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대한안과학회지 2012년 제 53 권 제 5 호J Korean Ophthalmol Soc 2012;53(5):721-727
pISSN: 0378-6471eISSN: 2092-9374
http://dx.doi.org/10.3341/jkos.2012.53.5.721
= 증례보고 =
염증성안와질환에서 Rituximab의 치료 3예
박병춘1⋅우경인2⋅김윤덕2
동강병원 안과1, 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 안과학교실2
목적: 다른 치료에 잘 반응하지 않는 염증성안와질환에 Rituximab을 투여하여 치료한 3예를 보고하고자 한다.증례요약: 스테로이드제, 안와방사선치료를 시행 받았으나 증세의 호전이 없었던 염증성안와질환 환자 3명(66세 갑상샘눈병증 환자, 54세 외안근염 환자, 77세 특발성경화성안와염증 환자)에게 Rituximab을 투여하였다. Rituximab은 정맥주사로 1000 mg을 2주 간격으로 2회 투여하는 것을 1 cycle로 하였다. 갑상샘눈병증 환자는 압박시신경병증으로 Rituximab을 1 cycle 투여받았으며, 이후 시력, 색각, 시유발전위, 시야검사에서 호전을 보였다. 외안근염 환자는 Rituximab을 2 cycle 투여 후 외안근의 염증성 비대 소견이 감소하였고 복시가 호전되었다. 특발성경화성안와염증 환자는 Rituximab을 1 cycle 투여 후 시력 및 시야검사에서 호전을 보였다. 3명 모두 Rituximab 투여 후 호중구감소증 및 면역글로불린 감소 등의 혈액학적 변화는 없었으며 심각한 감염은 발생하지 않았다.결론: 스테로이드 및 방사선 치료에 반응하지 않는 염증성안와질환에서 Rituximab은 고려해 볼 수 있는 치료법이다.<대한안과학회지 2012;53(5):721-727>
￭ 접 수 일: 2011년 5월 4일 ￭ 심사통과일: 2011년 7월 22일￭ 게재허가일: 2012년 3월 24일
￭ 책 임 저 자: 김 윤 덕서울특별시 강남구 일원로 81삼성서울병원 안과Tel: 02-3410-3570, Fax: 02-3410-0074E-mail: [email protected]
* 이 논문의 요지는 대한안과학회 제104회 학술대회에서 구연으로 발표되었음.
염증성안와질환(orbital inflammatory disease)은 안와 조
직의 비특이적 염증이 관찰되는 비특이성안와염(idiopathic
orbital inflammation)과 사르코이드증, 그레이브스씨병, 베게너육아종증 같은 전신질환이 이차적으로 안와를 침범하
는 경우로 나뉜다.1Rituximab (MabThera; F. Hoffmann-La Roche Ltd.,
Basel, Switzerland)은 인간 키메라 항CD20 (humanized chimeric anti-CD20) 단클론성 항체이다. CD20 단백질은
전구B림프구(pre-B cell)와 성숙B림프구의 표면에서 발현
되며 줄기세포와 형질세포에서는 나타나지 않는다.2,3
Rituximab은 류마티스 관절염, 전신성홍반성루프스, 베게
너육아종증, 공막염의 치료에서 효과가 있는 것으로 보고되
고 있다.4-6 Rituximab은 1997년에 B세포 비호지킨스림프
종, 2006년에 류마티스 관절염 치료에 각각 미식품의약품
안정청 승인을 받았다. 저자들은 염증성안와질환인 갑상샘눈병증, 외안근염, 특
발성경화성안와염증(idiopathic sclerosing inflammation)으로 진단되어 전신 스테로이드 및 안와 방사선치료를 시
행하였으나 증세의 호전이 없었던 환자에게 Rituximab을
투여하여 치료한 3예를 보고하고자 한다.
