1

ביוכימיה כללית חורףסמסטר

2017/2018

2

תוכן העניינים:

אייל בנגל פרופ' – חלבונים 3

פקוד חלבונים, מבוא לאנזימים, בקרת פעילות מבנה ות אנזימים.

ר"ד - הנוקליאוטידים ומטבוליזם פחמימות 54

סביר יונתן

מבוא , הגלוטטיון מערכת, פוספט הפנטוז מעגללמטבוליזם וביואנרגטיקה, גליקוליזה, מעגל החומצה

ה, הציטרית, פוספורילציה אוקסידטיבית, גלוקוניאוגנז גליקוגן.

פרופ' מיקי רהט – שומנים 86

חומצות פירוק, ליפידים, שומניות חומצות שומנים, טריגליצרידים, שומניות חומצות סינתזת, שומניות

.כולסטרול, פוספוליפידים

3

חלבונים -ביוכימיה כללית

(ח אייל בנגל"פרופ) חלבונים

תפקידי החלבונים

.זירוז ריאקציות כימיות בתא -ות אנזימתיתילפע .1

.המוגלובין מעביר חמצן מהריאות לרקמות: לדוגמא -חומריםהעברה ושימור .2

.התכווצות השרירים נעשית על ידי החלבונים :לדוגמא -תנועתיות האורגניזם .3

את העצמות ומהווה חלק בונה חלבון ה -קולגן: לדוגמא. על ידי חלבונים מבניים -ייצוב מכני של הגוף .5

.משכבת העור

.כל הנוגדנים הם חלבונים. התאית והנוגדנית -תגובה אימונית .4

.העברת פולס עצבי מתרחש על ידי משאבות יונים שהן חלבונים .6

פקטורי תוך התא נעשה על ידי מחוץ לתא אל תהעברת אותו -בקרה על גידול ודיפרנסיאציה של תאים .1

אירועים המעבירה את הסיגנל ומשם סדרת ,צפטורים שגם הם חלבוניםהנקשרים לר ,חלבוניים גידול

.עד לגרעין ובו פקטורי שעתוק המשפיעים על ייצור חלבונים אחרים

.אבני היסוד של החלבונים -חומצות אמיניות

:מבנה החומצה האמינית

:קשר קוולנטיב ואליו קשוריםמרכזי אלפאפחמן

.מימן .1

.קבוצת אמינו .2

.קבוצה קרבוקסילית .3

20היא המבדילה בין ,קבוצת הצד של כל חומצה אמינית -השונותת המשתנה בין החומצו Rקבוצת .5

.החומצות השונות הקיימות

.רכישת או איבוד מימן וכתוצאה מכך שינוי המטען החשמלי של החומצה האמינית :התיוננות

NH2 NH3 : חיובירכישת מימן תגרום לקבלת מטען , בקבוצה האמינית+.

.-COOH COO :גורם למטען שליליאיבוד מימן , בקבוצה הקרבוקסילית

שבה pH-לבין רמת ההמטען החשמלי ביןתלות ולכן קיימת, pHתלויית של חומצה אמינית התיוננות ה

הקרבוקסילית קבוצהה pH 1-ב, כפי שניתן לראות בשרטוט למטה, לדוגמא .החומצה האמינית נמצאת

.טעונה שלילית ואילו הקבוצה האמינית טעונה חיובית

.D-ו L :הפחמן הוא מרכז כיראלי ולכן יש שתי קונפורמציות

.Lקונפורמציית כל חומצות האמינו נמצאות בבחלבונים

:R-פ אופי קבוצת ה"ע חלוקת חומצות האמינו לקבוצות שונות

חומצות אמינו בעלות שרשראות פחמן בקבוצת -לא פולריות, (הידרופוביות) חומצות אמינו אליפתיות .1

ככל .החומצה האמינית הקטנה ביותר -מימןשקבוצת הצד שלה היא גליציןאליהן משתייכת ה .הצד

5

חלבונים -ביוכימיה כללית

ויותר נוטה לאינטראקציות יותר הידרופובית האמינית החומצה ,שקבוצת הצד ארוכה יותר

.הידרופוביות

יוצרות אינטראקציות , הידרופוביות .בעלות טבעת בנזנית בקבוצת הצד -חומצות אמינו ארומטיות .2

קבוצת מסויימת בגלל לטירוזין יש פולריותלמרות שהן הידרופוביות .הידרופוביות אחת עם השנייה

.שלה OH-ה

בקבוצת COאו OH, SHבעלות -ניטרלי pH-ב לא טעונות במטען חשמלי, חומצות אמינו פולריות .3

.הידרופוביותלא , יכולות ליצור קשרי מימן ולכן פולריות .הצד

:ניטרלי pH-טעונות במטען חשמלי ב, יותחומצות אמינו פולר .5

(.פיזיולוגי pH-טיפה פחות טעונה ב)היסטידין , ארגינין, ליזין: טעונות חיובית

.pH=7-ב -COO שתיהן בעלות קבוצת, אספרטט וגלוטמט: טעונות שלילית

4

חלבונים -ביוכימיה כללית

חומצות אמינו מיוחדות

.SHבעלת קבוצת צד -ציסטאין .1

בגלל גודלה נמצאת באזורים מסויימים ,תרהאמינית הקטנה ביוהחומצה . Hבעלת קבוצת צד -גליצין .2

.של החלבון לדוגמא בקיפולים

גם לקבוצת שרשרת אליפתית שאינה קשורה רק לפחמן אלפא אלאהיא קבוצת הצד שלה -פרולין .3

קוולנטי וב הקשר האינה מאפשרת את סיבהטבעת . טבעת מבנה שלרת יוצהאמינו בקשר קוולנטי וכך

.בו היא נמצאת על מבנה החלבון פרולין משפיעה בכך ,אלפא סביב פחמן

ציסטאין

יש (גבוה יחסית pH) pH 3.3-ב -קבוצת הצד מתייננת .1

.-Sמתקבל SH-מואיבוד של המימן

יכולות שתי חומצות אמינו מסוג ציסטאין -יותר חשוב .2

זהו , האחת עם השנייה ליצור קשור דיסולפידי קוולנטי

היחיד שנוצר בין חומצות אמינו שהוא הקשר הקוולנטי

שתי חומצות אמינו הנמצאות .לא הקשר הפפטידי

אחת מהשנייה בשרשרת החלבון יכולות ליצור רחוק

יצירת הקשר הדיסולפידי הוא .קשר קוולנטי ביניהן

.יציאת שני מימנים -חמצון תהליך

חומצות האמינו הארומטיות

082באורך גל של בליעת אור בעלות תכונה של קבוצות הצד הארומטיות

ת ביעמנוצלת לקתכונה זו (UV, סגול-קרוב לאזור האולטרא) ננומטר

:ריכוז חלבונים

ככל שריכוז , סויים של חומצות אמינו ארומטיותלכל חלבון יש מספר מ

והה יותר ולכן ניתן להסיקכך בליעת האור גב, החלבון גבוה יותר בתמיסה

.חלבון בתמיסהלגבי ריכוז ה

חומצות האמינו יכולות לעבור לאחר תרגומןמודיפיקציות ש

חומצות האמינו ישנה 20-ל, שרשרת פוליפפטידית בסיסיתנטוזן ללאחר סי

:רמה נוספת של ואריאיבליות

:OHבעלות קבוצת לשלוש חומצות אמינו ,P ,הוספה של זרחן -זרחוןהשינוי העיקרי הוא .1

.סרין -

.טריאונין -

.טירוזין -

PO3והוספת Hגורם ליציאת הזרחון .מוסיף שני מטענים שליליים לקבוצת הצד, כלומר .במקומו -2

שני מטענים לחומצה אמינית בעלת קבוצת צד ניטרלית סרין הופכת מחומצה אמינית בעלת , לדוגמא

.פוספוסרין תשליליים ונקרא

.רמה חשובה של בקרה על פעילות ומבנה חלבונים זרחון היא

.קולגןלדוגמא ב. של פרולין 5לפחמן מספר OHהוספה של קבוצת -הידרוקסילציה .2

6

חלבונים -ביוכימיה כללית

בעלת שתי קבוצות קרבוקסילציה ולאחר -COOכ בעלת קבוצת "בדר -גלוטמיק אסיד -וקסילציהבקר .3

COO- ופן ספציפי על תרחשת באמקרבוקסילציה . ולכן בעלת שני מטענים שליליים במקום אחד

.הקשור לתהליך קרישת הדם בחלבון טרומביןלדוגמא , החומצה האמינית גלוטמט

:שינויים נוספים כמו

.אצטילציה .5

.הוספת שיירי סוכר .4

עקומת טיטרציה

לכל חומצה אמינית יש לפחות שתי קבוצות קבועות. חומצות אמינו מכילות קבוצות שיכולות לעבור יינון

NH3: על ידי קבלת או שחרור מימן והן שיכולות לעבור יינון+ ,COO- .יש חומצות אמינו ,בנוסף לכך

קבוצה שהיא , H משחררת -חומצהקבוצה שהיא .בתוך קבוצת הצד ות מתייננותצקבו מסויימות שלהן

.H תמקבל -בסיס

pK: ה-pH הערך בו הקבוצה ) מיונןחצי השני במצב לא הבמצב מיונן ו תשבו חצי מהקבוצה נמצא

ספציפי לכל קבוצה ולכל . מדד של נטיית קבוצה לאבד את המימן שלה .(מתחילה לאבד את המימן שלה

.אמינו חומצת

pK שלCOOH 0נע באזור.

pK שלNH3 9-02 -ונע באזור ה יותר גבוההוא.

ם ההבדליו ,אך אין זה כך pKערכי בעלות אותם יהיו COOHת וקבוצכל ו NH3ת והיינו מצפים שכל קבוצ

.אטומים שמסביבמהשפעת ה, קבוצהנובעים מהמבנה הכימי סביב ה

-ארגינין: לדוגמא. משלהן pK ערכילקבוצות הצד , יש חומצות אמינו בעלות קבוצות צד מתייננות, כמו כן

את היא מאבדת pH=12.5-כלומר ב, pK=12.5שלה ערך NH2מכילה קבוצת צד ,חומצה אמינית בסיסית

.המימן שלה

1

חלבונים -ביוכימיה כללית

אופייניות ת טיטרציהועקומלחומצות אמינו שונות

יצירת עקומת טיטרציה נעשית על ידי הוספה או הסרה הדרגתית של

,pH=0 ,תמיסה מאוד חומציתבחומצה אמינית שמים. פרוטונים

תמיסה כאשר לוקחים .pHמעלים את ה -OHומתחילים להוסיף יוני

.pH-ב מתקבלת עלייה לינארית -OHמימית ומוסיפים יוני

אז מתקבלות גליצין חומצה אמינית מכילה תמיסההאם ,לעומת זאת

:שתי דבשות

מתחילה לאבד COOHקבוצת :pH=2.34באזור דבשת ראשונה

מתקבלות מולקולות )המוספים OHהיא מטטרת את יוני מימנים

קבוצות כל לאחר ש ( מתנהגת כבופר)אינו משתנה pHולכן ( מים

ממשיך pH-ה( OHשיכים להוסיף יוני בעוד אנו ממ) התיוננו COOH-ה

.לעלות

הקבוצה האמינית מתחילה לאבד את :pH=9.6באזור דבשת שנייה

.שוב מפסיק לעלות pH-המימן שלה וה

קודה שבה הנ, PI=5.97 יתרטואלקהנקודה האיזהנקודה האמצעית היא

ע וצהממנקודה זו היא , 2חומצה אמינית שווה המטען נטו של

בנקודה האיזואלקטרית החומצה האמינית. pK -ערכי ה בין שני

.שדה חשמליתחת השפעתו של לא תנוע

:דוגמא נוספת

COOHקבוצת צד בעלת מכילה -טמטוגלעקומת הטיטרציה של

.יכולה להתיונן ולשאת מטען שלילי ולכן

אלפא מתחילה הקבוצה הקרבוקסילית של פחמן: דבשת ראשונה

.לאבד את המימן שלה

את המימן מאבדתשל קבוצת הצד COOH קבוצת : דבשת שנייה

.שלה

3

חלבונים -ביוכימיה כללית

NH3-הקבוצה האמינית מאבדת את המימן שלה והופכת מ: דבשת שלישיתמאבדת את המטען ) NH2-ל +

.(החיובי שלה

.pH-כתלות בהמולקולה משנה את מטענה בהדרגתיות ניתן לראות כי

של COOHבנקודה זו קבוצת , הראשון לשני pK-ה ביןממוצע ה ?איזואלקטרית של גלוטמטמהי הנקודה ה

של פלוסו -COOשל מינוס התיוננה וכך מתקבלים שנייה עדיין לאה COOHקבוצת התיוננה ופחמן אלפא

.המטען נטו הוא אפס NH3+ -ה

ערכי בין רית תהיהטהנקודה האיזואלק (לדוגמא היסטידין) בחומצה אמינית בסיסיתpK שתי של

.(הקבוצה האמינית של פחמן אלפא והקבוצה האמינית השייכת לקבוצת הצד) אמיניותההקבוצות

המטען החשמלי של חומצות אמינו וחלבונים

גלוטמט: לדוגמא

pH=1: שמקורו ב 1+ הוא מטען המולקולה-NH3+.

pH=3.25 : מטען שלילי אחד ומטען חיובי אחדהמולקולה מכילה

.זוהי הנקודה האיזואלקטרית של המולקולה והמטען נטו הוא אפס

pH=7: 1-ען הכולל הוא טמקסיליות התיוננו ולכן ההקרבו הקבוצות שתי.

pH=12: החומצה האמינית איבדה את המטען החיובי שלה ולכן המטען

.2-נטו הוא

אם אנחנו ב-pH=4.2 בדיוק ה שהוא-pK של הקבוצה הקרבוקסילית

יכים לחשב כאילו יש אז אנחנו צר (זו השייכת לקבוצת הצד) העליונה

.0.5-עליה מטען של

הקשר ,הקשר הפפטידי אינן מתיוננותהיוצרות את הקבוצות

, כלומר, רק קבוצות חופשיות .הפפטידי מבטל את ההתיוננות שלהן

יכולות להיות , C-בקצה הוהקבוצה הקרבוקסילית החופשית N-בקצה ההחופשית האמינית הקבוצה

.כל השאר נמצאות בקשרים פפטידים ,מיוננות

?pH=6-ב ,שבצד שמאל מה המטען של המולקולה

ולכן המטען נטו הפפטיד מכיל שני מטענים חיוביים ושני מטענים שליליים

וצות של שתי הקב pK-הוא נמוך מה pH=6אנו יכולים להסיק כי .0הוא

של הקבוצות pK-האמיניות ולכן הן טעונות חיובית ואילו גבוה מה

.הקרבוקסיליות ולכן הן טעונות שלילית

הקשר הפפטידי

של חומצת אמינו אחת לקבוצה בין קבוצה קרבוקסילית ,בין שתי חומצות אמינונוצר הקשר הפפטידי

הוא , קשר בין פחמן לחנקן, כלומר. יוצאת מולקולת מיםוביצירתו תראח אמינית של חומצת אמינו

הוא נוצר על גבי , אינו נוצר באופן ספונטניהקשר הפפטידי .צירת השרשרת של הפוליפפטידימאפשר את ה

.ד השקעת אנרגיה"הריבוזום תוכ

9

חלבונים -ביוכימיה כללית

:רתשרשלישנה כיווניות

ינית ה אמטרמינלי ובו קבוצ Nצה קקצה אחד הוא

C-הקצה ה, וקצה שני, שאינה משתתפת בקשר

ילית שאינה משתתפת קרבוקס בו קבוצהוטרמינלי

.בקשר

סוף -רבוקסיליק .תחילת השרשרת -אמינו

.השרשרת

זהו מצב , N-ל Cיש מעבר אלקטרונים אל הקשר בין וממנו O-ל Cקשר כפול בין ליד הקשר הפפטידי יש

קשר יחיד הוא . קשיחותעובדה המקנה לו , הקשר הפפטידי הוא קשר כפול חלקישיווי משקל ולכן של

Cהאטומים : קשר הפפטידי הוא קשר פלנרי וקשיחהבעל יכולת סיבוב של האטומים סביב הקשר אבל

מרכזי של כל חומצה פחמן הסביב פחמן אלפא שהוא ה .ם יכולים להסתובב ויוצרים מישוראינ N-ו

.יכולים להיות במצב טרנס או במצב ציס סביב הקשר הפפטידי אלפאפחמני .אמינית יש סיבוב חופשי

.עדיפות מבחינת המבנה המרחבי משום שמצב זה בעל טרנסבמצב תמיד פחמני אלפא בחלבון

המבנה המרחבי של מיוגלובין

החמצן קשירת. נושא מולקולות חמצן בתוך השרירמיוגלובין הוא חלבון הליקלי ה

בנוי משרשרת פוליפפטידית מיוגלובין .הפלנרית hemeי קשירה לקבוצת "נעשית ע

.המכילה אזורים אלפא הליקליים אחת

.מתאפשר הודות לסיבוב סביב פחמני אלפא של מיוגלובין כל המבנה המרחבי

רמות 4-חלבון לחלוקת מבנה

הקשרים יקום וכן מ יהןוהקשרים הקוולנטיים בינ רצף חומצות האמינו בשרשרת -ראשונימבנה .1

.בין שני ציסטאינים הדיסולפידיים

בין נוצרים . אלפא הליקס ובטא שיט -חוזרים על עצמם בכל חלבוןה מבנים רגילים -שניונימבנה .2

אלפא הליקס הוא מבנה מקומי הנוצר בין . בתוך השרשרת סמוכות אחת לשנייהחומצות אמינו

.חומצות אמינו סמוכות

.של חלבון פשוט הבנוי משרשרת פוליפפטידית אחת התלת מימדימתאר את המבנה -מבנה שלישוני .3

.יחסים המרחביים בין כל חומצות האמינו בחלבוןמתייחס ל

היחס בין תת -אחת פוליפפטידית חלבונים יותר מורכבים המורכבים מיותר משרשרתב -מבנה רביעוני .5

.היחידות השונות של החלבון

חומצות האמינו לא ניתן לחזות את המבנה המרחבי של חלבון לפי רצף.

