60 80 100

Беременные с гриппом А (Н1N1)pdm09

Беременные с гриппом В

Небеременные с гриппом А (Н1 N1) pdm09

1,16

10,7

5,4

66,2

66

70

32,55

23,2

24,6

%

37-38оС

38-39 оС

> 39оС

56

продолжительность их составила 6,5±0,4 дня у беременных и 6,2±0,43 дня у

небеременных против 4,3±0,2 при гриппе типа В.

Геморрагический синдром в виде носовых кровотечений, а также

гипотонических маточных после родоразрешения наблюдался лишь при

гриппе А(Н1N1)pdm09 в 18,6% случаев.

Проявления дыхательной недостаточности: дискомфорт в грудной

клетке, одышка выявлены только в группе больных с гриппом

А(Н1N1)pdm09.

До госпитализации 90 (77%) пациенток за медицинской помощью не

обращалась, 26 (23%) находились на амбулаторном лечении в среднем

2,7±1,8 дней.

Этиотропная (противовирусная) терапия до госпитализации не одной

пациентке не проводилась. В связи с гипертермией до 39–400С, с

потрясающим ознобом, выраженной слабостью, болями в мышцах на

догоспитальном этапе 89% больных принимали ацетилсалициловую кислоту

до 3 г/сут., 11% – парацетамол до 2 г/сут. Эффект от приема препаратов был

кратковременный.

Структура сопутствующей патологии существенно не отличалась во

всех исследуемых группах. Наиболее часто выявлялись: заболевания

бронхолегочной системы (хронический бронхит), нарушения обмена веществ

(сахарный диабет, ожирение), заболевания мочевыделительной системы

(хронический пиелонефрит).

У 48 (27,9%) беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 имели место

следующие сопутствующие заболевания: хронический пиелонефрит у 16

(9%), ожирение у 13 (7%), сахарный диабет 1-го типа у 5 (2,9%),

артериальная гипертензия у 7 (4%), хронический бронхит у 7 (4%).

Сопутствующие заболевания наблюдались у 14 (25%) пациенток с

гриппом типа В среди них: хронический пиелонефрит у 5 (8,9%), ожирение у

2 (3,6%), сахарный диабет 1-го типа у 1 (1,8%), артериальная гипертензия у 2

(3,6%), хронический бронхит у 4 (7,1%).

57

У 20 (47%) небеременных пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 среди

сопутствующих заболеваний зарегистрированы: хронический пиелонефрит -

у 5 (11,9%), ожирение - у 4 (4,7%), сахарный диабет 1-го типа - у 1 (2,3%),

артериальная гипертензия у - 7 (4,7%), хронический бронхит - у 3 (9,5%).

Таблица 6 - Структура сопутствующих заболеваний у пациенток с

гриппом А(Н1N1)pdm09 и гриппом типа В

Нозология


гриппом

А(Н1N1)pdm09

(n=172)


гриппом В (n=56)

Небеременные

с гриппом

А(Н1N1)pdm09

(n=42)


хронический

пиелонефрит

16 9 5 8,9 5 11,9

ожирение 13 7 2 3,6 4 4,7

сахарный диабет 1-

го типа

5 2,9 1 1,8 1 2,3

артериальная

гипертензия

7 4 2 3,6 7 4,7

хронический

бронхит

7 4 4 7,1 3 9,5

При сборе акушерско-гинекологического анамнеза обращали внимание

на количество беременностей в анамнезе и их исходы (искусственные или

самопроизвольные аборты, роды, внематочная беременность,

неразвивающаяся беременность). Данные об акушерско-гинекологическом

статусе исследуемых групп представлены в таблице 7.

58

Таблица 7 - Структура акушерско-гинекологических состояний у пациенток с

гриппом А(Н1N1)pdm09 и гриппом типа В

Нозология Беременные с гриппом

А(Н1N1)pdm09 (n=172)

Беременные с гриппом В

(n=56)

Абс. % Абс. %

Выкидыш в

анамнезе

10 5,8 3 5,4

Искусственный

аборт в анамнезе

23 13,3 12 21,4

Рубец на матке

после кесарева

сечения

13 7,5 4 7,1

Внематочная

беременность в

анамнезе

11 6,4 2 3,5

Неразвивающаяся

беременность в

анамнезе

7 4 4 7,1

При анализе полученных данных достоверных различий между

исследуемыми группами не было выявлено.

Исследование акушерского анамнеза показало, что на одну пациентку

приходилось в среднем 0,42-0,53 беременности и 0,24-0,26 родов (таблица 8).

Таблица 8 - Средний показатель количества беременностей и родов на

одну пациентку

Показатели

акушерского

анамнеза


гриппом

А(Н1N1)pdm09

среднетяжелое

течение (n=116)


гриппом

А(Н1N1)pdm09

тяжелое течение

(n=56)


гриппом В

(n=56)

Количество

беременностей 0,49 0,53 0,42

Количество родов 0,24 0,23 0,26

Тяжелое течение гриппа А(Н1N1)pdm 09 отмечалось у 56 больных, в

том числе с осложнением в виде пневмонии у 35 больных (20,3%). У одной

59

пациентки со сроком гестации 9 недель на 4 день заболевания с типичной

клинической картиной гриппа, развился серозный менингоэнцефалит,

проявляющийся общемозговой, менингеальной симптоматикой, нарушением

сознания, развитием судорожного синдрома.

Тяжелое течение гриппа характеризовалось лихорадкой (повышение

температуры тела в пределах 39,6-400С с ознобом) и выраженным

интоксикационным синдромом (сильная головная боль, ломота в мышцах,

суставах, появление тошноты, рвоты), у 8 пациенток отмечался

геморрагический синдром в виде повторяющихся носовых кровотечений

(таблица 9).

Таблица 9 - Основные клинические проявления гриппа А(Н1N1)pdm09 у

беременных при среднетяжелом и тяжелом неосложненном течении

№

п/п Основные симптомы

Больные гриппом А(Н1N1)pdm09 (n=172)

Среднетяжелое течение

(n=116)

Тяжелое

неосложненное

течение (n=20)

Абс. % Абс. %

1 2 3 4 5 6

1 Лихорадка 116 100 20 100

37-38оС 2 1,72 - -

38,1-39 оС 114 66,2 - -

> 39оС - - 20 100

2 Кашель 116 100 19 95

- сухой 113 98 6 30

- влажный 3 2 13 65

3 Головная боль 98 84 18 90

4 Ломота в мышцах,

суставах 87 75

20 100

60

1 2 3 4 5 6

5 Насморк 38 32 3 15

6 Боль в горле 39 33 2 10

7 Заложенность носа 26 22 1 5

8 Першение в горле 26 22 8 40

9 Дискомфорт в грудной

клетке - -

11 55

10 Осиплость 4 3 - -

11 Тошнота - - 5 25

12 Рвота 1 0,8 2 10

13 Одышка - - 6 30

14 Геморрагический

синдром - -

2 10

15 Диарея - - - -

У 35,5% беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 отмечалось повышение

температуры тела выше 390С.

Продолжительность лихорадочного периода при неосложненном

течении гриппа составила 4,1±0,4 дня, при тяжелом течении – 6,4±0,6 дней,

при наличии осложнений – 17,4±0,6 дня (рис.5).

Максимальный лихорадочный период (24 дня) наблюдался у

беременной пациентки с гриппом А(Н1N1)pdm09 и был обусловлен

развитием осложнений (двусторонняя полисегментарная пневмония, ОРДС).

Продолжительность симптомов интоксикации составила 6,5±0,4 дня.

Средний койко-день составил 12,1±1,8.

61

0

5

10

15

20

25

30

Грипп АH1N1/09 неосложненное

течение

Грипп АH1N1/09 нетяжелая пневмония

Грипп АH1N1/09 тяжелая пневмония

ОРДС

дни

Рисунок 5 - Продолжительность лихорадки в зависимости от характера

осложнений гриппа А(Н1N1)pdm09 у беременных.

При этом у пациенток в третьем триместре гестации (рисунок 6) чаще

встречалось осложненное течение гриппа А(Н1N1)pdm09– 21 (60 %). В

первом и втором триместре беременности число осложненных форм

заболевания не отличалось и составило – 7 (20 %) и 7 (20%) соответственно.

Рисунок 6 - Частота осложненных форм гриппа А(Н1N1)pdm09 в

зависимости от срока беременности (%).

24 пациентки с тяжелым течением гриппа А(Н1N1)pdm09 имели

сопутствующие заболевания, такие как: хронический пиелонефрит – 8 (14%),

0

10

20

30

40

50

60


%

62

ожирение – 7 (12,5%), сахарный диабет 1-го типа – 2 (3,5%), артериальная

гипертензия – 5 (9%), хронический бронхит – 2 (3,5%) (таб. 11).

Таблица 10 - Сопутствующие заболевания у пациенток с тяжелым

течением гриппа А(Н1N1)pdm09

Нозология

Беременные с тяжелым течением

гриппа А(Н1N1)pdm09 (n=56)

Абс. %

хронический пиелонефрит 8 14

ожирение 7 12,5

сахарный диабет 1-го типа 2 3,5

артериальная гипертензия 5 9

хронический бронхит 2 3,5

Для оценки значимости преморбидного фона как одного из

предикторов тяжелого течения гриппа А(Н1N1)pdm09 нами был проведен

анализ историй болезни пациенток с диагнозом: Грипп А(Н1N1)pdm09. Так у

76,9% больных с тяжелым гриппом (р<0,01) выявлен отягощенный

преморбидный фон: ожирение, бронхолегочная патология, сердечно-

сосудистая патология и различные варианты их сочетания, а также

беременность. Достоверно чаще в этой группе встречалась беременность

(64,3%, р<0,05), ожирение (46,2%, р<0,05) и хроническая бронхолегочная

патология (19,2%, р<0,05).

63

Рисунок 7 - Зависимость степени тяжести течения гриппа

А(Н1N1)pdm09 от преморбидного фона.

Таким образом, достоверных отличий в клинической картине гриппа

А(Н1N1)pdm09 у беременных и небеременных пациенток и у пациенток с

гриппом типа В не было выявлено:

- у 76,9% беременных с тяжелым течением гриппа выявлен

отягощенный преморбидный фон: ожирение, бронхолегочная патология,

сердечно-сосудистая патология и различные варианты их сочетания;

- беременность особенно в III триместре является одним из важных

факторов, способствующих развитию тяжелого течения гриппа

А(Н1N1)pdm09;

- лихорадка наблюдалась у всех больных с пандемичным гриппом и

гриппом типа В, однако гипертермия свыше 390С наблюдалась лишь у

пациенток с тяжелым течением гриппа;

- интоксикационный синдром (слабость, утомляемость, снижение

аппетита, ломота в мышцах, суставах, головная боль, преимущественно в

лобной области) наблюдался у 90% больных;

- катаральный синдром также зарегистрирован у всех больных с

гриппом А(Н1N1)pdm09: в группе пациенток со среднетяжелым течением

преобладал сухой кашель, при тяжелом течении гриппа отмечался кашель с

64

отделением большого количества мокроты, что свидетельствовало о

развитии пневмонии.

3.1.1. Клинические особенности пневмонии и ОРДС при гриппе

А(Н1N1)pdm09 у беременных

Тяжелое течение гриппа А(Н1N1)pdm09 с осложнением в виде

пневмонии отмечено у 35 больных (20,3%). Средний возраст этих пациенток

составил 31,6±8,3 года.

На 2-3-е сутки от начала заболевания было госпитализировано 22

(62,8%) пациентки с осложненным течением гриппа А (Н1N1)pdm09, на 4-5-е

сутки – 11 (31,4%). Поздняя госпитализация на 7-ой день болезни имела

место у 2 (5,7%) пациенток данной группы.

Преобладающее большинство пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09,

осложненным пневмонией, находились в третьем триместре беременности –

21 (60%), тогда как в первом и втором триместре – по 7 (20%).Летальные

исходы были зарегистрированы только в третьем триместре беременности у

6 пациенток.

Распределение пациенток по сроку беременности представлено на

диаграмме (рисунок 8).

Рисунок 8 - Распределение пациенток с осложненным течением гриппа

А(Н1N1)pdm 09 в зависимости от срока беременности

0

10

20

30

40

50

60


%

65

У всех этих пациенток на 5-6 день болезни появились жалобы на боли в

грудной клетке при дыхании, одышку.

Больные были эйфоричны, не ориентированы в своем состоянии. У 5

пациенток отмечалось угнетение сознания до оглушения – сопора, у 2

наблюдалось более тяжелое нарушение уровня сознания (сопор-кома I). У

больных обращала внимание повышенная влажность кожи, на фоне

акроцианоза наблюдался румянец щек – у 10 пациенток, цианоз носогубного

треугольника у 7 пациенток, у 2– диффузный акроцианоз, мраморный

рисунок и сухость кожи, пастозность голеней и кистей. У 8 больных на фоне

контурирования вен шеи не наблюдалось контурирование периферических

вен. Кашель усиливался при разговоре, нарастало учащенное дыхание. В акте

дыхания участвовала вспомогательная дыхательная мускулатура, у 6

больных отмечалось раздувание крыльев носа. Герпетические высыпания на

губах и крыльях носа наблюдались у 68% больных. Визуально при дыхании

отмечалось отставание половины грудной клетки на стороне воспаления,

больные принимали вынужденное положение тела. Отставание в дыхании на

стороне поражения связано с гиповентиляцией значительного объема

легкого, а также с вовлечением в процесс плевры.

При перкуссии отмечалось укорочение (27%) или появление тупого

(9%) звука над областью инфильтративно-пневмонического фокуса.

Перкуторный звук с коробочным оттенком выявлен в 73% случаев. У 22%

больных наблюдалось чередование участков укорочения перкуторного звука

с коробочным звуком. Тимпанический оттенок звука над верхушками легких

был обусловлен увеличением воздушности легочной ткани, увеличением

остаточного объема воздуха в легких, снижением эластичности легких, что в

совокупности поддерживало механизмы ОДН.

У 86% больных выслушивалось жесткое, значительно ослабленное

дыхание в средних и нижних отделах легких. У 42% больных в области

пневмонического фокуса, чаще по боковым и задним поверхностям в нижних

отделах легких, выслушивалась нежная крепитация и влажные

66

мелкопузырчатые хрипы, наряду с которыми у 8% больных – сухие

рассеянные хрипы. Скудное количество мокроты являлось весьма

характерным явлением. Кровохарканье имело место в 37% случаев. При

аускультации сердца отмечалась глухость тонов – у 10 пациенток, синусовая

тахисистолия – у 25, акцент II тона над легочной артерией – 9 пациенток.

В соответствии с согласительными рекомендациями Американского

общества инфекционных болезней и Американского торакального общества

(IDSA/ATS, 2007) и рекомендациями Министерства здравоохранения РФ

(Чучалин А.Г., 2009) все пациентки с осложненным течением гриппа

А(Н1N1)pdm09 были разделены на следующие группы: беременные с

нетяжелыми пневмониями (n=23), беременные с тяжелыми пневмониями

(n=6) и с ОРДС (n=6).

Таблица 11 - Основные клинические проявления пневмонии и ОРДС

при гриппе А(Н1N1)pdm 09 у беременных

№

п/п Признаки

Нетяжелые

пневмонии

(n=23)

Тяжелые

пневмонии

(n=6)

ОРДС

(n=6)

1 2 3 4 5

1 Эйфория 16 3 2

2 Нарушение сознания - 3 4

3 Оглушение - 3 2

4 Кома - - 2

5 Повышенная влажность кожи 3 3 2

6 Румянец щек 3 3 4

7 Herpes labialis 14 5 4

8 Цианоз носогубного треугольника - 4 3

9 Пастозность голеней и кистей 2 2 4

67

1 2 3 4 5

10 Диффузный акроцианоз,

мраморный рисунок и сухость

кожи

- - 2

11 Участие вспомогательной

мускулатуры в акте дыхания 3 6 6

12 Раздувание крыльев носа 1 2 3

13 Отставание половины грудной

клетки при дыхании на стороне

воспаления

1 4 4

14 Укорочение перкуторного звука 5 2 2

15 Перкуторный звук с коробочным

оттенком 5 1 1

16 Жесткое, ослабленное дыхание в

средних и нижних отделах легких 18 6 6

17 Нежная крепитация и влажные

мелкопузырчатые хрипы 8 2 3

18 Глухость тонов сердца при

аускультации 3 3 4

19 Синусовая тахисистолия 13 6 6

20 Акцент II тона над легочной

артерией 1 3 5

21 Лихорадка 23 6 6

22 37-38оС 15 - -

23 38,1-39 оС 7 3 -

24 > 39оС 1 3 6

25 Кашель 23 6 6

26 - сухой 1 - -

27 - влажный 22 6 6

28 Головная боль 23 6 6

29 Ломота в мышцах, суставах 23 5 1

68

1 2 3 4 5

30 Дискомфорт в грудной клетке 14 6 6

31 Тошнота 2 1 1

32 Геморрагический синдром - 3 6

33 Диарея - - -

Основные показатели при осложненном течении гриппа

А(H1N1)pdm09 представлены в таблице 12.

Таблица 12 - Основные показатели при осложненном течении гриппа

А(H1N1)pdm09 (М±m)

Показатель

Нетяжелые

пневмонии

(n=23)

Тяжелые

пневмонии

(n=6)

ОРДС (n=6) Нормальные

значения

T, С° 38,4±0,6 38,4±0,6 39,3±0,5 36,5-36,9

ЧСС, в мин 92,8±12,7 92,8±12,7 99,52 ± 24,1* 60-80

АДсист.,мм.рт.ст 101,4±17,4 97,3±13,8 82,49±18,5* 100-140

ЧДД, в мин 20,6±2,9 24,6±2,5 35,5±8,3 16-20

Различия статистически значимы при p<0,001 и р<0,05

Отмечено, что более выраженная температурная реакция

регистрировались у пациенток с развитием ОРДС (p<0,001). Максимальные

цифры ЧСС и ЧДД также определялись у данной категории больных

(р<0,05). Данные показатели косвенно свидетельствуют о наличии синдрома

системной воспалительной реакции при тяжелом течении гриппа

A(H1N1)pdm09.

При анализе полученных данных нами не было выявлено достоверных

отличий в клинике тяжелой пневмонии и ОРДС. Быстрое прогрессирование

ОДН и развитие субтотального и тотального поражения легких, имеющего

69

скудные клинические проявления, являются наиболее грозными признаками

ОРДС при гриппе А(Н1N1)pdm09.

3.2. Изменения лабораторных показателей при гриппе А(Н1N1)pdm09

Исследование показателей общего и биохимического анализа крови

проводилось в момент поступления больной в стационар (первые сутки) и

соответствовало острому периоду заболевания. В качестве групп сравнения

выступали беременные с гриппом типа В и небеременные женщины с

гриппом типа А(H1N1)pdm09.

Таблица 13 - Частота выявлений изменений в гемограмме у больных гриппом


Грипп

А(Н1N1)pdm09


(n=172)

Грипп В у


(n=56)

Грипп

А(Н1N1)pdm09

у небеременных

(n=42)


Лейкопения 56 32,6 21 38,2 26 61,9

Лейкоцитоз 56 32,6 - -** - -**

Палочкоядерный

сдвиг 46 26,7* 10 17,4

4

9,5*

Лимфоцитопения 75 43,6* 12 21,4 18 42,8

Тромбоцитопения 76 44,7* 7 12,8 3 7,1

Ускорение СОЭ 69 40,2* 6 12,4 17 40,4 Различия статистически значимы при

*p<0,05 и

**p<0,01

В общем анализе крови у пациенток всех групп выявлялась лейкопения

у 32,6% больных с пандемичным гриппом, у 38,2% с гриппом типа В и у

61,9% - в группе небеременных пациенток. Выраженность таких изменений

как лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом влево и ускорение СОЭ была

достоверно выше у пациенток с гриппом типа А(Н1N1)pdm09 только при

развитии пневмонии (32,5%). Максимальный лейкоцитоз 22×109/л был

выявлен у пациентки с двусторонней субтотальной пневмонией.

70

Число эритроцитов и уровень гемоглобина были в пределах нормы во

всех исследуемых группах.

Тромбоцитопения достоверно чаще выявлялась у беременных с

гриппом А(H1N1)pdm 09 – в 44,7% случаев, тогда как при гриппе типа В – в

12,8% и у 7,1% небеременных с гриппом А(H1N1)pdm 09.

Таблица 14 - Средние показатели гемограммы у беременных и

небеременных с гриппом А(H1N1)pdm09 и у беременных с гриппом типа В

(М±m)


Грипп

А(Н1N1)pdm09


(n=172)

Грипп В у

беременных (n=56)

Грипп

А(Н1N1)pdm09

у

небеременных

(n=42)

Эритроциты, 1012

/л 3,9±1,4 4,1±1,2 4,0±1,3

Гемоглобин, г/л 124±3,7 125±4,1 118±3,2

Лейкоциты, 109/л 12,1±0,9* 3,7±0,6 3,5±0,6

Палочкоядерные

нейтрофилы, % 11±0,7* 3,7±0,3 2,9±0,3

Лимфоциты, % 15±0,7* 24±0,18 32±0,18

Тромбоциты, 109/л 112±1,8 187±1,5* 245±1,5*

СОЭ, мм/час 36±1,68* 24±1,8 23±1,8 Различия статистически значимы при

*p<0,05

Таблица 15 Характеристика гемограмм у беременных с гриппом

А(H1N1)pdm09 в зависимости от степени тяжести (М±m)


Грипп А(Н1N1)pdm09

среднетяжелое течение у


Грипп А(Н1N1)pdm09 тяжелое

течение у беременных (n=20)

Эритроциты, 1012

/л 3,9±1,4 4,1±1,2

Гемоглобин, г/л 122±1,9 115±4,1

Лейкоциты, 109/л 7,1±0,9 18,7±2,6*


нейтрофилы, % 6±0,7* 15±0,3

Лимфоциты, % 22±0,7* 13±0,18

Тромбоциты, 109/л 212±2,8 106±3,5*

СОЭ, мм/час 28±1,98 42±1,4* Различия статистически значимы при

*p<0,05

71

В общем анализе крови у пациенток c тяжелым неосложненным

течением гриппа А(Н1N1)pdm09 выявлялся лейкоцитоз до 18,7±2,6×109/л,

что достоверно выше чем при среднетяжелом течении 7,1±0,9×109/л.

Выраженность таких изменений в лейкоформуле как палочкоядерный сдвиг

влево и ускорение СОЭ были достоверно выше у пациенток с тяжелым

неосложненном течением гриппа А(Н1N1)pdm09.

Число эритроцитов и уровень гемоглобина были в пределах нормы при

среднетяжелом и тяжелом неосложненном течении гриппа А(Н1N1)pdm09.

Уровень тромбоцитов был достоверно ниже при тяжелом

неосложненном течении гриппа А(Н1N1)pdm09 и составил 106±3,5×109/л,

тогда как при среднетяжелом течении гриппа А(Н1N1)pdm09 – уровень

тромбоцитов находился в пределах нормальных значений.

Таблица 16 Основные биохимические показатели у беременных и

небеременных с гриппом А(H1N1)pdm09 и у беременных с гриппом типа В

(М±m)


Грипп

А(H1N1)pdm09 у

беременных(n=172)

Грипп В

(n=56)

Грипп

А(H1N1)pdm09

у небеременных

(n=42)

АлАТ, Е/л 24,57±0,77 22,3±0,65 18,1±0,4

АсАТ, Е/л 18,16±0,53 16,94±0,86 12,2±0,54

Билирубин,

мкмоль/л

14,43±0,31 16,73±0,40 9,1±0,27

Мочевина,

ммоль/л

6,36±0,04* 2,17±0,09 4,17±0,3

Креатинин,

мкмол/л

81±0,07* 45,4±0,15 67,4±0,35

КФК, Е/л 234±0,36* 76,8±0,40 54,8±0,54

ЛДГ, Е/л 374±0,86* 176±0,43 201±0,57

ПТИ,% 76±0,56 97±0,65* 105±0,54*

С-реактивный

белок, мг/л

67,3±0,54* 34,4±0,86 28,4±0,26

Различия статистически значимы при *p<0,05

72

При анализе биохимических показателей крови было выявлено, что

значения АлАТ, АсАТ, билирубина в сравниваемых группах достоверно не

отличались и находились в пределах нормы. Показатели мочевины и

креатинина также были в пределах нормы, но оказались достоверно выше в

группе пациенток с гриппом А(H1N1)pdm09.

Основные отличия были выявлены при анализе активности ферментов

– КФК и ЛДГ, которые были достоверно выше у пациенток с гриппом типа

А(H1N1)pdm09.

Значительные изменения отмечались у пациенток с пандемичным

гриппом при развитии ОРДС: повышение уровня креатинфосфокиназы от

670 до 1654 Е/л, лактатдегидрогеназы от 369 до 800 Е/л, мочевины до 30

ммоль/л, креатинина до 750 мкмоль/л, снижение протромбинового индекса

(ПТИ) до 36%, увеличение АЧТВ до 48,7 сек.

Уровень С-реактивного белка при значительной альтерации легочной

ткани у пациенток с ОРДС достигал 155 мг/л.

В приведенном нами анализе уровень СРБ при гриппе типа В

составил 34,4±0,86 мг/л, а при гриппе А(H1N1)pdm 09 - 67,3±0,54 мг/л, что

превышает нормальные значения в несколько раз и достоверно отличаются

друг от друга (p<0,05).