증례보고
정맥 및 경구 스테로이드제, 안와방사선치료를 시행 받
았으나 증세의 호전이 없었던 염증성안와질환 환자 3명(66세 갑상샘눈병증의 압박시신경병증 환자, 54세 외안근염
환자, 77세 특발성경화성안와염증 환자)에게 Rituximab을
투여하였다. Rituximab 투여는 류마티스 관절염 환자의 치
료에 사용되는 방법을 이용하였다.4 한번에 1000 mg의
Rituximab을 정맥 주사하였고 2주 간격으로 총 2회 주사하
는 것을 1 cycle로 하였다. Rituximab을 투여하기 30분 전
발열을 막기 위해 acetaminophen 650 mg을 경구로 복용시
키고 주입관련반응을 막기 위해 chlorpheniramine 4 mg 및
methylprednisolone 100 mg을 정맥 주사하였다. 생리식염
수 250 mg에 Rituximab 1000 mg을 섞어 4 mg/ml의 농도
로 만들어 투여하였고 초기 주입 속도는 50 mg/hr로 하였
고 30분마다 50 mg/hr씩 속도를 높여 최고 400 mg/hr까지
높일 수 있게 하였다.
증례 1
66세 남자가 2개월 전부터 발생한 양안의 시력저하 및
결막 충혈을 주소로 내원하였다. 내원 5년 전부터 갑상샘기
능항진증으로 진단받아 약물치료 중이었으며, 1년 전에 뇌
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A B
C D
E F
G H
I J
Figure 1. Case 1. (A, C) Both eyes show conjunctival injection and proptosis. (B, D) Conjunctival injection in both eyes have markedly decreased after rituximab infusion. (E, G) Axial (E) and coronal (G) CT scans show marked fusiform enlargement of extraocular muscles in both sides. The coronal section shows compression of optic nerve in the orbital apex. (F, H) After rituximab infusion, apical crowding and stretching of optic nerve in the CT scan have improved. (I, J) Change in visual field before (I) and after (J) rituximab infusion.
경색이 발생한 병력이 있었다. 최대교정시력은 우안 0.03, 좌안 0.4였고, 우안에 상대구심성동공운동장애 및 양안 색
각이상이 관찰되었다. 안와 전산화단층촬영에서 양안 외안
근의 심한 방추형 비대와 안와첨에서 외직근에 의해 시신
경이 압박되고 있는 소견(apical crowding)이 관찰되었다
(Fig. 1). 갑상샘눈병증에 의한 압박시신경병증으로 진단되
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A B
C D
E F
Figure 2. Case 2. (A, B) Proptosis and upper lid swelling of the left eye before rituximab infusion (A) decreased after therapy (B). (C, E) Coronal CT scans show enlargement of the left superior oblique and medial rectus before rituximab treatment. (D, F) After rituximab treatment, muscle enlargement markedly decreased.
어 3일간 정맥 스테로이드제(3 g)를 투여하였고 최대교정
시력은 우안 0.4, 좌안 0.5까지 회복되었다. 신경과 협진 결
과 과거 뇌경색의 병력 및 추가적인 뇌졸증의 위험성 때문
에 복용 중이던 아스피린을 중단하기 어려웠으며 마취과
협진에서도 전신마취의 위험성이 높아 안와감압술을 시행
할 수 없는 상태였다. 3주 후 우안 최대교정시력이 0.03으로 다시 저하되어 정맥 스테로이드제 투여 및 안와 방사선
치료를 2000 cGy 시행하였다. 우안 최대교정시력은 0.3으로 호전되었으나 경구 스테로이드제를 감량하면서 다시 안
전수동까지 시력저하가 발생하였고 양안 시야결손의 확대
와 시유발전위에서 잠복기의 연장이 증가되어 Rituximab을
투여하기로 하였다. Rituximab 투여 전 최대교정시력은 우
안 0.05, 좌안 0.5였으며 양안의 안구돌출 및 심한 결막 충
혈이 관찰되었다(Fig. 1). Rituximab 투여 3개월 후 최대교
정시력은 우안 0.1, 좌안 0.5로 측정되었고, 투여 9개월 후
최대교정시력은 우안 0.2, 좌안 0.6으로 호전되었으며 양안
의 안구돌출도 감소하였다. 투여 전 관찰되던 양안의 색각
이상도 호전되었고 우안의 상대구심성동공운동장애도 관찰
되지 않았다. 양안의 심한 결막충혈도 Rituximab 투여 후
상당 부분 감소되었다. 시야검사에서 양안의 시야결손이 호
전되었으며 시유발전위에서 투여 전에 비해 잠복기가 감소
되었다. 추적 전산화단층촬영에서 양안 외직근의 크기가 감
소되었고 투여 전 관찰되던 시신경이 당겨지는 소견도 호
전되었다(Fig. 1).