ןציבות המבנה המרחבי של החלבוי

נטורציה -דהחלבונים עוברים רק בכמה מעלות 'שאם מעלים את הטמפאנו יודעים , יציבות החלבון שולית

, ו.ד.ו, מימןקשרי : נה החלבון מיוצב בעיקר על ידי קשרים חלשיםבמ .(שבירת מבנה החלבון)

הסיבה ליציבות הזו היא עלייה באנטרופיה . קשרים כאלה בחלבוןמאות יש , קשרים יונים, הידרופוביים

עלייה באנטרופיה נשבר קשר עם מים , על כל קשר חלש שנוצר בתוך החלבון: של מולקולות מים

.של מולקולות מים היא התורמת ליציבות החלבוןובתנועה החופשית

10

חלבונים -ביוכימיה כללית

אלפא הליקס

י קשרי מימן בין מיוצב על ידH ת של קבוצNH ו-O של קבוצת

CO קשרי מימן נוצרים בין חומצה .של השרשרת המרכזית

חומצות אחריה ברצף החומצות 5אמינית אחת לזו שמופיעה

אינו יכול להיווצר . (4למספר 1לדוגמא בין מספר ) האמיניות

ל על השרשרת "הקבוצות הנ כל .בין חומצות אמינו סמוכות

.המרכזית משתתפות ביצירת קשרי מימן

מעלות ביחס לחומצה 100-מצה אמינית מסובבת בכל חו

בכל סיבוב חומצות אמינו 3.6כלומר יש , האמינית הסמוכה לה

.(מעלות 360סיבוב של )של האלפא הליקס

קשרי המימן מקבילים לציר ההליקס.

ולכן יכולות להשפיע מצה אמינית פונות החוצה מההליקסקבוצות הצד של כל חו

.(צבע כההמסומנות ב) על יציבות המבנה

למבנה ההליקס יש כיווניות:

.הליקס שמאלי -

.הליקס ימני -

.ימנייםבטבע כל ההליקסים הם

?מבנההמשפיעות על יציבות מצות אמינו ספציפיות באלפא הליקסחוכיצד

:חומצות אמינו סמוכות אחת לשנייה בשרשרת -

חת לשנייה הורסות את היציבות קבוצות אמינו שקבוצת הצד שלהן גדולה והן נמצאות סמוך א .1

.בגלל הפרעה מרחבית

קבוצות צד בעלות מטען חשמלי זהה הסמוכות אחת לשנייה יוצרות דחייה חשמלית והמבנה יכול .2

.להישבר

:(נמצאות אחת מעל השנייה)= צות אחת מהשנייהחומ 3-4חומצות אמינו הנמצאות במרחק של -

ומעליה קבוצה נוספת עם קבוצה הידרופובית חומצה אמינית אחת בעל קבוצת צד הידרופובית .1

.זה יכול לגרום לאינטראקציות הידרופוביות המייצבות את מבנה ההליקס

מינית טעונה מעליה חומצה א 5-חומצה אמינית טעונה חיובית ו -מטענים חשמליים הפוכים .2

.שנייה ומייצבות את המבנהעם האחת יוצרות קשרים יוניים, שלילית

להיות היכול פרולין לאולכן בין פחמן אלפא לחנקן קשר קשיחקולה מכילה בתוכה המול -פרולין -

ופיע בסוף מבנה האלפא ת את מבנה האלפא הליקס ולכן תמיד תפרולין שובר, בתוך אלפא הליקס

.הליקס

:השפעת קשרי מימן ודיפולים חשמליים על יציבות המבנה -

NH דיפול חשמלי חיובייוצר ,CO הדיפולים החשמליים מימן קשרכאשר נוצר .דיפול חשמלי שלילי

חומצות האמינו הקיצוניות בכל צד של שרשרת הפוליפפטיד אינן משתתפות 5 .מבטלים זה את זה

האלפא ובסוף NHתחילת האלפא הליקס מספר מטענים חיוביים של בביצירת קשרי מימן ולכן

מייצבות את ( טעונות שלילית)חומצות אמינו חומציות ולכן .COמספר מטענים שליליים של הליקס

C-מייצבות את הקצה ה( טעונות חיובית)טרמינלי ואילו חומצות אמינו בסיסיות N-הקצה ה

.העודף הנוצר מהדיפול החשמליל המטען וטיבידי על , טרמינלי

11

חלבונים -ביוכימיה כללית

בטא שיט

הליקס הוא שהמרחק בין האטומים אלפא ההבדל בינו לבין ה

.ול יותרבבטא שיט גד

צבים את המבנה בין קשרי מימן המיינוצרים גם במבנה זה

NH ל-CO , באלפא הם אינם נוצרים במרחק קבוע כמואך

בין שרשראות : הליקס אלא במרחקים משתנים

פוליפפטידיות שונות או בתוך השרשרת של אותו חלבון

.שמתקפל על עצמו

:לסוג המבנה שתי אפשרויות

השרשרת משנה את הכיוון שלה בכל פעם -מבנה אנטי פרללי.

(3-ל 4מבחינת ) שתי שרשראות שהכיווניות שלהן זהה -פרללי.

אלפא רק בתוך אותה )בין שתי שרשראות פוליפפטידיות שונות גם מבנה בטא בניגוד לאלפא יכול להיווצר

.(שרשרת

.מעלה או למטה מהמישורל -סמוכות פונות לכיוונים מנוגדים של שתי חומצות אמינו Rקבוצות הצד

השרשרת הפוליפפטידית עושה תפניות מאוד חדות בטא שיט האלפא הליקס וה על מנת לאפשר את מבני

זה מתרחש בין שני מבני בטא שיט אנטי פרלליים .בכיוון ההפוך וכתוצאה מכך מתקפלת וחוזרת על עצמה

.או בין שני אלפא הליקסים

?כיצד השרשרת יוצרת תפנית חדה

ה של החומצ CO-של חומצה אמינית אחת ל NHבין גשר מימןיצירת .1

לעומת אלפא )שר מימן יחיד נוצר ק (.5מספר )האמינית השלישית אחריה

.מעלות 130תפנית של ב( הליקס

המאפשרת גליציןיפול חומצה אמינית קטנה כמו לעיתים קרובות נמצא בק .2

.סביב פחמן אלפא לגמרי חופשי סיבוב

אינה יכולה להימצא באלפא הליקס כי היא בעלת , שכבר הוזכר כפי -פרולין .3

מקשרת בין טבעתית ה קשר קשיח בין פחמן אלפא לחנקן בגלל קבוצת צד

שגם הוא קשיח קשר הפפטידיל של פרולין המצומד הקשר הקשיח .שניהם

:קונפורמציותיצירת אחת משתי מאפשרים

.טרנס .1

.יוצר תפנית בשרשרת -ציס .2

.של ציס בהכרח יוצר תפנית בשרשרתפרולין במצב

מבנה שלישוני

כו כמה סוגים של מבנים שניוניים מכיל בתו ,של חלבון המורכב מפוליפפטיד אחד מתאר את המבנה

.ינטראקציות בין חומצות אמינו שאינן סמוכות במבנה הפוליפפטידוא

האלפא הליקסים והבטא שיט הודות לסיבובים החדים בין קומפקטייםחלבונים גלובולריים הם חלבונים

יים כולליםחלבונים גלובולר .סיביים ומוארכים -לעומת חלבונים סטרוקטורליים ,המרכיבים אותם

הקשרים המייצבים את המבנים השניוניים .גלובולינים-הורמונים ואימונו, חלבוני טרנספורט, אנזימים

ניתנים לפירוק בהשקעת קוולנטיים הקשרים שאינם , מייצבים גם את הקשרים של המבנה השלישוני

:אנרגיה נמוכה

12

חלבונים -ביוכימיה כללית

.בתוך המבנים השניוניים ובין קבוצות הצד קשרי מימן -

.אינטראקציות הידרופוביות -

.בין מטענים חשמליים -אינטראקציות חשמליות -

ת המרכזית ים לשרשרורמעורבות יוני מתכת שאינם קש -

נמצאים במקומות מסויימים בחלבונים , של הפוליפפטיד

ובגלל המטען שלהם הם מסדרים סביבם מספר חומצות

.אמינו הנמשכות אליהם וכך יוצרים מבנה מרחבי

.היחיד שהוא קוולנטי -קשר דיסולפידי -

ולמרות זאת המבנה ל "ים הנסוגהממאות אלפי קשרים

.המרחבי אינו יציב

חלבון במבנה שלישוני -מיוגלובין

.חומצות אמינו 143-שרשרת חלבונית אחת המורכבת מ

שאינה חשופה ,hemeטבעת , שאינה חלק מהשרשרת הפוליפפטידיתעל ידי טבעת , חמצן בשרירים נושא

החמצן נמצא במרכז הטבעת כאשר הוא קשור . (חשוב למילוי תפקידה)ושקועה עמוק בתוך החלבון למים

חלק מהשרשרת של הפוליפפטיד המהוות היסטידיןחומצות אמינו שתי קבוצות צד של .(Fe) לאטום ברזל

.ת החמצןירבקש גם הן משתתפות

מהתפניות מכילות 5, בין השרשראות וכל השאר תפניות (החלבוןמ 10%)שרשראות של אלפא הליקס 3

אלא במבנה נה מוגדרהשרשרת אינה מאורגנת במב אבל לרוב ,בעלות סיבוב חדיות התפנלפעמים . פרולין

.irregular structure -גמיש שנע

.בתוך החלבון וכלל אינם חשופים למיםאזורים שלמים ממנו נמצאים , חלבון קומפקטימיוגלובין הוא

ואינן שכל חומצות האמינו ההידרופוביות מתרכזות במרכז החלבוןכאשר החלבון מקופל ניתן לראות

לאחר סימון ) ואילו ההידרופיליות נמצאות בשולי החלבון באזורים חשופים למים חשופות למגע עם מים

.(החומצות ההידרופוביות וההידרופיליות בצבעים שונים

קשרי אך גם באמצעות) האינטראקציות ההידרופוביות ריים המייצבים את מבנה החלבון הןהכוחות העיק

(.וקשרי מימן. ו.ד.ו

?חלבוניםאת מבנה ה קובעיםכיצד אנו

ביש ניתן לזהות את מבנה על הג Xעל ידי הקרנה של קרני ו, מגבשים את החלבון :קריסטלוגרפיה

.(חלבוןקרניים על ידי ההכתוצאה משבירה של )האטומים

אנפינסןניסוי

.הוכיח שרצף חומצות האמינו של הפוליפפטיד הוא הקובע את המבנה המרחבי של חלבוןל: מטרה

: מהלך הניסוי

(לנוקלאוטידים בודדים RNAים המפרק שרשראות אנז) Ribonuclease-ה את חלבוןלקח .1

קשרים דיסולפידיים בין שיירי 5יש לו .תת יחידה אחת, חומצות אמינו 125 -המורכב מ

.ציסטאין

:הרס את המבנה הפעיל שלו -טורציהדנRibonuclease -עשה ל .2

מחזר את הקשרים חומר ה ,beta mercaptoethanolעל ידי -לפידייםשבירת הקשרים הדיסו .א

.הדיסולפידיים על ידי הוספת יוני מימן

.שוברים את כל הקשרים שאינם קוולנטים -guanidine hydrochlorideאו ureaהוספת .ב

13

חלבונים -ביוכימיה כללית

.להתקפל בחזרה לחלבון מאפשר -הרחקת המרכיבים הללו מהחלבון על ידי דיאליזה .3

ה אומר שכל החלבון התקפל בחזרה למבנה ז 100%-אם החלבון רוכש את פעילותו בחזרה ב

נה בממהחלבונים התקפלו בחזרה ל 20%רק מהפעילות שלו אז 20%רק אם הוא רוכש, הפעיל

.הפעיל

.מפעילות החלבון 100%קיבל בחזרה : תוצאה

נמצאת ברצף חומצות Ribonucleaseהמבנה המרחבי של הדרושה לקביעתכל האינפורמציה : מסקנה

יש חלבונים יותר , במקרה הזה מדובר בחלבון פשוט, לא נכון לגבי כל חלבוןזה .האמינו המרכיב אותו

.מורכבים שלא יוכלו להתקפל בצורה זו בחזרה למבנה הפעיל שלהם

:ניסוי משלים

את מבנה הקשרים המייצביםת את נטרלמאוראה .בנוכחות אוראה ם דיסולפידייםשריגרם ליצירת ק

כאשר הרחיק גם את האוראה ובדק את פעילות החלבון הוא .שגוייםשנוצרו היו SSהחלבון ולכן קשרי

.חזר לפעילות אנזימתית 1%ראה שרק

ורק אפשרות אחת תביא ) אפשרויות לקשרים דיסולפידיים במידה ואלה נוצרים באופן אקראי 104יש

מכלל הצורות שיכולות 1%היא בערך של החלבון ונההצורה הנכמבחינה סטטיסטית , (חלבון תקיןל

.להתקבל

:ניסוי אחרון

betaהוסיף כמות מזערית של ו( לא המצב הנטיבי שלו) scrambledלקח חלבון הנמצא במצב

mercaptoethanol ,ם הדיסולפידיים והיווצרותם מחדשמאפשרת שבירת הקשרי הוספתה.

?האם החלבון ישאף לקונפורמציה הנכונה

.החלבון יצר את המבנה הנכון וקיבל בחזרה את פעילותוה יסאחרי עשר שעות בתוך תמ

קיימת , כלומר .ה תרמודינמית לעומת מבנים אחריםהמבנה הנטיבי של החלבון יציב יותר מבחינ: מסקנה

.רגיה הנמוכה ביותרנה בעל רמת האנבמשאיפה תרמודינמית להגיע ל

:נה המרחבי הנכון שלובמן במבחנה יכול להתקפל בצורה ספונטנית לחלבו מודלים שמסבירים כיצד 2יש

קודם יווצרו: תתקפל בצורה הדרגתיתוליפפטידית במצב אקראי לגמרי שרשרת פ -המודל ההדרגתי .1

.עד אשר כל החלבון מגיע למצב מקופליותר גבוההוהם יצרו את המבנה סמוכים מבנים שניוניים

אינו ש שונה לחלוטיןמודל -מודל שמציע התקפלות בבת אחת .2

, חתהחלבון מתקפל בבת א .מדבר על קיפולים מקומיים

יד על יםמיוצבה, מתמוטט לתוך מבנים קומפקטיים

.האמינו חומצותאינטראקציות הידרופוביות בין

?איך זה קורה

:אנרגיה חופשית גרף משפך

מבנה מסויים המיוצג מקופל מתמוטט לתוך החלבון במצב לא

על ידי נקודת מינימום מקומית המתארת את המצב האנרגטי

אם זה לא המצב הנכון השרשרת שוב תיפתח . של הפוליפפטיד

שהחלבון עד כך חוזר חלילה ,ושוב תתמוטט למבנה יותר יציב

ככל שיורדים בגרף דרגת האנטרופיה .למבנה הנטיבי שלומגיע

ה פחות מבנים יגברמת האנר ככל שיורדים, ת ויורדתהולכ

להיווצר עד שמגיעים למבנה הנטיבי שהוא היציב יכולים

.ביותר ואין אפשרות למבנים נוספים

15

חלבונים -ביוכימיה כללית

יש מנגונים בתוך התא המשתתפים בהתקפלות .לצורה הנכונה אופן ספונטנילא כל חלבון יכול להתקפל ב

:חלבונים

1. Heat shock proteins- עוברים חלבונים במצבי עקה . עקה אלא במצביבאופן נורמלי אינם מתבטאים

,Hsp70: מוות התאלשאינם מקופלים נכון ואז אגרגציה של חלבונים יה וזה יכול לגרום לדנטורצ

DnaJ, Dnak.

2. Chaperonins- GroEL/GroESכאשר החלבון יוצא מהריבוזום ,מתבטאים במצב פיזיולוגי.

.הנכונים SS-משתתף ביצירת קשרי ה -Protein disulfide isomerases (PDI) -אנזימים .3

5. Peptidyl prolyl cis-trans isomerase (PPI)- יהיה במצב זים גורם לכך שברוב המקרים החלבוןהאנ

(.בעיקר בחומצות אמינו מסוג פרולין)של טרנס

Heat shock proteins

.ספציפיים למצבי עקה

נקשרים לחלבונים .ATPלכל אחד מהם קשורה יחידת

ה תת יחיד ATP הידרוליזה של טורציהשעברו דנ

לחלבון HSP הקישור של ADP -הקשורה ל

גם , על קיפולו הדנטורטיבי יותר חזק והוא משפיע

באמצעות האנרגיה שהשתחררה בהידרוליזה

החלבון משתחרר כי ATP -ב ADPהחלפה של

.הוא עובר סייקל נוסף של התהליךמקופל מספיק או ש

שגורמת לחלבון , זרה ראשונההיא סוג של עהמערכת

מצב בו הוא יכול להיות סובסטרט של המערכת ל גיעלה

:הבאה

/ESGroEL -Chperonins

1-שתי טבעות של חלבונים שכל אחת מהן מורכבת מ

חלבון לא מקופל מוחדר פנימה .חלבונים ומכסה

לכל תת יחידה ATPקישור של "חבית"לתוך ה

קישור של יחידות הנקראותGroES- מכסה

הידרוליזה הסוגר מלמעלה את כל החבית

.קיפול חלבון לתקין

:הקיפול של החלבון נעשה הודות ל

בכל בפנים שינוי קונפורמטיבי של החלבון .1

.ATPקישור ופריקה של

ת בתוך החבית בעקבות ההידרוליזה תנועתיו .2

.תורמת לקיפול החלבון

ידרופוביות בין חומצות אמינו אינטראקציות ה .3

פנימיות של המבנה עם חומצות אמינו של

.הפוליפפטיד המתקפל

כל הסביבה הפנימית היא סביבה הידרופובית המנותקת מהסביבה החיצונית ומאפשרת לחלבון .5

.להתקפל

14

חלבונים -ביוכימיה כללית

היה אם זה לא, אם זה הצליח אחרי סיבוב אחד החלבון משתחרר החוצה -תהליך ציקליתהליך זה הוא גם

.החלבון נכנס שוב למבנה כזה והכל מתחיל מחדש -מספיק

מבנה רביעוני

רק בחלבונים שיש להם יותר םיקי. קומפלקס תלת מימדיל של החלבון יחידותהתת מתאר את התארגנות

.ות פוליפפטידיות יחדעד עשרות שרשראלעיתים נמצא . (פולימראז RNA, המוגלובין) מתת יחידה אחת

קשרי מימן :את המבנה השלישוני והשניוניהמבנה המרחבי מיוצב על ידי אותם קשרים המייצבים

לפעמים גם קשרים , ואינטראקציות הידרופוביות מייצבים את הקשר בין תת היחידות השונות

.דיסולפידיים

:חלבון במבנה רביעוני -המוגלובין

תת 2-תת יחידות אלפא ו 2 :מורכב מארבע תת יחידות

יש נקודות מגע רבות .יחידות בטא שהן דומות אך לא זהות

.רובן בעלות אופי הידרופובי, בין יחידות אלפא לבטא

ת לשרשרת מיוצבה hemeת בתוך כל תת יחידה כזו יש טבע

כל יחידת . כל מיני אינטראקציותהפוליפפטידית על ידי

heme אטום חמצןמכילה ברזל ואחראית לקשירת.

המוגלובין ומשווים אותה אם לוקחים תת יחידה אחת של

בין שני )למיוגלובין רואים את הדמיון מבחינת הקיפול

.(החלבונים המבצעים את אותה פונקציה

Sickle cell anemia- אנמיה חרמשית.