73

Таблица 17 Биохимические показатели у беременных с гриппом

А(H1N1)pdm09 при среднетяжелом и тяжелом неосложненном течении

(М±m)


Грипп АН1N1

среднетяжелое течение у


Грипп АН1N1 тяжелое

течение у беременных

(n=20)

АлАТ, Е/л 24,57±0,77 75,3±4,65*

АсАТ, Е/л 18,16±0,53 86,94±2,86*

Билирубин,

мкмоль/л

14,43±0,31 22,73±1,4*

Мочевина, ммоль/л 5,46±0,54 6,27±0,09

Креатинин, мкмол/л 81±0,07 95,4±0,15

КФК, Е/л 354±7,56* 576,8±0,40*

ЛДГ, Е/л 298±0,81 436±0,74*

ПТИ,% 79±0,36 64±0,72*

С-РБ, мг/л 43,6±0,72 74,4±0,86* Различия статистически значимы при

*p<0,05

При анализе биохимических показателей крови у пациенток со

среднетяжелым и тяжелым неосложненным течением гриппа А(H1N1)pdm 09

было выявлено, что значения АлАТ, АсАТ в сравниваемых группах

достоверно отличались и были выше при тяжелом неосложненном течении

гриппа А(H1N1)pdm09 (p<0,05).

Показатели мочевины и креатинина были в пределах нормы в обеих

сравниваемых группах.


– КФК и ЛДГ, которые были достоверно выше у пациенток с тяжелым

неосложненным течением гриппа А(H1N1)pdm09. В этой же группе больных

отмечалось достоверное повышение уровня С-реактивного белка - 74,4±0,86

мг/л и снижение ПТИ - 64±0,72%.

Таким образом, с учетом вариационных методов статистики имеются

отдельные лабораторные показатели, характеризующие достоверные

различия гриппа А(H1N1)pdm09 в зависимости от степени тяжести и наличия

осложнений. Исследование лабораторных показателей выявило такие

74

характерные изменения как лейкоцитоз с палочкоядерным нейтрофилезом,

лимфоцитопения, ускорение СОЭ, повышение активности КФК, ЛДГ,

повышенный уровень СРБ, снижение ПТИ более выраженные при тяжелом

неосложненном течении гриппа А(H1N1)pdm09.

3.3. Течение и исходы беременности при гриппе А(Н1N1)pdm09.

Весь период госпитализации все беременные пациентки ежедневно

осматривались акушером-гинекологом, им проводилось УЗ-исследование

плода (при поступлении и в динамике при наличии показаний), выполнялась

кардиотокография плода (КТГ) по показаниям.

Анализ течения беременности представлен в таблице 18.

Таблица 18 - Частота и структура осложнений течения беременности у

пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 (n=172) и гриппом типа В (n=56)

Осложнения Беременные с гриппом

А(Н1N1)pdm09 (n=172)

Беременные с гриппом

В (n=56)

Абс. % Абс. %

Угроза

преждевременных родов 25 14 1 1,8*

Преждевременные роды 12 6,9 - -*

Предлежание плаценты 19 11 4 7,1

Преждевременная

отслойка плаценты 3 1,7 - -*

Плацентарная

недостаточность 22 12 - -*

Анемия:

- легкой степени

- средней степени

35

13

20

7,5

2

2 3,57*

3,57*

Многоводие (умеренное) 14 8 3 5,4

Маловодие 15 8,7 3 5,4 Различия статистически значимы при p<0,001 и р<0,05

75

0

5

10

15

20

25

30

Грипп АН1N1pdm

09

Грипп В

Рисунок 9 - Частота и структура осложнений течения беременности у

пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 (n=172) и гриппом типа В (n=56).

Беременность в период госпитализации закончилась срочными родами

у 10 женщин с гриппом А(Н1N1)pdm09, преждевременными — у 12.

Остальные 154 женщины выписаны беременными. Через естественные

родовые пути были родоразрешены 9 женщин, путем кесарева сечения — 13.

Показаниями к абдоминальному родоразрешению явились в 3 случаях

ПОНРП, в 9 случаях— ОРДС и ДН III, в 1 - антенатальная гибель плода.

Несвоевременное излитие околоплодных вод было отмечено у 7 женщин,

дефект последа у 2 рожениц. В послеродовом периоде в 3 случаях

наблюдалась гематометра. В группе беременных с гриппом типа В начала

родовой деятельность в период госпитализации не было.

У женщин, которые были родоразрешены в период данной

госпитализации, живым родился 21 ребенок. Одна беременность завершилась

антенатальной гибелью плода. В среднем сроки гестации и масса тела при

рождении составили 31,7 ± 5,09 нед. и 2217 ± 1070,74 г. соответственно.

У 90% детей в раннем неонатальном периоде (11 недоношенных и 8

доношенных) была выявлена следующая патология: врожденная пневмония,

76

подтвержденная при рентгенологическом исследовании — у 2

новорожденных, церебральная ишемия — у 10, гипербилирубинемия — у 3

детей, респираторный дистресс-синдром — у 2, геморрагический синдром—

у 1, судорожный синдром — у 1 ребенка. Все новорожденные получали

противовирусную и антибактериальную терапию, как с профилактической,

так и с лечебной целью.

У 5 детей, рожденных через естественные родовые пути, получен

положительный результат при ПЦР исследовании мазков из носоглотки на

вирус A(H1N1)pdm09.

При гистологическом исследовании последов в 7 случаях наблюдалась,

описанная и другими исследователями [Калиматова Д.М., 2014, Серебрякова

О.М., 2013, Зазирняя Н.И., 2014] картина «гриппозного плацентита». При

гистологическом исследовании отмечалось очаговое диссеминированное

поражение преимущественно мелких терминальных ворсин хориона

плаценты. В трофобласте и хориальном эпителии ворсин определялись

участки с крупными светлыми ядрами и обширной слабооксифильной

цитоплазмой, в которых обнаруживалось специфическое свечение с

вирусами гриппа A(H1N1)pdm09. В ряде препаратов изменения

наблюдались у целых ворсин, в них трофобласт представлялся утолщенным

за счет выраженной лимфоцитарной пролиферации, цитоплазма становилась

светлой, ядра располагались в несколько рядов. Одновременно с этим в

ворсинах порой обнаруживалась значительно выраженная пролиферация

цитоплазмы; клетки Лангханса увеличивались, приобретали крупные светлые

ядра, отмечалось значительное превышение ядерно-цитоплазматического

индекса.

Строма ворсин была отечной за счет накопления гликозаминогликанов

и образования фибриноида. В сосудах ворсин разного калибра отмечалось

набухание эндотелия с увеличением размеров клеток, в дальнейшем их

слущивание, дистрофические изменения стенок, а также значительная

пролиферация перицитов, что является морфолоическим отражением

77

эндотелиальной дисфункции. Происходило паретическое расширение

капилляров, в строме ворсин и межворсинчатом пространстве появлялись

кровоизлияния.

В эпителии амниона также были обнаружены сходные изменения. В

хориальной пластинке наблюдались очаги коагуляционного некроза.

В группе беременных с гриппом типа В не было зарегистрировано

начала родовой деятельности в период данной госпитализации, все они были

выписаны беременными.

Исходя из представленных данных следует, что у пациенток с гриппом

А(Н1N1)pdm09 достоверно чаще чем у беременных с гриппом типа В

развиваются осложнения беременности, такие как угроза преждевременных

родов, предлежание и отслойка нормально расположенной плаценты, а также

фетоплацентарная недостаточность, вероятно, обусловленная вазотропным

действием вируса гриппа А(Н1N1)pdm09.

Таким образом, начало родовой деятельности в остром периоде гриппа

A(H1N1)pdm09, особенно в случае преждевременных родов, оказывает

неблагоприятное воздействие на плод и новорожденного, что

характеризуется высоким риском антенатального инфицирования, а также

нарушением адаптации в раннем неонатальном периоде.

78

ГЛАВА 4 ХАРАКТЕРИСТИКА ГРИППА А(Н1N1)pdm09,


ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ, У БЕРЕМЕННЫХ

4.1 . Изменения лабораторных показателей

При анализе изменений гематологических показателей у пациенток с

гриппом А(H1N1)pdm09, осложненным тяжелой пневмонией и ОРДС

достоверно чаще выявляется лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево,

тромбоцитопения и ускорение СОЭ. Максимальный лейкоцитоз 22×109/л был

выявлен у пациентки с двусторонней субтотальной пневмонией. Показатели

гемоглобина и содержание эритроцитов достоверно не отличались в

исследуемых группах.

Наиболее выраженные изменения лабораторных показателей

наблюдались у больных с ОРДС на 7-8 сутки болезни.

Таблица 19 - Гемограмма у беременных с гриппом А(H1N1)pdm09 в

зависимости от осложнений (М±m)


Группы беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09

нетяжелая

пневмония

(n=23)

тяжелая

пневмония (n=6)

ОРДС

(n=6)

Лейкоциты, 109/л 10,1±0,9* 14,7±0,6 18,5±0,6*


нейтрофилы, % 8±0,7* 11±0,3 24,1±0,3*

Лимфоциты, % 15±0,7* 24±0,18 32±0,18*

Тромбоциты, 1012

/л 214±1,8 165±1,5 95±1,5*

Эритроциты, 109/л 4,2±1,1 4,1±0,9 4,0±1,7

Гемоглобин, г/л 121±3,7 115±4,1 118±3,4

СОЭ, мм/час 31±1,68 37±1,8 52±1,8* Различия статистически значимы при

*p<0,05

79

Таблица 20 - Биохимические показатели крови у беременных с гриппом А

(H1N1)pdm09 в зависимости от осложнений (М±m)



нетяжелая

пневмония

(n=23)

тяжелая пневмония

(n=6)

ОРДС

(n=6)

АлАТ, Е/л 76,57±0,77 123,3±0,65 345,1±0,4*

АсАТ, Е/л 86,16±0,53 106,94±0,86 451,2±0,54*

Билирубин, мкмоль/л 14,43±0,31 54,73±0,40 185,1±0,27*

Мочевина, ммоль/л 3,36±0,04 11,17±0,09 18,7±0,3*

Креатинин, мкмоль/л 76±0,07 93,1±0,15 567,4±0,35*

КФК, Е/л 598,7±0,36 835,8±0,40 1046,8±0,54*

ЛДГ, Е/л 176±0,43 201±0,57 374±0,86*

ПТИ,% 85±0,56 89±0,65* 48±0,54*

С-РБ, мг/л 34,3±0,54 64,4±0,86 131,4±0,26* Различия статистически значимы при

*p<0,05

В биохимическом анализе крови обращают на себя внимание

значительное повышение активности ферментов (трансаминазы, КФК, ЛДГ),

повышение мочевины, креатинина, С-реактивного белка, снижение ПТИ.

Степень выраженность изменений этих показателей увеличивается в

зависимости от тяжести осложнения, наиболее выражены указанные

изменения при развитии ОРДС.

Статистически значимые изменения биохимических показателей

отмечались у пациенток с пандемичным гриппом при развитии ОРДС:

повышение уровня креатинфосфокиназы от 670 до 1654 Е/л,

лактатдегидрогеназы от 369 до 800 Е/л, мочевины до 30 ммоль/л, креатинина

до 750 мкмоль/л, снижение протромбинового индекса (ПТИ) до 36%,

увеличение АЧТВ до 48,7 сек, что свидетельствует о развитии синдрома

полиорганной недостаточности.



80

Всем пациенткам с пневмониями и ОРДС проводилось исследование

прокальцитонина в динамике: в начальном периоде, в момент установления

пневмонии, при появлении признаков МОД или ОРДС.

0

5

10

15

20

25

начальный период развитие пневмонии ОРДС МОД летальный исход

нг/

мл

Рисунок 10 - Динамика содержания прокальцитонина в сыворотке

крови в зависимости от стадии заболевания (нг/мл).

У пациенток с летальным исходом уровень прокальцитонина составлял

в среднем 17,6 нг/мл с возрастанием до 22 нг/мл на момент смерти. У

остальных больных исходный уровень прокальцитонина плазмы колебался

от 3,89 до 12,2 нг/мл с дальнейшим снижением до 0,5 нг/ мл.

При исследовании содержания прокальцитонина в сыворотке крови в

динамике, было выявлено прогрессивное повышение его до 22,0 нг/мл при

осложненном течении гриппа А(H1N1)pdm09 (рис. 11). Что может

свидетельствовать о развитии синдрома системной воспалительной реакции

(SIRS) и присоединением вторичной бактериальной инфекции на фоне

вирусемии.

81

0

5

10

15

20

25

30

Грипп АH1N1/09


течение


нетяжелая

пневмония



ОРДС

Рисунок 11- Концентрация прокальцитонина в сыворотке крови в

зависимости от степени тяжести заболевания (нг/мл).

В течение первых 4-х суток у всех больных с благоприятным исходом

заболевания уровень прокальцитонина возвращался к норме, в то время как у

пациентов с последующим летальным исходом продолжал оставаться

высоким.

0

5

10

15

20

25

день госпитализации

1-е сутки 4-е сутки выздоровление или летальный исход

Грипп А H1N1/09 неосложненное течение Грипп А H1N1/09 нетяжелая пневмония

Грипп А H1N1/09 тяжелая пневмония ОРДС

Рисунок 12 - Концентрация прокальцитонина в сыворотке крови в

зависимости от степени тяжести заболевания (нг/мл).

82

По представленным данным можно в совокупности с другими

факторами можно сделать вывод о высоком прогностическом значении

прокальцитонина в отношении исхода заболевания. Выявлены достоверные

различия в концентрации прокальцитонина среди пациенток с

неосложненным течением гриппа А(H1N1)pdm09, при развитии у них

пневмонии и ОРДС при поступлении в стационар, на 1, 4 день, в день смерти

или выздоровления.

Таблица 21 - Уровень прокальцитонина у беременных с гриппом

А(H1N1)pdm09 в зависимости от осложнений (М±m)

Показат

ель

Группы беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 Неосложненное

течение

(n=84)

нетяжелая

пневмония

(n=23)

тяжелая

пневмония

(n=6)

ОРДС

(n=6)

ПКТ 0,75±0,23 4,32±0,94 8,82±1,45* 17,69±0,5* Различия статистически значимы при

*p<0,05

Свойства прокальцитонина как предиктора летального исхода изучены

недостаточно, и в настоящее время не установлены какие-либо уровни,

позволяющие предполагать летальный исход, однако мы наблюдали

достоверно более высокие средние концентрации прокальцитонина у

умерших больных ОРДС по сравнению с выздоровевшими – 17,69 ± 0,5 нг/мл

и 7,56 ± 0,41 нг/мл соответственно (p<0,05).

Кроме того, с помощью прокальцитонина можно ориентировочно

оценить масштаб поражения легочной ткани - у больных с

распространенным инфекционным процессом концентрация ПКТ достоверно

выше, чем у больных с очаговой инфильтрацией легочной ткани.

83

4.2. Рентгенологическая характеристика пневмонии и острого

респираторного дистресс-синдрома

Рентгенография органов грудной клетки проводилась по жизненным

показаниям, решением консилиума и оформлением информированного

согласия пациентки. Средние сроки выполнения рентгенографии органов

грудной клетки 5-6-е сутки заболевания (2-3-е сутки стационарного

лечения). Пневмония при гриппе развивалась на 5-6-е сутки от начала

заболевания.

Диагноз пневмонии был подтвержден с помощью рентгенологического

обследования органов грудной клетки - выявлены инфильтративные

изменения легочной ткани различной локализации.

Инфильтративные затемнения имели вид сливных бесструктурных

инфильтративных затемнений по типу «матового стекла», небольшие по

протяженности, имели преимущественно перибронховаскулярное или

субплевральное распространение и расположенные в нижних и средних

отделах легких. Обращала внимание локализация воспалительного очага в

легких – преимущественно (в 83% случаях) нижне-базальные отделы легких,

где преобладает перфузия над вентиляцией. У 6 беременных установлена

двусторонняя пневмония; из них у 2-х тотальная, у 28 – односторонняя

нижнедолевая (у 18 - левостороння). У 2 пациенток с двусторонней

пневмонией отмечены инфильтративные очаги с тенденцией к быстрой

деструкции в виде обширных бесструктурных затемнений чередующихся с

просветвелениями. Соседние участки легких повышенно прозрачные с

обедненным легочным рисунком за счет компенсаторной гипервентиляции.

У пациентов со среднетяжелым течением пневмонии преобладала

сегментарная и полисегментарная инфильтрация с поражением 2-3-х

сегментов в пределах одной или нескольких долей легких, тогда как в группе

пациентов с тяжелым течением пневмонии определялись изменения

лобарного поражения легких и полисегментарные изменения сливного

характера. Наиболее выраженные изменения отмечались в базальных отделах

84

легких. У 7 пациенток был выявлен незначительный плевральный выпот

(около 100-150 мл по данным УЗИ).

Таблица 22 - Рентгенологическая характеристика изменений в легких

Признак Грипп А(Н1N1) (n=172) Грипп В (n=56)

Абс. % Абс. %

Двустороннее поражение 6 3,5* - -

Одностороннее поражение 28 16,2* 2 3,5

Правосторонняя 10 5,8* 2 3,5

Левосторонняя 18 10,4* - -

Поражение одного

сегмента

13 7,55* 1 1,78

Поражение двух сегментов 15 8,7* 1 1,78

Поражение трех и более

сегментов

6 3,5* - -

Наличие сопутствующего

синдрома плеврального

выпота

7 4* - -

ОРДС 6 3,5* - - Различия достоверны при

*p<0,05

0

5

10

15

20

25

30

Грипп А Н1N1

Грипп В

Рисунок 13 - Характер поражения легких у беременных при гриппе

А(Н1N1)pdm09 и гриппе типа В.

85

Проведенный анализ (таблица 22, рисунок 13) показал, что достоверно

чаще пневмония развивается при гриппе А(H1N1)pdm09. Двустороннее

поражение, а также развитие осложнений в виде плеврита и ОРДС

наблюдалось только при гриппе А(H1N1)pdm 09.

Анализ количества пораженных сегментов показал, что при гриппе А

(H1N1) pdm 09 чаще наблюдается поражение трех и более сегментов.

Тогда как при гриппе типа В наблюдается одностороннее поражение не

более чем двух сегментов правого легкого.

Рисунок 14 - Двусторонняя пневмония при гриппе А(H1N1)pdm09.

Острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДС) был

диагностирован у 6 пациенток с тяжелым течением гриппа А(H1N1)pdm09 на

основании типичной рентгенологической картины: двусторонняя тотальная

пневмония в виде сливных инфильтративных затемнений, расходящихся от

86

корней легких с тенденцией к быстрой деструкции; снижением отношения

РаО2/FiO2 до 200 мм.рт.ст. Важной особенностью течения гриппа,

осложненного пневмонией и ОРДС, является «отставание» аускультативной

картины поражения легких от рентгенологической. При проведении

рентгенографии органов грудной клетки пациенткам с признаками

дыхательной недостаточности (одышка, снижение сатурации артериальной

крови по данным пульсоксиметрии до 78-83%, акроцианоз) были выявлены

изменения характерные для I-II стадии ОРДС: усиление сосудистого рисунка,

ячеистая его деформация, мелкоочаговые тени на периферии, в то время как

аускультативно отмечалось лишь жесткое дыхание, единичные сухие хрипы.

Аускультативно значимые изменения (нарастание жесткости дыхания,

крепитация, влажные хрипы, ослабление дыхания) появлялись на 7-8-е сутки

поражения легких, что соответствовало II-III стадии ОРДС взрослых.

4.3. Результаты бактериологического исследования мокроты и

бронхоальвеолярной жидкости.

При проведении фибробронхоскопии (и/или исследовании секционного

материала) у больных с тяжелыми вирусными и вирусно-бактериальными

пневмониями выявляли картину геморрагического эндотрахеобронхита.

Для уточнения этиологии пневмонии пациенткам проводилось

исследование мокроты, бронхоальвеолярной жидкости и гемокультуры при

помощи световой микроскопии и бактериологического исследования.

Присоединение бактериальной инфекции было подтверждено

бактериологически, при исследовании мокроты, БАЛЖ и гемокультуры с

выделением возбудителей: в 19-х случаях – был выделен Staphylococcus

Aureus, у 2 пациенток – Streptococcus Pneumonia + Haemophillus. У 2

пациенток бактерии рода Haemophillus были обнаружены при исследовании

87

гемокультуры. У 5-ти больных роста на питательной среде не было. В трех

случаев не был получен материал для микробиологического исследования.

Результат бактериологического исследования соответствует

имеющимся данным литературы об этиологии вирусно-бактериальной

пневмонии при гриппе [Чучалин А.Г., 2009, Покровский В.И., 2011].

Результаты бактериологического исследования представлены в таблице

23.

Таблица 23 - Результаты бактериологического исследования мокроты, БАЛЖ

и гемокультуры

Возбудитель

Характер биоматериала,

количество биообразцов

Время взятия

биоматериала

Мокрота БАЛЖ гемокульту

ра

Срок

госпитализ

ации (сут.)

Срок

начала

заболеван

ия (сут.)

Staphylococcus

Aureus

+ (19)

+ (12)

+ (4)

3

7

Streptococcus

Pneumonia +

Haemophillus

+ (1)

+ (2) 4 11

Haemophillus + (2) + (2) 6 13

Следует отметить, что, по данным клинико-морфологического анализа,

пневмонии, обусловленные бактериальными ассоциациями Streptococcus

Pneumonia + Haemophillus, отличались более тяжелым клиническим течением

и чаще развитием двустороннего поражения легких, были тотальными или

субтотальными.

4.4. Особенности центральной гемодинамики и газового состава крови

Всем больным с гриппом А(Н1N1)pdm09, осложненным пневмонией и

ОРДС, была выполнена пункция и катетеризация подключичной вены по

88

методике Сельдингера. При измерении ЦВД у всех больных отмечалась

гиперволемия по малому кругу кровообращения: ЦВД составило 7–14 см

вод.ст. Пульс на периферических артериях был малым, частым. При

измерении АДср. определялась артериальная гипотония, которая требовала

иноторопной поддержки у 12 пациенток. При аускультации сердца

отмечалась глухость тонов у 10 пациенток, синусовая тахисистолия у 25,

акцент II тона над легочной артерией – у 9 пациенток.

Для оценки исходных параметров центральной гемодинамики у

пациенток с признаками дыхательной недостаточности использовалась

импедансная кардиография (ИКГ) (таблица 24).

Таблица 24 - Основные показатели центральной гемодинамики и газового

состава крови при осложненном течении гриппа А(H1N1)pdm09

Параметры

Нетяжелые

пневмонии (n=23)

Тяжелые

пневмонии

(n=6)

ОРДС (n=6)

АДс, мм.рт.ст 101,4±17,4* 94,4±13,4 82,49±18,51*

ЧСС, уд/мин 92,8±12,7 93,4±13,1 99,52 ± 24,1*

УИ, мл/м2 53,35±16,1* 45,28±6,1 37,64± 11,4*

ИССС,

дин×сек×см5×м

2

1870,33±635,35* 2084±189,95* 2854±289,95*

DO2, мл/мин/м2 654±98,8* 584±58,17* 462,16±166,03*

ИСВЖ, 1/кОм 14,2± 5,1 15,3± 4,2 21,03±4,59*

рН 7,33± 1,9 7,308±1,56 7,15± 0,7*

SaO2 95±2,8 91,39±2,4* 74±10,7*

pO2 118,15±1,58 100,42±2,8 89,34±2,8*

CO2 28,63±4,8 29,39±5,21 33,73±4,98*

ИО 382,9±0,8 267,37±1,87* 185,43±2,96* *Различия статистически значимы при p<0,001 и р<0,05

Таким образом, не выявлено достоверных отличий в сердечной

деятельности при нетяжелом и тяжелом течении пневмоний. Значительные

изменения показателей центральной гемодинамики, соответствующие

инфекционно-токсическому шоку: увеличение ЧСС: - 99,52 ± 24,1 уд/мин,

89

снижение УИ - 37,64± 11,4 мл/м2, АДс 82,49±18,51 мм.рт.ст., на фоне низкого

ИССС - 1870,33±635,35 дин×сек×см5×м

2и DO2 462,16±166,03 мл/мин/м

2с

повышенным содержанием СВЖ - 21,03±4,59 1/кОм, наблюдались при

развитии ОРДС.

Гемодинамические особенности пациентов с ОРДС состоят в

повышении внесосоудистого объема жидкости с формированием

относительной гиповолемии, приводящей к компенсаторной тахикардии,

гипертензии, снижением индекса оксигенации и ростом ИССС.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

pH SO2 pO2 ИО Co2

нетяжелая пневмония


ОРДС

Рисунок 15 - Показатели газового состава крови при осложненном

течении гриппа А(H1N1)pdm09.

Таким образом, гемодинамические показатели в группе больных при

развитии ОРДС достоверно отличались от таковых при нетяжелом течении

пневмонии (p <0,001 и р<0,05) и соответствовали показателям центральной

гемодинамики при инфекционно-токсическом шоке II степени: увеличение

ЧСС, снижение УИ, АДс на фоне низкого ИССС и DO2 с повышенным

содержанием СВЖ.

При проведении пульсоксиметрии при развитии пневмонии и ОРДС

отмечалось снижение сатурации до 74-83%.

90

Показатели пульсоксиметрии в зависимости от степени выраженности

осложнения гриппа А H1N1pdm 09 представлены в таблице 25 и на рисунке

16.