증례 2
54세 남자가 2년 전부터 발생한 좌안의 통증을 주소로
내원하였다. 통증의 빈도가 점점 증가하는 양상이었고 좌측
및 상측 주시 시 복시를 호소하였다. 좌안 상안검의 부종
및 2 mm 안구돌출이 관찰되었다. 갑상샘 기능검사에서는
정상 소견이었고 안와 자기공명영상촬영에서 좌안 상직근
및 외직근의 크기 증가와 조영 증강이 관찰되었다. 좌안 외
안근염으로 진단되어 정맥 스테로이드제 투여 후 경구 스
테로이드제를 감량하면서 투여하였다. 경구 스테로이드제
감량 투여 중 췌장염이 발생하였고 좌안에 중심성장액맥락
망막병증이 동반되어 스테로이드 치료를 중단한 후 안와방
사선치료를 2000 cGy 시행하였다. 방사선치료 4개월 후에
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A B
C D
Figure 3. Case 3. (A, C) CT scans show infiltrative lobulated homogeneous mass in the left intraconal space. The optic nerve is involved by the orbital mass and displaced in the inferolateral direction. (B, D) After Rituximab infusion, orbital mass decreased and optic nerve infiltration improved.
도 안통 및 눈꺼풀 부종은 지속되었으며 추적 전산화단층
촬영에서 하직근 및 내직근의 크기 증가가 관찰되어 아래
눈꺼풀에 트리암시놀론 주사를 4회 시행하였고 이후 하직
근의 크기는 감소하였다. 5개월 후 외직근 및 상직근에 크
기 증가가 관찰되었고 좌안 부종이 심해져 경구 NSAID를
투여하였다. 2년 정도 안통은 악화와 호전을 반복하였으며
경구 NSAID를 간헐적으로 투여하였다. 그러나 안통이 더
욱 심해지고 좌측 주시 시 복시가 다시 발생하여 Rituximab을 투여하기로 하였다. Rituximab 투여 전 검사에서 좌안에
2 mm정도의 안구돌출이 있었으며 좌측 30도 이상 주시 시
복시를 호소하였다. 전산화단층촬영에서 좌측 상사근 및 내
직근의 크기증가가 관찰되었다(Fig. 2). Rituximab 투여 2개월 후 좌안의 안구돌출은 호전되었으며 복시도 소실되었
다. 추적 전산화단층촬영에서 투여 전 관찰되던 외안근의
크기 증가가 감소되었다(Fig. 2). 그러나 Rituximab 투여 7개월 후 좌안 통증 및 안구 돌출이 다시 발생하였으며 좌측
주시 시 경도의 복시도 관찰되었다. Rituximab을 다시 투여
하였으며 두 번째 cycle 13개월 후 안구돌출 및 복시 소견
모두 호전되었고 투여 전 크기가 증가되었던 좌안 상직근
및 외직근의 크기도 감소되었다.