רבות מהן בעלות .ההמוגלוביןואריאציות גנטיות ידועות בחומצות האמינו המרכיבות את חלבון 300-יש כ

החלבונים שלנו אינם -לתופעה כזו קוראים פולימורפיזם. השפעה מינורית על מבנה או תפקוד החלבון

שינוי לעומת זאת מוטציה היא .כל אחד שונה במעט במולקולות אך זה לא משפיע על פעילותו, זהים

ת מטען נושא) גלוטמט :באנמיה חרמשיתבמוטציה המתרחשת .כ גורם למחלה"המשפיע על הפעילות ובדר

משנה את -שינוי שאינו קונסרבטיביזהו .(תהידרופובי) וליןמוחלפת בבתת היחידה בטא 6בעמדה (שלילי

כך , ת היחידות בטאין תהידרופובית ב גורם להיווצרות דביקות השינוי .אופי החומצה האמינית לחלוטין

תו מכאן צורו, ת שרשראות ארוכות של מולקולות המוגלוביןוצרויצן נמוכים תת היחידות בריכוזי חמש

עד כדי פיצוץ כדורית הדם האדומה , תאים אלה רגישים מאוד. של תא הדם והחרמשית המוארכת

שינוי באינטראקציות בין תת שינוי בחומצה אמינית אחת בלבד גורם לזו דוגמא לכך ש .המוליזה ואנמיה

.ות ולמחלההיחיד

?מיוגלובין להמוגלוביןמהו ההבדל בין

קישור של כל אחד הרמת עקומה המציגה את -סטורציהעקומת

.לחמצן בריכוזי חמצן שונים החלבונים הללומ

(.אדום)כהה -המוגלובין(. תכלת)בהיר -מיוגלובין

:שונה לחלוטין החלבונים התנהגות

, קישור 100%מיוגלובין נמצא במצב של , ים נמוכים של חמצןוזבריכ

לעומת זאת המוגלובין .ין קשורים לחמצןהאתרים של מיוגלובכל

יש שינוי בשיפוע , ככל שריכוז החמצן עולה .אינו קושר הרבה חמצן

ריכוז החמצן סף ממנו כל שינוי קטן בקיים .של המוגלובין העקומה

.יותר שירת חמצן ביעילות גבוההגורם לק

16

חלבונים -ביוכימיה כללית

?מדוע זה ככה

זקוק לריכוזיםנפורמציה של אפיניות גבוהה לחמצן ומצא בקונ (ןמיוגלובי) תת יחידה אחתעל חלבון ב

שלו אפיניותמשנה את ה (המוגלובין) חלבון שלו ארבע תת יחידות .קטנים של חמצן על מנת לקשור אותו

ככל , (אפיניות נמוכה)עילות בי חמצן בריכוזי חמצן נמוכים אינו קושר :לחמצן כתלות בריכוז החמצן

.של החלבון עולה אפיניותה, עוליםשריכוזי החמצן

לובין הוא קישור הקישור לתת היחידה הראשונה של המוג :נובע משינויים מבניים בתת היחידותזה

הקישור של .עלת אפיניות נמוכה לחמצןתת היחידות נמצאות בקונפורמציה שהיא ב 5, באפיניות נמוכה

, (ים בין תתי היחידותיפירוק קשרים יונ) החלבון מולקולות חמצן אחת משנה את המבנה המרחבי של

: ממצב של אפיניות נמוכה לאפיניות גבוהה עובר החלבוןתת היחידות ושינויים מבניים בשאר נוצרים

כך שהקישור לחמצן בתת היחידות ) מתרחקות אחת מהשנייה וכך יכולות להיקשר לחמצן heme-טבעות ה

אנו :המבנה הזה משרת את המטרות שלנו בגוף .(הה יותרהשלישית והרביעית נעשה באפיניות גבו, השנייה

וישחרר את החמצן כאשר הוא מגיע , (שם הריכוז גבוה) יקשור חמצן בצורה יעילה בדם רוצים שהמוגלובין

.אזור דל בחמצןשהוא -לרקמות

(Deoxyhemoglobin\oxyhemoglobin- מצב שבו ההמוגלובין קשור או לא קשור לחמצן).

Proteins Exploring

תוך תערובת ניקוי חלבון המצוי בכמות קטנה ב

.אמפיריו נעשה במספר שיטות ובאופן הדרגתיים חומר

אנחנו חייבים לדעת , אם אנחנו רוצים לנקות חלבון

שלו ולדעת למדוד הקטליטית משהו על הפעילות

הפעילות -biological assay -מבחן ביולוגי .אותה

:הימדד אם יודעיםהקטליטית של אנזים יכולה ל

.משוואת הריאקציה. א

היעלמות המגיב תהליך שבו נבחן את קצב. ב

.והיווצרות התוצר

(. מלח, 'טמפ, pH)תנאי התגובה . ג

:הגדרות

1. One unit of enzyme activity- מיקרומול סובסטרט 1כמות האנזים שגרמה לטרנספורמציה של

.מעלות 24-בדקה ב

2. activity- של אנזים בתמיסה הכוללתכמות היחידות.

חלבונים תערובתג "מב שישיחידות פעילות של האנזים כמות -specific activity פעילות ספציפית .3

.יש בכלל התמיסה אנזיםת פעילות של הכמה יחידומתאר .(ג"בין יחידות פעילות למ יחס)

שבכל , אנחנו מצפים, נמדוד את הפעילות הספציפיתבכל שלב של ניקוי החלבון

וכמות יחידות הפעילות כמות החלבון הכללי תרד, שלב הפעילות הספציפית תעלה

אם הפעילות הספציפית לא עלתה אחרי שלב (.כמה שפחות תקטן)תישארנה זהה

התמונה בצד .ו אפילו ירדה זה אומר שהשלב הזה לא היה יעילאמסויים של ניקוי

בשני המקרים יש אותה . נמוכהגבוהה ל ממחישה את ההבדל בין פעילות ספציפית

אך בימנית יש אחוז גבוה ממנה ביחס לשאר , (אותה פעילות) כמות גולות אדומות

(.פעילות ספציפית גבוהה יותר) התמיסה

.תחילת התהליך ועד סופומ 1400ניתן לראות העשרה של פי למעלה בטבלה

11

חלבונים -ביוכימיה כללית

?איך ניתן לדעת שהתמיסה מכילה חלבון נקי ואין חלבונים מזהמים

זה סימן , לא נצליח להעשיר את החלבון שלנו יותראם -שיטת ניקוי נוספתב השתמששיטה אחת היא ל

-ל'הטובה ביותר על ידי הרצה על ג ניתן לקבוע רמת ניקיון בצורה .שכנראה הגענו למצב של ניקיון גבוה

ים ויהיה קשה בתמיסה נקייה נקבל בנד אחד בתום ההרצה ואילו בתמיסה לא נקייה נקבל המון חלבונ

.לזיהוי

(:הרוב)איכותיות וכמותיות :שיטות להפרדת חלבונים

1. Gel electrophoresis- על פי גודלםשבו החלבונים מופרדים שדה חשמליהרצה והפרדה על גבי.

ובה אין לו תג) מבחינה כימיתחומר זה הוא אינרטי ,מריצים את החלבונים על גבי פוליאקריל אמיד

מתחילים מתמיסה מימית של :פוליאקרילאמידיצירת .(הרצים על המדיוםעם החלבונים

מקבלים שרשראות ארוכות של . פוליאקריאמידאקרילאמיד ובאמצעות חמצון מפלמרים אותו ל

נוצר .שה קרוס לינקינג בין יחידות האקרילאמידעוחידה אחת של ביס אקריל אמיד שיאמיד ואקריל

וכמות הביס אקרילאמיד בהתאם לכמות נקבעת המדיוםיפות צפ. מדיום שהוא בין נוזל למוצק

להפרדת מתצפיפות גבוהה יותר מותא .יותר פוליאקריל אמיד יותר שרשראות -אמידהאקריל

(.ניתן לשלוט בגדול החורים) חלבונים קטנים יותר

עלינו לבטל את המטען .והחלבונים נעים בשדה החשמלי ל'מעל הגשמים את תמיסת החלבונים

כיצד . זו היא על פי גודל ולא על פי מטען של החלבונים משום שההפרדה בשיטה החשמלי העצמי

SDS polyacrylamideלכן קרוי) ל שמפלמרים'לתמיסת הג מוסף :SDSדנטורציה עם ? נעשה זאת

gel) ה. וגם לחלבון עצמו-SDS מפרק כמעט את כל הקשרים הלא קוולנטיים .SDS קיף את מ

שרשרת פחמנית ארוכה ובקצה השני שלהן יש אחד שבקצה ' השרשרת הפוליפפטידית בהרבה מול

SO4- . כי הם )שלהם את השפעת המטענים העצמיים ל החלבונים ומבטלטוען שלילית את כהוא

ייטען החלבון ככל שהמשקל המולקולרי יותר גדול כך(. שהוא מוסיף הזניחים לעומת המטען השלילי

(.נקשר לחלבונים בכמות פרופורציונלית למשקל המולקולרי שלהם SDS)במטען שלילי גדול יותר

פורשים את הם SDSיחד עם ו SSמוסף לתמיסה על מנת לשבור קשרי ולנבטא מרקפתואתגם

.החלבון לגמרי

.הפלוס -החלבונים ירוצו אל הקטודה, מפעילים שדה חשמלי

החלבונים הקטנים ירוצו יותר מהר והחלבונים הגדולים -לבונים יתפזרו יותרהח ,ככל שנריץ יותר

.יעברו לאט יותר וייקח להם יותר זמן

:עלינו לצבוע אותם בכל מיני שיטותהחלבונים הם חסרי צבע ולכן על מנת לזהותם

:צביעה

.כסף, קומסי בלו -

בתוך התאים , של החלבוניםמטבולי סימון זוהי שיטה של -ימוש במתיונין מסומן רדיואקטיביתש -

.קרני איקסחשיפה ל, אוטורדיוגרפיה על גבי פילםעל מנת לראות את הסימון עושים . עצמם

:המולקולרי של חלבון שקלגילוי המ

בסקלה . הםעקומת נדידה של חלבונים שמשקלם המולקולרי ידוע ויוצרים מריצים באחת הבאריות

החלבון שמשקלו אינו ידוע לצד עקומת הנדידה של הנדידה של את אנחנו רואים לוגריתמית

כך אנו יכולים למקם את החלבון הלא ידוע ביחס לחלבונים הידועים , שמשקליהם ידועיםהחלבונים

.ולקבוע את משקלו

13

חלבונים -ביוכימיה כללית

2. Isoelectric focusing- מטען חשמליל לפי 'על גבי גהפרדה

. pH-תלוי בהלכל חלבון יש מטען חשמלי .ונקודה איזואלקטרית

-שבה סך כל המטענים שווה לאפסמסויימת pHרמת לכל חלבון יש

בשדה בשיטה זו אנו מריצים חלבונים .(PI) נקודה איזואלקטרית

ירוצו כל ים חלבונה .pHעל גבי עמודה שבה גראדיינט של חשמלי

קודה בהתאם לנ כל חלבון ירוץ מרחק שונה. עוד יש להם מטען

.האיזואלקטרית

:ל'הפרדה דו מימדית על גבי ג .3

.יחד (2ושיטה 1שיטה ) לרוב משתמשים בשתי השיטות

.גודל ומטען: משתמשים בשתי תכונות של החלבונים

מופרדים על פי מטען -על פי נקודה איזואלקטרית :1הפרדה

מניחים את העמודה עם החלבונים -על פי גודל :2הפרדה .חשמלי

.SDSל שבו יש 'על גבי ג מעלות 90-ב המופרדים

:יתרונות

ניתן להפריד ,נדים והם לא מתאחדים אחד עם השניניתן להפריד בקלות בין ב .1

.ולראות אפילו חלבונים בודדים

לרוחב או כשישנו פס , כמו פוספורילציה חומצות אמינו עוברות מודיפיקציות .2

חלבון למשל .מודיפיקציה חלבון עםאנו יכולים להסיק כי זהו מריחה

בעוד המשקל שלו PI-קבוצה שלילית כמו פוספט תשנה את ה שהתווספה אליו

.המולקולרי שלו זהה

:חלבונים כמותיות שיטות ניקוי

שימוש בקולונה ובתוכה כדוריות אינרטיות המיוצרות בבית עושים בכל שיטות הניקוי

.בעלות תכונות מיוחדות המאפשרות את ניקוי החלבונים על גביהן, חרושת

.הפרדה של חלבונים לפי גודלם :כרומטוגרפיה -ל'פילטרציית ג .1

ככל . נים יכולים לעבור כתלות בגודלםחלבו קטנות שדרכן בכל כדורית יש תעלות

-ותנמצאות בכדורידרך ארוכה יותר בתוך התעלות הטן יותר הוא יעבור שחלבון ק

הדרך שלו , חלבון גדול אינו יכול להיכנס לתעלות .יותר סיבובים

.למטה יותר קצרה ומהירה ולכן הוא יצא לפני החלבון הקטן

.הקולונה מוציאה חלבונים בטווחי משקל מולקולרי מסויימים

ונקבל רוציםתוך כל מבחנה את הנפח שאנחנו ליש מכשיר שאוסף

.פרקציות 50-40מכל קולונה

?החלבון נמצאאיך נדע באיזה פרקציה

מפעילים את , פעילות שאנחנו מחפשים נמצאתיש לנו מבחן ביולוגי למצוא איפה ה

.לפיק הגעה עדספר פרקציות נראה עלייה בפעילות במ .המבחן על כל הפרקציות

לוקחים את הפרקציות בהן ראינו את הפעילות .הפעילות תעלם לאחר כמה פרקציות

חלבונים קטנים יותר כך הצלחנו לנקות .וממשיכים את הניקיון בשיטה אחרת

.בפרקציות אחרות נותרושוגדולים יותר

19

חלבונים -ביוכימיה כללית

.הפרדה של חלבונים לפי מטענם החשמלי :Exchange-Ionכרומטוגרפיה לפי .2

ויקשרו( או שלילי) מטען חיובי תות הנושאוכימי הכדוריות קשורות ליחידות

-הקשירה היא לפי חוזק הקשר החשמלי .(או חיובי)לחלבון בעל מטען עצמי שלילי

אחרים עוברים ו, אחרים חלש, לק מהחלבונים נקשרים חזקח .אלקטרוסטטי

.ישירות למטה

?משחררים חלבונים שנקשרו בקשר חשמלי איך

אל ו ה בקישור שלרחהמלח ית -בתמיסהסודיום כלוריד העלאת ריכוז המלח .א

כדוריות אל היותר המלח גבוה יותר הוא ייקשר וזככל שריכ .הכדוריות

על מלחר חזק יותר הוא ידרוש יותר ככל שחלבון קשו, ידחה את החלבוןו

.דרך לשחרר חלבונים באופן הדרגתי זוהי .מנת להשתחרר

ישתחרר מהתמיסה כאשר יגיע לנקודה כל חלבון , של התמיסה pHשינוי .ב

.האיזואלקטרית שלו

.כדוריות טעונות שלילית -משחלף קטיונים :יש שני טיפוסי קולונות

.חיובית טעונותכדוריות -משחלף אניונים

זה לא שלב , של הקולונה לבון שלנו לא ייקשר בכלל אל הכדוריותאם הח

.יעיל אבל עדיין ניקויניקוי

:יית זיקהרומטוגרפכ .3

ידע תמנצל, השיטה הכי ספציפית, השיטה הטובה ביותר לנקות חלבונים

נניח שהחלבון הוא אנזים ואנו יודעים מה .מוקדם שיש לנו על החלבון

לדוגמא חיבור רצף . נקשור אותו אל הכדוריות, רט שלוהסובסט

חיבור נוגדן שמכוון כנגד או הנוקלאוטידים שהחלבון מזהה אל הכדוריות

אל והספציפיות שלהם, האפיניות שלהם .אל הכדורית חלבון הרצוי שלנוה

:ניתן לנקות כמעט בשלב אחד .והקישור חזקהחלבון גבוהות

בגלל שהשיטה מאוד ספציפית והקישור כל כך חזק ניתן לשטוף במלחים

השיטה הכי טובה .גבוהים ובתנאים קשים את החלבונים האחריםבריכוזים

יגאנד הקשור היא להוסיף את אותו לכדוריות מה הרצוי לשחרר את החלבון

לבון יכול להדיח את הח. תחרות לכדוריות לתמיסה המימית וכך יצירת

אם בתמיסה יהיה הרבה מאוד ליגאנד הוא ייקשר אל .הקישור מהכדוריות

.הליגנאד ויודח מהקולונה

:דוגמא

ן קשור אל קשור אל הכדוריות והחלבו גלוקוז -חלבון הנקשר לגלוקוז

מוסיפים לתמיסה גלוקוז . הגלוקוז בקשר קוולנטי

החלבון את והוא נקשר אל החלבון וכך מדיחים

.קולונהבהכדוריות מ

קשר חזק )ין נוגדן לחלבון על מנת לפרק קשר ב

.נמוכות pHרמות עושים שימוש ב( מאוד

:קביעת רצף חומצות האמינו של החלבון

אותה , כדי לקבוע את פעילותו של החלבון? חומצות האמינו של החלבוןלשם מה עלינו לקבוע את רצף

חלבונים המבצעים פונקציות דומות בתא מאוד דומים זה לזה מבחינת רצף .קובע הרצף ממנו הוא מורכב

חלבונים רבים מבצעים פעולות דומות אך באזורים שונים או בתנאים שונים )חומצות האמינו שלהם

20

חלבונים -ביוכימיה כללית

יש -אדם הם פולימורפייםמהחלבונים ב 20-30%. יםימים ברצף חומצות אמינו אפשרישינויים מסוי (.בתא

.החלבוןאת תפקוד לא משנים אלה שינויים. להם חומצה אמינית ורסטילית באוכלוסייה

, לדוגמא: חשיפת שינויים קטנים ברצף שגורמים לנטרול חלבונים חשובים ופתולוגיות -חשיבות קלינית

.אמינו של המוגלוביןהחומצות שינוי ברצף -אנמיה חרמשית

איך חלבונים משתמרים במהלך האבולוציה כאשר הם בעלי תפקיד מהותי -דע השוואתי אבולוציוניייש מ

.לתא

.אנלוגוס -בדיקת חלבונים בעלי אותו תפקוד באותו אורגניזם

.אורתולוגוס -או באורגניזמים שונים

:אמינושיטות לקביעת רצף חומצות ה

.40-הורמון האינסולין בשנות הרצף הרצף הראשון של חלבון שנחשף היה

:שיטות ופעולות שניתן לעשות על חלבונים

פירוק של כל הקשרים הפפטידיים והפרדת החומצות האמינו הבודדות כדי לדעת -הידרוליזה .1