Таблица 25 - Показатели пульсоксиметрии у беременных с гриппом

А(H1N1)pdm 09 в зависимости от развившегося осложнения (М±m) (%)



Неосложненное

течение

(n=136)

нетяжелая

пневмония

(n=23)

тяжелая

пневмония

(n=6)

ОРДС

(n=6)

SaO2 95±2,14 93,32±1,76 92,52±1,45 74,69±2,5* *Различия статистически значимы при р<0,05

При неосложненном течении гриппа А(Н1N1)pdm09 сатурация по

данным пульсоксиметрии составляет 95±2,14%, при нетяжелой пневмонии

93,32±1,76%, при тяжелой пневмонии - 92,52±1,45%, при развитии ОРДС -

74,69±2,5%.

Показатели сатурации в группе больных при развитии тяжелой

пневмонии и ОРДС достоверно отличались от таковых при нетяжелом

течении пневмонии (р<0,05).

70

75

80

85

90

95

100



течение


нетяжелая пневмония



ОРДС

%

Рисунок 16 - Показатели пульсоксиметрии при различном течении

гриппа А(H1N1)pdm 09.

91

Таким образом, выявленное при пульсоксиметрии и исследовании

газового состава крови нарушение оксигенации являлось первичным

витальным нарушением у пациентов с осложненным течением гриппа

А(H1N1)pdm09, крайним проявлением которого являлся ОРДС. У данной

категории больных наблюдался гипоксемический (паренхиматозный)

вариант дыхательной недостаточности.

Сохраняющаяся гипокапния с имеющимися признаками

компенсаторного метаболического ацидоза имела приспособительное

значение, направленное на увеличение парциального давления кислорода в

альвеолярном пространстве. Средние показатели SаO2 при развитии ОРДС в

1,28 раза меньше по сравнению с таковыми при развитии пневмонии

(р<0,001). Такая же корреляция выявлена и при расчете соотношения

SаO2/FiO2. Высокий уровень свободной внутриторакальной жидкости имеет

достоверную корреляцию со степенью повреждения легочной ткани при

гриппе А(H1N1)pdm09 и развитием летального исхода.

При корреляционном анализе Пирсона выявлены положительные

сильные связи между: ЛДГ и АДс (rs=0,84), ЛДГ и ЧСС (rs=0,75), ПКТ и

ИСВЖ (rs=0,94), количества лейкоцитов и УИ (rs=0,84), ПКТ и

SaO2(rs=0,89), ЛДГ и SaO2(rs=0,82), СРБ и SaO2(rs=0,93) (р<0,05 по всех

этих группах).

Кроме того выявлены положительные сильные связи между: СРБ и

АДс (rs=0,51), СРБ и ЧСС (rs=0,56), СРБ и рO2 (rs=0,51), количества СОЭ и

ИСВЖ (rs=0,58), ПКТ и рO2(rs=0,56), СОЭ и SaO2(rs=0,53) (р<0,05 по всех


Не выявлены корреляционные связи между уровнями тромбоцитов и

активностью АлАТ и показателями центральной гемодинамики и

вентиляционно-перфузионных отношений.

Таким образом, нарушения центральной гемодинамики и

вентиляционно-перфузионных отношений высоко и положительно

92

коррелируют с острой воспалительной эндотоксемией при осложненном

течением гриппа А(H1N1)pdm09 (таблица 26).

Таблица 26 - Корреляционные связи нарушений центральной

гемодинамики и вентиляционно-перфузионных отношений с лабораторными

показателями

ЛДГ ПКТ С-РБ КФК лейкоциты СОЭ Тр АлАТ

АДс 0,84 0,71 0,51 н/д н/д н/д н/д н/д

ЧСС 0,75 0,65 0,56 н/д н/д н/д н/д н/д

УИ н/д н/д н/д н/д 0,84 н/д н/д н/д

ИССС н/д 0,73 н/д н/д н/д н/д н/д н/д

ИСВЖ 0,74 0,94 0,76 н/д 0,94 0,58 н/д н/д

SaO2 0,82 0,89 0,93 н/д 0,67 0,53 н/д н/д

pO2 0,76 0,56 0,51 н/д н/д н/д н/д н/д

Примечание: н/д – корреляционные связи не достоверны (менее 0,4).

Выявленные нарушения функции сердечно-сосудистой системы у

данной категории пациентов развивались вторично в зависимости от

выраженности гипоксемии и развития полиорганной дисфункции. В

состоянии полиорганной дисфункции гемодинамические нарушения

соответствуют торпидной стадии инфекционно-токсического шока. В основе

развития ОРДС лежит системная воспалительная реакция, приводящая к

повреждению альвеоло-капиллярной мембраны, увеличению давления в

малом круге кровообращения, некардиогенному отеку легких и как следствие

тяжелой дыхательной недостаточности.

Клинический пример 1.

Пациентка С., 25 лет, находилась на лечении в Клинике инфекционных

болезней СамГМУ с 27.12.2009. по 13.01.2010 г.

93

Жалобы при поступлении: повышение температуры до 38,5○С,

слабость, головная боль, боль в глазных яблоках, першение в горле, кашель,

одышка.

Из анамнеза заболевания: больна 5-й день, в первые дни заболевания

отмечалась гипертермия до 39,0○С, слабость, головная боль, отсутствие

аппетита, сухой болезненный кашель, принимала парацетамол. На 5-е сутки

заболевания состояние ухудшилось: появилась одышка, кашель стал

влажным. Из анамнеза жизни: беременность 32 недель; аллергологический

анамнез не отягощен, против гриппа не привита. Из эпидемиологического

анамнеза: за пределы города не выезжала, контакт с больными гриппом не

установлен.

При поступлении состояние тяжелое. Температура 38,6○С. В сознании,

ориентирована, беспокойна. Менингеальные знаки отрицательные, очаговой

неврологической симптоматики нет. Тахипноэ (до 26–28 в минуту) с

участием в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, кожные покровы

бледные, цианоз губ, видимых слизистых, пульс частый (124 в минуту),

слабого наполнения, SаO2 87%, артериальное давление 100/65 мм рт. ст.

Гиперемия задней стенки глотки; перкуторно – притупление легочного звука

в нижних отделах справа, при аускультации на фоне ослабленного дыхания,

влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах справа. Живот мягкий,

увеличен за счет беременной матки, безболезненный. Печень и селезенка не

увеличены.

Клинический анализ крови: (27.12.2009): гемоглобин 128 г/л,

эритроциты 4,24х1012

/л, лейкоциты 6,8х109/л, нейтрофилы: палочкоядерные –

18%, сегментоядерные – 62%, лимфоциты 14%, моноциты 2%, тромбоциты

148 х109/л, СОЭ 42 мм/час;

Общий анализ мочи (27.12.2009): удельный вес 1014, белок 1,3г/л,

лейкоциты 45–60, эритроциты 10, эпителий плоский 2–4 в поле зрения.

Анализ мочи по Нечипоренко (28.12.2009): лейкоциты – 2250 в мл,

эритроциты – 3250 в мл, цилиндры отсутствуют.

94

Биохимический анализ крови (27.12.2009): АлАТ - 86Е/л, АсАТ-74 Е/л,

Билирубин -15,4 мкмоль/л, Мочевина 1,5 ммоль/л,КФК-278 Е/л, ЛДГ 543

Е/л, ПТИ 95 %, С-реактивный белок 13,4 мг/л.

Исследование мазка носоглотки методом ПЦР: обнаружена РНК вируса

гриппа А(Н1N1)pdm09.

При бактериологическом исследовании мокроты роста микрофлоры не

выявлено.

Рентгенография органов грудной клетки (27.11.2009): признаки

правосторонней нижнедолевой (со слиянием очагов) пневмонии.

Рисунок 17 - Рентгенограмма больной С. 5-ый день болезни

(27.11.2009).

Клинический диагноз: Грипп А(Н1N1)pdm09, тяжелое течение. Осложнения:

внебольничная правосторонняя нижнедолевая (со слиянием очагов),

пневмония. ОДН II степени.

95

Сопутствующий: Беременность 28 недель.

Проведенное лечение: Занамивир в стандартных дозировках – 10 дней,

цефтриаксон 4,0 г/сут в/в, оксигенотерапия, дезинтоксикационная и

симптоматическая терапия.

Продолжительность лихорадки 8 дней, симптомов интоксикации 12

дней, кашель сохранялся 16 дней. Выписана в удовлетворительном

состоянии на 23-е сутки заболевания.

Особенность случая: тяжелое течение гриппа А(Н1N1) у беременной,

осложненное правосторонней пневмонией, позднее начало антивирусной

терапии, отсутствие вакцинопрофилактики против гриппа.

Клинический пример 2:

Больная И., 33 лет поступила в клинику инфекционных болезней

СамГМУ 15.12.2009 г. на 7-ой день болезни.

Жалобы при поступлении: сухой мучительный кашель, одышка, ломота

в теле, значительная общая слабость. Температура тела 37,8ОС.

Из анамнеза заболевания: Заболела остро 09.12.2009 с повышения

температуры тела до 38оС, ломоты в мышцах и суставах, лечилась

амбулаторно - арбидол по 2 таблетки 4 раза в день, сироп алтея,

жаропонижающие (принимала аспирин до 6 таб. в день). От сезонного

гриппа не привита. Была в контакте с детьми, больными ОРЗ.

Данные анамнеза жизни: Беременность 5-я, 36 недель. Предстоящие

роды 3.

Общее состояние больной тяжелое. Кожный покров бледный.

Акроцианоз. Инъекция сосудов склер. В сознании. Менингеальные знаки

отрицательные. В легких дыхание ослаблено в нижних отделах с обеих

сторон, влажные мелкопузырчатые хрипы. ЧДД 30 в 1мин. В акте дыхания

участвует вспомогательная мускулатура. SаO2 – 89%. Тоны сердца ясные,

ритм правильный. ЧСС – 120 в 1мин. АД – 120 и 80 мм.рт.ст. Живот

увеличен в объеме за счет беременной матки (36 недель), шевеление плода

ощущает.

96

Предварительный диагноз: Острое респираторное заболевание, тяжелое

течение. Внебольничная двухсторонняя нижнедолевая пневмония. ДНII.

Беременность 36 недель.

Учитывая тяжелое состояние больной, признаки дыхательной

недостаточности для дальнейшего лечения и наблюдения переведена в

ОРИТ.

Учитывая нарастающую дыхательную недостаточность, отсутствие

условий для родоразрешения через естественные родовые пути показано

срочное родоразрешение путем операции кесарево сечение.

15.12.2009 г. в 17:25 произведена операция: Лапаротомия. Кесарево

сечение в нижнем сегменте матки. Извлечен плод мужского пола, весом 3214

г, с оценкой по шкале Апгар 7 баллов. Матка не сократилась, развилось

гипотоническое кровотечение, консервативная терапия не эффективна, объем

операции расширен до надвлагалищной ампутации матки с правым

придатком.

При санации ТБД – небольшое количество пенисто-слизистой

мокроты. SаO2 – 99-100% (FiO2 65%). Гемодинамика нестабильная,

склонность к гипотонии (на допамине (1:1) 1,5 мл/час). ЧСС – 86-90 в 1мин.

АД – 120 и 70 мм.рт.ст. Диурез 50 мл, макрогематурия.

Рентгенография органов грудной клетки: снижение прозрачности в

нижних отделах, прикорневых зонах за счет инфильтрации. Отмечается

диффузное усиление легочного рисунка.

23.12-26.12.2009 Прогрессирующее ухудшение состояния до

терминального. Медикаментозный сон. Вне седации – кома II-III. Умеренный

симметричный мидриаз. Температура тела 37,6 – 36,6ОС. Кожный покров

бледный. Сохраняется носовое кровотечение и из-под трахеостомической

канюли. На ИВЛ. В легких дыхание ослаблено, крепитирующие хрипы в

нижних отделах. Отделяемое из трахеи гнойно-геморрагическое со

сгустками. SаO2 –50% (FiO2 70%). Гемодинамика нестабильная ЧСС – 87 в

97

1мин. АД – 91 и 70 - 40 и 20 мм.рт.ст. Анурия. 26.12.2009 в 18:55

констатирована биологическая смерть.

Результаты лабораторного обследования:

ПЦР – обнаружена РНК гриппа А( Н1N1)pdm09 (17.12.2009)

Клинический анализ крови: (24.12.2009): гемоглобин 110 г/л,

эритроциты 3,39х1012

/л, лейкоциты 35,4х109/л, нейтрофилы: палочкоядерные

– 28%, сегментоядерные – 67%, лимфоциты 3%, моноциты 2%, тромбоциты

232 х109/л, СОЭ 59 мм/час;

Биохимический анализ крови (24.12.2009): АлАТ– 962,2 Е/л, АсАТ-

491,7Е/л, Билирубин - 38,3 мкмоль/л, Мочевина 40,1 ммоль/л, КФК-1629 Е/л,

ЛДГ 1393 Е/л, ПТИ 41%, С-реактивный белок 73,3мг/л.

Заключительный клинический диагноз:

Основной: Грипп А(Н1N1)pdm09, тяжелое течение.

Осложнения: Внебольничная двусторонняя нижнедолевая пневмония,

тяжелое течение. Респираторный дистресс-синдром. ДНIII. Правосторонний

пневмоторакс. Отек легких. ДВС-синдром, подострое течение, II – III фаза.

Эрозивно-геморрагический гастрит, осложненный кровотечением.

Эрозивный геморрагический бульбит. Острая почечная недостаточность.

Отек головного мозга.

Сопутствующий: Состояние после операции Лапаротомия. Кесарево сечение

в нижнем сегменте матки. Надвлагалищная ампутация матки с правым

придатком (от 15.12.2009). Послеоперационный период 10 суток.

Трахеостомия (от 18.12.209).

Выписка из протокола №85 патологоанатомического исследования:

Патологоанатомический диагноз:

Основной: Грипп А(Н1N1)pdm09, тяжелое течение. Геморрагический

трахеит.

Осложнения: Двусторонняя серозно-десквамативная пневмония.

Респираторный дистресс-синдром. Отек легких. Отек головного мозга.

98

Острая почечно-печеночная недостаточность. Распространенная подкожная

эмфизема, пневматизация пищевода, перикарда. Ишемическая дистрофия

левого желудочка сердца.

Сопутствующий: Эрозивно-геморрагический гастродуоденит. Беременность

37 недель. Состояние после операции Лапаротомия. Кесарево сечение в

нижнем сегменте матки в сроке 37 недель. Надвлагалищная ампутация матки

с правым придатком (от 15.12.2009). Послеоперационный период 10 суток.

Органная патология: Трахеостома. Гепатомегалия. Некротический нефроз.

Очаговые некрозы центральных отделов печеночных долек. Венозное

полнокровие внутренних органов.

Причинами смерти явились осложнения основного заболевания.

При аутопсии в качестве ведущих патоморфологических признаков

отмечалось диффузное поражение альвеол, воспалительные изменения, отек

и некроз эпителия дыхательных путей. В клетках эпителия дыхательных

путей определяются цитоплазматические оксифильные тельца –

«вирусоподобные частицы», являющиеся морфологическим проявлением

накопления вирусов в клетке.

Трахеит и бронхит имели тотальный характер и проявлялись

десквамацией участков эпителия. При микроскопическом исследовании

наблюдалась плоскоклеточная метаплазия эпителия и воспалительная

инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, а также

подслизистых желез в сочетании с очаговым их некрозом.

Также выявлено тотальное повреждение альвеол с образованием в них

гиалиновых мембран, внутриальвеолярного отека, десквамации и метаплазии

альвеолярного эпителия (рисунок 18, 19).

99

Рисунок 18 - Геморрагический трахеит. Окраска гематоксилином и

эозином; ×100.

Рисунок 19 - Гиалиновые мембраны, выстилающие контуры альвеол,

отек легких. Окраска гематоксилином и эозином; ×100.

100

Особенность представленного случая: тяжелое течение гриппа

А(Н1N1)pdm09, осложненное развитием внебольничной двусторонней

тотальной вирусно-бактериальной пневмонии, ОРДС и синдрома

полиорганной дисфункции у беременной, отсутствие вакцинации от гриппа,

поздняя госпитализация и как следствие позднее начало противовирусной

терапии.

Необходимо подчеркнуть, что особенностью клинического течения

пневмонии как осложнения гриппа А(Н1N1)pdm09 является отчетливое

преобладание общих патофизиологических нарушений, таких, как

дыхательная недостаточность, эндотоксемия и гемодинамические

нарушения. Скудные локальные физикальные и инструментальные критерии

пневмонии на фоне яркой общей клинической симптоматики нередко

являются единственными диагностическими критериями тяжести


Таким образом, в основе патофизиологических процессов, приводящих

к летальным исходам при гриппе А(Н1N1)pdm09, чаще всего лежит острый

респираторный дистресс-синдром II-III стадии, развившийся на фоне

двусторонней тотальной пневмонии и инфекционно-токсического шока,

характеризующиеся снижением DO2, снижением SаO2/FiO2 и значительным

повышением прокальцитонина плазмы более 10,0 нг/мл, приводящие в

дальнейшем к развитию полиорганной недостаточности.

4.5. Математическая модель прогнозирования пневмонии у беременных

при гриппе А(Н1N1)pdm09

В обзоре литературы были проанализированы мнения многих

исследователей относительно сложности достоверного прогноза раннего

развития пневмонии при гриппе А(H1N1)pdm09. Остаются неясными

вопросы трактовки изменений показателей центральной гемодинамики и

101

лабораторных данных у беременных как ранних предикторов

прогнозирования развития осложнений.

Исходя из вышеизложенного, актуальным остаются направления

оптимизации раннего прогнозирования развития пневмоний у женщин,

инфицированных вирусом гриппа А(H1N1)pdm09 во время беременности.

Известно, что математическое моделирование – это отражение

клинического процесса заболевания.

Применение методов многомерной статистики для изучения

клинических и лабораторных показателей позволило определить их

диагностическую и прогностическую значимость и создать математическую

модель возможности раннего прогнозирования риска развития пневмонии.

Построение математической модели мы основывали на отборе, прежде

всего, наиболее значимых симптомов (синдромов). Для каждого признака

определялся критерий Фишера, на основании которого оценивался

количественный вклад каждого из признаков, его удельный вес при развитии

пневмонии. По оси абсцисс расположены оцениваемые признаки

(коэффициент Фишера для которых не менее двух), а по оси ординат –

величина коэффициента Фишера, позволяющего оценить количественный

вклад каждого из информативных признаков в модель заболевания.

Пациентки поступали в клинику инфекционных болезней СамГМУ в

среднем на 3-5 –е сутки от начала заболевания, поэтому данные осмотра

больных, лабораторные показатели и данные инструментальных методов

исследования, могли быть получены нами только после этого срока.

Значения критерия Фишера информативных признаков показаны на рисунке.

Всего было проанализировано 23 клинико-лабораторных показателя у 94

беременных с гриппом А(H1N1)pdm09.

102

0

5

10

15

20

25

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Рисунок 20 - Диаграмма информативных признаков и математическая

модель заболевания с использованием клинических и лабораторных данных.

Ф1=К+0,23хП1+0,018хП2+0,04хП3+0,007хП4+0,09хП5-0,08хП6+0,09хП7

+0,01хП8 +0,01 хП9+0,02 хП10+0,1 хП11-0,003хП12,

где Ф – условный код заболевания; К- константа уравнения;

П – информативные признаки: 1 - срок беременности (F=2), 2 -уровень

лейкоцитов (F=2), 3 - уровень тромбоцитов (F=3),4 - уровень АлАТ (F=4),5 –

уровень КФК (F=4),6 - уровень п/я нейтрофилов(F=5), 7 - уровень креатинина

(F=5), 8 - уровень мочевины (F=5),9 - геморрагический синдром (F=5),10 -

время, прошедшее от момента заболевания (F=12), 11 - максимальная

температура тела (F=15),12 - концентрация лактатдегидрогеназы (F=22).

Как отражено на диаграмме, наиболее значимыми из клинических

признаков заболевания являются: время, прошедшее от момента заболевания

(F=12), максимальная температура тела (F=15); а из лабораторных -

концентрация лактатдегидрогеназы в крови (F=22).

После определения наиболее значимых клинических признаков

переходим к построению номограммы определения вероятностей развития

103

пневмоний при гриппе у беременных с помощью определения значения

дискриминантной функции.

Эта цель достигается тем, что у больной гриппом беременной женщины

регистрируют следующие клинические и биохимические показатели: время,

прошедшее от момента заболевания гриппом, максимальную температуру тела,

концентрацию лактатдегидрогеназы в крови, вычисляют значение

дискриминантной функции по формуле:

DF = 0,601093х1+ 5,080763х2+ 0,038106х3,

где DF – значение дискриминантной функции;

х1 - время, прошедшее от момента заболевания гриппом, сутки;

х2 - максимальная температура тела, 0С;

х3 - концентрация лактатдегидрогеназы в крови, Ед/л,

а 0,601093; 5,080763 и 0,038106 – коэффициенты дискриминантной функции,

полученные путем математико-статистической обработки данных

клинического наблюдения за 94 женщинами, перенесших грипп во время

беременности.

Номограмма определения вероятностей развития пневмоний при

гриппе получена путем математико-статистической обработки значений

дискриминантной функции, рассчитанных по данным клинического

наблюдения за 94 женщинами, перенесших грипп во время беременности, у

10 из которых было диагностировано развитие пневмонии, а у 84 пациенток –

нет.

104

Рисунок 21- Номограмма определения вероятностей развития пневмоний при

гриппе у беременных.

Проверка разработанного алгоритма

Завершающим этапом исследования являлась апробация разработанных

алгоритмов с целью оценки их практической значимости.

Реализация этой задачи осуществлялась на контрольной выборке из 94

больных, находившихся на лечении в клинике инфекционных болезней

СамГМУ в возрасте от 16 до 39 лет. Проверке подвергался приведенный

выше алгоритм. В качестве иллюстрации предлагаемых алгоритмов

приводим наши наблюдения, в которых нашли отражение вопросы прогноза

тяжести течения заболевания.

105

Пример 1. Пациентка К., 26 лет, (история болезни № 14256/189),

заболела остро с повышения температуры тела до 39,50С, озноба, ломоты в

мышц и суставах, позже присоединился сухой кашель, боли в грудной

клетки. Состояние не улучшалось, и на 3-ий день заболевания пациентка

была госпитализирована в Клинику. Срок беременности составил 32-33

недели. Были определены следующие клинико-биохимические показатели:

время от начала заболевания гриппом – 3 суток;

максимальная температура тела – 39,5 0С;

концентрация ЛДГ в крови – 432 Ед/л.

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

DF = 0,601093·3+ 5,080763·39,5+ 0,038106·432 = 219

По номограмме определяют, что вероятность развития постгриппозной

пневмонии у данной пациентки составляет 0,999987 (99,9987%).

Течение гриппа у данной пациентки действительно было осложнено

развитием двусторонней нижнедолевой пневмонии.

Пример 2. Пациентка А., 26 лет, (история болезни № 13126/201),

заболела остро с повышения температуры тела до 38,00С, озноба, ломоты в

мышц и суставах, позже присоединился сухой кашель, боли в грудной

клетки. Состояние не улучшалось, и на 3-ий день заболевания пациентка

была госпитализирована в Клинику. Срок беременности составил 28-29

недели. Были определены следующие клинико-биохимические показатели:

время от начала заболевания гриппом – 3 суток;

максимальная температура тела – 38,0 0С;

концентрация ЛДГ в крови – 112 Ед/л.

Значение дискриминантной функции для данных показателей равняется:

106

DF = 0,601093·3+ 5,080763·38+ 0,038106·112 = 199,

По номограмме определяют, что вероятность развития постгриппозной

пневмонии у данной пациентки составляет 0,003702 (0,3702%). Данная

пациентка перенесла грипп без развития пневмонии.

Таблица 27 – Оценка чувствительности математической модели

Прогнозируемые

состояния

G_1:1

(неосложненное

течение гриппа)

истинное

сoстoяние

G_2:2

(осложненное


истинное сoстoяние

Всего

G_1:1

(неосложненное


истинное

сoстoяние

77 (91,6%) 7 84

G_2:2

(осложненное


истинное

сoстoяние

1 9 (90%) 10

Всего 78 16 94

При проверке прогностической ценности разработанного алгоритма

чувствительность данной модели составила 91,6%, а специфичность 90%.

Обеспечиваемые разработанным способом диагностические выводы

соответствуют общепринятым стандартам точности диагностических

методов, поскольку являются показателями прогностической ценности

положительного и отрицательного результата диагностики.

Таким образом, предложенный способ позволяет определить

вероятность развития пневмонии при гриппе А(H1N1)pdm09 у беременных

до начала стандартной противовирусной терапии.

107

ГЛАВА 5 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА А(H1N1)pdm09,


ДИСТРЕСС-СИНДРОМОМ, У БЕРЕМЕННЫХ

5.1. Тактика ведения беременных с гриппом A(H1N1)pdm09, осложненным

пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом

Всем пациенткам с тяжелым и осложненным течением гриппа

A(H1N1)pdm09 независимо от срока гестации и срока заболевания

проводилась этиотропная терапия ингибиторами нейраминидазы (Занамивир

(Реленза) 10 мг/сут путем вдыхания через дискхалер) или Осельтамивир

(Тамифлю) по 75 мг. 2 раза в день в течение 10 дней. При переводе на ИВЛ

препараты вводились через назогастральный зонд.