증례 3
77세 남자가 1년전부터 발생한 좌안 눈꺼풀 부종 및 안
구돌출을 주소로 내원하였다. 과거력에서 고혈압, 협심증, 당뇨를 앓고 있었다. 최대교정시력은 우안 0.6, 좌안 1.0이었으며, 좌안에 3 mm 안구돌출이 관찰되었다. 우안에 중등
도 백내장이 관찰되었고 좌안은 인공수정체안이었다. 좌안
에 색각이상 및 상대구심성동공운동장애는 관찰되지 않았
다. 안와 전산화단층촬영에서 좌측 안와의 상내측 근원추
내에 균일한 음영의 종괴가 관찰되었고 종괴가 시신경을
침윤하고 있는 양상이었다(Fig. 3). 절개생검을 실시하였고
조직검사에서 미만성의 섬유화와 염증소견을 보이며 면역
조직화학염색에서 CD20 및 CD3에 양성을 나타내는 특발
성경화성안와염증으로 진단되었다. 안와 방사선치료를 2000 cGy 용량으로 10회에 나누어 실시하였다. 1개월 후 좌안 최
대교정시력이 0.4로 감소하였고, 시야검사에서 시야감소
및 시유발전위에서 잠복기가 증가되는 소견을 보였다. 3일간 정맥 스테로이드제를 투여한 후 좌안 최대교정시력은
1.0으로 회복되었다. 경구 chlorambucil 2 mg을 내과에서
7개월간 투여받았으며 좌안 시력은 큰 변화가 없었다. 그러
나 좌안 최대교정시력이 0.6으로 다시 감소하였고 상대구
심성동공운동장애가 관찰되었으며 시야검사에서 시야장애
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-박병춘 외 : 염증성안와질환에서 Rituximab -
가 증가되는 소견을 보여 Rituximab을 투여하였다. 투여
10개월 후 좌안의 최대교정시력은 0.6에서 1.0으로 호전되
었고 4 mm 정도의 안구돌출도 2 mm 정도로 감소되었으며
상대구심성동공운동장애도 관찰되지 않았다. 전산화단층촬
영에서 근원추 내 공간의 종괴의 크기가 감소하였고 종괴
에 의한 시신경의 침윤도 감소하였다(Fig. 3).3명 모두에게서 발열, 저혈압, 기관지경련등의 주입반응
은 발생하지 않았으며 추적관찰기간 중 간염 및 결핵 등의
감염질환의 발생은 없었다. Rituximab 투여 후 실시한 혈액
검사에서 혈색소, 혈소판 및 호중구 수치에 감소는 없었으
며 간 및 신장 기능에도 이상은 발견되지 않았다. 혈액내
IgG 및 IgM 면역글로불린 농도는 큰 변화 없이 일정하게
유지되었다. 유세포분석을 통해 말초혈액내 CD19 및
CD20 양성 B림프구의 농도가 Rituximab 투여 후 성공적으
로 감소됨을 확인할 수 있었다.
고 찰
염증성안와질환의 치료법에는 전신 스테로이드, 안와방
사선, 면역억제제 그리고 면역생물학적 제제가 있다. 전신
스테로이드 투여는 대부분의 염증성안와질환에서 가장 우
선적으로 사용되는 치료법이지만 재발이 흔하다.7 염증성안
와질환의 후향적 연구에서 전신 스테로이드 치료는 37%의
낮은 완치율과 52%의 높은 재발률을 보고하였다.8,9 스테로
이드 치료의 다른 문제점은 약제 저항성과 의존성 및 전해
질 불균형, 고혈당, 골다공증, 위궤양, 정신증, 우울증 등의
합병증이다.10 이러한 문제점들은 치료를 중단하게 하는 중
요한 요인으로 작용하게 된다.안와 방사선치료는 비특이성안와염 환자 중 스테로이드
치료에 반응을 보이지 않는 경우, 반응을 보이지만 부작용
을 견디기 어려운 경우, 재발이 빈번한 경우에 효과적일 수
있다.7 갑상샘눈병증에서 방사선 치료는 안구운동장애를 호
전시킬 수 있지만 복시, 안구돌출, 눈꺼풀부종에 대한 효과
는 확실하지 않다. 건성안, 백내장, 시신경병증, 망막증 등의
합병증은 치료 시 반드시 고려되어야 할 사항들이다.11 면역억
제제는 스테로이드에 잘 반응하지 않거나 끊을 수 없는 경우, 부작용을 견디기 어려운 환자들에게 사용될 수 있다. 사용 가