.ביניהןהכמותיים איזה חומצות אמינו יש ומה היחסים

.מעלות 110של ' בתנאים חומציים ובטמפההידרוליזה מתבצעת

שימוש בכרומטוגרפיה על מנת להפריד את חומצות האמינו על סמך התכונות הפיזיקליות

(.מבין סוגי הכרומטוגרפיה שהוזכרו למעלה)והכימיות שלהן

:החומצה האמינו טרמינלית -שיטה המאפשרת זיהוי החומצה האמינית הראשונה .2

הכימיקלים הללו יוצרים קשר .Dabsyl chlorideאו FDNB: לזיהוישימוש בכימיקלים ניתנים

ולמעשה , קוולנטי עם הקבוצה האמינו טרמינלית וכך נקשרים לחומצה האמינית הראשונה

משתמשים באחת משיטות .אחר שהכימיקל נקשר מבצעים הידרוליזה לחלבוןל .מסמנים אותה

בזכות , של החומצה האמינו טרמינלית dinitrophenyl derivativeהכרומטוגרפיה ומקבלים

.וכך ניתן לזהותהל המחובר לחומצה התכונות הספציפיות של הכימיק

שיטה המאפשרת קביעת רצף .3

:דגרדציית אדמן -חומצות האמינו

שימוש בכימיקל יותר מתוחכם

Phenylisothiocyanate- נקשר

לקצה האמינו של החומצה

בין ההבדל .האמינית הראשונה

השלב הזה לקודמו הוא שבהפעלת

הכימיקל יוצר , תנאים חומציים

קשר ציקלי עם החומצה האמינית

הראשונה והיא היחידה שתיפרד

מתקבלת , משאר חומצות האמינו

כל השרשרת הפפטידית מלבד

.החומצה האמינית הראשונה

כאשר נחזור על התהליך הזה פעם

( נעשה באופן אוטומטי)אחר פעם

נשחרר חומצה אמינית וכל פעם

אחת נוכל לגלות את רצף חומצות

.האמינו של החלבון

21

חלבונים -ביוכימיה כללית

:פירוט השיטות

:קביעת הרכב חומצות האמינו של החלבון ללא ידיעת הרצף .1

:הידרוליזה .1

תנאים קיצוניים אלה גורמים לשבירת (.נורמל 6) 6N HClתנאים חומציים , (תנאי לחץ)מעלות 110

.תערובת של חומצות אמינומתקבלת .הקשרים הפפטידיים

-על גבי קולונה שהכדוריות בה קשורות ל, מזהים את חומצות האמינו בשיטה כרומטוגרפית .2

sulfonated polystyrene resin- בעל שתי תכונות המאפשרות להפריד את החומצות האמינו על גביו:

.טבעות בנזניות מכיל -הידרופובי. א

סולפט קשורות קבוצות -טעון מטען שלילי. ב

.לטבעות הבנזן

שמים את תערובת חומצות האמינו על הקולונה

:בתנאים משתנים ועושים אלוציה

.עם הזמן pHהעלאת -משתנים pHתנאי .1

.העלאת ריכוז המלח עם הזמן -תנאי מלח משתנים .2

כל חומצה אמינית יוצאת מהקולונה בתנאים אחרים

על פי תכונותיה ואנו יודעים את התנאים

לכן למעשה ישנו סדר . תאימים לכל חומצההמ

מדוייק של יציאת חומצות האמינו בתנאים

וקבוע שבאמצעות pattern, המשתנים של הקולונה

.אנו יודעים איזו חומצה אמינית יצאה ומתי

:לדוגמא

אספרטט עצמה נושאת מטען שלילי . אספרטט היא החומצה האמינית הראשונה שיוצאת מהקולונה הזו -

.א נדחית מהקולונה ראשונהולכן הי

.ארגינין הנושאת מטען חיובי משתחררת אחרונה מהקולונה -

?כיצד אנו יודעים שיצאה חומצה אמינית מהקולונה

נוצר צבע כחול ולפי הצבע , שמגיב עם חומצה אמינית ויוצר ריאקציית צבע ninhydrinמוסיפים למבחנות

על פי עוצמת (.א מעיד על סוג החומצה האמיניתהצבע ל)אנו יודעים שיצאה חומצה אמינית החוצה

הבליעה של הצבע הכחול אנו יכולים לדעת מהי כמות החומצה האמינית שיצאה ומה היחסים בין כמות

.חומצה אמינית אחת לאחרות

:לדוגמא

יותר 2יותר בליעה במבחנה ובה גליצין ולכן ניתן לשער שהיה פי 2בפפטיד הזה ניתן לראות שהייתה פי

.גליצין בפפטיד מאשר חומצות אמינו אחרות

:זיהוי השייר האמינו טרמינלי של החלבון .2

הקישור Fluorodinitrobenzen (FDNB), Dabsyl chloride, Dansyl chloride: קישור למרכיב כימי

לאחר הקישור עושים הידרוליזה .למרכיב הכימי נעשה אך ורק לקצה האמינו טרמינלי של הפוליפפטיד

נמוך ומפרקים את החלבון למרכיביו לחומצות האמינו הבודדות ורק pH, לחץ, גבוהה' בתנאים של טמפ

מריצים את כל התערובת בכרומטוגרפיה וכך ניתן לזהות איזו .החומצה האמינית הראשונה מסומנת

.חומצה אמינית קשורה ליסוד הכימי

:גרדציית אדמןד .3

קושרים את הפוליפפטיד למצע מוצק .לחומצה האמינית הראשונה Phenyl isothiocyanate (PTH)קישור

כך ניתן להעביר דרכו תמיסות ובכל פעם לשטוף החוצה חומצה אמינית אחת , טרמינלי שלו C-בקצה ה

22

חלבונים -ביוכימיה כללית

שור קי :התהליך חוזר על עצמו. 2מתונים יותר משיטה חומציים נעשה תחת תנאים .טרמינלי N-מהקצה ה

PTH שחרור החומצה האמינית הראשונה זיהוי כך מתקבל .שחרור וזיהוי וכן הלאה, שוב סימון

.ות האמינוהסדר של חומצ

:חסרון

היא משתחררת , כל פעם שאנו משחררים חומצה אמינית אחת, כלומר. 93-99%שיטה כימית שנצילותה

,לכן. ת החומצה האמינית הראשונה שלהןא לא שיחררומהשרשראות 2%מהשרשראות ואילו 93%-רק ב

של החומצה האמינית הקודמת שלא השתחררה ( זיהום)אחר מכן יש קונטמינציה בכל סיבוב שיבוא ל

.הולכת וגדלה עם מספר הסיבובים, הקונטמינציה .בסיבוב הקודם אך כן משתחררת בסיבוב הזה

מעל זה , חומצות אמינו ולא יותר 40-60ניתן לזהות באמצעותה את הרצף של : מכאן מגבלת השיטה

מתקבלת תערובת מזוהמת מידי ואנו לא יכולים לקבוע מהי החומצה האמינית שהייתה אמורה לצאת

.בסיבוב הנוכחי ומהן החומצות המזהמות שהצטברו

:פתרון

וקח כל ל, חומצות אמינו 60-ל 50הביוכימאי מפרק חלבון ארוך לפפטידים יותר קצרים שאורכם הוא בין

.בע בכל פפטיד את הרצף שלווקו, ודפפטיד לח

:דרכים לחיתוך החלבון 2יש

cyanogens: דוגמא .יודעים לפרק את הקשר הפפטידי לאחר חומצה אמינית מסויימתכימיקלים ש .1

bromide- הידרוליזה לקשר פפטידי אחד -נקשר למתיונין ומפרק את הקשר הפפטידי מיד אחריה.

.פפטידים קצרים לאחר טיפול בציאנוגן ברומיד 6תן ית, פעמים מתיונין 4כלומר שרשרת ובה

הידרוליזה של -טריפסין: דוגמא .אנזימים שעושים הידרוליזה באופן ספציפי -אנזימים פרוטאוליטים .2

האנזים מזהה את קבוצת הצד של .ליזין וארגינין :הקשר הפפטידי מיד לאחר חומצות אמינו בסיסיות

.נו ומפרק את הקשר הפפטידי שאחריהקשר אל חומצת האמיחומצת האמינו נ

לכן חותכים . הבעיה שנוצרת לאחר חיתוכים מעין אלה היא שלא יודעים את הרצף של הפרגמנטים עצמם

הרצף של הפרגמנטים ייקבע לפי חפיפות של חומצות אמינו בין -את הפוליפפטידים בשתי שיטות שונות

.(מאיובהר בדוג) הפרגמנטים השונים

23

חלבונים -ביוכימיה כללית

:קביעת רצף חומצות האמינו של החלבון: דוגמא מסכמת

(.בהתבסס על השרטוט בעמוד הבא)

:קביעת הרכב חומצות האמינו וכמה יש מכל סוג .1

:שימושים

מסתבר , כאשר ביוכימאי ניגש לעבוד על חלבון, כיום ישנם מאות רצפי חלבונים במאגרי מידע .א

הביוכימאי יכול לחסוך את כל העבודה רק בזכות ידיעת , שהחלבון כבר נוקה ורצפו כבר נבדק

.ההרכב והשוואתו למאגרי המידע

החלבון יאפשר לביוכימאי לבחור את האנזימים או הכימיקלים בהם הרכב חומצות האמינו של .ב

.כדאי לו להשתמש על מנת לחתוך את החלבון לפפטידים הקצרים

:לדוגמא

.פפטידים שונים 3ש בציאנוגן ברומיד נקבל אם נשתמ, יחידות של מתיונין 2בחלבון

5נקבל פעמים ו 3ין יחתוך את הפוליפפטיד טריפס -חומצות ליזין וחומצת ארגינין 2בחלבון

.פרגמנטים שונים

:טרמינלי N-קביעת הקצה ה .2

אספרגין הייתה החומצה האמינית הראשונה , כלומר dinitrophenylaspargineוזיהו DFNBהכניסו

.בפוליפפטיד שאנו מנסים לקבוע את רצפו

:חלוקת החלבון הנקי לשתי מבחנות .3

.למבחנה אחת מוספים ציאנוגן ברומיד

.למבחנה השנייה מוסיפים טריפסין

.מפרידים בין הפפטידים בשיטה כרומטוגרפית -בכל מבחנה מקבלים תערובת פפטידים

:ם את הרצף של כל פפטיד בשיטת אדמןקובעי .5

אנו יודעים שטריפסין חותך אחרי ליזין וארגינין ולכן אם יש לנו ".לפתור את הפאזל"עכשיו צריך

, כלומר .פפטיד שמסתיים בליזין או ארגינין הוא כנראה לא הפפטיד האחרון אלא באמצע השרשרת

כי אינו מסתיים בליזין או ( הקצה האחרון של השרשרת)טרמינלי C-ממוקם בקצה ה T3המקטע

.ארגינין

את זה אנו יודעים באמצעות , החומצה האמינית הראשונה של כל הפוליפפטיד היא אספרגין

.ממוקם בקצה האמינו טרמינלי T2ומכאן שהמקטע 2שיטה

לכן נשאר לקבוע את הסדר ביןT1 ל-T4 :של מקטעי פיפה את זה ניתן לדעת באמצעות חT עם

וגם T1-מרכיב בתוכו חלק מ C3הרצף של . Cמקטעי -הפפטידים שנחתכו עם ציאנוגן ברומיד

.ולכן נוכל לדעת מה הרצף ביניהם T4-חלק מ

25

חלבונים -ביוכימיה כללית

:שיטות גנטיות

לכן אין צורך לרצף את כל .האפשריים והחלבונים אליהם הם מקודדים mRNA-קיימים מאגרים של כל ה

את כל cDNA-ו mRNAחומצות אמינו ולמצוא באמצעות מאגרי המידע של 10מספיק לרצף , החלבון

(.נוקלאוטידים מקודדים לחומצה אמינית 3כי כל )החלבון

אינן מעידות על מודיפיקציות ושינויים אחר תרגומיים שחלבונים mRNA :ישנה מגבלה גם בשיטות אלו

שינויים קטנים )איזופורמים שונים של אותו חלבון , אלטרנטיב ספלייסינג, (פוספורילציותלדוגמא )עוברים

(.כמו חסר של מספר חומצות אמינו בין כמה גרסאות של אותו חלבון

24

אנזימים -ביוכימיה כללית

אנזימים )פרופ"ח אייל בנגל(

ריאקציות כימיות . מזרזים את קצבן של ריאקציות כימיות פי מיליון ויותר, זרזרים ביולוגים -אנזימים

הקטליסט מזרז ריאקציה כימית מבלי שישתנה . מזורזות על ידי אנזימים, שבאופן רגיל אינן מתבצעות

בסוף התהליך יהיה כפי בזמן התגובה הוא משתתף בתהליך וניתן להבחין בשינוי בו אך , בסוף התהליך

-לכל תגובת אנזים, הקטליסט עובד על סובסטרטים שונים והופך אותם לתוצרים כימיים. שהיה בתחילתו

כל אנזים מייצר את -אנזים אינו עומד בפני עצמו. רט תוצרים כימיים ספציפיים משלהסובסט

:האנזימים מרכיבים שרשראות מטבוליות, הסובסטרטים לאנזים הבא אחריו

.בנייה ממרכיבים פשוטים למרכיבים מסובכים -מערכת אנבולית -

.פירוק של כימיקלים מורכבים לאבני יסוד -מערכת קטבולית -

ניתן לתקן -(חוסר ייצור או ייצור בעודף)אנזימים שפעילותם משתבשת במחלות שונות מאוד חשובים

שתמשים באנזימים לטובת עיבוד בתעשייה מ. פגמים על ידי החדרת תאים המייצרים אנזימים נורמלים

.מזון

:חשיבות בדיאגנוסטיקה

:זיהוי מחלות

אים המפרישה לאחר התקף לב ישנה רקמה מתה של ת, מופרשים במצב של גידולים סרטנייםאנזימים ה

.כך ניתן לזהות אירוע לב או מחלות סרטניות מסויימות .אנזימים לתוך הפזלמה

:ונות האנזימיםתכ

.מזרזים ריאקציות כימיות בסדר גודל של פי מיליון ויותר -הקטליטית של אנזימיםהיכולת .1

למשל ) יםפיזיולוגי' וטמפ תנאי חומציותלא היו מתרחשות בללא נוכחות האנזימים ריאקציות ש

(.פירוק של סוכר למים וקרבונדאוקסיד

טן של סובסטרטים רוב האנזימים פעילים על סובסטרט אחד או מספר ק -ספציפיות האנזימים .2

אין מצב בו -כך ניתן לשמור על יעילות גבוהה ואין בזבוז אנרגיה. הדומים זה לזה מבחינה מבנית

.אנזים עובד בצורה לא מבוקרת וספציפית ומבזבז אנרגיה

:דוגמאות

כל אחת מהן ספציפית לחומצה אמינית אחת או מספר חומצות אמינו והן עושות :סרין פרוטאזות

.בקרבתן הידרוליזה

נקשר אליה באופן המאפשר לו , מכיר את קבוצת הקרבוקסיל של ליזין וארגינין -טריפסין

.לחתוך אך ורק את הקשר הפפטידי אחרי כל אחת מהן

מזהה את שתי חומצות האמינו ארגינין וגליצין וחותך את הקשר (קשור לקרישת דם) -טרומבין

.ביניהן

.DNA-מסנטז את שרשרת ה -פולימראז DNAאנזים שנקרא לדוגמא -דיוק בפעולה .3

קושר נוקלאוטידים אחד לשני על גבי תבנית ומסנטז שרשרת שלמה של -אנזים מדוייק ופרוססיבי

DNA אחת )מוטציות -כמעט ואינו מכניס טעויות, (קצב גבוה)בקצב של מאות נוקלאוטידים לדקה

:דות שלכל אחת מהן תפקיד אחר בפעילותובזכות היותו אנזים מורכב הבנוי ממספר תת יחי, (למיליון

.אחראית להוספת הנוקלאוטידים .א

מזהה אם נכנס נוקלאוטיד שגוי -אחראית למנגנון הסרת נוקלאוטידים שגויים ותיקון הטעות .ב

.ומחליפה אותו לנוקלאוטיד נכון

26

אנזימים -ביוכימיה כללית

:גורמים שונים ם של האנזימים מבוקרת על ידיעילותפ .5

האנזים נמצא בתוך שרשרת מטבולית -Feedback inhibition .א

ישנם מספר אנזימים הפעילים . Aמחומר Zשל יצירת חומר

( Zחומר )התוצר הסופי של השרשרת המטבולית . בשרשרת

נקשר אל האנזים הראשון -מבקר את פעילות האנזים הראשון

הוא מעכב את כאשר הוא מגיע לריכוז מספיק, בתוך התא Z-מנגנון ויסות של כמות ה .ומעכב אותו

האנזים הראשון בשרשרת וברגע שריכוזו יורד הוא משתחרר מהאנזים הראשון והשרשרת מתחילה

.פעם נוספת Zלייצר את

:ניתן לחלק אנזימים לשניים -תת יחידות בקרה /חלבוני בקרה .ב

.פעילות קטליטית -

:בקרה -

אנזימים , בתנאים מסויימיםחלק מהאנזימים מבוקרים על ידי חלבונים נוספים הנקשרים אליהם

.אחרים מבוקרים על ידי תת יחידה רגולטורית שהיא חלק מהאנזים עצמו

המשותף לכל האנזימים , חלבון המבקר פעילותם של אנזימים שונים בתוך התא -קלמודיולין, לדוגמא

שר כאשר ריכוז הקלציום בתא עולה קלמודיולין קו. הללו הוא שהם מגיבים לריכוז הקלציום בתא

myosin light chainלדוגמא , שונים זה יוצר שינוי מבני ואז הוא קושר אליו אנזימים, אליו קלציום

kinase .ך מפעיל את הפעילות באנזים עצמו וכ לאחר הקשירה לאנזים הוא יוצר שינוי מבני

.אנזימים אחרים הוא יכול להשתיק, הקטליטית שלו

:בקרה באמצעות זרחון .ג

חלבונים יכולים לעבור זרחון על חומצות אמינו . המרכזי שבהם הוא זרחון -ומייםשינויים אחר תרג

. on-off: מנגנון מתג, הזרחון הוא מנגנון מרכזי בבקרת הפעילות של אנזימים. סרין וטירוזין, טריונין

י "ים הסרה של פוספט עאנזימים המזרזו( קינאזות)ם לזרז את הוספת הפוספט ישנם אנזימים היודעי

משום שהיא , בצורה משמעותית וספת זרחן משנה את תכונות החלבוןה .(פוספטאזות)דרוליזה הי

אמינית וכתוצאה מכך ישנם קשרים בתוך ההוספת מטענים שליליים לחומצה למעשה גורמת ל

.סה אתר פעיל של החלבוןוכך נחשף או מכ, החלבון שמשתנים ושינוי מבני של החלבון

ים המסונטזים בצורה לא פעילה אנזימ -ביקוע פרוטאוליטי .ד

משופעלים בזמן ובמקום ו, (זימוגניםבמצב זה נקראים בשם )

.י פירוק פרוטאוליטי"הנכונים ע

:משפחות עיקריות 2

מסונטזים חלקם בלבלב בצורה בלתי פעילה -חלבוני העיכול

לפעילים הופכים אותםשומשם מופרשים למערכת העיכול ושם מבוקעים על ידי אנזימים מסויימים