Противовирусные препараты назначались в 1-е сутки от момента

госпитализации, после отбора клинического материала для верификации

гриппа. Госпитализированные пациентки первую дозу противовирусного

препарата получали в приемном отделении. При тяжелом и осложненном

течении гриппа длительность этиотропной терапии увеличивали до 10 дней.

01020304050607080

%

свечи интерферон-α2в

Занамивир

Озельтамивир

Рисунок 22 - Этиотропная терапия у беременных при гриппе

А(Н1N1)pdm09 (%).

108

Лечение осложненных форм гриппа проводилось в отделении

реанимации и интенсивной терапии.

Нами были выявлены следующие клинические и лабораторно-

инструментальные признаки заболевания, требующие перевода пациентки в

отделение реанимации и интенсивной терапии: тахипноэ более 25 в минуту в

покое, затрудненное дыхание, акроцианоз, боль в грудной клетке,

кровянистая или окрашенная мокрота, гиперпиретическая температура

свыше 3 дней артериальная гипотензия (АДсист. менее 90 мм.рт.ст.),

двустороннее поражение легких, наличие плеврального выпота, снижение

SаO2 менее 95%, повышение уровня ЛДГ более 450Е/л, прокальцитонин

более 4,8 нг/мл.

Средняя длительность заболевания до момента перевода в ОРИТ

составила 4,8±1,6 дня. Средняя длительность стационарного лечения до

перевода в ОРИТ составила 1,57±0,57 дня.

Всем пациенткам с осложненным течение гриппа А(Н1N1)pdm09 в

ОРИТ проводилась респираторная поддержка, являющаяся важнейшим и

необходимым компонентом комплексной терапии.

Таблица 28 - Частота применения различных методов респираторной

поддержки при осложненном течении гриппа A(H1N1)pdm09

Осложнение

ингаляция

кислородовоздушных

смесей

неинвазивная

вентиляция

легких

искусственная


легких


нетяжелая

пневмония

(n=23)

21 91,3 2 8,7 - -

тяжелая

пневмония(n=6) 1 16,6 2 33,4 3 50

ОРДС (n=6) - - - - 6 100

109

Респираторная поддержка проводилась тремя методами: методы

протекции, основанные на самостоятельном дыхании кислородовоздушных

смесей, неинвазивная вентиляция легких и искусственная вентиляция легких

(таблицы 28,29). Неэффективность проводимой респираторной поддержки

служила основанием для перехода от одного метода к другому.

Таблица 29 - Средняя продолжительность различных методов респираторной

поддержки при осложненном течении гриппа A(H1N1)pdm09 (час)

Осложнение ингаляция

кислородовоздушных

смесей

неинвазивная


легких

искусственная


легких

нетяжелая

пневмония

(n=23)

43,6±3,1 42,1±0,4 -

тяжелая

пневмония (n=6) 102,5±8,4 65,3±7,4 194,5±2,4

ОРДС (n=6) - - 326,7±12,4

ИВЛ была использована в лечении 9 пациенток. Наложено 7

трахеостом. Перевод больных на ИВЛ в первые часы при поступлении в

ОРИТ был осуществлен 2 пациенткам, 7 пациенток были переведены на ИВЛ

на 3-и сутки пребывания в ОРИТ. Средняя продолжительность ИВЛ при

тяжелой пневмонии составила – 194,5±2,4 часа, при развитии ОРДС -

326,7±12,4часа.

Показаниями к ИВЛ были:

• сохранение одышки – более 30 в минуту, не исчезающее после

снижения температуры,

• продолжающееся снижение PaO2, несмотря на повышенную

FiO2,

• прогрессирующее повышение PaCO2;

• снижение SаО2<80% на фоне ингаляции кислорода;

110

• PaО2/Fi О2<200 мм.рт.ст.

• вторая стадия ОРДС по клинико-рентгенологическим данным.

Важным признаком развития терминальной стадии ОРДС являлась

неспособность пациентки эффективно использовать кислород, ингалируемый

даже в высоких концентрациях, чему соответствовало прогрессивное

снижение PaO2. Кроме того, у пациенток с тяжелой пневмонией и ОРДС

наблюдалась выраженная секреция трахеобронхиального дерева, требующая

частой каждые 5-7 часов санации.

Антибактериальная терапия имела характер эмпирической в

соответствии с клиническими рекомендациями по лечению тяжелой

внебольничной пневмонии Российского респираторного общества (РРО).

Назначались цефалоспорины III поколения, аминогликозиды,

фторхинолоны. В случаях прогрессивного ухудшения состояния и

показателей дыхательного мониторинга, особенно в случаях повышения

показателей белков острой фазы воспаления и ПКТ, проводился отбор БАЛ

для посева и определения чувствительности к антибиотикам.

При нетяжелой пневмонии продолжительность антибактериальной

терапии составляла в среднем 10±0,78 дня и завершалась при нормализации

температуры тела в течение 2-3 дней и наличии признаков клинической

стабилизации: ЧСС ≤ 90 уд/мин; ЧДД ≤ 24/мин, систолическое АД ≥ 90

мм.рт.ст., сатурация ≥ 96%.

Пролонгирование антибактериальной терапии или смена препарата

применялись в тех случаях, когда первоначальная терапия не была активна в

отношении выявленного патогена, при отсутствии признаков клинической

стабилизации или при длительном (свыше 7 дней) сохранении имеющихся

рентгенологических изменений, увеличении размеров фокусов инфильтрации

с нечеткостью их наружных контуров, появлении в них неправильной формы

полостей распада, выявлении свежих участков воспалительной

инфильтрации, увеличении количества жидкости в плевральных полостях.

111

В связи с медленно регрессирующей аускультативной и

рентгенологической картиной поражения легких, пациенткам потребовалось

пролонгирование антибактериальной терапии в среднем 19,0±1,5 дня.

Несмотря на отсутствие рекомендаций, ГКС в средней суточной

дозировке 90 мг, а при наличии гемодинамических показателей,

соответствующих торпидной фазе инфекционно-токсического шока – до 200

мг/сут, были использованы в лечении 17 пациентов, у 9 с положительным

эффектом: наблюдалась коррекция гиперферментемии, снижение

воспалительной агрессии, стабилизация показателей центральной

гемодинамики.

Частота использования инотропной поддержки составила 47% и

использовалась у 16 пациенток. Вазопрессорная поддержка дофамином в

дозе до 15 мкг/кг/мин использована у 8 (22,8%) пациенток.

Всем пациенткам проводилась инфузионная терапия с целью

коррекции электролитных расстройств, белковой недостаточности и

гемостаза. Средний объем инфузионной терапии составил 1246,7±252,6

мл/сутки.

Необходимый объем инфузионной терапии определяли с учетом ЦВД и

артериального давления, ЧСС, величины диуреза (не менее 40-60 мл/ч).

Низкое ЦВД, реагирующее повышением на внутривенное введение,

требовало коррекции объема вводимой жидкости.

Экстракорпоральная детоксикация (CVVHDF, Multifiltrat, Fresenius)

использована у 9 пациентов. Показаниями для ее проведения были:

- необходимость дегидратации в связи с высоким показателем ИСВТЖ

более 16,5 1/кОм;

- низкие показатели SаО2 менее 93%, ИО менее 290;

- нарушения электролитного баланса;

- недостаточная эффективность салуретиков.

Средняя длительность процедуры составила 8,4±3,26 часа.

112

Постоянная высокообъемная вено-венозная гемофильтрация повышала

артериальную оксигенацию, снижала пиковое давление на вдохе. Что

способствовало более эффективному использованию кислорода,

ингалируемого в высокой концентрации.

В случае неэффективности проводимой терапии консилиум врачей

принимал решение о времени и методе родоразрешения.

В послеродовом периоде – назначались утеротоники.

Компоненты крови переливались 6 пациенткам (СЗП 650±130,0 мл,

эритроцитарная взвесь 324±50,0 мл), в связи с необходимостью коррекции

гипокоагуляции и анемии после проведения операции кесарева сечения и

ампутации матки вследствие гипотонического кровотечения.

Однако, несмотря на проводимые мероприятия, даже на фоне

оксигенотерапии, дыхательная недостаточность прогрессировала: тахипноэ

до 45 в 1 мин., акроцианоз, участие вспомогательной мускулатуры в акте

дыхания, спутанность сознания, снижение сатурации до 80%, гипоксемия

(SPO2 -65%), в связи, с чем 4 пациенткам было проведено экстренное

родоразрешение путем проведения кесарева сечения на сроках 36-37 недель,

родились живые дети с оценкой по шкале Апгар 5 и 7 баллов соответственно.

У одной пациентки на сроке беременности 34 недели была зафиксирована

антенатальная гибель плода.

Летальный исход наступил у 5 пациенток (2,9%) с тяжелым течением

гриппа А(Н1N1)pdm 09 в среднем на 20-е сутки болезни. Основной причиной

летальных исходов явился: у 4 пациенток острый респираторный дистресс-

синдром, развившийся на фоне двусторонней пневмонии.

Несмотря на длительность заболевания и проводимую этиотропную

терапию, в 100% случаев летальных исходов из секционного материала была

выделена РНК вируса гриппа А(Н1N1)pdm09.

Таким образом, особенностью тяжелого течения гриппа

А(Н1N1)pdm09, осложненного внебольничной двусторонней тотальной

пневмонией и ОРДС, является отчетливое преобладание общих

113

патофизиологических нарушений, таких, как дыхательная недостаточность,

эндотоксемия и гемодинамические нарушения. Скудные локальные

физикальные и инструментальные критерии внебольничной двусторонней

тотальной пневмонии на фоне яркой общей клинической симптоматики

нередко являются единственными диагностическими критериями тяжести


Таблица 30 - Основные направления лечения при осложненном течении

гриппа A(H1N1)pdm09

Направление

терапии

нетяжелая

пневмония(n=23)

тяжелая

пневмония(n=6)

ОРДС

(n=6)


Этиотропная

(противовирусная)

терапия

23 100 6 100 6 100

Антибактериальная

терапия 23 100 6 100 6 100

ИВЛ - - 3 50 6 100

Санация

трахеобронхиальног

о дерева

4 17,3 6 100 6 100

Применение ГКС 5 21,7 6 100 6 100

Инфузионная

терапия 23 100 6 100 6 100

Экстракорпоральная

детоксикация - - 3 50 6 100

Инотропная

поддержка 4 17,3 6 100 6 100

Компоненты крови - - 1 16,6 5 83,3

Энтеральное

питание 2 8,7 6 100 6 100

Анализ данных ВОЗ на примере Университетской Клиники

Калифорнии [Mor G., Gardenas I., 2010], предназначенной CDC для лечения

беременных женщин с гриппом А(Н1N1)pdm 09, показал, что в лечении в

условиях реанимационного отделения нуждалось – 22% беременных,

114

летальность составила – 3,46%, что оказалось сопоставимо с данными нашей

Клиники 20,9 и 3,48% соответственно (рисунок 23).

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Реанимация летальный исход

Клиника Калифоринии

Клиника СамГМУ

Рисунок 23 - Частота госпитализации в отделения реанимации и

летальность у беременных при гриппе А(Н1N1)pdm09.

5.2. Отдаленные результаты лечения беременных с гриппом А(H1N1)pdm09,

осложненным пневмонией.

После выписки из стационара у данной категории больных выявлялись

патологические симптомы разной степени выраженности. Субфебрильная

температура тела отмечалась у небольшого количества больных (8,7%) в

среднем в течение 3 недель. Более половины обследованных больных (65,4%)

после выписки отмечали сохраняющийся кашель, преимущественно сухой,

этот симптом в 1,7 раза чаще регистрировался у реконвалесцентов после

тяжелой пневмонии (р=0,03) и сохранялся в течение длительного времени

(р=0,005). Симптомы послевирусной астении, такие как слабость,

повышенная утомляемость, потливость, вегетативные расстройства, были

выявлены у 82,3% пациентов и сохранялись около 3 месяцев.

При выполнении рентгенологического обследования через 10-13

месяцев после перенесенного гриппа А(H1N1)pdm09, у 63,4%

115

реконвалесцентов патологических изменений не было выявлено. После

перенесенной тяжелой пневмонии в 7% случаях на рентгенограммах

выявлялись признаки диффузного пневмосклероза. После нетяжелой

пневмонии у 12,5% реконвалесцентов были выявлены явления локального

пневмосклероза (таблица 31).

У одной больной в возрасте 39 лет, страдающей сахарным диабетом и

ожирением III ст. при проведении КТ грудной клетки наблюдались

пневмофибротические изменения в язычковых сегментах обоих легких.

Таблица 31 - Отдаленные результаты рентгенологического обследования

реконвалесцентов гриппа A(H1N1)pdm09, осложненного пневмонией

Рентгенологическая картина Абс. %

Отсутствие изменений 19 63,4

Плевральные спайки 2 6

Локальный пневмосклероз 4 12,5

Диффузный пневмосклероз 2 7

Пневмофиброз 1 3

Усиление и деформация легочного рисунка 3 11,1

У всех обследованных реконвалесцентов через 10-12 месяцев был

выявлен высокий титр антител к вирусу гриппа А(H1N1)pdm09 от 1/256 до

1/1024 при использовании серологического метода диагностики – реакции

торможения гемагглютинации (РТГА). Что свидетельствует о том, что для

ретроспективной диагностики РТГА является достаточно чувствительным и

информативным методом обследования.

При исследовании общеклинического и биохимического анализа крови

клинически значимые отклонения не были выявлены.

Для гриппа А(H1N1)pdm09, осложненного пневмонией характерно

длительное (до 3 месяцев) сохранение синдрома послевирусной астении. Для

116

тяжелой пневмонии более чем в 60% наблюдений характерно сохранение

сухого кашля после выздоровления.

После перенесенной пневмонии в 36,6% наблюдений зарегистрированы

изменения в легких – у 22,5% - явления пневмосклероза, как диффузного, так

и локального, а также пневмофиброза, 14,1% случаев – изменения легочного

рисунка и формирование плевральных спаек.

Наличие выявленных фибротических изменений в легких требует

дальнейшего диспансерного наблюдения пульмонологов за данной

категорией пациентов.

117

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Актуальность изучения у беременных гриппа А(H1N1)pdm09,

осложненного пневмонией, определяется высоким уровнем заболеваемости, а

в период эпидемии и пандемии, возможностью развития полиорганной

недостаточности и, как следствие, летальных исходов (риск летального

исхода повышается в 6 раз, особенно в III триместре беременности).

Течение и исход пневмоний при гриппе А(H1N1)pdm09 у беременных

зависят от множества факторов, в том числе, от своевременности назначения

адекватной этиотропной и патогенетически обоснованной терапии, наличия

сопутствующих заболеваний, состояния иммунной, дыхательной и сердечно-

сосудистой систем, своевременного начала интенсивной терапии, выбора

тактики ведения больного после госпитализации.

Все это обусловило интерес к изучению клинических и лабораторных

изменений, а также показателей центральной гемодинамики, вентиляционно-

пефузионных отношений, эндотоксемии при осложненном течении гриппа у

беременных.

В клинику инфекционных болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава за

период 2009–2013 гг. было госпитализировано 172 женщины на разных

сроках беременности с диагнозом грипп А(Н1N1)pdm09. У всех этих

пациенток диагноз гриппа был подтвержден наличием рибонуклеиновой

кислоты вируса (РНК) в эпителиальных клетках верхних дыхательных путей

методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Достоверных возрастных отличий в группах обследуемых выявлено не

было, наименьшей была доля беременных возрастной группы 35-39 лет: в 1

группе – 8,7 %, во второй группе – 7,1 %, и 35,7 % в группе небеременных с

гриппом А(Н1N1)pdm09. Наиболее представительной была доля беременных

в возрасте до 25 лет, значения этого показателя составили 38,9 и 48,2 % в

первой и второй группах соответственно. В группе небеременных пациенток

этот показатель был 21,4%. Средний возраст беременных с гриппом

118

А(Н1N1)pdm09 составил 28±1,7 лет, с гриппом типа В - 26,8±6,6 лет, у

небеременных с гриппом A H1N1 - 34,4±5,2 лет.

Большинство пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 находились в

третьем триместре гестации - 54,9%, с гриппом типа В – 38,1% . Число

беременных в первом триместре с гриппом А(Н1N1)pdm09 составляло 15,5%,

с гриппом типа В – 8,4%, во втором триместре гестации находилось – 25,4%

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 и 53,8% с гриппом типа В.

Среднетяжелое течение заболевания наблюдалось у 116 (67,4%)

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 и у - 54 (96,43%) с гриппом типа В.

Тяжелое течение заболевания выявлено у 56 больных (32,5%) с

гриппом А(Н1N1)pdm09 и у 2 (3,57%) с гриппом типа В и у 6(14,2%)

небеременных пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09.

Летальный исход был зарегистрирован у 6 пациенток в группе

беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09.

Заболевание у всех пациенток начиналось остро (больные могли

указать день и час начала болезни).

В первые 24 часа от начала заболевания было госпитализировано 33,9%

пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 и 11% с гриппом В. На 2-4-е сутки от

начала заболевания было госпитализировано 65% пациенток с гриппом

А(Н1N1)pdm09 и 89% пациенток с гриппом В. Поздняя госпитализация на 7-

ой день болезни имела место у двух беременных пациенток с гриппом

А(Н1N1)pdm09. При поступлении все больные предъявляли сходные

жалобы: острое начало заболевания, повышение температуры тела до

фебрильных цифр, общую слабость, боли в мышцах и суставах, першение в

горле, сухой кашель, заложенность носа.

Пациентки из группы беременных с пандемичным гриппом достоверно

чаще (p <0,05) предъявляли жалобы на головную боль (72,1%), ломоту в

мышцах и суставах (79,6%). Дискомфорт в грудной клетке, одышка,

диспепсические явления наблюдались только при гриппе типа

А(Н1N1)pdm09. В то же время установлено, что катаральные проявления

119

чаще регистрировались у пациенток с гриппом типа В: насморк – у 28,6% (p

<0,01), боли в горле – у 41% (p <0,01), заложенность носа – 25% (p <0,01).

Описанные рядом авторов такие симптомы, как диарея, поражение

мышц, печени в наших наблюдениях не зарегистрированы.

Грипп А(Н1N1)pdm09 у беременных протекал на фоне субфебрильной

температуры достоверно реже в – 1,16%, чем грипп В – 10,7%, р<0,05. У

большинства больных гриппом А(Н1N1)pdm09 и гриппом типа В

наблюдалась фебрильная температура, гипертермия выше 39ºС выявлялась у

32,55% беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 и 23,2% беременных с

гриппом В.

Продолжительность лихорадочного периода составила при

неосложненном течении гриппа А(Н1N1)pdm09 у беременных 6,4±0,6 дня и

5,9±0,7 дня у небеременных, а при гриппе типа В 4,2±0,2 дня (p <0,01).

Симптомы интоксикации: общая слабость, утомляемость, снижение

аппетита, ломота в мышцах, суставах, головная боль чаще регистрировались

у пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09, продолжительность их составила

6,5±0,4 дня у беременных и 6,2±0,43 дня у небеременных против 4,3±0,2 при

гриппе типа В.

Геморрагический синдром в виде носовых кровотечений, а также

гипотонических маточных после родоразрешения наблюдался лишь при

гриппе А(Н1N1)pdm09 в 18,6% случаев.

Структура сопутствующей патологии существенно не отличалась во


У 48 (27,9%) беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 имели место

следующие сопутствующие заболевания: хронический пиелонефрит у 16

(9%), ожирение у 13 (7%), сахарный диабет 1-го типа у 5 (2,9%),

артериальная гипертензия у 7 (4%), хронический бронхит у 7 (4%).

Сопутствующие заболевания наблюдались у 14 (25%) пациенток с

гриппом типа В среди них: хронический пиелонефрит у 5 (8,9%), ожирение у

120

2 (3,6%), сахарный диабет 1-го типа у 1 (1,8%), артериальная гипертензия у 2

(3,6%), хронический бронхит у 4 (7,1%).

У 20 (47%) небеременных пациенток с гриппом А(Н1N1)pdm09 из

сопутствующих заболеваний зарегистрированы: хронический пиелонефрит -

у 5 (11,9%), ожирение - у 4 (4,7%), сахарный диабет 1-го типа - у 1 (2,3%),

артериальная гипертензия у - 7 (4,7%), хронический бронхит - у 3 (9,5%).

Тяжелое течение гриппа А(Н1N1)pdm09 отмечалось у 56 больных. В

том числе с осложнением в виде пневмонии у 35 больных (20,3%). У одной

пациентки со сроком гестации 9 недель на 4 день заболевания с типичной

клинической картиной гриппа, развился серозный менингоэнцефалит,

проявляющийся общемозговой, менингеальной симптоматикой, нарушением

сознания, развитием судорожного синдрома.

Тяжелое течение гриппа характеризовалось лихорадкой (повышение

температуры тела в пределах 39,6-400С с ознобом) и выраженным

интоксикационным синдромом (сильная головная боль, ломота в мышцах,

суставах, появление тошноты, рвоты), у 8 пациенток отмечался

геморрагический синдром в виде повторяющихся носовых кровотечений.

Таким образом, не было выявлено достоверных отличий в клинической

картине гриппа А(Н1N1)pdm09 у беременных и небеременных пациенток и у

пациенток с гриппом типа В:

- у 76,9% беременных с тяжелым гриппом выявлен отягощенный

преморбидный фон: метаболический синдром, бронхолегочная патология,

сердечно-сосудистая патология и различные варианты их сочетания.

- беременность особенно в III триместре является одним из важных

факторов, способствующих развитию тяжелого течения гриппа

А(Н1N1)pdm09.

- лихорадка наблюдалась у всех больных с пандемичным гриппом и

гриппом типа В, однако гипертермия свыше 390С наблюдалась лишь у

пациенток с тяжелым течением гриппа;

121

- интоксикационный синдром (слабость, утомляемость, снижение

аппетита, ломота в мышцах, суставах, головная боль, преимущественно в

лобной области) наблюдался у 90% больных, но его выраженность была

выше в группе больных с тяжелым течением гриппа;

- катаральный синдром также зарегистрирован у всех больных с

гриппом А(Н1N1)pdm09: в группе пациенток со среднетяжелым течением

преобладал сухой кашель, при тяжелом течении гриппа отмечался кашель с

отделением большого количества мокроты, что свидетельствовало о

развитии пневмонии.

Тяжелое течение гриппа А(Н1N1)pdm09 с осложнением в виде

пневмонии отмечено у 35 больных (20,3%). Средний возраст этих пациенток

составил 31,6±8,3 года.

У пациенток в третьем триместре беременности достоверно чаще

регистрировалось осложненное течение гриппа А (Н1N1)pdm09, летальные

исходы были только в третьем триместре беременности.

Больные с осложненным течением гриппа были эйфоричны, не

ориентированы в своем состоянии. У 5 пациенток отмечалось угнетение

сознания до оглушения – сопора, у 2 наблюдалось более тяжелое нарушение

уровня сознания (сопор-кома I). У больных обращала внимание повышенная

влажность кожи, на фоне акроцианоза наблюдался румянец щек – у 10

пациенток, цианоз носогубного треугольника у 7 пациенток, у 2– диффузный

акроцианоз, мраморный рисунок и сухость кожи, пастозность голеней и

кистей. У 8 больных на фоне контурирования вен шеи не наблюдалось

контурирование периферических вен. Кашель усиливался при разговоре,

нарастало учащенное дыхание. В акте дыхания участвовала вспомогательная

дыхательная мускулатура, у 6 больных отмечалось раздувание крыльев носа.

Герпетические высыпания на губах и крыльях носа наблюдались у 68%

больных. Визуально при дыхании отмечалось отставание половины грудной

клетки на стороне воспаления, больные принимали вынужденное положение

тела. Отставание в дыхании на стороне поражения связано с

122

гиповентиляцией значительного объема легкого, а также с вовлечением в

процесс плевры.

При перкуссии отмечалось характерное укорочение (27%) или

появление тупого (9%) звука над областью инфильтративно-

пневмонического фокуса. Перкуторный звук с коробочным оттенком

выявлен в 73%. У 22% больных наблюдалось чередование участков

укорочения перкуторного звука с коробочным звуком. Тимпанический

оттенок звука над верхушками легких был обусловлен увеличением

воздушности легочной ткани, увеличением остаточного объема воздуха в

легких, снижением эластичности легких, что в совокупности поддерживало

механизмы ОДН.

У 86% больных выслушивалось жесткое, значительно ослабленное

дыхание в средних и нижних отделах легких. У 42% больных в области

пневмонического фокуса, чаще по боковым и задним поверхностям в нижних

отделах легких, выслушивалась нежная крепитация и влажные

мелкопузырчатые хрипы, наряду с которыми у 8% больных – сухие

рассеянные хрипы. Скудное количество мокроты являлось весьма

характерным явлением. Кровохарканье имело место в 37% случаев. При

аускультации сердца отмечалась глухость тонов – у 10 пациенток, синусовая

тахисистолия – у 25, акцент II тона над легочной артерией – 9 пациенток.

В соответствии с согласительными рекомендациями Американского

общества инфекционных болезней и Американского торакального общества

(IDSA/ATS, 2007) и рекомендациями Министерства здравоохранения РФ

(Чучалин А.Г., 2009) все беременные пациентки с осложненным течением

гриппа А(Н1N1)pdm09 были разделены на следующие группы: беременные с

нетяжелыми пневмониями (n=23), беременные с тяжелыми пневмониями

(n=6) и с ОРДС (n=6).