능한 약제들에는 항대사제(methotrexate, azathioprine), T세포 억제제(cyclosporine), 알킬화제제(cyclophosphamide, chlorambucil) 등이 있다. 이러한 약제들의 주요 문제점은
작용범위가 활동성 염증 과정에 있는 세포들에만 국한되지
않고 약제의 효과가 골수에서 생산되는 세포와 종양을 억
제하는 세포에도 영향을 미칠 수 있다.7염증성안와질환에 사용되는 면역생물학적 치료제에는
융합단백질(fusion proteins)과 단클론성항체(monoclonal antibody)가 있다. 융합단백질에는 T세포 활성화를 차단하
는 alefacept와 경쟁적으로 TNF-α를 억제하는 eternacept가 있다.12,13
단클론성항체는 특정 싸이토카인 및 세포표면
단백을 목표대상으로 하게 되며 daclizumab (IL-2), efali-zumab (CD11a), adalimumab (TNF-α), infliximab (TNF-α) 그리고 Rituximab (CD20)이 여기에 포함된다.7 CD20 항원은 전구B세포와 성숙B세포에서 발현되는 33에서 37 kD의 세포막 연관 인단백(phosphoprotein)이다. B세포는
형질세포의 전구세포이며 IL-6, TNF-α, IL-10 같은 싸
이토카인 합성과 항원제공에서 독립적인 중요성을 갖는다. 비특이성안와염 및 갑상샘눈병증 환자의 조직에 대한 면역
조직화학염색(immunohistochemical staining) 시 CD20 항원이 강하게 양성으로 염색되는 것으로 알려졌다.14
CD20 항원과 결합한 Rituximab은 세포자연사(apoptosis), 항체
의존세포독성(antibody-dependent cellular toxicity), 보체의존세포독성(complement-dependent cellular tox-icity)의 세 가지 기전에 의해 B림프구의 분화와 활성화를
막는다.15 이러한 기전에 의해 Rituximab은 성숙 B림프구를
6-9개월 정도 일시적으로 고갈시키게 되고 항원제공과 특
이항체생산을 감소시켜 자가면역질환에서 염증을 억제하게
된다.16,17
Hasselbalch18는 갑상샘눈병증과 자가면역갑상샘염의 치
료에서 Rituximab에 의한 B세포 감소의 잠재적인 역할에
대해 2003년에 처음으로 기술하였다. Salvi et al19,20은 갑
상샘눈병증 환자에서 Rituximab을 투여하여 안와조직 내
CD20 양성 B림프구의 감소와 염증 및 안구돌출의 호전을
관찰하였다. Khanna et al21은 스테로이드 치료 및 안와감
압술로도 증세의 호전이 없었던 심한 진행성 갑상샘눈병증
및 압박성시신경병증 환자에게 Rituximab을 투여하였다. 이 연구에서 임상활동도점수(clinical activity score, CAS)는 Rituximab 투여 후 유의하게 감소하였으나 안구돌출 및
사시는 변화를 보이지 않았다.11,22 Kurz et al6은 면역억제
제 투여에도 증세가 악화되던 비특이성안와염 환자에게
Rituximab을 투여하여 1년간 추가적인 약물치료 없이 경과
관찰을 하였으며, Schafranski23는 당뇨로 인해 스테로이드
투여가 힘든 비특이성안와염 환자에서 Rituximab을 투여하
여 증세의 호전을 보인 증례를 보고하였다.Rituximab의 금기로는 설치류 단백질(murine protein)
에 과민성을 보이는 경우, 심한 활동성 감염증 및 심한 심부
전(NYHA class IV)이 있을 경우이다. 어린이에서
Rituximab의 안정성은 아직까지 확립되지 않았다.24
Rituximab 투여 후 가장 흔한 합병증은 저혈압, 구토, 발진, 발열, 기관지경련 등의 주입반응(infusion reaction)이다.