אין מנגנון שמאפשר -ההפעלה של ההידרוליזה הינה חד כיוונית. על ידי חשיפת אתר הפעילות שלהם

הדרך .אין אפשרות לחבר חזרה את השרשרת(. בניגוד לשיטות הקודמות)חזרה למצב לא פעיל

בלבלב ן מסונתז נוגטריפסי: לדוגמא .דגרדציה או הרחקה ממערכת העיכול -להיפטר מאנזימים כאלה

.י ביקוע פרוטאוליטי במעי הדק שהופך אותו לטריפסין"ע ומשופעל

.חלבוני מערכת קרישת הדם

:אנזימים ממירים צורות שונות של אנרגיה .4

.(פוטוסינטזה) המרת אנרגיית אור לאנרגיה -

. ATPבצורה של ( כימית)פירוק של סוכרים ויצירת אנרגיה -מיטוכונדריה -

21

אנזימים -ביוכימיה כללית

.לאנרגיה מכנית ATPירים אנרגיה כימית של אנזימים ממ -בשריר -

אנזים יכול לזרז ריאקציה אך הוא לא יכול לשנות את .6

קבוע שיווי -שיווי המשקל של הריאקציה הכימית

האנזים , על היחס בין התוצרים למגיביםהמשקל מעיד

הוא יכול לשנות את שני . אינו יכול לשנות את היחסים בין המגיבים לתוצרים

הריאקציה תגיע לשיווי משקל בנוכחות האנזים במהירות . הקבועים באותו יחס

.גדולה מאוד אך היחסים יישמרו

:מאפיינים דומים של האנזימים יש( ת העבודהויחיד)אתרים הפעילים ל .1

. האתר הפעיל הוא חלק יחסית קטן מכל השרשרת הפוליפפטידית. א

המגיעות מחלקים שונים של האתר הפעיל בנוי מחומצות אמינו . ב

הפוליפפטיד בגלל הקיפול של הפוליפפטיד המקרב חומצות אמינו

.הרחוקות אחת מהשנייה מבחינת הרצף

חשובות ליצירת הקשר -החומצות המסומנות בצהוב: ליזוזום -בתמונה

אחראיות לתהליך -החומצות המסומנות ירוק ואדום. עם הסובסטרט

ברצף אך קרובות אחת לשנייה וקות שהן רחניתן לראות . הקטליטי

.באתר הפעיל

כך ניתן -האתר הפעיל יוצר אינטראקציות רבות עם הסובסטרט. ג

גדולה בין הסובסטרט לאנזים ולכן התאמה מבניתיש . האנזים לסובסטרטלשמור על ספציפיות בין

.קשרים חלשיםאלא הקשרים הם אינם קשרים קוולנטיים .נוצרים קשרים רבים

רק מולקולות הלוקחות חלק בפעילות הקטליטית . מאפשר ספציפיות רבה -אתר הפעיל הוא שקעה. ד

. יתאימו לשקע זה

:תיאוריות בנוגע לקשרים 2קיימות

הסובסטרט מתאים למבנה האתר -המפתח והמנעול -תיאוריית אמיל פישר .א

.הפעיל של האנזים

כאשר ( הנכונהחדשה יותר והיא ) -התאמה מושרית -תיאוריית קושלן .ב

על , האנזים קושר את הסובסטרט הוא יוצר שינויים מבניים בעצמו ובסובסרט

ההתאמה הזו היא המאפשרת את , מנת שהוא יתאים אל הסובסטרט

אינה -התאמה מושרית. הזירוז הקטליטי של הריאקציה הכימית -הקטליזה

.קיימת מראש

בפעילות קטליטיתיצירת קומפלקס אנזים סובסטרט הוא השלב הראשון .3

אינטראקציות בין י יצירת "יוצרים קומפלקס עם הסובטרט שלהם עאנזימים תמיד

:השלבים הם. האנזים לסובסטרט

.קישור ליצירת הקומפלקס .1

. אנזים ותוצרמתקבלים האנזים משנה את הסובסטרט -השלב הקטיליטי .2

ריכוזים עולים של אם נכניסמבחינה קינטית : ההוכחה העיקרית לכך היא ניסיונית

האנזים הגיע למהירות -פלאטויתקבל , אשר נגיע ליכוז מסוייםכ, סובסטרט לאנזים

23

אנזימים -ביוכימיה כללית

. תפוס עם סובסטרטכל האנזים , לא משנה כמה סובסטרט נוסיף, ומצוי ברוויה המקסימלית שלו

רים ניתן לדעת אילו קש -באופן ישיר יותר ניתן לראות את הקומפלקס עצמו באמצעות קריסטלוגרפיה

.כימיים נוצרים בין האנזים לסובסטרט

י הורדת אנרגיית "האנזימים מזרזים את הקצב של הריאקצייה הכימית ע .9

התהליך ניתן לתיאור על ידי דיאגרמת , מבחינה תרמודינמית -אקטיבציה

ישנו הר אנרגטי שצריך לעבור על מנת .אנרגיה של הריאקציה הכימיתה

ככל שאנרגיית (.Gדלתא )אנרגיית אקטיבציה -שהריאקציה תתרחש

האנזים . האקטיבציה גבוהה יותר הריאקציה מתרחשת לאט יותר ולהיפך

בעצם ,ית האקטיבציה של הריאקציה הכימיתאנרגילמעשה מוריד את

זים לסובסטרט הקשרים בין האנכל -ה של הקשר עם הסובסטרטהיציר

לכן האנזים מוריד את אנרגיית .נרגיהתורמים לירידת הצורך בהשקעת הא

הדבר היחיד שאינו משתנה הוא . האקטיבציה וכך מזרז את הריאקציה

הוכחה נוספת לכך שהאנזים -רמות האנרגיה של הסובסטרט ושל התוצר

יב יש נטייה ליצור יותר את המרכ .אינו משנה את שיווי המשקל ביניהם

במקרה והתוצר הוא הנמוך יותר מבחינה -שנמוך יותר מבחינה אנרגטית

אם אנרגית התוצרים נמוכה )ת הריאקצייה תטה לכיוון התוצרים אנרגטי

והריאקציה תועדף לכיוון , יהיה שלילי Gדלתא , מאנרגיית המגיבים

(. התוצרים

מתארת מצב -הנקודה האנרגטית הגבוהה ביותר -מצב מעבר

רמודינמי שבו האנזים והסובסטרט יכולים לשוב ולחזור אנרגטי ת

.ו להתקדם בריאקציה ולקבל תוצריםלמצב ההתחלתי א

הפרש בין רמת אנרגיה התחלתית לרמת -אנרגיית אקטיבציה

.אנרגיה של מצב המעבר

: ניתן להעלות להגביר את קצב התגובה גם בדרכים נוספות

יבים והתנגשויות המגבירות את הסיכוי לפגישת אנזים יותר תנועה של המג -העלאת טמפרטורה. א

(.העלאת רמת אנרגיה של המגיב והקטנת אנרגיית אקטיבציה)סובסטרט

שוב מגדילים את ההסתברות שהם יפגשו אחד -העלאת כמות המגיבים. ב

.את השני ויגיבו

:לאורך הריאקציה בנוכחות האנזים ישנם תוצרי ביניים

.ES–קס אנזים סובסטרט גבעה ובה יצירת קומפל

.EP -תוצרגבעה קטנה יותר ונוצר קומפלקס אנזים

.תוצרים ואנזים נפרדים זה מזה -פירוק של הקומפלקס

השלב קובע , שלביםכאשר ישנה ריאקציה אנזימטית המפורקת למספר

.השלב בו אנרגיית האקטיבציה היא הגבוהה ביותרהמהירות הוא

השלב האיטי ביותר והוא הקובע את מהירות -שלב קובע מהירות

.הריאקציה

29

אנזימים -ביוכימיה כללית

?כיצד אנזים מוריד את אנרגיית האקטיבציה לרמות נמוכות יותר

מתכת שאנו מעוניינים לשבור מקלניקח : דימוי להמחשה

תופסים אותו בשני קצותיו ומכופפים עד שהוא אנו ,אותו

.המקל כמעט שבורמצב בו -מצב מעבר .נשבר

:שיעזור בשבירת מקל המתכתמגנט

יוצר אז הוא , אם המגנט מתאים למקל במצבו ההתחלתי

אך האנזים במצב זה לא תורם , איתו הרבה קשרים מגנטיים

תאוריית המפתח דוגמא זו מתאימה ל -קלהרבה לשבירת המ

מתקבל משהו מאוד יציב מבחינה . אינה נכונהש והמנעול

צורך לשבור את אנרגטית ועכשיו כדי לשבור את המקל יש

.כל הקשרים היציבים שנוצרו

אז , מגנט והמקל מתאימים זה לזה במצב המעברהאם

ים באופן רצקשרים הנועם המגנט יוצר ומתעקם קלהמ

להתקפל עוד ועוד עד שבסוף צריך להשקיע רק עוד קצת מוטשגורמים ל הם אלוהקשרים הדרגתי

.אנרגיה והוא נשבר

הם אלה התורמים במצב המעבר כל הקשרים הנוצרים בין אנזים לסובסטרט -ובמונחי אנזים סובסטרט

.יד את אנרגיית האקטיבציהאת היכולת להור

האנזים . בזכות היכולת לקשור את אותם מגיבים ין מספר מגיבים ליצירת תוצר סופיאנזים מזרז קישור ב

-ת היא המאפשרת לריאקציה לקרותהסמיכו, מביא את שני התוצרים למצב בו הם נמצאים זה בסמוך לזה

מגדיל את הסיכוי של התוצרים להיפגש לעומת מצב בו כל אחד מהם היה נע בנפרד ובאופן חופשי בתוך

.כך הריאקציה מתרחשת כמעט באופן ספונטני. תמיסה

ב אחד לשני וומביא אותם קר את המגיבים האנזים לא רק קושר

ות קרוב אחת אלא שגם הקבוצות הכימיות הפעילות מועמד

.לשנייה

והתוצר הוא ATP-קושר אליו גלוקוז ו :הקסוקינאז -דוגמא

האנזים קושר גלוקוז לאתר הפעיל שלו . פוספט 6גלוקוז

נוצר שינוי ( המושרה מודל הקישור)וכתוצאה מקישור הגלוקוז

כך נוצר מצב בו . האתר הפעיל נסגר סביב הגלוקוזו מבני באנזים

האתר . מועמד בדיוק מול הקבוצה הפעילה של הגלוקוז ATP-ה

. הפעיל נפתח והתוצר משתחרר מהאנזים

:מודל הקינטיקה של מיכאליס מנטן

הגרף מתאר את קצב הריאקציה בנוכחות כמות קבועה של אנזים וכמות עולה של

, ניתן לראות שמהירות הריאקציה עולה עד שבריכוזי סובסטרט גבוהים. סובסטרט

האנזים הגיע לקיבולת מלאה ולכן לא . ירות הריאקציה מקבלת ערך מקסימלימה

.פעיל בתמיסה כל האנזים, המהירות לא תשתנה, ובסטרט נוסיףמשנה כמה ס

המודל מדבר על . אופן מתמטימודל מיכאליס מנטן מנסה לתאר את ההתנהגות הזו ב

לכל , לשני שלבים אנזימטיתחלק את הריאקציה הומ .אנזים אחד מול סובסטרט אחד

:ע מהירותשלב קבו

.K1סובסטרט -שלב יצירת קומפלקס אנזים .1

30

אנזימים -ביוכימיה כללית

נפרדים זה תוצריםהאנזים וה -שלב קטליטי בו הריאקציה הכימית מתרחשת .2

.K2מזה

:הנחות

ולכן הריאקציה . 0ריכוז התוצר הוא , אם נמדוד את מהירות הריאקציה בשלבים מספיק מוקדמים .1

אנו מודדים את המהירות בשלבים הראשונים של . עדיין אינה קיימת ES -לP (product )ההופכית בין

.V initialהריאקציה בלבד ולכן משוואת מיכאליס מנטן תתייחס למהירות התחלתית

השלב הקטליטי הוא שלב .K1>K2 :היא השלב המהיר ביותר בריאקציה ESהיצירה של הקומפלקס .2

לכן מהירות הריאקציה האנזימטית תלויה בריכוז של .ירותיותר מורכב ואיטי והוא השלב מגביל מה

ES וקבוע קטליטיK2: V=k2[ES].

אנו יכולים למדוד את כמות הסובסטרט שהכנסנו ואת . [ES]אנו לא יכולים למדוד את הריכוז של

אנו צריכים נוסחה , על מנת למצוא את המהירות של ריאקציה, לכן. הריכוזים הכוללים של האנזים

.שתמשת אך ורק בריכוזים הללוהמ

מתרחשת כאשר כל האנזים מצוי בקומפלקס עם סובסטרט Vmaxהמהירות המקסימלית של ריאקציה

. Vmax=k2Et(: החלק של הפלאטו בגרף)

:[ES]מניפולציה מתמטית שתאפשר לנו למדוד את ערכי

.ריאקציה מסדר שני תלויה בריכוזים של שני משתנים

.שווים זה לזה K-1-ו K1במצב של שיווי משקל

:כאשר אנחנו מערבבים אנזים וסובסטרט ובוחנים את הריכוזים לאורך זמן

ריכוז האנזים יורד.

סובסטרט עולה-ריכוז הקומפלקס אנזים.

ריכוז התוצרים עולה.

תוך מילי שניות הריאקציה מגיעה לשיווי משקל שבו קצב היצירה וקצב

ניתן לראות . סובסטרט שווים זה לזה -הקומפלקס אנזיםהפירוק של

.מגיע לגודל שנשאר כמעט קבוע [ES]זאת כאשר ריכוז

גבוה K1סובסטרט מתרחש מהר ולכן הקבוע -יצירת קומפלקס אנזים

.מאוד

:קצב יצירת קומפלקס אנזים סובסטרט

:הקומפלקס מתפרק לשני הכיוונים

.K-1 ,כל אחד מהם בנפרד ,בסטרטופירוק בחזרה לאנזים וס .1

.K2 ,וקבלת אנזים ותוצר המשך הריאקציה .2

:י"קצב פירוק הקומפלקס נתון ע

31

אנזימים -ביוכימיה כללית

. שווים ESבמצב של שיווי משקל קצב הפירוק וקצב היצירה של קומפלקס

כלומר ריכוז האנזים שמשתתף ביצירת , [ES]ריכוז האנזים החופשי שווה לריכוז ההתחלתי פחות ריכוז

:הקומפלקס

מאחדים , מבודדים את כל הקבועים בצד אחד של המשוואה ואת כל המשתנים בצד השני של המשוואה

.Km -את כל הקבועים תחת קבוע אחד ששמו קבוע מיכאליס

שכאמור [ES]שוואת המהירות שהצגנו בהתחלה את הערכים המדידים במקום ריכוז בשלב הבא נציב במ

:אינו מדיד

.משוואת מהירות של אנזים פשוט -זוהי משוואת מיכאליס מנטן

כמו שכבר נאמר המשוואה מדברת על מדידה בשלבי הריאקציה המוקדמים כאשר העלמות סובסטרט

רים יותר מגיעים למצב של שיווי משקל ואז אנו לא יכולים בשלבים מאוח, ויצירת תוצר הם לינאריים

.לחשב

: 0-לאורך זמן שווה ל [ES]השינוי בריכוז =0d[ES]

dt

32

אנזימים -ביוכימיה כללית

:Vint=Vmaxכאשר כל כמות האנזים ההתחלתית המעורבת בריאקציה תפוסה על ידי סובסטרט

:ואז אנו יכולים לבטא את משוואת מיכאליס מנטן כך

?מנטן -מה ניתן ללמוד ממשוואת מיכאליס

:בריכוזי סובסטרט גבוהיםמדידת מהירות ריאקציה .1

Km<<[S]

:ולכן Kmניתן להזניח את

(.מצטמצמים [S]כי במשוואה האחרונה ריכוזי ) V=Vmax -אנו מקבלים ש

.במצב בו ריכוזי הסובסטרט גבוהים מהירות התגובה אינה תלויה בריכוז הסובסטרט, לכן

:מדידת מהירות ריאקציה בריכוזי סובסטרט נמוכים .2

Km>>[S]

.במכנה [S]להזניח את ניתן

:אנו מקבלים

Vmax [S]V=

Km

ריאקציה ,[S]-במצב בו ריכוזי הסובסטרט נמוכים מהירות הריאקציה תלויה באופן ישיר ב, לכן

עולה כי שאר מרכיבי Vעולה המהירות [S]-ככל ש -מתקבלת משוואה לינארית .מסדר ראשון

את השלבים ממצא זה מתאר .המשוואה הם קבועים

.המוקדמים של הגרף

.Vmax -שווה למחצית מ Vintכאשר .3

:ניתן לקבל

] Vmax[S=Vmax

2 Km+[S]

:Km=[S]ואז

33

אנזימים -ביוכימיה כללית

מתאר Km .Km-למחצית ממהירותה המקסימלית כאשר ריכוז הסובסטרט שווה ל ההריאקציה מגיע

נמדד ביחידות של ריכוז , את ריכוז הסובסטרט הגורם לאנזים לפעול בחצי ממהירותו המקסימלית

.סובסטרט

מתאר את טווח הריכוזים -הוא מדד לטווח היעילות של אנזים כלפי סובסטרט מסויים Km, כלומר

.של הסובסטרט בהם האנזים יעיל

:Km, Kcat (K2)משמעות

Km- קבוע ההכרה, קבוע האפיניות של האנזים והסובסטרט.

1µMשבריכוז סובסטרט של יאהמשמעות ה, 1µM= של אנזים מסויים Kmלדוגמא כאשר נתון

, זים יהיה פעיל ויזהה את הסובסטרטזה הריכוז בו האנ. האנזים יגיע לחצי ממהירותו המקסימלית

Km-זאת מכיוון שבריכוזים נמוכים מ, אותושל סובסטרט האנזים בכלל לא יזהה nMאם נשים רק

.הגרף מאוד תלול והריאקציה מאבדת את יעילותה מאוד מהר

במצב זה ניתן , K1-ו K-1 -הוא גודל קטן יחסית ל Kcatכקבוע האפיניות נכונה כאשר Kmהגדרת

(.ניתן לראות על פי הנוסחא) Kmלהזניח את השפעתו של

cat+ k1 -kKm=

k1

.לא יבטא את האפיניות Kmובמקרה זה Kmיגרום לקבלת ערך גבוה של Kcatערך גבוה של

כי אז -קטן יותר האפיניות שלו לאנזים גדולה יותר Km-ניתן להבין שככל ש Kmמתוך הנוסחא של

k-1 קטן מאוד לעומתK1.

Kcat- הערך נותן את קצב היצירה .הכימית אותה האנזים מזרזקבוע מהירות המתאר את הריאקציה

מבוטא ביחידות של אחד .כלומר במצב בו האנזים ברוויה, של תוצר בתנאים אופטימליים של האנזים

ת בסטרט ההופכות לתוצר עבור מולקולמספר מולקולות הסו -Turn over number, חלקי שנייה

.אנזים פר שנייה

יעילות קטליטית של אנזים:

:צריך להתחשב בשני דברים

Km- מבטא את השלב הראשון של הריאקציה.