Отмечено, что более выраженная температурная реакция

регистрировалась у пациенток с развитием ОРДС (p<0,001). Максимальные

цифры ЧСС и ЧДД также определялись у данной категории больных

123

(р<0,05). Данные показатели косвенно свидетельствуют о наличии синдрома

системной воспалительной реакции при тяжелом течении гриппа

A(H1N1)pdm09.

При анализе полученных данных нами не было выявлено достоверных

отличий в клинике тяжелой пневмонии и ОРДС. Быстрое прогрессирование

ОДН и развитие субтотального и тотального поражения легких, имеющего

скудные клинические проявления, являются наиболее грозными признаками

ОРДС при гриппе А(Н1N1)pdm09.

В общем анализе крови у пациенток всех групп выявлялась лейкопения

у 32,6% больных с пандемичным гриппом, у 38,2% с гриппом типа В и у

61,9% - в группе небеременных пациенток. Выраженность таких изменений

как лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом влево и ускорение СОЭ была

достоверно выше у пациенток с гриппом типа А(Н1N1)pdm09 только при

развитии пневмонии (32,5%). Максимальный лейкоцитоз 22×109/л был

выявлен у пациентки с двусторонней субтотальной пневмонией.

Число эритроцитов и уровень гемоглобина были в пределах нормы во


Тромбоцитопения достоверно чаще выявлялась у пациенток с гриппом

А(H1N1)pdm 09 – в 44,7% случаев, тогда как при гриппе типа В – в 12,8% и у

7,1% небеременных с гриппом А(H1N1)pdm09.

При анализе биохимических показателей крови было выявлено, что

значения АлАТ, АсАТ, билирубина в сравниваемых группах достоверно не

отличались и находились в пределах нормы. Показатели мочевины и

креатинина также были в пределах нормы, но оказались достоверно выше в

группе пациенток с гриппом А(H1N1)pdm09.


– КФК и ЛДГ, которые были достоверно выше у пациенток с гриппом типа

А(H1N1)pdm09.

Значительные изменения биохимических показателей отмечалось у

пациенток с пандемичным гриппом при развитии ОРДС: повышение уровня

124

креатинфосфокиназы от 670 до 1654 Е/л, лактатдегидрогеназы от 369 до 800

Е/л, мочевины до 30 ммоль/л, креатинина до 750 мкмоль/л, снижение

протромбинового индекса (ПТИ) до 36%, увеличение АЧТВ до 48,7 сек.



В приведенном нами анализе уровень СРБ при гриппе типа В составил

34,4±0,86 мг/л, а при гриппе А(H1N1)pdm09 - 67,3±0,54 мг/л, что превышает

нормальные значения в несколько раз и достоверно отличаются друг от друга

(p <0,05).

Таким образом, с учетом вариационных методов статистики выявлены

по отдельным лабораторным показателям, характеризующие достоверные

отличия гриппа типа А(H1N1)pdm09 у беременных от гриппа типа В.

Исследование лабораторных показателей, получение которых возможно уже

в момент госпитализации больного выявило такие характерные изменения

как лейкоцитоз с палочкоядерным нейтрофилезом, лимфоцитопения,

ускорение СОЭ, повышение активности КФК, ЛДГ, повышенный уровень

СРБ.

При анализе изменений гематологических показателей у пациенток с

гриппом А(H1N1)pdm09, осложненным тяжелой пневмонией и ОРДС

достоверно чаще выявляется лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево,

тромбоцитопения и ускорение СОЭ. Максимальный лейкоцитоз 22×109/л был

зарегистрирован у пациентки с двусторонней субтотальной пневмонией.

Наиболее выраженные изменения лабораторных показателей

наблюдались у больных с ОРДС на 7-8 сутки болезни.

При исследовании содержания прокальцитонина в сыворотке крови в

динамике, было выявлено прогрессивное повышение его до 22,0 нг/мл при

осложненном течении гриппа А(H1N1)pdm09. Что может свидетельствовать

о развитии синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и

присоединением вторичной бактериальной инфекции на фоне вирусемии.

125

По представленным данным можно в совокупности с другими

факторами можно сделать вывод о высоком прогностическом значении

прокальцитонина в отношении исхода заболевания. Выявлены достоверные

различия в концентрации прокальцитонина среди пациенток с

неосложненным течением гриппа А(H1N1)pdm09, при развитии у них

пневмонии и ОРДС при поступлении в стационар, на 1, 4 день, в день смерти

или выздоровления.

Свойства прокальцитонина как предиктора летального исхода изучены

недостаточно, и в настоящее время не установлены какие-либо уровни,

позволяющие предполагать летальный исход, однако наблюдались

достоверно более высокие средние концентрации прокальцитонина у

умерших больных ОРДС по сравнению с выздоровевшими – 17,69 ± 0,5 нг/мл

и 7,56 ± 0,41 нг/мл соответственно (p<0,05).

Кроме того, с помощью прокальцитонина можно ориентировочно

оценить масштаб поражения легочной ткани - у больных с

распространенным инфекционным процессом концентрация ПКТ достоверно

выше, чем у больных с очаговой инфильтрацией легочной ткани. Нарушение

оксигенации является первичным и наиболее важным нарушением

жизненных функций.

Проведенный анализ показал, что достоверно чаще пневмония

развивается при гриппе А(H1N1)pdm09. Двустороннее поражение, а также

развитие осложнений в виде плеврита и ОРДС наблюдалось лишь при гриппе

А(H1N1)pdm 09.

Диагноз пневмонии был подтвержден при проведении рентгенографии

органов грудной клетки: были обнаружены изменения в виде сливных

инфильтративных затемнений в виде «матового стекла», имеющие

преимущественно перибронховаскулярное или субплевральное

распространение. Обращала внимание локализация воспалительного очага в

легких – преимущественно (в 83% случаях) нижне-базальные отделы легких,

где преобладает перфузия над вентиляцией. У 6 беременных установлена

126

двусторонняя пневмония; из них у 2-х тотальная, у 28 – односторонняя

нижнедолевая (у 18 - левостороння). У 2 пациенток с двусторонней

пневмонией отмечены инфильтративные очаги с тенденцией к быстрой

деструкции. Наиболее выраженные изменения отмечались в базальных

отделах легких. У 7 пациенток был выявлен незначительный плевральный

выпот (около 100-150 мл по данным УЗИ).

Анализ количества пораженных сегментов показал, что при гриппе

А(H1N1)pdm09 чаще наблюдается поражение трех и более сегментов.

Тогда как при гриппе типа В наблюдается одностороннее поражение не

более чем двух сегментов правого легкого.

Острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДС) был

диагностирован у 6 пациенток с пневмонией на основании типичной

рентгенологической картины: двусторонняя тотальная пневмония в виде

сливных инфильтративных затемнений, расходящихся от корней легких с

тенденцией к быстрой деструкции; снижением отношения РаО2/FiO2 до 200

мм.рт.ст.

Присоединение бактериальной инфекции было подтверждено

бактериологически, при исследовании мокроты, БАЛЖ и гемокультуры с

выделением возбудителей: в 19-х случаях – был выделен Staphylococcus

Aureus, у 2 пациенток - Streptococcus Pneumonia + Haemophillus. У 2

пациенток Haemophillus был обнаружен при исследовании гемокультуры. В

5-ти случаях не было роста на питательной среде. В трех случаев не был

получен материал для микробиологического исследования.

Таким образом, не выявлено достоверных отличий в деятельности

сердечно-сосудистой системы при нетяжелом и тяжелом течении пневмоний.

Значительные изменения показателей центральной гемодинамики,

соответствующие инфекционно-токсическому шоку: увеличение ЧСС: - 99,52

± 24,1 уд/мин, снижение ударного индекса (УИ) - 37,64± 11,4 мл/м2, АДс

82,49±18,51 мм.рт.ст., на фоне низкого ИССС - 1870,33±635,35

дин×сек×см5×м2 и DO2 462,16±166,03 мл/мин/м2с повышенным

127

содержанием свободной внутриторакальной жидкости - 21,03±4,59 1/кОм,

наблюдались при развитии ОРДС.

Гемодинамические особенности пациентов с ОРДС состояли в

повышении внесосудистого объема жидкости с формированием

относительной гиповолемии, приводящей к компенсаторной тахикардии,

гипертензии, снижением индекса оксигенации и ростом ИССС. Важной

особенностью течения гриппа, осложненного пневмонией и ОРДС, является

«отставание» аускультативной картины поражения легких от

рентгенологической.

При неосложненном течении гриппа А(Н1N1)pdm09 сатурация по

данным пульсоксиметрии составляет 95±2,14%, при нетяжелой пневмонии

93,32±1,76%, при тяжелой пневмонии - 92,52±1,45%, при развитии ОРДС

- 74,69±2,5%.

Таким образом, выявленное при пульсоксиметрии и исследовании

газового состава крови нарушение оксигенации являлось первичным

витальным нарушением у пациентов с осложненным течением гриппа

А(H1N1)pdm09, крайним проявлением которого являлся ОРДС. У данной

категории больных наблюдался гипоксемический (паренхиматозный)

вариант дыхательной недостаточности.

Сохраняющаяся гипокапния с имеющимися признаками

компенсаторного метаболического ацидоза имела приспособительное

значение, направленное на увеличение парциального давления кислорода в

альвеолярном пространстве. Средние показатели SаO2 при развитии ОРДС в

1,28 раза меньше по сравнению с таковыми при развитии пневмонии

(р<0,001). Такая же корреляция выявлена и при расчете соотношения

SаO2/FiO2. Высокий уровень свободной внутриторакальной жидкости имеет

достоверную корреляцию с тяжестью осложнения гриппа А(H1N1)pdm09 и

развитием летального исхода.

При корреляционном анализе Пирсона выявлены положительные

сильные связи между: ЛДГ и АДс (rs=0,84), ЛДГ и ЧСС (rs=0,75), ПКТ и

128

ИСВЖ (rs=0,94), количества лейкоцитов и УИ (rs=0,84), ПКТ и

SaO2(rs=0,89), ЛДГ и SaO2(rs=0,82), СРБ и SaO2(rs=0,93) (р<0,05 по всех


Кроме того выявлены положительные сильные связи между: СРБ и

АДс (rs=0,51), СРБ и ЧСС (rs=0,56), СРБ и рO2 (rs=0,51), количества СОЭ и

ИСВЖ (rs=0,58), ПКТ и рO2(rs=0,56), СОЭ и SaO2(rs=0,53) (р<0,05 по всех


Не выявлены корреляционные связи между уровнями тромбоцитов и

активностью АлАТ и показателями центральной гемодинамики и

вентиляционно-перфузионных отношений.

Таким образом, нарушения центральной гемодинамики и

вентиляционно-перфузионных отношений высоко и положительно

коррелируют с острой воспалительной эндотоксемией при осложненном

течением гриппа А(H1N1)pdm09.

Выявленные нарушения функции сердечно-сосудистой системы у

данной категории пациентов развивались вторично в зависимости от

выраженности гипоксемии и развития полиорганной дисфункции. В

состоянии полиорганной дисфункции гемодинамические нарушения

соответствуют торпидной стадии инфекционно-токсического шока. В основе

развития ОРДС лежит системная воспалительная реакция, приводящая к

развитию в дальнейшем к полиорганной недостаточности.

На основании анализа клинико-лабораторных данных разработана

математическая модель раннего прогнозирования развития пневмонии при

гриппе А(Н1N1)pdm09 у беременных с использованием наиболее

информативными клинических и биохимических показатели: время,

прошедшее от момента заболевания гриппом (х1 – сутки), максимальная

температура тела (х2 - 0С); концентрация лактатдегидрогеназы в крови (х3 -

Ед/л) с помощью следующей формулы:

129

DF = 0,601093х1+ 5,080763х2+ 0,038106х3, далее с помощью номограммы

определяется вероятность развития пневмонии.

Всем пациенткам с тяжелым и осложненным течением гриппа

A(H1N1)pdm09 независимо от срока гестации и срока заболевания

проводилась этиотропная терапия ингибиторами нейраминидазы (Занамивир

(Реленза) 10 мг/сут путем вдыхания через дискхалер) или Осельтамивир

(Тамифлю) по 75 мг. 2 раза в день в течение 10 дней. При переводе на ИВЛ

препараты вводились через назогастральный зонд.

Противовирусные препараты назначались в 1-е сутки от момента

госпитализации, после забора клинического материала для этиологической

верификации гриппа. При тяжелом и осложненном течении гриппа

длительность этиотропной терапии увеличивали до 10 дней.

На основе изучения изменения клинических, лабораторных и

инструментальных показателей был создан алгоритм ведения беременных с

гриппом А(Н1N1)pdm09, осложненным пневмонией и острым

респираторным дистресс-синдромом, состоящий из последовательно

реализуемых блоков оценки динамики следующих клинических,

лабораторных и инструментальных показателей: (ЧДД, наличие акроцианоза,

болей в грудной клетке, кровянистой мокроты, гиперпиретическая

температуры свыше 3 дней, артериальная гипотензия (АДсист. менее 90

мм.рт.ст.), двустороннее поражение легких, наличие плеврального выпота,

снижение SаO2 менее 95%, повышение уровня ЛДГ более 450 Е/л и

прокальцитонина более 4,8 нг/мл) и патогенетически обоснованной

комплексной интенсивной терапии (рисунок 24).

Средняя длительность заболевания до момента перевода в ОРИТ

составила 4,8±1,6 дня. Средняя длительность стационарного лечения до

перевода в ОРИТ составила 1,57±0,57 дня.

130

При выявлении следующих синдромов: лихорадка, интоксикация,

катаральный (трахеобронхит)

Рисунок 24 - Алгоритм ведения беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09

в день обращения беременной с указанными жалобами – обязательна

консультация врача инфекциониста

- сбор анамнеза;

- оценка общего

состояния беременной;

- термометрия;

- аускультация легких.

-частота дыхания.

- оценка цвета кожного

покрова и слизистых

(цианоз, акроцианоз).

- сбор эпид. анамнеза,

уточнение наличия

вакцинации от гриппа

- взятие мазков из ротоглотки

выявление РНК вируса гриппа

методом ПЦР;

- уточнение срока беременности

(УЗИ плода)

- пульсоксиметрия каждые 6 часов;

в ОРИТ – постоянная

пульсоксиметрия и исследование

газового состава крови

- исследовать ОАК, ЛДГ, КФК,

С-реактивный белок

и прокальцитонин в

момент поступления и в динамике;

- рентгенография органов

грудной клетки (по показаниям);

- импендансная кардиография

-этиотропная терапия

ингибиторами

нейраминидазы;

первая доза

противовирусного

препарата должна

быть выдана

в приемном отделении.

- антибактериальная

терапия (по показаниям)

- симптоматическая

терапия

Немедленная

госпитализация в

инфекционное

отделение

Лечением занимается инфекционист

и/или реаниматолог. За течением

беременности наблюдает акушер-

гинеколог.

Вопрос о пролонгировании

беременности решается общим

консилиумом.

Тяжелое течение,

пневмония,

ОРДС Среднетяжелое

течение

Немедленная

госпитализация

в отделение

реанимации.

131

Всем пациенткам проводилась респираторная поддержка, являющаяся

важнейшим и необходимым компонентом комплексной терапии.

Респираторная поддержка проводилась тремя основными методами:

протекция, основанная на самостоятельном дыхании, неинвазивная

вентиляция легких и искусственная вентиляция легких. Неэффективность

проводимой респираторной поддержки служила основанием для перехода от

одного метода к другому.

Антибактериальная терапия имела характер эмпирической в

соответствии с клиническими рекомендациями по лечению тяжелой

внебольничной пневмонии Российского респираторного общества (РРО).

Назначались цефалоспорины III поколения, аминогликозиды,

фторхинолоны в максимальных терапевтических дозировках. В случаях

прогрессивного ухудшения состояния и показателей дыхательного

мониторинга, особенно в случаях повышения показателей белков острой

фазы воспаления и ПКТ, проводился отбор БАЛ для посева и определения

чувствительности к антибиотикам.

При нетяжелой пневмонии продолжительность антибактериальной

терапии составляла в среднем 10±0,78 дня и завершалась при нормализации

температуры тела в течение 2-3 дней и наличии признаков клинической

стабилизации: ЧСС ≤ 90 уд/мин; ЧДД ≤ 24/мин, систолическое АД ≥ 90

мм.рт.ст., сатурация ≥ 96%.

Пролонгирование антибактериальной терапии или смена препарата

применялись в случаях, если первоначальная терапия не была активна в

отношении выявленного патогена, при отсутствии признаков клинической

стабилизации или при длительном (свыше 7 дней) сохранении имеющихся

рентгенологических изменений, увеличении размеров фокусов инфильтрации

с нечеткостью их наружных контуров, появлении в них неправильной формы

полостей распада, выявлении свежих очагов и участков воспалительной

инфильтрации, увеличении количества и повышении плотности жидкости в

плевральных полостях.

132

Таким образом, особенностью тяжелого течения гриппа

А(Н1N1)pdm09, осложненного внебольничной двусторонней тотальной

пневмонией и ОРДС, является отчетливое преобладание общих

патофизиологических нарушений, таких, как дыхательная недостаточность,

эндотоксемия и гемодинамические нарушения. Скудные локальные

физикальные и инструментальные критерии внебольничной двусторонней

тотальной пневмонии на фоне яркой общей клинической симптоматики

нередко являются единственными диагностическими критериями тяжести


Летальный исход наступил у 5 пациенток с тяжелым течением

пандемичного гриппа в среднем на 20-е сутки болезни. Основной причиной

летальных исходов явился: у 4 пациенток ОРДС, развившийся на фоне

двусторонней пневмонии.

Беременность в период госпитализации закончилась срочными родами

у 10 женщин, преждевременными — у 12. Выписаны беременными 154

женщины. Родоразрешены через естественные родовые пути 9 женщин,

путем кесарева сечения— 13 женщины. Показанием к абдоминальному

родоразрешению явились ПОНРП — в 3 случаях, в 9 случаях— ОРДС и ДН

III, в 1- антенатальная гибель плода. В родах отмечались несвоевременное

излитие околоплодных вод у 7 женщин, дефект последа у 2 рожениц. В 3

случаях в послеродовом периоде наблюдалась гематометра.

У женщин, которые были родоразрешены в период данной

госпитализации, живым родился 21 ребенок. Одна беременность завершилась

антенатальной гибелью плода. У 90% детей в раннем неонатальном периоде

(11 недоношенных и 8 доношенных) имела место следующая патология:

врожденная пневмония, подтвержденная рентгенологическим исследованием

— у 2 новорожденных, церебральная ишемия — у 10, гипербилирубинемия

— у 3 детей, респираторный дистресс-синдром — у 2, геморрагический

синдром— у 1, судорожный синдром — у 1 ребенка. Все новорожденные

133

получали противовирусную и антибактериальную терапию как с

профилактической, так и с лечебной целью.

У 5 детей, рожденных через естественные родовые пути, получен

положительный результат при ПЦР исследовании на вирус гриппа

A(H1N1)pdm09.

При гистологическом исследовании последов в 7 случаях имели

характерную картину «гриппозного плацентита».

Таким образом, начало родовой деятельности в остром периоде

пандемического гриппа A(H1N1), особенно в случае преждевременных

родов, оказывает неблагоприятное воздействие на плод и новорожденного,

что характеризуется высоким риском антенатального инфицирования,

нарушением адаптации в раннем неонатальном периоде.

Для гриппа А(H1N1)pdm09, осложненного пневмонией, характерно

длительное (до 3 месяцев) сохранение синдрома послевирусной астении. Для

тяжелой пневмонии более чем в 60% наблюдений отмечено сохранение

сухого кашля после выздоровления.

После перенесенной пневмонии в 36,6% наблюдений зарегистрированы

изменения в легких – у 22,5% - явления пневмосклероза, как диффузного, так

и локального, а также пневмофиброза, 14,1% случаев – изменения легочного

рисунка и формирование плевральных спаек.

Наличие выявленных фибротических изменений в легких требует



Результаты проведенной работы открывают дополнительные

возможности более глубокого понимания отдельных звеньев патогенеза

пневмонии и ОРДС у беременных с гриппом А(H1N1)pdm09, что

способствует более точной оценке течения данных осложнений,

прогнозирования их развития, а также выбор адекватной тактики лечения.

134

ВЫВОДЫ

1. Для гриппа А(Н1N1)pdm09 у беременных характерно наличием у всех

больных синдрома лихорадки и интоксикации, катарального синдрома в 90%

наблюдений. Геморрагический синдром характерен для тяжелого

осложненного течения гриппа и был зарегистрирован у 18,6% пациенток. У

76,9% беременных пациенток с тяжелым течением гриппа выявлен

отягощенный преморбидный фон (метаболический синдром, сердечно-

сосудистая и бронхолегочная патология). В общем анализе крови у

пациенток c тяжелым неосложненным течением гриппа А(Н1N1)pdm09

выявлялся лейкоцитоз до 18,7±2,6×109/л, при среднетяжелом течении число

лейкоцитов составило 7,1±0,9×109/л. Палочкоядерный сдвиг влево и

ускорение СОЭ регистрировались у пациенток при тяжелом неосложненном

течении гриппа. Число эритроцитов и уровень гемоглобина были в пределах

нормы при среднетяжелом и тяжелом неосложненном течении гриппа

А(Н1N1)pdm09. Уровень тромбоцитов был достоверно ниже при тяжелом

неосложненном течении гриппа и составил 106±3,5×109/л.

2. При гриппе А(Н1N1)pdm09, осложненным пневмонией и ОРДС, в

гемограмме выявлены незрелые формы нейтрофилов, снижение количества

лимфоцитов и тромбоцитов. При исследовании биохимических показателей

было выявлено повышение уровня креатинфосфокиназы до 1654 Е/л,

лактатдегидрогеназы до 800 Е/л, мочевины до 30 ммоль/л, креатинина до 750

мкмоль/л, снижение протромбинового индекса до 36%, увеличение АЧТВ до

48,7 сек. В клинической картине гриппа А(Н1N1)pdm09, осложненного

внебольничной пневмонией и ОРДС, является отчетливое преобладание

общих патофизиологических нарушений, таких, как дыхательная

недостаточность, эндотоксемия и гемодинамические нарушения. Скудные

локальные физикальные и инструментальные критерии внебольничной

двусторонней тотальной пневмонии на фоне яркой общей клинической

симптоматики нередко являются единственными диагностическими

критериями тяжести заболевания.

135

3. Прогнозирование развития пневмонии при гриппе А(Н1N1)pdm09 у

беременных с использованием следующих клинических и биохимических

показателей: время, прошедшее от момента заболевания гриппом,

максимальная температура тела, концентрация лактатдегидрогеназы в крови

обладает высокой чувствительностью (91,6%) и специфичностью (90%).

4. У беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09, осложненным тяжелой

пневмонией и ОРДС, установлено развитие системной воспалительной

реакции с присоединением вторичной бактериальной инфекции на фоне

вирусемии, приводящей к развитию полиорганной дисфункции, о чем

свидетельствуют повышение прокальцитонина плазмы более 10,0 нг/мл,

снижение индекса доставки кислорода (DO2) до 462,16 мл/мин/м2 и РO2/FiO2

менее 200 мм.рт.ст.

5. При полиорганной дисфункции гемодинамические нарушения

соответствуют торпидной стадии инфекционно-токсического шока:

увеличение ЧСС, снижение ударного индекса, АДс на фоне низкого индекса

системного сосудистого сопротивления и индекса доставки кислорода (DO2)

с повышенным содержанием свободной внутриторакальной жидкости.

Выявленные нарушения функции сердечно-сосудистой системы у данной

категории пациентов развивались вторично в зависимости от выраженности

гипоксемии и развития полиорганной дисфункции. Полиорганная

недостаточность выявлена у 14% пациенток.

6. Алгоритм ведения беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09,

осложненным пневмонией и острым респираторным дистресс-синдромом,

состоит из последовательно реализуемых блоков оценки динамики

следующих клинических, лабораторных и инструментальных показателей:

(ЧДД, наличие акроцианоза, болей в грудной клетке, кровянистой мокроты,

гиперпиретическая температуры свыше 3 дней, артериальная гипотензия

(АДсист. менее 90 мм.рт.ст.), двустороннее поражение легких, наличие

плеврального выпота, снижение SаO2 менее 95%, повышение уровня ЛДГ

136

более 450 Е/л и прокальцитонина более 4,8 нг/мл) и патогенетически

обоснованной комплексной интенсивной терапии.

Ведение беременных должно осуществляться совместно врачом

инфекционистом, акушером-гинекологом и реаниматологом.

137

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки степени тяжести течения заболевания и выбора тактики

ведения беременных с гриппом А(Н1N1)pdm09 рекомендовано

исследовать ЛДГ, КФК, С-реактивный белок и прокальцитонин в момент

поступления и в динамике, выполнять пульсоксиметрию как минимум 1

раз в 6 часов, в ОРИТ постоянно с обязательным исследованием газового

состава крови. Наблюдение осуществляется совместно с гинекологом, при

необходимости с реаниматологом.

2. На основании разработанной математической модели с использованием

клинико-лабораторных данных рекомендуется проведение раннего

прогнозирования развития пневмонии при гриппе А(Н1N1)pdm09 у

беременных с использованием наиболее информативными клинических и

биохимических показатели: время, прошедшее от момента заболевания

гриппом (х1 – сутки), максимальная температура тела (х2 - 0С);

концентрация лактатдегидрогеназы в крови (х3 - Ед/л) с помощью

следующей формулы: DF = 0,601093х1+ 5,080763х2+ 0,038106х3, далее с

помощью номограммы определяется вероятность развития пневмонии.