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스테로이드를 함께 투여한 일차 주입의 경우 30-35% 정도, 이차 주입에서는 이보다 적게 발생한다.25,26
대부분의
주입반응은 경도에서 중등도이며 치료를 중단할 정도로 심
한 경우는 많지 않다. 스테로이드를 함께 투여할 경우 주입
반응의 발생 빈도가 낮아지는 것으로 알려져 있다.24 류마
티스 관절염 환자를 대상으로 한 연구에서 Rituximab 투여
가 기회감염을 제외한 감염성 질환의 발생 위험을 약간 증
가시키는 것으로 보고되기도 하였다.25 그러나 결핵을 포함한
기회감염의 위험성이 증가하는지에 대한 자료는 아직까지 보
고되지 않았다. Rituximab을 투여 받은 B세포 림프종 환자의
8%에서 1년 후 호중구감소증이 발생하기도 하였다.27
Rituximab은 키메라 항체(chimeric antibody)이기 때문에
인간 항키메라 항체(human antichimeric antibody; HACA)가 발생할 수 있으며 류마티스 관절염 환자의 9.2%에서 보
고되었다. HACA와 관련된 부작용은 드물지만 심각한 알레
르기 반응을 나타낸 증례가 보고되기도 하였다.28
저자들은 Rituximab의 투여량을 현재 가장 많이 사용되
고 있는 류마티스 치료 용량을 기준으로 하였다. 약제 투여
후 나타나는 주입반응을 예방하기 위해 Rituximab 투여 전
스테로이드제 및 항히스타민제를 주사하였고 부작용은 발
생하지 않았다. 경과관찰 기간 중 심각한 감염성 질환의 발
생은 없었으며 주입 전후 시행한 혈액검사에서 호중구 및
혈소판 수치의 유의한 감소는 없었다. 갑상샘눈병증 환자는
압박시신경병증으로 인해 수술이 필요한 상태였지만 전신
마취의 위험성이 높아 수술을 할 수 없는 상태였고 다른 치
료법에도 불구하고 증상이 악화되고 있었다. Rituximab 투여 후 시신경을 압박하던 외안근의 크기가 감소하였고 시력
및 시야장애가 호전되었다. 약제 투여 3개월 후부터 효과가
나타나기 시작하였으며 9개월 후까지도 효과가 지속되었다. 외안근염 환자에서 Rituximab의 투여는 2개월 후부터 증세
의 호전을 보였으나 7개월 후 다시 재발하였다. 두 번째
cycle 후에는 더 오래 효과가 지속되어 13개월간 재발이 없
었다. 특발성경화성안와염증 환자는 면억억제제를 사용했
지만 증세의 호전이 없었던 경우로 Rituximab 투여 후 종괴
의 크기가 감소하고 시력 및 시야장애가 호전되었다.현재 국내 안과에서 Rituximab은 고가의 약제비와 장기
간의 안정성 문제로 인해 널리 사용되고 있지 않다. 따라서
기존의 스테로이드 및 방사선 치료에 효과가 없거나 부작
용이 심한 환자를 대상으로 Rituximab의 투여를 고려해 볼
수 있을 것으로 생각된다.
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www.ophthalmology.org 727
=ABSTRACT=
Three Cases of Rituximab Treatment for Orbital Inflammatory Disease
Byung-Chun Park, MD1, Kyung-In Woo, MD, PhD2, Yoon-Duck Kim, MD, PhD2
Department of Ophthalmology, Dongkang Medical Center1, Ulsan, KoreaDepartment of Ophthalmology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine2, Seoul, Korea
Purpose: To report three cases of rituximab treatment in refractory orbital inflammatory disease.Case summary: Rituximab treatment was performed in three patients (thyroid-associated ophthalmopathy, orbital my-ositis, and idiopathic sclerosing inflammation) unresponsive to corticosteroid and radiotherapy. One cycle consisted of in-travenous infusion of 1000 mg of rituximab, twice at a two-week interval. The patient with thyroid-associated ophthalmop-athy exhibited clinical improvement in visual acuity, color vision, visual evoked potential, and visual field after one cycle of rituximab treatment. The patient with orbital myositis improved showed diplopia with a decrease in the size of the extra-ocular muscle after two cycles of treatment. The patient with idiopathic sclerosing inflammation showed improvements in visual acuity and visual field defect after one cycle of therapy. There were no severe infections or hematologic adverse ef-fects including neutropenia, or decreased immunoglobulin during the follow-up period.Conclusions: Treatment with rituximab appears to offer another therapeutic option in patients unresponsive to cortico-steroid or radiotherapy.J Korean Ophthalmol Soc 2012;53(5):721-727
Key Words: Inflammation, Orbit, Rituximab, Thyoid
Address reprint requests to Yoon-Duck Kim, MD, PhDDepartment of Ophthalmology, Sungkyunkwan University Samsung Medical Center #81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, KoreaTel: 82-2-3410-3570, Fax: 82-2-3410-0074, E-mail: [email protected]
-박병춘 외 : 염증성안와질환에서 Rituximab -
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