Kcat- מבטא את השלב השני של הריאקציה.

Kcat/Km- מדד עבור יעילות וספציפיות האנזים .

:מכיוון שעבור, ככל שהוא גדול יותר האנזים יעיל יותר

1. Kcat גבוה יותר האנזים יעיל יותר.

2. Km קטן יותר ההכרה מתרחשת בריכוזים נמוכים יותר.

.ניתן להשוות בין שני אנזימים המזרזים אותה ריאקציה באמצעות ערך זה

. Km>>[S]ניתן להבין את היחס הזה טוב יותר כאשר מחשבים מצב בו ריכוז הסובסטרט מאוד נמוך )

t~[E][E]רוב האנזים שהכנסנו חופשי , במצב כזה

:הופכת ל במצב זה המשוואה

[E][S]cat kV=

KM

.יכול להשתנות אם שמים יותר אנזים Vmax -ניתן לראות ש

Kcat/Km הוא קבוע קצב מסדר שני עבור ריאקציה בין סובסטרט לאנזים חופשי.)

35

אנזימים -ביוכימיה כללית

Kcatכיצד מודדים את ערכי ? איך בודקים האם ריאקציה אנזימטית מתנהגת על פי מודל מיכאליס מנטן

?Kmוערכי

, ב אחר העלמות הסובסטרט במשך הזמןאם מערבבים אנזים עם סובסטרט ומנסים לעקו, ישנה בעייתיות

לערוך , לכן קל יותר .יהויהיה קשה לעקוב אחר( תהפוך ללא לינארית)מהירות התגובה תשתנה עם הזמן כי

ידוע לנו ריכוז הסובסטרט . ריאקציות עם ריכוז אחד של אנזים וכמה ריכוזים שונים של סובסטרטים

ניתן למדוד את יצירת )מספר דקות , הוא לינארי אם הוא נמדד עבור זמן קצר [S]-השינוי ב, ההתחלתי

, עבור ריכוזי סובסטרט שונים Vערכי מכאן שאנו יכולים לקבל (. התוצר במקום את העלמות הסובסטרט

.כאשר בריכוזים גבוהים נראה מהירות גבוהה יותר

לעשות כדי .Km-ו Vmaxאנו צריכים להציב את התוצאות במשוואת מיכאליס מנטן על מנת לחשב את

.זאת עלינו לשנות את משוואת מיכאליס מנטן על מנת לקבל גרף לינארי

מתקבלת המשוואה הרציפרוקלית למשוואת מיכאליס )מחלקים את אחד בכל אחד מצדדי המשוואה

Lineweaver Burk Equation -מתקבלת משוואה לינארית, (מנטן

34

אנזימים -ביוכימיה כללית

:בישר זה

.X =-1/Kmנקודת החיתוך עם ציר

.Y =1/Vmaxנקודת החיתוך עם ציר

נוכל לגזור ממנו Vmaxאם ידוע לנו הערך של

שאותו אנו ) t[E]באמצעות ידיעת Kcatאת

ודעים כמה אנזים הכנסנו יודעים כי אנחנו י

:באמצעות הנוסחה (לריאקציה

Vmax= kcat [E]t.

:מעכבים של ריאקציות אנזימטיות

-מעכב הנקשר לאנזים בקשרים שאינם קוולנטיים. סובסטרט ומעכב ,אנזים: רברסיבלי, עיכוב הפיך .1

קל עם מעכבים הפיכים מתנהגים כמו הסובסטרט מגיעים לשיווי מש. ומעכב את פעילותו הקטליטית

.ומתפרקים ממנו נקשרים אל האנזים, האנזים

עכב בלתי הפיך מ -לדוגמא גז העצבים. מלאכותייםטוקסינים טבעיים או , רעלנים: עיכוב בלתי הפיך .2

כ לאתר הפעיל של האנזים ומעכבים את פעילות "בדר, נקשרים בקשר קוולנטי לאנזים. של אנזים

.האנזים

:עיכוב רברסיבלי

:סוגי מעכבים רברסבילים אשר מפחיתים את פעילות האנזים' קיימים מס

אה מכך המעכב דומה מאוד לסובסטרט מבחינה מבנית וכתוצ :עיכוב תחרותי .1

אנזים עם אתר . לאתר הפעיל קישורב מתחרה עם הסובסטרט על ההמעכ

וכך ,או שהמעכב נקשר לאותו אתר קישור או שהסובסטרט נקשר ,פעיל

כמו . לאנזים יש השפעה על הסובסטרט אך לא על המעכב. למעשה יש תחרות

קבוע -Kiגם למעכב יש ערך , (אפיניות) Kmשלסובסטרט יש ערך

.EI מעכב נקרא-קומפלקס אנזים. המעכב דיסוציאציה של

Km-העיכוב משפיע על ה. מעכב נקבל פחות תוצר-כאשר יש קומפלקס אנזים

. אחת עם מעכב ואחת בלעדיו -ניתן להשוות שתי עקומות. של האנזים

בכל ריכוז של הסובסטרט נקבל מהירות נמוכה יותר כי בכל מצב ישנה

מוסיפים עוד ועוד אם .נוכחות של מעכב והסובסטרט לא יכול להיקשר

אבל הערכים של , למרות נוכחות המעכב Vmax-סובסטרט אז נגיע ל

הסובסטרט שאנו צריכים על מנת להגיע לכך יותר גבוהים מאשר ללא

כדי להגיע לחצי . apparent Km-המעכב משנה את ה. נוכחות המעכב

מהירות מקסימלית נצטרך ריכוזים גבוהים יותר של הסובסטרט ולכן

שימוש בריכוזים מספיק גבוהים , אינו משתנה Vmaxגדל אבל Kmערך

משפיע של -מעכב תחרותי, מכאן. Vmax-של סובסטרט יביאו אותנו ל

Km ואינו משפיע עלVmax.

:עקומה לינארית

Vmaxכלומר -באותה נקודה Y-ניתן לראות ששני הגרפים חוצים את ציר ה

Kmערך X החיתוך עם ציר שינוי בנקודת -Kmאבל משתנה . לא השתנה

עולה Kmככל שיהיה יותר מעכב אז -בתלות ישירה בריכוז המעכב עולה

.ובתלות הפוכה באפיניות של המעכב אל האנזים, יותר

36

אנזימים -ביוכימיה כללית

.ולא נשאר כקומפלקס קבוע, אנזים נמצא בפירוק ובנייה תמידי-חשוב לציין כי הקומפלקס מעכב

(:non-competetive) מעכב לא תחרותי .2

הקישור .מאשר אתר הקשירה של הסובסטרט נקשר אל האנזים באתר שונה

מונע את הריאקציה הקטליטית אך אינו ה גורם לשינוי מבני באנזים לאנזים

נוצר קומפלקס משולש של ,ותיבניגוד למעכב תחר. מונע את קישור הסובסטרט

אינו יכול לעבור את השלב הקומפלקס המשולש . מעכב-סובסטרט-אנזים

. ינו משפיע על אתר הקישורכי הוא א Kmלא משפיע על , עיכוב זה. הקטליטי

כי זה לא משנה כמה סובסטרט נוסיף תמיד , Vmaxכן משפיע על אבל

. נמוך יותר Vmax-ולכן ה ESיהיה פחות

?איך מעכב כזה מתנהג מבחינת מיכאליס מנטן

Km המבטא את ריכוז הסובסטרט במהירות חצי מהמקסימלית הוא

.נמוך יותר Vmax-זהה אבל ה

ולכן נקודות Vmaxמעכב לא תחרותי ישפיע על : עקומה לינארית

אינו מושפע ולכן הם Kmואילו גבוהה יותר Yהחיתוך שלו עם ציר

ככל שהאפיניות של המעכב אל האנזים .באותה נקודה Xיחתכו את ציר

Iתלויה בריכוז הישיר של יהיה קטן יותר ולכן היא Vmaxיותר גבוהה כך

.Ki-ובריכוז ההפוך ל

הסובסטרט אבל הוא מ שונהנקשר לאתר שמעכב : בטבע ישנם מצבי ביניים

מעכב באופן עקיף את אפיניות הסובסטרט אל האנזים ויכול לעכב את

משנה את מבנה האנזים באופן שישפיע גם על הקישור . השלב הקטליטי

העיכוב אינו חד משמעי אלא -היבישןמיקס אינ -וגם על השלב הקטליטי

מצבים מסובכים בהם -מעכב גם שלב קטליטי וגם קישור של סובסטרט

.לא נעסוק

:Uncompetitiveמעכב .3

יודע להיקשר לאנזים (non-competetive)בניגוד למעכב הלא תחרותי

כ הוא מזהה מבנה "בדר. רק כאשר יש סובסטרט שכבר קשור אליו

רק לאחר הקישור בין סובסטרט ונקשר אליו כך שבין האנזים ל כלשהו

-קס משולשמקבלים קומפל .האנזים לסובסטרט המעכב יודע להיקשר

.מעכב -סובסטרט-אנזים

:השפעה מעורבת

ESIכאשר יש מעכב יווצר קומפלקס -Vmaxוגם על Kmמשפיע על

.יורד Vmaxשיכול לעבור את השלב הקטליטי ולכן ESויהיה פחות

מולקולות של אנזים סובסטרט נכנסות לריאקציה על מנת ליצור

ESיש צורך בעוד , ESI-והופך ל ESנעלם מהמערכת -קומפלקס משולש

אנזים קומפלקס כל שיווי המשוקל מוטה ליצירת עוד, שייווצר

.היה נמוך יותרישתנה וי Kmולכן גם ESפחות יש .סובסטרט

עלות אותו שיפוע אבל נקודת חיתוך הריאקציות יהייו ב: עקומות ישרות

.גבוהה יותר Yעם ציר

31

אנזימים -ביוכימיה כללית

:יכוב בלתי הפיךע

.טבעיים או מלאכותיים רעלנים, טוקסינים

לחומרים המעכבים מצב ביניים טטרהדרלי דומה לזה של האנזים סובטרט ולכן נקשרים לאנזים , לרב

.באפיניות גבוהה

- DFP שר קוולנטי יש לו אטום פלואור שיוצר ק .אסטראזהאנזים אצטיל כולין פעיל של החודר לאתר

חרר וכך הורס את הטוקסין נקשר ואינו משת. זה חוסם את האתר הפעיל ,עם קבוצת הצד של סרין

.עיכוב בלתי הפיך ,האנזים שהופך ללא קיים מבחינת פעילות

צר קשר ז ויואאנזים אצטיל כולין אסטרהנקשר לתוך האתר הפעיל של ,ידוע כגז עצבים -סרין -

וכתוצאה מכך בולם את המעבר הסינפטי בין עצבים באתר הפעיל של האנזים קוולנטי עם סרין

.מוביל למוות

- TPCK התאמה לאתר הפעיל תמאפשר קבוצת פניל במבנה שלו -יפסיןמעכב את כימוטר .TPCK

טידין היסר קשר קוולנטי עם ושיצכך מציב את הכלוריד טריפסיןונקשר לאתר הפעיל של כימ

.החשובה לריאקציה האנזימטית

.הוא דרך להילחם בחרקיםמעכב אצטיל כולין אסטרז של חרקים ולכן -פרטיון -

, גליקופפטיד טרנס פפטידאז הבקטריאלימעכב בלתי הפיך שנקשר לאנזים -(מעכב טבעי)פניצילין -

אם אנו מעכבים את ,חיידקים תלויים בדופן .ם בין סוכרים על גבי דופן החיידקאנזים שיוצר קשרי

העיכוב שלו הוא עיכוב קוולנטי של האנזים החיידקי כמו של כל . האזנים החיידקים אינם עמידים

.פטריה הנלחמת בחיידקים -מיוצר על ידי פניציליום .ל"נהמעכבים ה

pHפעילות אנזימתית מושפעת על ידי

pH וך חלבוניותקציות התינטראאל קבוצות חלבוניות וכך משנה את השונה משנה את היינון ש .

, חומצי כמו זה שבקיבה pH-אנזימים הפועלים בקיבה יש אופטימום בל ,לכל אנזים יש אופטימום

.האנזים מאבד פעילותו, pH-כאשר מעלים את ה

מראה את פעילות האנזים פעמון העקומת . 1.6-נמוך באזור ה pH-קיבה באנזים הפועל ב -פפסין

אם . פעילות בתוך האתר הפעילהאמינו המעיד על חומצות pHמבחינת האופטימום . pH-כתלות ב

יהיה , האופטימלי pH-ה. האנזים חומצי אז בתוך האתר הפעיל יש קבוצה חומצית כמו אספרטט

משתתפים בריאקציה אנזימים פעמים רבות .של חומצות האמינו הפעילות pK-לרב דומה ל

חלק מהפעילות הקטליטית שלהם היא למסור או לקבל , הכימית כחומצות או בסיסים חלשים

חומצות האימנו המרכיבות את האנזים יכולות לעשות זאת בצורה הטובה ביותר כאשר. מימן

של קבוצות הצד של הוא סביב pK-חומצה אמינית שה .ןשלה pK-שהוא ה pH-ת בונמצא ןכאשר ה

האופטימלי שלהם נמצא באזור pH-של אנזימים שה פעילים נמצאת באתרים, כמו היסטידין 1

.האופטימלי pH-לכן ניתן ללמוד על חומצות האמינו הפעילות של האנזים באמצעות ה .1,3

דוגמאות למכאניזם של פעילות אנזימתית

טרומבין, כימוטרפסין, טריפסין: סרין פרוטאזות .0

ובמערכת ( פעילים בעיכול של חלבונים לפפטידים)ימים שעיקרם במערכת העיכול ל אנזקבוצה גדולה ש

ך קשר וכהמכניסים מולקולת מים לתוך -ושים הידרוליזה של הקשר הפפטידיעאנזימים אלו . קרישת הדם

ומצב המעבר קומפלקס אנזים סובסטרט , תר הפעילהא, הפעילות הקטליטית. מזרזים את הפירוק שלו

.השוני הוא בזיהוי הסובסטרטאך , זהים

:זיהוי סובסטרטים

33

אנזימים -ביוכימיה כללית

אלו חומצות אמינו , מבצע הידרוליזה של קשר פפטידי אחרי ליזין או ארגינין -טריפסין .א

הציור מראה התאמה מבנית . מטען חיובי בקבוצת הצד ואותו הוא מזההבסיסיות שיש להן

קבוצת הצד לאנזים יש התאמה מבנית המאפשרת חדירה של . בין האנזים לקבוצת הצד

הסובסטרט מיוצב על ידי אינטראקציות יוניות חשמליות שליליות באתר , בצורה נכונה

הקשר הפפטידי מיוצב בצורה כזו שהוא יהיה מול חומצות אמינו היכולות להשתתף . הפעיל

.בהידרוליזה של הקשר הפפטידי

יש הרבה חומצות אמינו הידרופוביות , מבקע חומצות אמינו עם קבוצת צד ארומטית -כימוטריפסין .ב

.המייצבות את הקישור של קבוצת הצד הארומטית לאתר הפעיל

כאשר מסתכלים על מבנה מרחבי של אנזימים המצביעים את אותה פעילות קטליטית ניתן לראות דמיון

שרשרת האתר הפעיל נבנה מאזורים שונים של השרשרת ולכן. רכב ובמבנהבהדמיון . מבני גדול ביניהם

במקרה של סרין פרוטאזות יש שלוש חומצות .בעלי הפעילות הדומהבון כולו דומה בכל האנזימים החל

יד הן לא נמצאות אחת ל. היסטידין וסרין הנמצאות אחת ליד השנייה, אספרטט: חשובות באתר הפעיל

.חלבון מתקפל ונוצר אתר קטליטיהשניה ברצף החלבון אלא כאשר ה

:ין פרוטאזותבריאקציה של סר

.היסטידין נמצא ליד אספרטט, טידיןנמצא ליד היס( 194-מסומן כ)סרין

כ אינו אפשרי אבל כאן "דבר שבדר, סרין מוסר את המימן להיסטידין

במצב של המצויסמוך לאספרטט בהוא אפשרי בגלל שהיסטידין נמצא

CO- (טרטי המטען השלילי של אספ"המטען החיובי מיוצב ע)

סרין , לאחר המסירה. היסטידין מוסר את המימן לאספרטט שלידו

נמצא עם חמצן שקשור לאלקטרונים חופשיים ויכול ליצור קשר

.קשר קוולנטי זה אינו יציב . קוולנטי עם הסובסטרט

ראות שרשהשלוש (. ביקוע פרוטאוליטיכתוצאה מ)בנוי משלוש שרשראות פוליפפטידיות -כימוטריפסין

האמינו שלושת חומצות, אספרט וסרין, ןהיסטידי. גם באמצעות קשרים דיסולפיידים ביניהן מיוצבות

ן יהיסטיד: אפילו משרשראות פוליפפטידיות שונות, מגיעות מאזורים שונים לגמרי החשובות לקטליזה

באתר הפעיל הן שלושתן . משרשרת אחרת סריןואספרטט מגיעות משרשרת פוליפפטידית אחת ואילו

התאמה , כשמסתכלים על אתר הקישור רואים הרבה חומצות אמינו הידרופוביות. בות זו לזומתקר

.מבנית מאפשרת קישור מדוייק וחיתוך מדוייק

:י כימוטריספין"שלבים בתהליך ההידרוליזה של קשר פפטידי ע

של יצירת בריאקציה קטליטית האנזים יסיים כמו שהוא התחיל אבל יכולים להיות שלבי ביניים: הערה)

א הקישור של הסובסטרט ימתית הוכי השלב הראשון בכל ריאקציה אנז -חשוב לציין. קשר קוולנטי

.(ל הסובסטרט עם האנזים באתר הפעילובהמשך יצירת קשר קוולנטי ש, לאתר הקישור

39

אנזימים -ביוכימיה כללית

אל הכיס ( טבעת בנזן הידרופובית)הסובסטרט נקשר בקשר לא קוולנטי באמצעות שרשרת הצד .א

.ר את הקשר הקוולנטיוצאיתו יהסרין הפעיל יושב מול הפחמן ש. ההידרופובי של האנזים

סרין יכול ליצור קשר , כעת. להיסטידיןסרין מוסר את המימן שלו . ןיבגלל הקרבה בין סרין להיסטיד .ב

בר הטטראדרלי הראשון של זהו מצב המע. הפוליפפטידי הסובסטרטקוולנטי עם פחמן אלפא של

אחד מהם שייך לסרין של ) ארבעה אטומים מסביבוקשור לשל הסובסטרט מןפחה :הריאקציה

זהו . הוא מיוצב על ידי חומצות אמינו חיוביות. זהו מצב לא יציב כי החמצן טעון שלילית (.האנזים