3. С целью предупреждения развития несовместимых с жизнью осложнений

необходимо придерживаться поэтапного лечения заболевания,

своевременного проведения интенсивной терапии, используя следующие

критерии для перевода в ОРиТ: тахипноэ более 25 в минуту в покое,

акроцианоз, боль в грудной клетке, кровянистая или окрашенная мокрота,

гиперпиретическая температура свыше 3 дней, артериальная гипотензия

(АДсист. менее 90 мм.рт.ст.), двустороннее поражение легких, наличие

плеврального выпота, снижение SаO2 менее 95%, повышение уровня ЛДГ

более 450 Е/л, прокальцитонин более 4,8 нг/мл.

4. Наличие выявленных фибротических изменений в легких требует



138

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дальнейшее исследование изменений параметров центральной

гемодинамики при осложненном течении гриппа А(Н1N1)pdm09 позволит

оптимизировать диагностический алгоритм и создаст предпосылки для

разработки методик раннего прогнозирования развития полиорганной

недостаточности.

2. Проведение исследований клинико-лабораторных и инструментальных

показателей на больших выборках обеспечит более высокую

достоверность полученных данных.

139

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром,

вызванные вирусом гриппа А/Н1N1 [Текст] / С.Н. Авдеев //

Пульмонология. – 2010. – Прил. Грипп А/Н1N1. – С. 32–46.

2. Авдеев, С.Н. Пневмония при гриппе [Текст] / С.Н. Авдеев // Русский

медицинский журнал. – 2000. – Т. 8, № 13/14. – С. 545–547.

3. Александрова, М.А. Пневмония как осложнение гриппа [Текст] / М.А.

Александрова, С.В. Яковлев // Русский медицинский журнал. – 2006. –

№ 2. – С. 90–94.

4. Алексеева, Л.А. Значение гематологических показателей при острых

респираторных вирусных инфекциях у детей [Текст] / Л.А. Алексеева,

О.М. Ибрагимова, И.В. Бабаченко [и др.] // Журнал инфектологии. –

2013. – Т. 2, № 3. – С.43–49.

5. Андрушкевич, В.В. Биохимические показатели крови, их референсные

значения, причины изменения уровня в сыворотке крови [Текст] / В.В.

Андрушкевич. – Новосибирск, 2006. – 256 с.

6. Анисимова, Ю.Н. Инфекционно – токсический шок и

диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови при гриппе у

беременных [Текст] / Ю.Н. Анисимова, Г.В. Трушкина //

Терапевтический архив. – 1994. – № 5 (3). – С. 79–82.

7. Анпилогов, А.И. Клинико-эпидемиологические особенности гриппа

А/Н1N и гриппа А/Н3N2 [Текст] / А.И. Анпилогов, М.В. Шипилов //

Материалы IV ежегодного Всерос. конгр. по инфекционным болезням. –

М., 2012. – С. 25–26.

8. Афиногенова, В.П. Грипп и беременность [Текст] / В.П. Афиногенова,

О.В. Кытько // Лечащий врач. – 2010. – № 11. – С. 9–11.

9. Бабаченко, И.В. Клинико-лабораторные особенности гриппа А(Н1N1) в

период пандемии 2009 г. [Текст] / И.В. Бабаченко, О.М. Ибрагимова О.В.

Седенко [и др.] // Журнал инфектологии. – 2010. – Т. 2, № 3. – С. 47–48.

140

10. Белокриницкая, Т.Е. Акушерские и перинатальные исходы при

осложненных формах гриппа А (H1N1) у беременных [Текст] / Т.Е.

Белокриницкая, А.Ю. Трубицина, А.Ю. Трубицина [и др.] // Журнал

акушерства и женских болезней. – 2011. – № 5. – С. 94–98.

11. Белокриницкая, Т.Е. Тяжелые формы гриппа у беременных: факторы

риска, особенности клинического течения, профилактика [Текст] / Т.Е.

Белокриницкая, Д.А. Тарбаева, А.Ю. Трубицына // Врач. – 2013. – № 2. –

С. 32–36.

12. Белокриницкая, Т.Е. Фармакологическая профилактика гриппа у

беременных в условиях пандемии – 2009 [Текст] / Т.Е. Белокриницкая,

Е.А. Кошмелева, А.Ю. Трубицина [и др.] // Материалы Всерос. науч.-

практич. конф. с междунар. участием «Итоги эпидемии гриппа

А(Н1N1)» 26–27 октября. – Чита., 2010. – С. 30–31.

13. Белокриницкая, Т.Е.Клинический протокол по лечению гриппа и его

осложнений у беременных [Текст] / Т.Е. Белокриницкая, Н.В. Ларева,

Ю.В. Пархоменко [и др.]; Утвержден 6.11.2009 года Министерством

здравоохранения Забайкальского края. – Чита: ИИЦ ЧГМА, 2009. – 20 с.

14. Бецукова, А.М. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика

гриппа А(Н3N2) и А(Н1N1) [Текст]: автореф. дис. … канд. мед. наук :

14.01.09 / Бецукова Анжела Мухадиновна. – М.: ФБУН ЦНИИ

Эпидемиологии Роспотребнадзора, 2013. – 24 с.

15. Бова, А.А. Этиология пневмоний [Текст] / А.А. Бова, В.Л.

Крыжановский // Медицинские новости. – 2000. – № 7. – С. 31–36.

16. Бокова, Н.О. Клинико-лабораторная характеристика современного

течения гриппа [Текст]: автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.09 /

Бокова Наталья Олеговна. – М.: ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии

Роспотребнадзора, 2013. – 24 с.

141

17. Бриткова, Т.А. Клинико-вирусологическая характеристика больных с

острыми респираторными вирусными инфекциями в эпидемический

сезон 2011г. [Текст] / Т.А. Бриткова, О.И. Лекомцева, Н.В. Юзефович [и

др.] // Материалы IV ежегодного Всерос. конгр. по инфекционным

болезням. – М., 2012. – С. 70.

18. Бродская, А.В. Анализ областей вторичной структуры гена NS вируса

гриппа типа А различных подтипов, корреляция с патогенностью вируса

[Ващенко, М.А. Поражение нервной системы при гриппе и других

респираторных вирусных инфекциях [Текст] / М.А. Ващенко, Е.К.

Тринус. – Киев: Здоров'я, 1977. – 144 с.

19. Бунятян. Н.Д. Современное состояние проблемы свиного гриппа в

России [Текст] / Н.Д. Бунятян, Д.Б. Утешев, И.А. Челенкова [и др.] //

Врач. – 2011. – №13. – С. 24–26.

20. Бюллетень пленарного заседания Проблемной комиссии РАМН «Грипп

и гриппоподобные инфекции» [Текст] / под ред. О.И. Киселева. – СПб.,

2010. – 68 с.

21. Волощук, Л.В. Клинико-лабораторная характеристика гриппа 2009–2011

гг. в Санкт – Петербурге [Текст] / Л.В. Волощук, Л.В. Осидак, Е.Г.

Головачева [и др.] // Инфекционные болезни. – 2011. – Т. 9, № 2. – С. 32–

38.

22. Говорин, А.В. Клинические особенности внебольничной пневмонии у

больных гриппом А/Н1N1 [Текст] / А.В. Говорин, О.М. Серебрякова,

А.П. Филев [и др.] // Пульмонология. – 2010. – № 5. – С. 27–29.

23. Говорин, А.В. Прогностическое значение некоторых клинических и

лабораторных показателей у больных пневмонией во время пандемии

гриппа типа А(Н1N1) [Текст] / А.В. Говорин, В.В. Горбунков, С.А.

Лукьянов [и др.] // Пульмонология. – 2011. – № 1. – С. 41–45.

142

24. Голохвастова, Н.О. Клинико-лабораторная характеристика

пандемического гриппа А/Н1N1/sw [Текст] / Н.О. Голохвастова, Д.С.

Чешик, И.А. Бланк [и др.] // Материалы IV ежегодного Всерос. конгр. по

инфекционным болезням. – М, 2012. – С. 102–103.

25. Горикова, И.А. Клинико-морфологические признаки поражения

носоглотки при гриппе и парагриппе у беременных [Текст] / И.А.

Горикова, И.Н. Гориков // Естествознание и гуманизм: сб. ст. / под ред.

Н.Н. Ильинских. – 2006. – Т. 3, № 1. – С. 97.

26. Грипп (сезонный, птичий, пандемический) и другие ОРВИ [Текст] / под

ред. В.П. Малого, М.А. Андрейчина. – М.: ГОЭТАР–Медиа, 2012. –

320с.: ил.

27. Грипп [Электронный ресурс] // Информационный бюл. ВОЗ. – 2011. –

№211. – Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/

fs211/ru/ – Загл. с экрана (дата обращения 05.10.2011.).

28. Грипп А(Н1N1) Калифорния («Свиной грипп»). Клиника, диагностика,

этиология [Текст]: метод. реком. для врачей / под ред. А.Г. Рахмановой.

– СПб.: АВ – Студия, 2009. – 87 с.

29. Грипп А/H1N1 как типичная эмерджентная инфекция

(вирусологические, клинико-эпидемиологические особенности, вопросы

терапии и профилактики) [Текст]: пособие для врачей / О.И. Киселев,

Ф.И. Ершов, Т.В. Сологуб [и др.]. – СПб.; Харьков; Ужгород, 2009. –

44с.

30. Деева, Э.Г. Грипп. На пороге пандемии [Текст]: рук. для врачей / Э.Г.

Деева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 208 с.

31. Долгушина, Н.В. Беременность, роды и послеродовый период у больных

с вирусной инфекцией [Текст]: метод. пособие / Н.В. Долгушина. – М.:

Медицина, 2005. – 54 с.

32. Долгушина, Н.В. Вирусные инфекции у беременных [Текст]: рук. для

врачей / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария. – М.: Триада-Х, 2009. – 144 с.

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/%20fs211/ru/



143

33. Дондурей, Е.А. Грипп с желудочно-кишечными симптомами: причины

развития, принципы терапии [Текст] / Е.А. Дондурей, Л.В. Осидак, Е.Г.

Головачева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни.

Актуальные вопросы. – 2013. – № 2. – С. 61–67.

34. Доценко, А.В. Осложнения гриппа и острых респираторных вирусных

инфекций у детей [Текст] / А.В. Доценко, С.П. Кокорева, М.В. Санина //

Материалы IV ежегодного Всерос. конгр. по инфекционным болезням. –

М., 2012. – С. 123–124.

35. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология [Текст] / Г.Н.

Дранник. – М.: МИА, 2003. – 604 с.

36. Дриневский, В.П. Острые респираторные инфекции у детей и

подростков [Текст]: практ. рук. / В.П. Дриневский, Л.В. Осидак, Л.М.

Цыбалова; под ред. О.И. Киселева. – СПб.: СпецЛит, 2003. – 182 с.

37. Емельянова, А.Н. Особенность лабораторных показателей и клиническая

характеристика гриппа А/Н1N1/ у беременных [Текст] / А.Н.

Емельянова, А.А. Петров, Ю.А. Витковский [и др.] // Материалы IV

ежегодного Всерос. конгр. по инфекционным болезням. – М., 2012. – С.

132.

38. Еропкин, М.Ю. Пандемический грипп 2009 г. в России: происхождение,

антигенные и биологические свойства вируса и чувствительность к

противовирусным препаратам [Текст] / М.Ю. Еропкин, Т.М. Гудкова,

Д.М. Даниленко [и др.] // Русский медицинский журнал. – 2010. – № 7. –

С. 410–415.

39. Ершов, Ф.И. Антивирусные препараты [Текст]: справочник / Ф.И.

Ершов. – 2-е изд. – М.: ГОЭТАР–Медиа, 2006. – 312 с.

40. Ершов, Ф.И. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и

других ОРВИ? [Текст] / Ф.И. Ершов, Н.В. Касьянова, В.О. Полонский //

Инфекции и антимикробная терапия. – 2003. – Т. 5, № 6. – С. 129–134.

41. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств)

[Текст] / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. – М.: ГОЭТАР–Медиа, 2005. – 368 с.

144

42. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и патологии [Текст] / Ф.И.

Ершов. – М.: Медицина, 1996. – 240 с.

43. Жаркин, Н. А. Грипп и вызванная им пневмония у беременных: уроки

пандемии [Текст] / Жаркин, Н. А., Подобед Н. Д. // Журнал

практического врача акушера-гинеколога. – М., 2010. № 1 (18) - С. 11–

15.

44. Жаркин, Н.А. Грипп и вызванная им пневмония у беременных: уроки

пандемии [Текст] / Н.А. Жаркин, Н.Д. Подобед // Журнал практического

врача акушера-гинеколога. – 2010. – № 1(18). – С. 11–15.

45. Жданов, К.В. Грипп А(Н1N1)/California/04/2009: эпидемиология,

клиническая картина и этиотропная терапия [Текст] / К.В. Жданов, Н.И.

Львов, О.В. Мальцев [и др.] // Terra medica. – 2010. – № 4. – С. 3–8.

46. Жилинская, И.Н. Активация фибринолиза белками вирусов гриппа

человека и птиц [Текст] / И.Н. Жилинская, Л.А. Ляпина, Т.Ю. Оберган [и

др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2011. – № 4(48). – С. 70–78.

47. Зазирняя, Н.И. Осложнения беременности при острых респираторных

вирусных инфекциях и их профилактика Текст]: автореф. дис. … канд.

мед. наук / 14.01.01.акушерство и гинекология. Зазирняя Наталья

Игоревна. – Волгоград, 2012

48. Запольских, А.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа

A(H1N1)PDM у беременных [Текст] / А.М. Запольских, И.Н. Лыткина,

И.В. Михеева [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2014. –

№ 1. – С. 66–73.

49. Запольских, А.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика острых

респираторных вирусных инфекций и гриппа в эпидемических сезонах

2008–2009, 2009–2010 и 2010–2011 гг. [Текст] / А.М. Запольских, И.Н.

Лыткина, И.В. Михеева [и др.] // Материалы IV ежегодного Всерос.

конгр. по инфекционным болезням. – М., 2012. – С. 147.

145

50. Информационные материалы Европейского центра контроля

заболеваний (ECDC). – 2012. – 8 июня [Электронный ресурс]. – Режим

доступа: http://ecdc.europa.eu/en/Pages/home.aspx . – Загл. с экрана (дата

обращения 04.07.2012.).

51. Информационные материалы ФГБУ НИИ гриппа Министерства

здравоохранения и социального развития РФ. Ситуация по гриппу в

России и мире [Электронный ресурс] // ФГБУ Научно–

исследовательский институт ГРИППА Министерства здравоохранения

РФ [сайт]. – Режим доступа: http://www.influenza.spb.ru/system/

epidemiological_situation/situation_on_a_flu/?year=2011&week=22 . – Загл.

с экрана (дата обращения 12.07.2012).

52. Калиматова, Д. М. Клинико-метаболические особенности у беременных

с гриппом А H1N1 в период эпидемического подъема [Текст]: автореф.

дис. … канд. мед. наук / 14.01.01. – аушерство и гинекология Калиматова

Донна Магомедовна. – Самара, 2014

53. Калиматова, Д.М. Современные представления о роли маркеров

дисфункции эндотелия в развитии патологии беременности при острых

респираторных заболеваниях [Текст] / Калиматова Д.М., Шатунова Е.П.

// Практическая медиуцина.- Казань №01 (15), 2015, с. 21-25.

54. Кареткина, Г.Н. Грипп и ОРВИ: рациональная профилактика и лечение

[Текст] / Г.Н. Кареткина // Поликлиника. – 2011. – № 4 (1). – С. 35–37.

55. Кареткина, Г.Н. Грипп: выбор этиотропного препарата с учетом опыта

пандемии 2009–2010 гг. [Текст] / Г.Н. Кареткина // Поликлиника. – 2012.

– № 1(1). – С. 54–57.

56. Карпова, Л.С. Эпидемия гриппа в России в сезон 2012–2013 гг. [Текст] /

Л.С. Карпова, А.А. Сомнина, М.Ю. Пелих [и др.] // Эпидемиология и

вакцинопрофилактика. – 2013. – № 4(71). – С. 7–13.

57. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача [Текст] / С.А. Кетлинский,

Н.М. Калинина. – СПб.: Гиппократ, 1998. – 156 с.

http://ecdc.europa.eu/en/Pages/home.aspx

http://www.influenza.spb.ru/system/%20epidemiological_situation/situation_on_a_flu/?year=2011&week=22



146

58. Кижло, Л.Б. Анализ вспышки высокопатогенного гриппа А(Н1N1) в

Забайкальском крае в 2009 г. [Текст] / Л.Б. Кижло, А.Н. Емельянова,

Э.Н. Калинина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. –

2011. – № 5. – С. 50–52.

59. Киндалова, Е.С. Характеристика тяжелых форм гриппа, вызванного

пандемичным штаммом АН1N1, у беременных [Текст] / Киндалова Е.С.,

Сздальцев А.А. // Врач-аспирант научно-практический журнал №6.2 (61)

Издательство «Научная книга» 2013, с. 264-272.

60. Киселев, О.И. Геном пандемического вируса гриппа А/Н1N1v–2009

[Текст] / О.И. Киселев. – М.: Димитрейд График Групп, 2011. – 164 с.

61. Киселев, О.И. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение [Текст] / под

ред. О.И. Киселева, Л.М. Цыбаловой, В.И. Покровского. – М.: МИА,

2012. – 496 с.

62. Киселев, О.И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и

тактика лечения [Текст] / О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, А.Т. Быков [и др.].

– СПб.: НИИ гриппа СЗО РАМН, 2010. – 98 с.

63. Киселев, О.И. Химиопрепараты и химиотерапия гриппа [Текст] / О.И.

Киселев. – СПб.: Росток, 2012. – 272 с.

64. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики

[Текст] / А.А. Кишкун. – М.: ГОЭТАР–Медиа, 2009. – 800 с.

65. Кладова, О.В. Иммунокорригирующая терапия при ОРЗ [Текст] / О.В.

Кладова, Е.В. Замахина, В.Ф. Учайкин // Практика педиатра. – 2006. –

№6. – С. 8–12.

66. Кладова, О.В. Проблема гриппа сегодня и завтра [Текст] / О.В. Кладова,

Т.Ф. Погодина, Е.В. Замахина // Детские инфекции. – 2007. – Т. 6, № 3. –

С.54–57.

67. Клешнина, Т.В. Особенности рентгенологической картины течения

пневмонии у пациентов с гриппом А(Н1N1) [Текст] / Т.В. Клешнина //

Материалы III ежегодного Всерос. конгр. по инфекционным болезням. –

М., 2011. – С. 169.

147

68. Когут, Т.А. Клинико-рентгенологические особенности пневмонии у

больных гриппом А/Н1N1/sw [Текст] / Т.А. Когут, И.Г. Ситников, Е.А.

Александрова [и др.] // Материалы IV ежегодного Всерос. конгр. по

инфекционным болезням. – М., 2012. – С. 188.

69. Кожокару, В.И. Интенсивная терапия тяжелых осложнений гриппа

[Текст] / В.И. Кожокару, Ю.В. Лобзин, Д.И. Кожокару // Журнал

инфектологии. – 2012. – Т. 4, № 1. – С. 58–64.

70. Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике

[Текст] / Козинец Г.И., Макаров В.А. - М., Триада-Х, 1997.

71. Колобухина, Л.В. Клиника и лечение гриппа [Текст] / Л.В. Колобухина //

Русский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9, № 16/17(135–136). – С.710–

713.

72. Колобухина, Л.В. Стратегия ранней противовирусной терапии при

гриппе как профилактика тяжелых осложнений [Текст] / Л.В.

Колобухина, Л.Н. Меркулова, Н.А. Малышев [и др.] // Пульмонология. –

2010. – Прил. Грипп А/Н1N1: уроки пандемии. – С. 9–14.

73. Колобухина. Л.В. Пандемический грипп в России: отличительные

особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной

терапии как фактор риска развития тяжелых форм заболевания [Текст] /

Л.В. Колобухина, Л.Н. Меркулова, М.Ю. Щелканов [и др.] //

Терапевтический архив. – 2011. – Т. 83, № 9. – С. 48–53.

74. Котельников, Г.П. Доказательная медицина. Научно-обоснованная

медицинская практика [Текст] / Г.П. Котельников, А.С. Шпигель. –

Самара: СамГМУ, 2000. – 116 с.

75. Кошмелева, Е.А. Влияние пандемического гриппа А/Н1N1/sw на течение

беременности [Текст] / Е.А. Кошмелева // Материалы IV ежегодного

Всерос. конгр. по инфекционным болезням. – М., 2012. – С. 201–202.

148

76. Кравчук, Т.А. Совершенствование помощи беременным в условиях

эпидемии гриппа H1N1 [Текст] / Т.А. Кравчук, В.Я. Наумова, Е.М.

Виноходова // Материалы ХI Всерос. форума «Мать и дитя – 2010». –

С.625–626.

77. Кузнецов, В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и

современный аспекты [Текст] / В.П. Кузнецов // Антибиотики и

химиотерапия. – 1998. – Т. 43, № 5. – С. 28–40.

78. Кузовлев, А.Н. Диагностика острого респираторного дистресс-синдрома

при нозокомиальной пневмонии [Текст] : автореф. дис. … канд. мед.

наук: 14.01.20 / Кузовлев Артем Николаевич. – М.: НИИ общей

реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН, 2010. – 24 с.

79. Кузьмин, В.Н. Проблемы вируса гриппа Н1N1 и особенности

заболевания у женщин во время беременности [Текст] / В.Н. Кузьмин //

Лечащий врач. – 2010. – № 1. – С. 66–68.

80. Кушнакова, Т.Е. Поражение желудочно-кишечного тракта при гриппе

А/Н1N1(Sw2009) [Текст] / Т.Е. Кушнакова, С.Б. Яцышина, Ю.Г.

Пархоменко [и др.] // Материалы III ежегодного Всерос. конгр. по

инфекционным болезням. – М., 2011. – С. 204.

81. Липатов, И.С. Оценка степени тяжести плацентарной недостаточности у

беременных [Текст] / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков //

Российский вестник акушера-гинеколога. – 2008. – Т. 8, № 5. – С. 38–43.

82. Литвинова, О.М. Этиология современного гриппа [Текст] / О.М.

Литвинова, Е.А. Смородинцева, Э.Г. Деева [и др.] // Эпидемиология и

вакцинопрофилактика. – 2001. – № 1. – С. 5–9.

83. Лысенко, И.В. Клиника гриппа А (Н1N1) у беременных и эффективность

специфической терапии [Текст] / И.В. Лысенко // Материалы III

ежегодного Всерос. конгр. по инфекционным болезням. – М., 2011. – С.

219.

149

84. Лыткина, И.Н. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных

вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп

населения [Текст] / И.Н. Лыткина, Н.А. Малышев // Лечащий врач. –

2010. – № 10. – С. 66–69.

85. Львов, Д.К. Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом

А/Н1N1swl: клиника, диагностика, лечение [Текст]: метод. реком. / Д.К.

Львов, Н.А. Малышев, Л.В. Колобухина [и др.]. – М.: Департамент

здравоохранения г. Москвы, 2009. – 18 с.

86. Львов, Д.К. Экология вирусов [Текст] / Д.К. Львов // Медицинская

вирусология: рук. / под ред. Д.К. Львова. – М.: МИА, 2008. – С.101–118.

87. Львов, Н.И. Грипп и другие острые респираторные заболевания:

клиника, диагностика и лечение [Текст] / Н.И. Львов // Медлайн-

экспресс. – 2009. – № 6(204). – С. 52–57.

88. Лютов, В.В. Фатальное течение гриппа А/Н1N1/09, осложненного

генерализованной нозокомиальной инфекцией [Текст] / В.В. Лютов,

Ю.В. Рудаков, М.А. Харитонов [и др.] // Пульмонология. – 2011. – № 3. –

С. 123–126.

89. Малый, В.П. Грипп [Текст]: пособие для врачей / В.П. Малый, М.Г.

Романцов, Т.В. Сологуб. – СПб.; Харьков, 2007. – 108 с.

90. Маркова, Т.П. Вакцинопрофилактика и противовирусная терапия гриппа

[Текст] / Т.П. Маркова, Г.Н. Чувиров // Русский медицинский журнал. –

2007. – Т. 15, № 2. – С. 142–145.

91. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой

гриппа Н1N1 (опыт работы Клинической инфекционной больницы им.

С.П. Боткина) [Текст] / А.Г. Рахманова, Ю.С. Полушин, А.А. Яковлев [и

др.]. – СПб., 2009. – 28 с.

92. Миронов, И.Л. Основные направления интенсивной терапии тяжѐлого и

осложнѐнного гриппа [Текст] / И.Л. Миронов, Л.И. Ратникова // Журнал

инфектологии. – 2010. – Т. 2, № 4. – С. 89–90.

150

93. Митрофанова, Н.Н. Сравнительный анализ клинико-

эпидемиологических особенностей течения гриппа А(Н1N1/2009) в

период эпидемиологического подъема заболеваемости [Текст] / Н.Н.

Митрофанова, В.Л. Мельников, Н.В. Юрина [и др.] // Известия высших

учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. – 2010. –

№ 3. – С. 74–85.

94. Михайлова, Е.В. Исходы тяжелых форм гриппа А(Н1N12009) у

беременных [Текст] / Е.В. Михайлова, Д.Ю. Левин, Н.А. Дубовицкая [и

др.] // Журнал инфектологии. – 2010. – Т. 2, № 3. – С. 130.

95. Михайлова, Е.В. Особенности течения ОРВИ и гриппа А/Н1N1/2009 у

беременных [Текст] / Е.В. Михайлова, И.А. Салов, Д.Ю. Левин [и др.] //

Инфекционные болезни. – 2011. – Т. 9, № 2. – С. 89–92.

96. Неверин, В.К. Оптимизация параметров механической вентиляции

лѐгких у больных с синдромом острого повреждения лѐгких [Текст] /

В.К. Неверин [и др.] // Анестезиология и реанимация. – 1999. – № 1. – С.

18–23.

97. Недоступ, А.В. Осложнения гриппа со стороны сердечно-сосудистой

системы. Идиопатическая аритмия как маркер скрытого течения

миокардита [Текст] / А.В. Недоступ, О.В. Благова, Е.А. Коган [и др.] //

Пульмонология. – 2010. – Прил. Грипп А/Н1N1: уроки пандемии. –

С.21–25.

98. Новиков, Ю.К. Современные подходы к лечению пневмоний [Текст] /

Ю.К. Новиков // Русский медицинский журнал. – 2002. – № 5. – С. 251–

255.

99. Орлова, С.Н. Особенности современного течения ОРВИ / гриппа в

условиях эпидемического подъема и эффективность противовирусной

терапии у пациентов с гриппом А/Н1N1/-sw [Текст] / С.Н. Орлова, Н.Н.

Шибачева, Т.И. Довгалюк [и др.] // Эпидемиология и инфекционные

болезни. – 2010. – № 5. – С. 51–58.

151

100. Осидак, Л.В. Грипп как проблема XXI века [Текст] / Л.В. Осидак, В.П.

Дриневский, М.К. Ерофеева [и др.] / Детские инфекции. – 2009. – Т. 8, №

3. – С. 3–9.

101. Пелих, М.Ю. Распространение гриппа А (Н1N1)/ Калифорния/07/2009 в

странах Северного и Южного полушарий [Текст] / М.Ю. Пелих, А.С.

Карпова, И.Г. Маринич // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. –

2010. – № 4(53). – С.18–24.

102. Пересада, О.А. Современные подходы к лечению гриппа и пневмонии у

беременных [Текст] / О.А. Пересада, А.Н. Барсуков // Медицинские

новости. – 2011. – № 2. – С. 19–26.

103. Петров, А.А. Случай тяжелого течения заболевания, вызванного

штаммом вируса гриппа А/Н1N1 у молодой женщины в послеродовом

периоде [Текст] / А.А. Петров, А.Н. Емельянова, Н.Н. Чарторижская [и

др.] // Инфекционные болезни. – 2012. – Т. 10, № 2. – С. 90–93.

104. Покровский, В.И. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия

острых пневмоний [Текст] / В.И. Покровский, С.В. Прозоровский, В.В.

Малеев [и др.]. – М.: Медицина, 1995. – 272 с.

105. Полушин, Ю.С. Особенности респираторной терапии при тяжелой

вирусной пневмонии, осложняющей течение гриппа A (H1N1) [Текст] /

Ю.С. Полушин, А.А. Яковлев, К.Н. Храпов [и др.] // Журнал акушерства

и женских болезней. – 2009. – Т. LVIII, № 6. – С. 10–18.

106. Попов, А.Ф. Грипп у беременных [Текст] / А.Ф. Попов, О.И. Киселев //

Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2013. – № 3. – С. 40–43.

107. Радзинский, В.Е. Актуальные вопросы современного акушерства [Текст]

/ В.Е. Радзинский, А.Н. Гордеев // Акушерство и гинекология. – 2007. –

№ 6. – С. 83.

108. Романова, Е.Н. Закономерности лабораторных показателей при

пневмонии у больных гриппом А/Н1N1 [Текст] / Е.Н. Романова, О.М.

Серебрякова, А.В. Говорин [и др.] // Эпидемиология и инфекционные

болезни. – 2011. – №4. – С. 23–27.

152

109. Романова, Е.Н. Маркеры повреждения эндотелия и провоспалительные

цитокины при пневмониях у больных гриппом А/Н1N1 [Текст] / Е.Н.

Романова, А.В. Говорин, В.В. Горбунов [и др.] // Забайкальский

медицинский вестник. – 2013. – № 1. – С. 83–87.

110. Романовская, А.А. Изучение чувствительности вирусов гриппа А

(H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к

противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK [Текст] / А.А.

Романовская, А.М. Дурыманов, К.А. Шаршов [и др.] // Антибиотики и

химиотерапия. – 2009. – Т. 54, №5/6. – С. 41–47.

111. Романовская, А.В. Роль маркеров острой воспалительной реакции для

ранней диагностики бактериальных осложнений при гриппе у

беременных [Текст] / А.В. Романовская, А.И. Давыдов, В.В. Малеев //

Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2014. – № 3(13). –

С. 27–31.

112. Руденко, А.А. Дифференциальная диагностика и лечение гриппа и

острых респираторных заболеваний [Текст] / А.А. Руденко // Doctor. –

2006. – № 11. – С. 11–14.

113. Савичева, A.M. Инфекции у беременных: особенности диагностики и

терапии [Текст] / А.М. Савичева // Материалы VII Рос. форума «Мать и

дитя». – М., 2005. – С. 223–224.

114. Садовникова, И.И. Некоторые вопросы клиники, диагностики и лечения

ОРВИ [Текст] / И.И. Садовникова // Русский медицинский журнал. –

2005. – Т. 13, № 21. – С. 1397–1399.

115. Салов, И.А. Проблема ОРВИ и гриппа А(Н1N1swin) в современном

акушерстве [Текст] / И.А. Салов, А.В. Романовская, Е.В. Михайлова //

Саратовский научно-медицинский журнал. – 2012. – Т. 8, № 2. – С. 218–

223.

153

116. Серебрякова, О.М.. Закономерности клинического течения и

прогнозирование исходов пневмонии пр гриппе A/H1N1v : диссертация

... кандидата медицинских наук : 14.01.04 / Серебрякова Ольга

Михайловна; ГОУВПО "Читинская государственная медицинская

академия"].- Чита, 2013.- 143 с.

117. Сидельникова, В.М. Инфекция как фактор риска невынашивания

беременности [Текст] / В.М. Сидельникова // Гинекология. – 2008. –

Т.10, № 5. – С. 28–30.

118. Синопальников, А.И. Грипп [Текст] / А.И. Синопальников, Ю.Г.

Белоцерковская // Лечащий врач. – 2007. – № 8. – С. 16–21.

119. Сологуб, Т.В. Иммунный ответ при вирусных инфекциях [Текст] / Т.В.

Сологуб, М.Ю. Ледванов, В.П. Малый [и др.] // Успехи современного

естествознания. – 2009. – № 12. – С. 29–33.

120. Сологуб, Т.В. Патогенез вирусных инфекций [Текст] / Т.В. Сологуб,

М.Ю. Ледванов, Т.Д. Полякова [и др.] // Фундаментальные

исследования. – 2009. – № 10. – С. 55–60.

121. Суздальцев, А.А. Грипп [Текст]: метод. реком. / А.А. Суздальцев, Г.Л.

Якимаха. – Самара, 2003. – 40 с.

122. Суздальцев, А.А. Характеристика и тактика лечения тяжелых форм

высокопатогенного гриппа Н1N1 у беременных [Текст] / А.А.

Суздальцев, Е.А. Стребкова, Е.С. Киндалова // Материалы III ежегодного

Всерос. конгр. по инфекционным болезням. – М., 2011. – С. 358.

123. Черняев, А.Л. Пандемия гриппа А/Н1N1 2009 года: эпидемиология,

клиника, патологическая анатомия [Текст] / А.Л. Черняев, В.М.

Поминальная, М.В. Самсонова // Пульмонология. – 2010. – Прил. Грипп

А/Н1N1: уроки пандемии. – С. 47–52.

124. Чучалин, А.Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты) [Текст] /

А.Г. Чучалин // Пульмонология. – 2010. – Прил. Грипп А/Н1N1: уроки

пандемии. – С. 3–8.

154

125. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у

беременных [Текст] / М.М. Шехтман. – М.: Триада-X, 2013. – 896 с.

126. Штейнер, М.Л. Системный подход к проведениию бронхологического

пособия в неотложной [Текст]: автореф. дис. … доктора. мед. наук /

Штейнер Михаил Львович. – Самара, 2012

127. Щелканов, М.Ю. Грипп: история, клиника, патогенез [Текст] / М.Ю.

Щелканов, Л.В. Колобухина, Д.К. Львов // Лечащий врач. – 2011. – № 10.

– С. 33–38.

128. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни [Текст]: Нац. рук. / под ред. Н.Д.

Ющука, Ю.Я. Венгерова. – М.: ГОЭТАР–Медиа, 2009. – 1049 с.

129. Яковлев, А.А. Грипп А Н1N1/2009 Калифорния – Reassortment of vRNAs

– как медицинская проблема [Текст] / А.А. Яковлев, Ю.С. Полушин,

С.И. Котлярова [и др.] // Вестник СПбГУ. – 2010. – Сер. 11, № 3. – С. 45–

55.

130. Яковлев, А.А. Подходы к этиотропному лечению гриппа H1N1 в

стационарных условиях [Текст] / А.А. Яковлев, С.И. Котлярова, В.Б.

Мусатов [и др.] // Рецепт. – 2011. – № 6. – С. 67–74.

131. Яковлев, А.А. Три эпидемических сезона гриппа 2009-2013 годов [Текст]

/ А.А. Яковлев, С.И. Котлярова, В.Б. Мусатов // Эпидемиология и

инфекционные болезни. – 2014. – № 2. – С. 33–39.

132. Яцышина, С.Б. Пандемический грипп А/Н1N1(SW2009) в России:

эпидемиология, диагностика, клиническая картина и лечение [Текст] /

С.Б. Яцышина, А.М. Миненко, Т.Е. Кушакова [и др.] // Терапевтический

архив. – 2010. – Т. 82, № 11. – С. 10–14.

133. Acs, N. Maternal influenza during pregnancy and risk of congenital

abnormalities in offspring [Text] / N. Acs, F. Banhidy, E. Puho [et al.] //

Birth. Defects Res Clin. Mol. Teratol. – 2005. – Vol. 73(12). – P. 989–996.

155

134. Aggarwal, P.K. The relationship between circulating endothelin-1, soluble

fms-like tyrosine kinase-1 and soluble endoglin in preeclampsia [Text] / P.K.

Aggarwal, N. Chandel, V. Jain [et al.] // J. Hum. Hypertens. – 2012. – Vol.

26(4). – P. 236–241.

135. Akercan, F. The immunohistochemical evaluation of VEGF in placenta

biopsies of pregnancies complicated by preeclampsia [Text] / F. Akercan, T.

Cirpan, M.C. Terek [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2008. – Vol. 277. – P.

109–114.

136. Almansa, R. Immunopathogenesis of 2009 pandemic influenza [Text] / R.

Almansa, J.F. Bermejo-Martin, R.O. De Lejarazu Leonardo // Enferm. Infecc.

Microbiol. Clin. – 2012. – Vol. 30, Suppl. 4. – P. 18–24.

137. Alvarez, A.E. Epidemiological and genetic characteristics associated with the

severity of acute viral bronchiolitis byrespiratory syncytial virus [Text] / A.E.

Alvarez, F.A. Marson, C.S. Bertuzzo [et al.] // J. Pediatr. (Rio J). – 2013. –

Vol. 89(6). – P.531–543.

138. Bates, S.M. Consultative hematology: The pregnant patient pregnancy loss

[Text] / S.M. Bates // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2010.

– P. 166–172.

139. Bazavilaso-Rodriguez, M.A. Oxidative stress changes in pregnant patients

with and without severe preeclampsia [Text] / M.A. Bazavilvaso-Rodriguez,

M. Hernandez-Valencia, J.G. Santillan-Morelos [et al.] // Arch Med. Res. –

2011. – Vol. 42(3). – P.195–198.

140. Black, S. Effectiveness of influenza vaccine during pregnancy in preventing

hospitalizations and outpatient visit for respiratory illness in pregnant women

and their infants [Text] / S. Black, H. Shinefield, E. France [et al.] // Am. J.

Perinatol. – 2004. – Vol. 21. – P. 333–339.

141. Blomberg, L.A. The effect of intrauterine growth retardation on the

expression of developmental factors in porcine placenta subsequent to the

initiation of placentation [Text] / L.A. Blomberg, L.L. Schreier, H.D. Guthrie

[et al.] // Placenta. – 2010. – Vol. 31. – P. 549–552.

156

142. Bobic, S. Placental growth factor contributes to bronchial neutrophilic

inflammation and edema in allergic asthma [Text] / S. Bobic, S. Seys, V. De

Vooght [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. – 2012. – Vol. 46(6). –

P.781–789.

143. Bone, R.C. Pulmonary & Critical care medicine [Text] / R.C. Bone. – Mosby-

Year Book, 2008. – 156 p.

144. Bruch, J.F. Computerized microscope morphometry of umbilical vessels from

pregnancies with intrauterine growth retardation and abnormal umbilical

artery Doppler [Text] / J.F. Bruch, O. Sibony, K. Benali [et al.] // Hum.

Pathol. – 1997. – Vol. 28. – P. 1139–1145.

145. Bujold, E. Evidence supporting that the excess of the sVEGFR-1

concentration in maternal plasma in preeclampsia has a uterine origin [Text] /

E. Bujold, R. Romero, T. Chaiworapongsa [et al.] // J. Matern. Fetal.

Neonatal. Med. – 2005. – Vol. 18, № 1. – P. 9–12.

146. Bunce, P.E. Pandemic H1N1 influenza infection and vascular thrombosis

[Text] / P.E. Bunce, S.M. High, M. Nadjafi [et al.] // Clin. Infect. Dis. – 2011.

– Vol. 52. – P.14–18.

147. Burton, G.J. Regulation of vascular growth and function in the human

placenta [Text] / G.J. Burton, D.S. Charnock-Jones, E. Jauniaux //

Reproduction. – 2009. – Vol. 138. – P. 895–902.

148. Burton, G.J. The influence of the intrauterine environment on human placental

development [Text] / G.J. Burton, E. Jauniaux, D.S. Charnock-Jones // Int. J.

Dev. Biol. – 2010. – Vol. 54 (2/3). – P. 303–312.

149. Can, M. Inflammatory markers in preeclamptic patients [Text] / M. Can, E.

Sancar, M. Harma [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. – 2011. – Vol. 49(9). – P.

1469–1472.

150. Casanello, P. Equilibrative nucleoside (ENTs) and cationic amino acid

(CATs) transporters: implications in foetal endothelial dysfunction in human

pregnancy diseases [Text] / P. Casanello, C. Escudero, L. Sobrevia // Curr.

Vasc. Pharmacol. – 2007. – Vol. 5. – P. 69–84.

157

151. Cetinkaya, M. Human 2009 influenza A (H1N1) virus infection in a

premature infant born to an H1N1–infected mother: placental transmission?

[Text] / M. Cetinkaya, H. Ozkan, S. Celebi [et al.] // The Turkish Journal of

Pediatrics. – 2011. – Vol.53(4). – P. 441–444.

152. Chan, M.C. Influenza H5N1 virus infection of polarized human alveolar

epithelial cells and lung microvascular endothelial cells [Text] / M.C. Chan,

R.W. Chan, W.C. Yu [et al.] // Respir. Res. – 2009. – Vol. 10. – P. 102.

153. Chan, P.K. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Hong

Kong in 1997 [Text] / P.K. Chan // Clin. Infect. Dis. – 2002. – Vol.34(suppl.).

– P. 58–64.

154. Chen, Q. The role of autocrine TGF-1 in endothelial cell activation induced

by phagocytosis of necrotic trophoblasts: a possible role in the pathogenesis of

pre-eclampsia [Text] / Q. Chen, L. Chen, B. Liu [et al.] // Journal of

Pathology. – 2010. – Vol. 221(1). – P. 87–95.

155. Chhabra, S. Late postpartum eclampsia [Text] / S. Chhabra, S. Tyagi, M.

Bhavani [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology. – 2012. – Vol.

32(3). – P. 264–266.

156. Cipran, T. Evaluation of VEGF in placental bed biopsies from preeclamptic

women by immunohistochemistry [Text] / T. Cirpan, F. Akercan, M.C. Terek

[et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 34. – P. 228–231.

157. Clark, S.L. Preventing maternal death: 10 clinical diamonds [Text] / S.L.

Clark, G.D.V. Hankins // Obstetrics and Gynecology. – 2012. – Vol. 119(2). –

P.360–364.

158. Cooper, J. C. VEGF mRNA levels in placentae from pregnancies complicated

by preeclampsia [Text] / J.C. Cooper, A.M. Sharkey, D.S. Charnock-Jones [et

al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1996. – Vol. 103. – P. 1191–1196.

159. Cox, S. Hospitalizations with respiratory illness among pregnant women

during influenza season [Text] / S. Cox, S.F. Posner, M. McPheeters [et al.] //

Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 107. – P. 1315–1322.

158

160. Cozzi, V. PTX3 as a potential endothelial dysfunction biomarker for severity

of preeclampsia and IUGR [Text] / V. Cozzi, C. Garlanda, M. Nebuloni [et

al.] // Placenta. – 2012. – Vol. 33(12). – P. 1039–1044.

161. Dawood, F.S. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in

humans [Text] / F.S. Dawood // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360, № 25. –

P.2605–2615.

162. De Clercq, E. Antiviral agents active against influenza A viruses [Text] / E.

De Clercq // Nat. Rev. Drug. Discov. – 2006. – Vol. 5. – P. 1015–1025.

163. Demir, R. Sequential steps during vasculogenesis and angiogenesis in the very

early human placenta [Text] / R. Demir, U.A. Kayisli, S. Cayli [et al.] //

Placenta. – 2006. – Vol. 27. – P. 535–539.

164. Djibru, M. Non-invasive management of acute respiratory distress syndrome

related to Influenza A (H1N1) virus pneumonia in a pregnant woman [Text] /

M. Djibru, N. Berkane, A. Salengro [et al.] // Intensive Care Medicine. –

2010. – Vol. 36(2). – P. 373–374.

165. Dominguez, F. CXCL10 and IL-6 induce chemotaxis in human trophoblast

cell lines [Text] / F. Dominguez, S. Martinez, A. Quitonero [et al.] //

Molecular Human Reproduction. – 2008. – Vol. 14 (7). – P. 423–430.

166. Dong, Y.L. Evidence for decreased calcitonin gene-related peptide (CGRP)

receptors and compromised responsiveness to CGRP of fetoplacental vessels

in preeclamptic pregnancies [Text] / Y.L. Dong, K.E. Green, S. Vegiragu [et

al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90. – P. 2336–2343.

167. Drees, M. Sustained high influenza vaccination rates and decreased safety

concerns among pregnant women during the 2010-2011 influenza season

[Text] / M. Drees, B. Tambourelli, A. Denstman [et al.] // Vaccine. – 2013. –

Vol. 31(2). – P. 362–366.

168. Duarte-Mote, J. Microangiopathy in preeclampsia: the usefulness of the

peripheral blood smear [Text] / J. Duarte-Mote, R.F. Espinosa-Lopez, S.

Romero-Figueroa [et al.] // Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. – 2012. – Vol.

50(5). – P. 511–516.

159

169. Ellington, S.R. Pandemic 2009 influenza A (H1N1) in 71 critically ill

pregnant women in California [Text] / S.R. Ellington, L.K. Hartman, M.

Acosta [et al.] // Am. Journal of Obstetrics and Gynecology. – 2011. – Vol.

204(6). – P. 21–30.

170. Evans, C.S. Cardiovascular system during the postpartum state in women with

a history of preeclampsia [Text] / C.S. Evans, L. Gooch, D. Flotta [et al.] //

Hypertension. – 2011. – Vol. 58(1). – P. 57–62.

171. Forbes, R. L. Impaired type I and III interferon response to rhinovirus

infection during pregnancy and asthma [Text] / R.L. Forbes, P.G. Gibson,

V.E. Murphy [et al.] // Thorax. – 2012. – Vol. 67(3). – P. 209–214.

172. Forest, J. C. Candidate biochemical markers for screening of pre-eclampsia in

early pregnancy [Text] / J.C. Forest, M. Charland, J. Massi [et al.] // Clin.

Chem. Lab. Med. – 2012. – Vol. 50(6). – P. 973–984.

173. Freeman, D.W. Deaths from Asian influenza associated with pregnancy

[Text] / D.W. Freeman, A. Barno // Am. Journal of Obstetrics and

Gynecology. – 1959. – Vol. 78. – P. 1172–1175.

174. Fukushima, K. 8-Hydroxy-2-deoxyguanosine staining in placenta is

associated with maternal serum uric acid levels and gestational age at

diagnosis in pre-eclampsia [Text] / K. Fukushima, M. Murata, K. Tsukimori

[et al.] // Am. J. Hypertens. – 2011. – Vol. 24(7). – P. 829–834.

175. Giannublo, S.R. Doppler analysis and placental nitric oxide synthase

expression during fetal growth restriction [Text] / S.R. Giannubilo, M.

Menegazzi, E. Tedeschi [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2008. –

Vol. 21. – P. 617–622.

176. Gomes, H.F. Assessment of oxidative status markers and NO bioavailability

in hypertensive disorders of pregnancy [Text] / H.F. Gomes, A.C. Palei, J.S.

Machado [et al.] // J. Hum. Hypertens. – 2013. – Vol. 27(6). – P. 345–348.

177. Gu, J. H5N1 infection of the respiratory tract and beyond: a molecular

pathology study [Text] / J. Gu, Z. Xie, Z. Gao [et al.] // The Lancet. – 2007. –

Vol.370 (9593). – P. 1137–1145.

160

178. Gutierrez-Pizarraya, A. Unexpected severity of cases of influenza B infection

in patients that require hospitalization duringn the first postpandemic wave

[Text] / A. Gutierrez-Pizarraya, P. Pirez-Romero, R. Alvarez [et al.] // J. Inf. –

2012. – Vol. 65(5). – P. 423–430.

179. Hale, S.A. Prepregnancy vascular dysfunction in women who subsequently

develop hypertension during pregnancy [Text] / S.A. Hale, G.J. Badger, C.

McBride [et al.] // Pregnancy Hypertens. – 2013. – Vol. 3(2). – P. 140–145.

180. Harris, J.W. Influenza occurring in pregnant women [Text] / J.W. Harris //

JAMA. – 1919. – Vol. 72. – P. 978–980.

181. Hashimoto, Y. Evidence for phagocytosis of influenza virus-infected,

apoptotic cells by neutrophils and macrophages in mice [Text] / Y.

Hashimoto, T. Moki, T. Takizawa [et al.] // J. Immunol. – 2007. – Vol. 178. –

P. 2448–2457.

182. Herr, F. How to study placental vascular development? [Text] / F. Herr, N.

Baal, R. Widmer-Teske [et al.] // Theriogenology. – 2010. – Vol. 73. – P.

817–822.

183. Herse, F. Prevalence of agonistic autoantibodies against the angiotensin II

type 1 receptor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 in a gestational

agematched case study [Text] / F. Herse, S. Verlohren, K. Wenzel [et al.] //

Hypertension. – 2009. – Vol. 53. – P. 393–398.

184. Hirokishi, K. Elevated serum sFlt-1/Ang-2 ratio in women with preeclampsia

[Text] / K. Hirokoshi, Y. Maeshima, K. Kobayashi [et al.] // Nephron. – 2007.

– Vol.106. – P. 43–50.

185. Hong, S.N. Prediction of preterm delivery using levels of vascular endothelial

growth factor and leptin in amniotic fluid from the second trimester [Text] /

S.N. Hong, B.S. Joo, S. Chun [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2014. – Oct.

1. [Epub. ahead of print].

186. Horimoto, T. Pandemic influenza [Text] / T. Horimoto, T. Kawaoka // The

Open Antimicrobial Agents Journal. – 2010. – Vol. 2(1). – P. 9–14.

161

187. Huang, H. Activation of endothelin-1 receptor signaling pathways is

associated with neointima formation, neoangiogenesis and irreversible

pulmonary artery hypertension in patients with congenital heart disease [Text]

/ H. Huang, P. Zhang, Z. Wang [et al.] // Circ. J. – 2011. – Vol. 75(6). – P.

1463–1471.

188. Hui, D. Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia,

small for gestational age, and stillbirth: a systematic review [Text] / D. Hui,

N. Okun, K. Murphy [et al.] // J. Obstetr. Gynaecol. Canada. – 2012. – Vol.

34(2). – P.142–153.

189. Irani, R.A. The functional role of the renin-angiotensin system in pregnancy

and preeclampsia [Text] / R.A. Irani, Y. Xia // Placenta. – 2008. – Vol. 29. –

P. 763–771.

190. Izzedine, H. VEGF signalling inhibition-induced proteinuria: mechanisms,

significance and management [Text] / H. Izzedine, C. Massard, J.P. Spano [et

al.] // Eur. J. Cancer. – 2010. – Vol. 46(2). – P. 439–448.

191. Jamieson, D. J. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the

USA [Text] / D.J. Jamieson, M.A. Honein, S.A. Rasmussen [et al.] // The

Lancet. – 2009. – Vol. 374(9688). – P. 451–458.