.שלב הפיך

טרמינלי של הסובסטרט C-החלק הנמסר על ידי ההיסטידין אל , ןיהמימן שהועבר מסרין להיסטיד .ג

קשר הפפטידי מבוקעה החלק ה-C השני החלק. משתחרר מהאנזים טרמינלי של הסובסטרט

.acyl linkage-עדיין קשור אל הסרין של האנזים ב, טרמינלי N-החלק ה, של השרשרת

.במקום הפוליפפטיד שהשתחרר מולקולת מים נכנסת לאתר הפעיל .ד

ההיסטידין איבד את המימן שלו מולקולת המים מעבירה את המימן שלה להיסטידין במקום בו .ה

לפחמן האלפא של הסובסטרט קבוצת ההידרוקסיל את ו, (לאחר שמסר אותו לפוליפפטיד שבוקע)

מצב זהו . לקבוצת ההידרוקסילאלפא הפחמן ביןקוולנטי נוצר קשר . שעדיין מחובר לאנזים

.עדיין לא יציב, מטען שלילי על החמצן, טטראידרלי שני

ההיסטידין הטעון חיובית מוסר בחזרה את המימן -ם והאנזים למצבם המקוריחזרה של הפרוטוני .ו

. והפוליפפטיד משתחרר החוצה בין סרין לסטבסטרט זה שובר את הקשר הקוולנטי, שלו לסרין

50

אנזימים -ביוכימיה כללית

האנזים , קוולנטית בין האנזים לסובסטרט וקטליזה של חומצה בסיס אינטראקציה :עקרונות האנזים

בשלב מסויים NHן מוסר את המימן שלו אל קבוצת יהיסטיד, באנזים הזה. בסיסוכיכול לשמש כחומצה

.ומשמש כחומצה ובסופו של דבר הוא מקבל את המימן ממולקולת המים כלומר משמש כבסיס

ניתן להבין כיצד האנזים מבצע את בהם רואים את האטומים (קריסטלוגרפיה) כתוצאה ממחקרים מבניים

.וזה מזרז את הריאקציה הקטליטית, קשר לסובסטרט גורם להשריה מבניתנהאנזים . הקטליזה שלו

:הקסוקינאז .0

.פוספט 6גלוקוז מתקבל ATP +גלוקוז : המזרז ריאקציית זרחון של גלוקוזאנזים

למולקולות מים ?של מים לדוגמא OHשל גלוקוז ולא קבוצת OHלמה האנזים הזה מזרחן אך ורק קבוצת

האנזים , אין כמעט טעויות ?למה מים אינם מזורחניםאז . לאתר הפעיל של האנזיםיש נגישות חופשית

.עשר בשישית יותרגולוקוז שעובר זרחון פי מים לעומת ' כמעט ואינו מזרחן מול

:ניסויגילוי ההתאמה המבנית נמצא באמצעות

שהוא סוכר עם ר שנקרא קסילוז לקחו סוכר אח. ידוע היה שגלוקוז הוא הסובסטרט של האנזים

קסילוז אל הקסוקינאז הוא אינו כאשר קושרים את .פחמנים 6שיש לו חמנים לעומת גלוקוז פ 4

שצריכה להיות OHהוא אמנם מתיישב בתוך האתר הפעיל ונקשר אליו אבל קבוצת , מזורחן

,לעומת זאת .שצריך לזרחן אותה ATP-מזורחנת אינה מתייצבת מול האתר הקטליטי או מול ה

.של מים OHר קסילוז נקשר להקסוקיאנז האנזים מתחיל לזרחן כאש

:המסקנה

ברגע , קסילוז נקשר ומשרה את אותו שינוי מבני לו זקוק האנזים על מנת להפעיל את האתר הקטליטי

. כן מזורחנות, מולקולות מים שכן יכולות לחדור לשם, שהאתר הקטליטי שינה את מבנהו ויכול לזרחן

ובמקרה הזה הוא יעבוד כתוצאה מכך יש אתר קטליטי שיכול לעבוד, משרה שינוי מבניוהוא קישורשנו י

.על מולקולות מים שיכולות לחדור פנימה ולכן הן מזורחנות

: אנולאז .3

מתקבל פוספוגליצראט מ :משתתף באחד משלבי הגליקוליזה

ם המתבצעים על ידי שלביה 2באמצעות . פירובאט ומים-פוספואנול

:נדגים עקרונות קטליטיים נוספים, הזההאנזים

יונים של . בריאקציה הקטליטיתו תפקיד בייצוב המבנהיוני מתכת בעלי -Methal ion catalysis .א

ובזכות יצירת , מתכות משתלבים במבנה המרחבי של חלבונים בגלל המטענים החיוביים שהם יוצרים

קשורים בקשרים יוניים ום ים של מגנזייונ, במקרה זה. ם עם חומצות אמינויקשרים אלקטרוסטטי

הסובסטרט אל האתר הפעילבעל המטען החיובי משתתף בקישור המגנזיום .ר הפעיל של האנזיםאתל

.של האנזים על ידי יצוב החמצנים השליליים של הסובסטרט

51

אנזימים -ביוכימיה כללית

שרשרת העברת סובסטרט נקשר לאתר הפעיל -השתתפות פעילה של האנזים כבסיס או כחומצה .ב

האנזים )מימן שמקורו בסובסטרט מועבר אל הליזין של האנזים נים לכיוון החמצנים אלקטרו

קבוצת הידרוקסיל משתחררת שרשרת העברת אלקטרונים לכיוון ההפוך ( מתפקד כבסיס

( האנזים מתפקד כחומצה)מהסובסטרט יחד עם מימן המשתחרר מהגלוטמט של האנזים

.מים' הסובסטרט משתחרר לאחר שאיבד מול

:ואם נסכם

-כתוצאה מהאינטראקציות האלקטרוסטטיותאטומי המגנזיום גורמים להעברת אלקטרונים -

די שלילי על י חמצןבכל המצבים הטטראדרלים הקודמים ישנו ייצוב של . מייצבות מטען חשמליה

.ם טעון חיוביתיומגנז חומצה אמינית טעונה חיובית ובמקרה הזה על ידי

.עקרון שני הוא שחלוף המימנים בין האנזים לסובסטרט -

מנגנוני בקרה של אנזימים

:עקרונות 5י "ע תמווסת פעילות האנזימים. בזמן הנכון ובמקום הנכוןפעילות אנזימתית חייבת להתבצע

הללו םהאנזימי. מיכאליס מנטן מודל לפי יםם המתנהגמישונים מהאנזי -אנזימים אלוסטריים .1

, טריות זהההמוגלובין אינו אנזים אך עקרון האלוס. המוגלובין לדוגמא, מורכבים ממספר תת יחידות

.מאפשר שינוי באפיניות האנזים תוך כדי קישור הסובסטרט לאנזיםוזה יש לו מספר תת יחידות

ל פעילות לטריות שיכולות לקשור מעכבים או זרזים שמשפיעים עוגלאנזימים הללו יש תת יחידות ר

.י שינוי מבני"האנזים ע

דנים מיביוסינטזה של פירישמשתתף בתהליך ה אספרטאט טרנסקרבמואילזכדוגמא נדבר בהמשך על

.בחיידקים

תת יחידות רגולטוריות שאינן חלק אינטגרלי מהאנזים ויכולות -י חלבוני בקרה"זירוז ועיכוב ע .2

ומשפעל אנזימים , בתוך התא +Ca2רגיש לשינויים בריכוזי -קלמודולין, למשל. להיקשר אל האנזים

.רבים עם עלייה בריכוז הסידן

צמו על הזרחון מזורז בע. אמינו מסויימות תפוספורילציה של חומצו -מודיפיקציות קוולנטיות הפיכות .3

הזרחון משרה שינוי מבני .הזרחן מורחק על ידי פוספטאזות, ששמם קינאזות ידי אנזימים אחרים

.יכול לשפעל או לעכב את פעילותובאנזים ו

במצב זה נקראים )בקרה של אנזימים המסונטזים כפוליפפטידים לא פעילים -בקרה פרוטאוליטית .5

חיתוך אחד או יותר של השרשרת הפוליפפטידית , ומה שמפעיל אותם הוא ביקוע פרוטאוליטי( זימוגן

מאפיין . ובצורה כזו יצירה של אתר פעיל שלא היה קיים קודם או חשיפה של אתר פעיל שהיה מוחבא

פועלים מחוץ לתאים כי . אנזימי העיכול ואנזימי קרישת הדם: עובדים מחוץ לתאבעיקר אנזימים ש

אך יחד עם ,הפיך השפעול אינו מנגנון, יםהמייחד אותם הוא שהם חד כיווני. ATPאינם דורשים

.ניתן לעכב אותם, זאת

(:צורה אחרת= אלוסטרי)אנזימים אלוסטריים . 0

אנזים אחד עם מספר אתרי קישור . ה אתר פעיל משלהחידלכל תת י, ם עם מספר תת יחידותאנזימי

כאשר נקשר .יש לו מספר מבנים שונים ולכן נקרא אלוסטרי, אותו אנזים נמצא במספר צורות. לסובסטרט

סובסטרט לאתר קישור אחד הוא משרה שינוי במבנה של אתרי קישור נוספים וכתוצאה מכך האנזים

.את הריאקציה מזרז -כן הקישור הוא קואופרטיביל. משנה את האפיניות שלו אל הסובסטרט

52

אנזימים -ביוכימיה כללית

:הגדרות

שינוי שקשירת סובסטרט משרה על קישור סובסטרטים אחרים -הומואלוסטריות.

זרזים או -השפעה של חלבונים שנקשרים לא לאתר הפעיל -הטרואלוסטריות

נקשרים לאתרים אחרים אבל הקישור שלהם משפיע על קישור . מעכבים

.לאנזיםהסובסטרט

באנזימים . נראה עקומה היפרבולית ,קישור לא קואפורטיבי -כאליס מנטןלפי מי

הקישור (: סיגמואיד) Sהעקומה נראית כמו , קואופרטיבייש קישור אלוסטריים

ככל שהריכוזים עולים הקישור הופך ליותר בריכוזים נמוכים אינו אפקטיבי אבל

.יעים למהירות מקסימליתבסופו של דבר מגובשני המקרים אפקטיבי

ניתן לראות שבריכוזי סובסטרט נמוכים יש אפיניות נמוכה לסובסטרט -בגרף האמצעי

(Km גבוה) ,ה הובריכוזי סובסטרט גבוהים יש לאנזים אפיניות גבו(Km נמוך .)

.R stateא ועם הקשר החזק הי T state תהקונפורמציה של הקישור החלש נקרא

אנזים מאוד לא יעל בריכוזים נמוכים -מוגזמת בגרף התחתון ניתן לראות זאת בצורה

כל הסובסטרט נקשר לכל אתרי הקישור של -ואז בבת אחת הופך להיות מאוד יעיל

.האנזים

?למה צריך את האנזימים האלוסטריים בתוך התאים

ריכוזי המרכיבים אינם משתנים בצורה קיצונית שומרים הומאוסטזיס ולכן התאים

זה מתאר מערכת דינמית שכל הזמן נוצר סובסטרט והוא מנוצל על ידי . תאבתוך ה

הרעיון הוא שהסובסטרט יגיע לרמה מסויימת ואז ברמה זו האנזים . אנזים שפועל עליו

. בגלל היעילות הזו כל הזמן תישמר רמה אחידה של הסובסטרט בתוך התא. שמטפל בו הופך למאוד יעיל

אין תנודתיות גדולה . כולו מטופל והופך לתוצר וא מגיע לריכוז מסוייםכאשר ה הסובסטרט מצטבר ומיד

.של מגיבים בתוך התא

או שהם במבנה של אתר פעיל עם אפיניות נמוכה או , אנחנו משערים שהאנזימים נמצאים בשתי תצורות

.בסטרטלסו Kmניתן להגיד שלאנזימים יש שני . שהם עוברים שינוי מבני ונמצאים עם אפיניות גבוהה

בריכוזים גבוהים לאחר שהאנזים שינה את . (אפיניות נמוכה)בעל ערך גבוה יחסית Kmבריכוזים נמוכים

אם מסתכלים על עקומה רציפרוקלית של מיכאליס . שני Kmמבנהו כתוצאה מקישור סובסטרט יהיה לו

בריכוזים . קו שמשתנה -מיות במקרה של אנזימים אלוסטריםנקבל עקמו, מנטן שהייתה לינארית לגמרי

.אחר Kmנמוכים ובריכוזים גבוהים של סובסטרט העקומה מקבלת שיפוע אחר ומתקבל

:הטרואלוסטרים

אם אנחנו . זרזים הנקשרים לאתרים שאינם אתרי הקישור של הסובסטרט

:יות בשיווי משקלצמניחים שהאנזים נמצא בשתי קונפורמ

.נמוכה יותראל הסובסטרט מבנה שבו האפיניות -T .א

.אפיניות לסובסטרט גבוהה יותר -R .ב

של האנזים ואילו Rכאשר הוא נקשר אל האנזים הוא מייצב את מבנה -זרז

. של האנזים Tמעכב מייצב את מבנה

. ללא מעכב או זרז אנזים אלוסטריבגרף הסיגמואידי מתוארת התנהגותו של

53

אנזימים -ביוכימיה כללית

מסיט את כל עקומת המהירות זרז יותר ריכוז המהירות תהיה גבוהה בכל כאשר מוסיפים זרז

. נמוכה מסיט את כל העקומה ימינה ואילו מעכב כיוון שמייצב את המבנה של אפיניות יותר. שמאלה

מדובר במעכבים לא תחרותיים ולכן אין הפרעה .Vmax-בריכוזי סובסטרט גבוהים בשני המקרים נגיע ל

כאשר כל האתרים יהיו מלאים בסובסטרט הוא יגיע . של קישור של הסובסטרט אלא השפעה על האפיניות

.המקסימלית שלו מהירותל

?לפי איזה מודל האנזימים עובדים

, דרגתי במבנה האנזיםשינוי ה -(sequential)המודל ההדרגתי .א

.לא שינוי מיידי או כללי

ברגע שנקשר -(concerted)מתואם /המודל הסימטרי .ב

שאר האנזים בצורה סובסטרט הוא משנה את מבנהו של כל

.טוטלית

כל עוד אינו , אם ניקח אנזים של שתי תת יחידות -המודל המתואם

, כאשר הוא קושר סובסטרט, Tקושר סובסטרט הוא נמצא במבנה

. R-ל T-הופכות מ -שינוי במבנה שאר תת היחידותגורם להקישור

או שכל ,י הוא שינוי מיידי של כל האנזיםהשינו -זהו מודל סימטרי

(.העליון -בתמונה. )Rאו שכל היחידות במצב Tהיחידות במצב

קישור של . Tכל האזנים נמצא בקונפורמציית -בהתחלה. אסימטרי ,מניח מצבי ביניים -המודל ההדרגתי

במקביל יש , R-סובסטרט אחד לאתר קישור אחד ישנה את המבנה של אותו אתר קישור ויהפוך אותו ל

יחידות הבאות במגע עם תת היחידה שקשרה את הסובסטרט והן משתנות שינוי במבנה של אותן תת

. R-תת יחידה נוספת וגם היא הופכת ל מגיע סובסטרט נוסף שקושר(. Rלמבנה עדיין לא), למבנה ביניים

.R-בסוף הכל משתנה ל. R-תת יחידה נוספת נקשרת וגם היא הופכת ל

אספרטט טרנסקרבומואילז

הוא .םך תהליך של ביוסיטנזת פירימידינים בחיידקימזרז ריאקציה אחת מתו

.CTP, TTP :פירמידינים שלב ראשון בשרשרת אנזימים שיוצרת מהווה

יוצר קשר קוולנטי ביניהם ומתקבלמגיב עם קרבמואילפוספט ואספרטט ו, האנזים

מעכב את והוא ,CTP הוא התוצר הסופי של אותה שרשרת .קארבמואילאספרטאט

משוב של מנגנון -(האנזים האלוסטרי בו אנו עוסקים)בשרשרת האנזים הראשון

זרזים של פעילות -גם הם משפיעים אך בצורה הפוכה ATPפורינים כמו . שלילי

.האנזים הראשון

העקומה זזה -ATPבנוכחות זרז . העקומה זזה ימינה -CTPבנוכחות המעכב

.ולכן רב יחידתיהאנזים מתנהג כאנזים בעל צורה סיגמואידית .שמאלה

:אספרטט טרנסקרבמואילז מכיל תת יחידות קטליטיות ורגולטוריות נפרדות

נקשר -גדול והידרופובי)החומר הכימי מרקיוריאל יפו אתהוס .מתנהג בצורה סיגמואידית האנזיםראו ש

יוצר כלומר , לאבד את התכונות האלוסטריות שלו גורם לאנזיםוראו שהוא ( של ציסטאין SHלקובצות

= ןשל מיכאליס מנט עקומהסיגמואידית אלא יוצר עקומהכבר לא האנזים . אין מנגנון בקרהמצב בו

והקישור של הסובסטרט , (CTPאו ATP)השפעתם של זרזים או מעכבים חומר זה גורם לנטרול. היפרבולי

. הפעילות האנזימתית המקסימלית לא משתנה, יחד עם זאת. נעשה לא קואופרטיבי

55

אנזימים -ביוכימיה כללית

?זה יכול להיות איך

אולטראצנטריפוגה מפרידה חלבונים לפי גודלם ) לקחו את האנזים והפרידו אותו באולטרצנטריפוגה

בון אחד חל -נזים אינו מטופל הוא רץ כפיק אחדקיבלו שכאשר הא(. רץ מהר יותר -צפוף יותר. וצפיפותם

אחר טיפול במרקיוריאל מתקבלים ל, לעומת זאת. בעל כל הפעילות של האנזים שניתן לבודד מהצנטריפוגה

כאשר מפרידים בין שניהם ובודקים היכן הפעילות . אחד שנודד לאט והשני שנודד מהר: שני פיקים

הפרידו בין . טית ניתן לראות שהיא נמצאת בפיק הגדול ואילו הפיק הקטן הוא החלק הרגולטורייהקטל

הפעילות הקטליטית של CTPאו ATPם אם מוסיפים הרגולטורים לקטליטים של האנזים וראו שהחלקי

/CTPואילו החלק הקטן שעושה את הפעילות הרגולטורית קושר החלק הגדול שרץ מהר אינה מושפעת

ATP אל היחידות הרגולטוריות.