192. Jamieson, D.J. Emerging infections and pregnancy [Text] / D.J. Jamieson,

R.N. Theiler, S.A. Rasmussen // Emerg. Infect. Dis. – 2006. – Vol. 12. –

P.1638–1643.

193. Jantus-Lewintre, E. Combined VEGF-A and VEGFR-2 concentrations in

plasma: diagnostic and prognostic implications in patients with advanced

NSCLC [Text] / E. Jantus-Lewintre, E. Sanmartin, R. Sirera [et al.] // Lung

Cancer. – 2011. – Vol. 74(2). – P. 326–331.

194. Jojovic, M. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and

progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture

[Text] / M. Jojovic, F. Wolf, U. Mangold // Anat. Embryol (Berl). – 1998. –

Vol. 198, №2. – P. 133–139.

162

195. Karumanchi, S.A. Hypoxia and sFlt-1 in preeclampsia: the ‘chicken-and-egg’

question [Text] / S.A. Karumanchi, Y. Bdolah // Endocrinology. – 2004. –

Vol. 145. – P. 4835–4837.

196. Karumanchi, S.A. Placental ischemia and soluble fms-like tyrosine kinase 1:

cause or consequence of preeclampsia? [Text] / S.A. Karumanchi, F.H.

Epstein // Kidney Int. – 2007. – Vol. 71. – P. 959–961.

197. Kilikap, M. Evaluation of acute infection-induced endothelial dysfunction and

its potential mediators [Text] / M. Kilickap, H. Goksuluk, B. Candemir [et al.]

// Acta Cardiol. – 2011. – Vol. 66(5). – P. 581–558.

198. Klatt, T.E. Effect of a best-practice alert on the rate of influenza vaccination

of pregnant women [Text] / T.E. Klatt, E. Hopp // Obstet. Gynecol. – 2012. –

Vol. 119, (2 Pt. 1). – P. 301–305.

199. Kobasa, D. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques

with the 1918 influenza virus [Text] / D. Kobasa, S.M. Jones, K. Shinya [et

al.] // Nature. – 2007. – Vol. 445. – P. 319–323.

200. Kronbor, C.S. Longitudinal measurement of cytokines in pre-eclamptic and

normotensive pregnancies [Text] / C.S. Kronborg, J. Gjedsted, E. Vittinghus

[et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. – 2011. – Vol. 90(7).

– P. 791–796.

201. Kulkarni, A.V. Circulating angiogenic factors and their association with birth

outcomes in preeclampsia [Text] / A.V. Kulkarni, S.S. Mehendale, H.R.

Yadav [et al.] // Hypertens Res. – 2010. – Vol. 33. – P. 561–567.

202. Kvehaugen, A.S. Endothelial function and circulating biomarkers are

disturbed in women and children after preeclampsia [Text] / A.S. Kvehaugen,

R. Dechend, H.B. Ramstad [et al.] // Hypertension. – 2011. – Vol. 58(1). – P.

63–69.

203. Laibl, V.R. Influenza and pneumonia in pregnancy [Text] / V.R. Laibl, J.S.

Sheffield // Clin. Perinatol . – 2005. – Vol. 32. – P. 727–738.

163

204. Lappas, M. Cellular signalling pathways involved in the rupture of human

fetal membrane [Text] / M. Lappas, M. Chai, G.E. Rice [et al.] // Molecular

and cell biology in rupture of human fetal membranes / N. Uchide, H. Toyoda.

– Kerala, India: Research Signpost, 2012. – P. 1–29.

205. Li, F. eNOS deficiency acts through endothelin to aggravate sFlt-1-induced

pre-eclampsia-like phenotype [Text] / F. Li, J.R. Hagaman, H.S. Kim [et al.] //

Journal of the American Society of Nephrology. – 2012. – Vol. 23(4). –

P.652–660.

206. Li, M. Haploinsufficiency for adrenomedullin reduces pinopodes and

diminishes uterine receptivity in mice [Text] / M. Li, Y. Wu, K.M. Caron //

Biol. Reprod. – 2008. – Vol. 79(6). – P. 1169–1175.

207. Lieberman, R.W. Seasonal influenza A (H1N1) infection in early pregnancy

and second trimester fetal demise [Text] / R.W. Lieberman, N. Bagdasarian,

D. Thomas [et al.] // Emerging Infectious Diseases. – 2011. – Vol. 17(1). – P.

107–109.

208. Louie, J.K. 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in postpartum

women in California [Text] / J.K. Louie, D.J. Jamieson, S.A. Rasmussen //

Am. J. Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 204(144). – P. 1–144.

209. Louie, J.K. Severe 2009 H1N1 influenza in pregnant and postpartum women

in California [Text] / J.K. Louie, M. Acosta, D.J. Jamieson [et al.] // The New

England Journal of Medicine. – 2010. – Vol. 362(1). – P. 27–35.

210. Lowlor, D.A. Cardiovascular biomarkers and vascular function during

childhood in the offspring of mothers with hypertensive disorders of

pregnancy: findings from the Avon Longitudinal Study of Parents and

Children [Text] / D.A. Lawlor, C. Macdonald-Wallis, A. Fraser [et al.] // Eur.

Heart J. – 2012. – Vol. 33(3). – P.335–345.

211. Lu, F. The effect of over-expression of sFlt-1 on blood pressure and the

occurrence of other manifestations of preeclampsia in unrestrained conscious

pregnant mice [Text] / F. Lu, M. Longo, E. Tamayo [et al.] // Am. J. Obstet.

Gynecol. – 2007. – Vol. 196. – P. 396.

164

212. Lynch, A.M. The interrelationship of complement-activation fragments and

angiogenesis-related factors in early pregnancy and their association with pre-

eclampsia [Text] / A.M. Lynch, J.R. Murphy, R.S. Gibbs [et al.] // British

Journal of Obstetrics and Gynaecology. – 2010. – Vol. 117(4). – P. 456–462.

213. Malamitsi-Pucher, A. Angiogenic factors in the perinatal period: diversity in

biological functions reflected in their serum concentrations soon after birth

[Text] / A. Malamitsi-Puchner, J. Tziotis, E. Protonotariou [et al.] // Ann. NY

Acad. Sci. – 2000. – Vol. 900. – P. 169.

214. Mangos, G. J. Markers of cardiovascular disease risk after hypertension in

pregnancy [Text] / G.J. Mangos, J.J. Spaan, S. Pirabhahar [et al.] // J.

Hypertens. – 2012. – Vol.30(2). – P. 351–358.

215. Maniatis, N.A. The endothelium in acute lung injury/acute respiratory distress

syndrome [Text] / N.A. Maniatis, S.E. Orfanos // Curr. Opin. Crit. Care. –

2008. – Vol. 14. – P. 22–30.

216. Meissner, T. Influenza, rotaviruses, HPV: why you should promote these

vaccinations [Text] / T. Meissner // MMW Fortschr. Med. – 2012. –

Vol.154(2). – P. 22.

217. Mendez-Figueroa, H. Neonatal characteristics and outcomes of pregnancies

complicated by influenza infection during the 2009 pandemic [Text] / H.

Mendez-Figueroa, C. Raker, B.L. Anderson // Am. J. Obstet. Gynecol. –

2011. – Vol. 204 (suppl.). – P. 58–63.

218. Mendz, G.L. Bacterial aetiological agents of intra-amniotic infections and

preterm birth in pregnant women [Text] / G.L. Mendz, N.O. Kaakoush, J.A.

Quinlivan // Front Cell. Infect. Microbiol. – 2013. – Vol. 16(3). – P. 58.

219. Minassian, C. Acute maternal infection and risk of pre-eclampsia: a

population-based case-control study [Text] / C. Minassian, S.L. Thomas, D.J.

Williams [et al.] // PLoS One. – 2013. – Vol. 3, № 8(9). – P.730–747.

220. Mittal, P. Placental growth hormone is increased in the maternal and fetal

serum of patients with preeclampsia [Text] / P. Mittal, J. Espinoza, S. Hassan

[et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2007. – Vol. 20. – P. 651–659.

165

221. Mosby, L.G. 2009 Pandemic influenza A (H1N1) in pregnancy: a systematic

review of the literature [Text] / L.G. Mosby, S.A. Rasmussen, D.J. Jamieson //

Am. J. Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 205. – P. 10–18.

222. Mutter, W.P. Molecular mechanisms of preeclampsia [Text] / W.P. Mutter,

S.A. Karumanchi // Microvasc. Res. – 2008. – Vol. 75. – P. 1–8.

223. Nagamatsu, T. Cytotrophoblasts up-regulate soluble fms-like tyrosine kinase-

1 expression under reduced oxygen: an implication for the placental vascular

development and the pathophysiology of preeclampsia [Text] / T. Nagamatsu,

T. Fujii, M. Kusumi [et al.] // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145. – P. 4838–

4845.

224. Najafi, M.G. Altered endometrial expression of endothelial nitric oxide

synthase in women with unexplained recurrent miscarriage and infertility

[Text] / T. Najafi, M.G. Novin, R. Ghazi [et al.] // Reprod. Biomed. – 2012. –

Vol. 25. – P. 408–414.

225. Naleway, A. Delivering influenza vaccine to pregnant women [Text] / A.

Naleway, W. Smith, J. Mullooly // Epidemiol. Rev. – 2006. – Vol. 28. – P.

47–53.

226. Narasaraju, T. Excessive neutrophils and neutrophil extracellular traps

contribute to acute lung injury of influenza pneumonitis [Text] / T.

Narasaraju, E. Yang, R. Samy [et al.] // Am. J. Pathol. – 2011. – Vol. 179. – P.

199–210.

227. Neuzil, K. M. Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalizations

in pregnant women [Text] / K.M. Neuzil, G.W. Reed, E.F. Mitchel [et al.] //

Am. J. Epidemiol. – 1998. – Vol. 148. – P. 1094–1102.

228. Oluyomi-Obi, T. Perinatal and maternal outcomes in critically ill obstetrics

patients with pandemic H1N1 Influenza A [Text] / T. Oluyomi-Obi, L. Avery,

C. Schneider [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. – 2010.

– Vol. 32(5). – P. 443–452.

166

229. Petrache, I. Caspase-dependent cleavage of myosin light chain kinase

(MLCK) is involved in TNF-alpha-mediated bovine pulmonary endothelial

cell apoptosis [Text] / I. Petrache, K. Birukov, A.L. Zaiman [et al.] // FASEB

J. – 2003. – Vol. 17. – P. 407–416.

230. Petrache, I. The role of the microtubules in tumor necrosis factor-alpha-

induced endothelial cell permeability [Text] / I. Petrache, A. Birukova, S.I.

Ramirez [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2003. – Vol. 28. – P. 574–

577.

231. Pierce, M. Perinatal outcomes after maternal 2009/H1N1 infection: national

cohort study [Text] / M. Pierce, J.J. Kurinczuk, P. Spark [et al.] // British

Medical Journal. – 2011. – Vol. 342(7811).

232. Pietro, L. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-receptor

expression in placenta of hyperglycemic pregnant women [Text] / L. Pietro, S.

Daher, M.V. Rudge [et al.] // Placenta. – 2010. – Vol. 31. – P. 770–778.

233. Pinsky, D. J. Hypoxia-induced exocytosis of endothelial cell Weibel-Palade

bodies. A mechanism for rapid neutrophil recruitment after cardiac

preservation [Text] / D.J. Pinsky, Y. Naka, H. Liao [et al.] // J. Clin. Invest. –

1996. – Vol. 97. – P.493–500.

234. Poston, L. Control of vascular resistance in the maternal and feto-placental

arterial beds [Text] / L. Poston, A.L. McCarthy, J.M. Ritter // Pharmacol.

Ther. – 1995. – Vol. 65. – P. 215–239.

235. Poston, L. Influence of maternal nutritional status on vascular function in the

offspring [Text] / L. Poston // Microcirculation. – 2011. – Vol. 18(4). –

P.256–262.

236. Powe, C.E. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of

antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease [Text]

/ C.E. Powe, R.J. Levine, S.A. Karumanchi // Circulation. – 2011. –

Vol.123(24). – P. 2856–2869.

167

237. Pramanik, A. Pandemic (H1N1) 2009 virus infection during pregnancy in

South India [Text] / A. Pramanick, S. Rathore, J.V. Peter [et al.] // Intern. J.

Gynecol. Obst. – 2011. – Vol. 113(1). – P. 32–35.

238. Prieto, C. P. Hypoxia-reduced eNOS activity could be explained by higher

arginase II activity and cellular redistribution in human umbilical vein

endothelial cells [Text] / C.P. Prieto, B. Krause, L. Sobrevia [et al.] // Reprod.

Sci. – 2010. – Vol. 17. – P. 298A.

239. Prochazkova, J. Endothelial dysfunction in pregnancies with chronic

hypertension [Text] / J. Prochazkova, M. Prochazka, L. Slavik [et al.] // Ceska

Gynekol. – 2013. – Vol. 78(3). – P. 230–236.

240. Raio, L. Umbilical cord morphologic characteristics and umbilical artery

Doppler parameters in intrauterine growth-restricted fetuses [Text] / L. Raio,

F. Ghezzi, E. Di Naro [et al.] // J. Ultrasound Med. – 2003. – Vol. 22. – P.

1341–1347.

241. Rasmussen, S.A. Pandemic influenza and pregnant women [Text] / S.A.

Rasmussen, D.J. Jamieson, J.S. Bresee // Emerg. Infect. Dis. – 2008. – Vol.14.

– P. 95–100.

242. Rasmussen, S.A. Preparing for influenza after 2009 H1N1: special

considerations for pregnant women and newborns [Text] / S.A. Rasmussen,

D.M. Kissin, L.F. Yeung [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol.

204(suppl.). – P. 13–20.

243. Redman, C.W. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view [Text] /

C.W. Redman, I.L. Sargent // Placenta. – 2009. – Vol. 30 (Suppl. A). – P. 38–

42.

244. Renal angiotensin-II receptors expression changes in a model of preeclampsia

[Text] / L. Anguiano-Robledo, P.A. Reyes-Melchor, R.A. Bobadilla-Lugo [et

al.] // Hypertens. Preg. – 2007. – Vol. 26. – P. 151–161.

245. Roberts, J. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia [Text] / J. Roberts, D.

Cooper // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 53–56.

168

246. Rogers, V.L. Presentation of seasonal influenza A in pregnancy: 2003-2004

influenza season [Text] / V.L. Rogers, J.S. Sheffield, S.W. Roberts [et al.] //

Obstet. Gynecol. – 2010. – Vol. 115. – P. 924–929.

247. Rolland-Harris, E. Hospitalization of pregnant women with pandemic

A(H1N1) 2009 influenza in Canada [Text] / E. Rolland-Harris, J. Vachon, R.

Kropp [et al.] // Epidemiol. Inf. – 2012. – Vol. 140. – P. 1316–1327.

248. Sale, A.K. Placental and umbilical cord macroscopic changes associated with

fetal and maternal events in the hypertensive disorders of pregnancy [Text] /

A.K. Salge, R.M. Xavier, W.S. Ramalho [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol.

– 2013. – Vol. 40(2). – P. 198–202.

249. Sgambati, E. VEGF expression in the placenta from pregnancies complicated

by hypertensive disorders [Text] / E. Sgambati, M. Marini, G.D. Zappoli

Thyrion [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 2004. – Vol. 111. – P. 564–570.

250. Sharma, D. Intergenotypic variation of endothelial dysfunction and

inflammatory markers in eclampsia [Text] / D. Sharma, S.S. Trivedi, J.

Bhattacharjee // Hypertens Pregnancy. – 2013. – Vol. 32(1). – P. 11–19.

251. Sharma, D. Intergenotypic variation of nitric oxide and inflammatory markers

in preeclampsia: a pilot study in a North Indian population [Text] / D. Sharma,

A. Singh, S.S. Trivedi [et al.] // Hum. Immunol. – 2011. – Vol. 72(5). –

P.436–439.

252. Sher, G. Vaginal sildenafil (Viagra): a preliminary report of a novel method to

improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients

undergoing IVF [Text] / G. Sher, J.D. Fisch // Hum Reprod. – 2000. – Vol.15.

– P. 806–809.

253. Sherman, M.J. Improving influenza vaccination rates in pregnant women

[Text] / M.J. Sherman, C.A. Raker, M.G. Phipps // J. Reprod. Med. – 2012. –

Vol. 57(9/10). – P. 371–376.

254. Shi, L. Maternal influenza infection causes marked behavioral and

pharmacological changes in the offspring [Text] / L. Shi, H. Fatemi, R.

Sidwell [et al.] // J. Neurosci. – 2003. – Vol. 23. – P. 297–302.

169

255. Short, K. R. Pathogenesis of influenza-induced acute respiratory distress

syndrome [Text] / K.R. Short, E.J. Kroeze, R.A. Fouchier [et al.] // Lancet

Infect Dis. – 2014. – Vol. 14(1). – P. 57–69.

256. Shu, Y. Lethal avian influenza A (H5N1) infection in a pregnant woman in

Anhui Province, China [Text] / Y. Shu, H. Yu, D. Li // N. Engl. J. Med. –

2006. – Vol. 354. – P. 1421–1422.

257. Silva, J.F. Fetal growth restriction in hypothyroidism is associated with

changes in proliferative activity, apoptosis and vascularisation of the placenta

[Text] / J.F. Silva, P.N. Vidigal, D.D. Galvio [et al.] // Reprod. Fertil. Dev. –

2012. – Vol. 24(7). – P. 923–931.

258. Siston, A.M. Pandemic 2009 influenza A(H1N1) virus illness among pregnant

women in the United States [Text] / A.M. Siston, S.A. Rasmussen, M.A.

Honein [et al.] // JAMA. – 2010. – Vol. 303(15). – P. 1517–1525.

259. Slavik, L. The pathophysiology of endothelial function in pregnancy and the

usefulness of endothelial markers [Text] / L. Slavik, J. Prochazkova, M.

Prochazka [et al.] // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech

Repub. – 2011. – Vol. 155(4). – P. 333–337.

260. Smith, G.C. Circulating angiogenic factors in early pregnancy and the risk of

preeclampsia, intrauterine growth restriction, spontaneous preterm birth, and

stillbirth [Text] / G.C. Smith, J.A. Crossley, D.A. Aitken [et al.] // Obstet.

Gynecol. – 2007. – Vol. 109. – P. 1316–1324.

261. Sperling, R.S. Immunogenicity of trivalent inactivated influenza vaccination

received during pregnancy or postpartum [Text] / R.S. Sperling, S.M. Engel,

S. Wallenstein [et al.] // Obstet. Gynecol. – 2012. – Vol. 119(3). – P. 631–639.

262. Steinberg, G. Angiogenic factors and preeclampsia [Text] / G. Steinberg, E.V.

Khankin, S.A. Karumanchi // Thrombosis Research. – 2009. – Vol. 123. –

P.93–99.

263. Stray-Pedersen, B. New aspects of perinatal infections [Text] / B. Stray-

Pedersen // Ann. Med. – 2001. – Vol. 25. – P. 295–300.

170

264. Swing, W. Influenza virus infection in the second and third trimesters of

pregnancy: a clinical and seroepidemiological study [Text] / W. Swing, D.

James, T. Stephenson [et al.] // Br. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – Vol. 107. –

P. 1282–1289.

265. Tectle, T. Human neutrophil defensins increase neutrophil uptake of influenza

A-virus and bacteria and modify virus-induced respiratory burst responses

[Text] / T. Tecle, M. White, D. Gantz [et al.] // J. Immunol. – 2007. – Vol.

178. – P.8046–8052.

266. Thompson, M.G. Effectiveness of seasonal trivalent influenza vaccine for

preventing influenza virus illness among pregnant women: a population-based

case-control study during the 2010-2011 and 2011-2012 influenza seasons

[Text] / M.G. Thompson, D.K. Li, P. Shifflett [et al.] // Clin. Infect. Dis. –

2014. – Feb. 26, № 58(4). – P. 449–457.

267. Tikvica, A. Nitric oxide synthesis in placenta is increased in intrauterine

growth restriction and fetal hypoxia [Text] / A. Tikvica, M. Kusan Jukić, I.

Pintarić [et al.] // Coll. Antropol. – 2008. – Vol. 32. – P. 565–570.

268. Tjoa, M.L. Angiogenic factors and preeclampsia [Text] / M.L. Tjoa, R.J.

Levine, S.A. Karumanchi // Front. Biosci. – 2007. – Vol. 12. – P. 2395–2402.

269. Toth, B. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment

[Text] / B. Toth, U. Jeschke, N. Rogenhofer [et al.] // J. Reprod. Immunol. –

2010. – Vol.85. – P. 25–32.

270. Turner, S.J. Disregulated Influenza A Virus-Specific CD8+ T Cell

Homeostasis in the Absence of IFN-gamma signaling [Text] / S.J. Turner, E.

Olivas, A. Gutierrez [et al.] // J. Immunol. – 2007. – Vol. 178. – P. 7616–

7622.

271. Uchide, N. Current and future anti-influenza virus drugs [Text] / N. Uchide,

K. Ohyama, H. Toyoda // The Open Antimicrobial. Agents Journal. – 2010. –

Vol. 2(1). – P. 34–48.

171

272. Wang, L. Role of endometrial blood flow assessment with color Doppler

energy in predicting pregnancy outcome of IVF-ET cycles [Text] / L. Wang,

J. Qiao, R. Li [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2010. – Vol. 18. – P. 122.

273. Wang, S. Influenza virus-cytokine-protease cycle in the pathogenesis of

vascular hyperpermeability in severe influenza [Text] / S. Wang, T.Q. Le, N.

Kurihara [et al.] // J. Infect. Dis. – 2010. – Vol. 202. – P. 991–1001.

274. Wang, Y. Increased urinary excretion of nephrin, podocalyxin, and βig-h3 in

women with preeclampsia [Text] / Y. Wang, S. Zhao, S. Loyd [et al.] //

American Journal of Physiology. – 2012. – Vol. 302(9). – P. 1084–1089.

275. Wareing, M. Reactivity of human placental chorionic plate vessels from

pregnancies complicated by intrauterine growth restriction (IUGR) [Text] / M.

Wareing, S.L. Greenwood, G.K. Fyfe [et al.] // Biol. Reprod. – 2006. – Vol.

75. – P.518–523.

276. Wathen, K. A. Maternal serum soluble vascular endothelial growth factor

receptor-1 in early pregnancy ending in pre-eclampsia or intrauterine growth

retardation [Text] / K.A. Wathen, E. Tuutti, U.H. Stenman [et al.] // J. Clin.

Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91, № 1. – P. 180–184.

277. Wender-Ozegowska, A. Concentrations of eNOS, VEGF, ACE and PlGF in

maternal blood as predictors of impaired fetal growth inpregnancy

complicated by gestational hypertension/preeclampsia [Text] / E. Wender-

Ozegowska, A. Zawiejska, R. Iciek [et al.] // Hypertens Pregnancy. – 2014. –

Vol. 2. – P. 1–7.

278. Yurdakan, G. Expression of adhesion molecules in first trimester spontaneous

abortions and their role in abortion pathogenesis [Text] / G. Yurdakan, T.E.

Ekem, B. Bahadir [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2008. – Vol. 87. –

P. 775–782.

172

279. Zawiejska, A. Concentrations of endothelial nitric oxide synthase,

angiotensin-converting enzyme, vascular endothelial growth factor and

placental growth factor in maternal blood and maternal metabolic status in

pregnancy complicated by hypertensive disorders [Text] / A. Zawiejska, E.

Wender-Ozegowska, R. Iciek [et al.] // J. Hum. Hypertens. – 2014. – Vol.

28(11). – P. 670–676.

280. Zawiejska, A. Maternal endothelial dysfunction and its association with

abnormal fetal growth in diabetic pregnancy [Text] / A. Zawiejska, E.

Wender-Ozegowska, M. Pietryga [et al.] // Diabet Med. – 2011. – Vol. 28(6).

– P. 692–698.

281. Zeng, H. Human pulmonary microvascular endothelial cells support

productive replication of highly pathogenic avian influenza viruses: possible

involvement in the pathogenesis of human H5N1 virus infection [Text] / H.

Zeng, C. Pappas, J. Belser [et al.] // J. Virol. – 2012. – Vol. 86. – P. 667–678.

282. Zhou, C.C. Autoantibody from women with preeclampsia induces soluble

Fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and

calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling [Text] / C.C. Zhou, S.

Ahmad, T. Mi [et al.] // Hypertension. – 2008. – Vol. 51. – P. 1010–1019.

283. Zhou, Y. Vascular endothelial growth factor ligands and receptors that

regulate human cytotrophoblast survival are dysregulated in severe

preeclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets

syndrome [Text] / Y. Zhou, M. McMaster, K. Woo [et al.] // Am. J. Pathol. –

2002. – Vol. 160. – P.1405–1423.

284. Zhu, M. J. Maternal nutrient restriction upregulates growth signaling

pathways in the cotyledonary artery of cow placentomes [Text] / M.J. Zhu, M.

Du, B.W. Hess [et al.] // Placenta. – 2007. – Vol. 28. – P. 361–368.

285. Zymynt, M. Angiogenesis and vasculogenesis in pregnancy [Text] / M.

Zygmynt, F. Herr, K. Munstedt [et al.] // Obstst. Gynecol. – 2003. – Vol. 110,

№ 3. – P. 10–18.

Documents

Федеральное государственное бюджетное ... · 2017-03-24 · явлилась самым значительным и драматическим событием,