: מכל האנליזות הללו נקבע שהמבנה הוא

רגולטוריים שכל אחד מרכזים קטליטיים שכל אחד מהם בנוי משלושה פוליפפטידים ושלושה מרכזים 2

.מהם מורכב משתי שרשראות

פעמים שתי תת יחידות 3 -תת יחידות קטליטיות סמוכות ובשוליים 3 -(תמונה עליונה)מבט על

.רגולטוריות

.מרכז קטליטי למעלה ועוד מרכז קטליטי של שלוש שרשראות למטה -(תמונה תחתונה)מבד מהצד

חידות קטליטיות שכל אחת קושרת סובסטרט אחדתת י 6-אלוסטרי כי מורכב מזהו אנזים

.אליהם נקשר מעכב או זרז, ויחידות רגולטוריות בשוליים המשפעיות עליו

אלפא הליקסים ובטא -יונייםתיאור של מבנים שנ) Xלאחר ביצוע קריסטלוגרפיה בקרני

לים האתרים הפעי. במרכז ישנו חלל ושלוש תת יחידות קרובות אחת לשנייהש ראו( שיט

היחידות הרגולטוריות נמצאות בפריפריה . מורכבים משתי שרשראות קטליטיות סמוכות

:חלוקה לשני דומיינים בהם וניתן לראות

.עובר אינטראקציה עם השרשרת הקטליטית -פנימי .א

(קישור לזרזים או מעכבים) CTP-מכיל אתר קישור ל -חיצוני .ב

למדו מהמבנה שכל קבוצה עוד .מצאו שהזרזים והמעכבים נקשרים לאותו אתר

רגולטורית באה במגע עם שתי שרשראות קטליטיות וכל יחידה קטליטית יוצרת

הדומיין הפנימי של השרשראות הקטליטיות . ות רגולטוריותידאינטראקציה עם שתי יח

כאשר מוסיפים את זה מסביר מדוע . סביב יון האבץ מסודרים ארבעה שיירי ציסטאין. מכיל יון אבץ

.האנזים מבנהציסטאין זה הורס את של SHהכימי הנקשר לקבוצות המרכיב

:האתר הקטליטי

קבוצת האמינו של אספרטט היא נוקלאופילית , בשלב הראשון של הריאקציה הכימית

החמצן נוצר קשר קוולנטי (שקשור לפוספט) יא מתקיפה את הפחמן שקשור לחמצןה

מצבי המעבר הם .היוצר את מצב המעבר הלא יציבהשלב הראשון הוא . טעון במטען שלילי

תיכננו במעבדה . המצבים בהם האינטראקציה בין האנזים לסובסטרט היא החזקה ביותר

. PALA -מלבד קבוצת מתיל במקום חמצן יאקציהלמצב המעבר של הר שזההמרכיב כימי

PALA יאקציה נקשר לאתר הפעיל באפיניות גבוהה אבל הר -יכול לשמש כמעכב תחרותי

כיצד -לצורך מחקרי שימש PALA. ואינה ממשיכה בגלל קבוצת המתיל הקטליטית נתקעת

?הסובסטרט עושה את הקטליזה עלהאנזים

54

אנזימים -ביוכימיה כללית

PALA הוא נקשר למספר חומצות אמינו טעונות חיובית באתר הפעילבעל מטענים שליליים רבים ולכן.

.הפעילחומצות אמינו באתר עם וא יוצר גם הרבה קשרי מימןה

.שונותשרשראות קטליטיות מחומצות אמינו שמקורן בשתי שהאתר הפעיל מורכב למדו PALAבאמצעות

לאחר שקבוצת האמינו של אספרטט , כפי שכבר הוזכר: היסטידין מייצב את מצב המעברגילו ש, כמו כן

היא , טעון חיוביתבה הוא , הצורה המיוננת של היסטידין. הוא נטען במטען שלילי, תוקפת את החמצן

.המייצבת את המטען השלילי במצב המעבר הזה

ים מבניים באספרטט טרנסקרבמואילזמשרה שינוי PALAקשירה של סובסטרט או של

שתי היחידות הקטליטיות שנמצאות אחת מעל , יותר קומפקטי אנזיםללא מעכב ה

PALAמעכב כאשר קושרים את ה, לעומת זאת. השנייה יחסית קרובות אחת לשנייה

לראות את ניתן בתמונה .היחידות מתרחקות אחת מהשנייה, (או קישור סובסטרט)

בצד שנעשה בעקבות הקשירה מתבטא רב השינוי . T-ו R :האתר הפעיל בשתי תצורות

יותר הרחוק יותר ופתוח תנמצא 240s loopשרשרת שנקראת -Tבמבנה :ימין למטה

הלופ נכנס פנימה ומקרב סטרט משנה את המבנה הסובקשירת . לכניסת סובסטרט

.אליו את האתר הפעיל

פועל אספרטט (סימטרי או הדרגתי)לפי איזה מודל מבחינה אלוסטרית

?טרנסקרבמואילז

היה דומה ת Rהמודל ההדרגתי צופה שהפרקציה של יחידות קטליטיות שנמצאות במצב

ל הסימטרי צופה שהפרקציה המוד. (T)לפרקציה של יחידות שקושרות סובסטרט

תוקושר ל היחידות שאינןפרקציה שהתהיה קטנה בהרבה מ (T)שקושרת סובסטרט

מצאו דרך לבדוק איזה אחוז של תת יחידות .Rוכבר שינו את מצבן למצב סובסטרט

-ל T-מתאר את השינוי באחוז התת יחידות העוברת מ -עקומה משמאל. נמצא בכל מצב

R .כבר ניתן לראות כי .תת יחידות הקושרות סובסטרטמה מימין מתארת את אחוז העקו

תת המספיק, Tמהפרקציה במבנה גבוהה בהרבה Rבריכוזים נמוכים של הסובסטרט הפרקציה במבנה

(מתואם)ניסוי זה תומך במודל הסימטרי .יחידה אחת קושרת בשביל שכל תת היחידות האחרות יישתנו

אחוז גדול יותר של תת יחידות , מקדים את הקישור לסובסטרטנוי המבני של האנזים השי -ולא ההדרגתי

במקרה של הדרגתיות היינו צריכים . יחידות הקושרות את הסובסטרטהתת מאחוז Rעוברות לתצורת

(.כל אנזים עובד לפי אחד מהמודלים: הערה. )לראות חפיפה כמעט מלאה של שתי העקומות הללו

ניסו להראות שקישור של סובסטרט לתת :ו להוכיח את אלוסטריות האנזיםנוספים שניסנעשו ניסויים

יחידה מתוך כלל תת היחידות משפיע על הקונפורמציה של אתרי קישור אחרים שאינם קושרים את

:עשו שימוש בשיטות כימיות וגנטיות. הסובסטרט

צות רומתאן באופן קוולנטי לחומקשירת ניט -חומצות אמינו טירוזין אנזים ישבאתר הפעיל של ה .1

. ננומטר 530ג של "יחידות ניטרוטירוזין בולעות אור באו. לניטרוטירוזין אמינו טירוזין הופכות אותן

לאחר הקשירה ניתן למדוד שינויים המתרחשים באתר הפעיל של האנזים באמצעות מדידת כמות

.ננומטר 530ג "הבליעה של אור באו

ליזין שנמצאת גם היא באתר הפעיל וחשובה לקישור הסובסטרט לחומצה שינו יחידת -שינוי גנטי .2

.לקשור סובסטרט( לדוגמא אנלין)אמינית אחרת וכך מנעו מתת היחידות המוטנטיות

56

אנזימים -ביוכימיה כללית

עירבוב תת יחידות שונות של האנזים על מנת שאלו יצרו את האנזים -רקונסטיטוציה של האנזים

(.קושרות סובסטרט ותת יחידות תקינותלמשל תת יחידות מוטנטיות אשר לא )השלם

:1ניסוי מספר

יחידות שלא 40% עם עורבבויחידות שבהן הייתה מוטציה לליזין וניטרוטירוזין 40%: רקונסטיטוציה

סובסטרט ייקשר . מורכב מתת יחידות רגילות ותת יחידות שעברו שינוי -התקבל אנזים קימרי. עברו שינוי

.שינוי רק לתת היחידות שלא עברו

:מהלך הניסוי

.ננומטר 530-מודדים את הבליעה ב

:תוצאות הניסוי

.ננומטר 530ג "הייתה עלייה בבליעה באו

.אנחנו לא יכולים לדעת מה היה השינוי, כלומר היה שינוי באתר הפעיל

:מסקנה

משפיע על קישור ( אתרים קושרים סובסטרט)מעיד על כך שקישור סובסטרט לתת יחידות רגילות

. סובסטרט לתת יחידות שאינן יכולות לקשור סובסטרט

:2ניסוי מספר

.תת יחידות שעברו את השינוי 100%-אנזימים המורכבים מ: רקונסטיטוציה

:מהלך הניסוי

T-גורם לשינוי קונפורמטיבי של תת היחידות מ -סטרי של האנזיםמזרז אלו CTP (ATPאו ATPהוסיפו

(.של האפיניות הנמוכה T-מייצב את קונפורמציות ה R .CTP-ל

:תוצאות הניסוי

- ATP- מרמז על כך ש. אותו שינוי שראו כאשר הוסיפו את הסובסטרט -ננומטר 530-יותר בליעה ב-

ATP תר הפעיל לאתר פעיל מסוג הפיכת הא -וגם הסובסטרט יוצרים שינוי דומהR- קושר יותר טוב

.סובסטרט

- CTP- גרם לשינוי כללי במבנה האתר הפעיל המייצב קונפורמציה .ננומטר 530-ירידה בבליעה ב

.Tקונפורמציית -אחרת

51

אנזימים -ביוכימיה כללית

פוספורילציה. 0

בחומצות אמינו זרחון מזורז על ידי קינאזות ומבתצע, בכלל ואנזימים בפרט מנגנון נרחב בבקרת חלבונים

?מדוע -הגורם לשינויים בחלבון PO4 של מתקבל מבנה. טריאונין וטירוזין, סרין -OHובהן

מתווספים שני מטענים שליליים לקבוצת הצד והם משתתפים באינטראקציות יוניות עם קבוצות צד .א

.מביאים לשינוי מבנישל חומצות אמינו אחרות ו

.קשרי מימן עם חומצות אמינו אחרות 3יכולים ליצור החופשיים החמצניםשלושת .ב

:הדברים הללו גורמים לשני אפקטים

שקודם לכן לא החומצה האמינית משתתפת באינטראקציותבעקבות הזרחון -שינוי קונפורמטיבי .1

.השתתפה בהן

,חלק מהבקרה של אנזימים רבים היא אינטראקציה עם חלבון נוסף -חלבון -אינטראקציות חלבון .2

.זרחון יכול להוות טריגר לאינטראקציה עם חלבונים נוספים המשפיעים על פעילות האנזים

.on-off -מנגנון הזרחון הוא הפיך

בקרה על ידי יחידות רגולטוריות -אנזימי בקרה. 3

cyclicמופעל על ידי . אנזים המזרחן חלבונים אחרים -PKA- Protein kinase A: דוגמא

AMP לאחר קבלת סיגנל חוץ תאי מתרחש . שריכוזו בתא משתנה כתוצאה מסיגנל חיצוני

מעביר בתוך התא ,ר משני'הוא מסנג cyclic AMP .cyclic AMP-ל ATPתהליך של הפיכת

את הסיגנל המתקבל מבחוץ וכך הסיגנל מתורגם לשינויים בפעילויות אנזימתיות לדוגמא של

.PKAהאנזים

?כיצד

נמצא בתא בתצורה של שתי תת יחידות קטליטיות ושתי תת PKA, פעיל במצבו הבלתי

החלבון ואילו יחידיות רגולטוריות כאשר התת יחידות הקטליטיות נמצאות בשולי

את ( מנעול ומפתח)התת יחידה הרגולטורית קושרת בהתאמה מלאה . הרגולטוריות במרכז

סובסטרט -לטורית מתחרה עם הסובסטרטיחידה הרגוהתת . הפעיל הקטליטי וכך חוסמת אותו האתר

עולות הוא נקשר לאתרי cyclic AMPכאשר רמות . אינו יכול להיכנס כל עוד החלבון נמצא כיחידה אחת

אז תת היחידות הרגולטוריות משתחררות . PKAקישור ספציפיים עבורו בתת היחידות הרגולטוריות של

רצף חומצות האמינו באתר הקישור .ן סובסטרטיםמהקטליטיות ותת היחידות הקטליטיות מוכנות לזרח

. Arg-Arg-Gly-Ala-Ile: הנמצא בתת היחידות הרגולטוריות וקושר את תת היחידות הקטליטיות

: PKAרצף הקישור המצוי על הסובסטרטים של האנזים ך שהרצף הזה כמעט זהה לחלוטין למיוחד בכ

Arg-Arg-Gly-Ser-Ile. יכולה כןלה לעבור זרחון ואילו סרין יכו אלנין היא חומצה אמינית שלא .

השחרור של . הבדל בין המתחרה הרגולטורי לסובסטרטים הוא יחידת האלנין שהיא סרין בסובסטרטיםה

הוא נגרם , לבין היחידות הקטליטיות חזקניהן תת היחידות הרגולטוריות אינו ספונטני משום שהקישור בי

היחידה הרגולטורית דומה -פסאודוסובסטרטהוא המתחרה .cyclic AMPרק בעקבות הקישור של

.לסובסטרט אך אינה סובסטרט

ביקוע פרוטאוליטי. 4

בזמן ובמקום בו התא נדרש ,זימוגנים, ם בצורה שאינה פעילההמכניזם נועד לשפעל אנזימים המסונטזי

ניתן . אינו הפיך -חלבון ל מתרחש פעם אחת בחיי"השינוי הנ .על ידי סרין פרוטאזות מתבצעהביקוע . להם

להחזיר את החלבון לצורה לא פעילה רק על ידי חלבונים מעכבים אחרים אך לא ניתן להחזיר את החלבון

מנגנון הביקוע מתרחש פעמים רבות באנזימים המופרשים מחוץ לתא משום . למצבו המקורי בטרם הביקוע

53

אנזימים -ביוכימיה כללית

מערכות ביולוגיות . בניגוד לזרחון ATP שהביקוע יכול להתרחש מחוץ לתא בזכות העובדה שאינו דורש

:אשר עושות שימוש בשיטה זו הן

:יכולים להפעיל אחד את השני. לבלב וקיבה :אנזימים במערכת העיכול .1

המערכת היא שרשרת של אנזימים המבקעים אחד את השני ומעבירים אחד את :מערכת קרישת הדם .2

.ה ומוגברת במצבי טראומהמבטיח תגובה מהיר. השני ממצב לא פעיל למצב פעיל

י ביקוע פרוטאוליטי "וע -פרואינסולין -הורמון המופרש בצורתו הלא פעילה -אינסולין :הורמונים .3

חשוב ביותר בבקרה של . הרחקת הפפטיד הופכת אותו לאינסולין פעיל. מורחק ממנו פפטיד שלם

.רמות סוכר

. פרוקולגן ,והמסיסה בצורתו הבלתי פעילהמסונטז . חלק ממבנה העצמות והעור. חלבון מבני -קולגן .5

.ביקוע פרוטאוליטי מאפשר לו לצאת מהתמיסה וליצור מבנים בהם הוא חשוב

כאשר ראשן עובר מטאמורפוזה מראשן -חלבונים בתהליכים התפתחותייםביקוע פרוטאוליטי של .4

.ל חלבוני הקולגןן נעכל על ידי תהליך פרוטאוליטי של עיכוכל זנב הראש -ורה בוגרת של צפרדעלצ

. הקאספאזות מופעלות על ידי ביקוע פרוטאוליטי. חלבונים המובילים לאפופטוזיס -קאספאזות .6

.קאספאז אחד מבקע את זה שאחריו וכך מפעילים אחד את השני עד להובלה לאפופטוזיס

:דוגמאות לאנזימים חשובים במערכת העיכול

:כימוטריפסינוגן .א

כי ברגע שהוא מופעל הוא יכול לגרום לנזק עצום בעיקר פעילהמסונטז בלבלב בצורתו הלא

מאוכסן בלבלב בוזיקולות . פועל במעי הדק. בתאים ולכן צריך להיות מופרש בטרם מופעל

השומרות עליו עד שמתקבל סיגנל הורמונלי המורה לגרנולות לעבור איחוי עם ממברנת ( גרנולות)

254אנזים של . זים פוגש את תוכן המעי הוא מופעלברגע שהאנ. ולשפוך את תוכנן למעי תאיםה

על ידי טריפסין כאשר מגיע אל המעי עובר ביקוע ראשון. חומצות אמינו בצורתו הלא פעילה

טריפסין ) 16לאיזולואוצין 14ת אמינו ארגינין מתרחש בין חומצו. מתקבל פאי כימוטריפסין

שתי היחידות החדשות שנוצרו אמנם (. ניןמבקע אחרי חומצות אמינו בסיסיות ולכן אחרי ארגי

הביקוע הראשון גורם לשפעול הכימוטריפסינוגן אך אין זו .אינן קשורות אך הן נשארות צמודות זו לזו

פאי כימוטריפסין עובד על מולקולות פאי כימוטריפסין אחרות ומבקע בהן קשרים .צורתו הסופית

:ידיםפפטביקוע שגורם להתנתקות של שני די -םנוספי

.1גורם ליציאת פפטיד 16-ל 13ביקוע בין -

.2גורם ליציאת פפטיד 159-ל 156ביקוע בין -

SSבנוי משלוש שרשראות המחוברות ביניהן בקשרי : אלפא כימוטריפסין -מתקבל הכימוטריפסין הפעיל

.ובאינטראקציות חלשות המייצבות את המבנה

59

אנזימים -ביוכימיה כללית

?גורם להפעלת האנזיםכיצד הביקוע

מצאו כי .התקבלה באמצעות הסתכלות על מבנה החלבון הלא פעיל לעומת החלבון הפעילהתשובה

הקבוצה האמינית החדשה משנה את ( איזולאוצין) 16טרמינלי חדש בעמדה Nהביקוע חושף קצה

בין הקצה האמינו של אלקטרוסטטית יוצרת אינטראקציה נה שלה וחודרת לתוך פנים החלבון המב

NH3צא במצב הנמ האיזלאוציןשינויים COO- בעלת מטען 195לבין חומצה אמינית אספרטט +

.41והיסטידין 194סרין , 195באזור הקטליטי נמצא כעת את אספרטט . קונפורמטיביים באתר הפעיל

.ביקוע של קשר פפטידי אחד גורם לשינוי מבני באתר הפעיל של החלבון ולשיפעולו -לסיכום

:פפסינוגן .ב

מסונטז כלא .2בערך ,הנמוך השורר בקיבה pH-פעילותו נעשית ב. מאנזימי העיכול העיקריים בקיבהאחד

. שלו pH-משתנה סביבת הברגע שהוא מופרש לקיבה . לקיבהסמוכים לקיבה ומופרש מהם פעיל בתאים ש

נמוך pH-ניתן להפעיל אותו רק על ידי העברתו ל, כאשר מנקים את האנזים במעבדה בצורתו הלא פעילה

.4-מ

?מהו מנגנון הפעלתו של האנזים

חומצות 55ישנה הרחקה של סגמנט באורך , 4-נמוך מ pH-כאשר האנזים מועבר ל, במהלך הפעלת האנזים

ל האנזים והוא הופך לסרין פרוטאזנחשף האתר הפעיל ש, כאשר הפפטיד מורחק מהאנזים השלם. אמינו

.ומעכל חלבונים בקיבה

?מה הסיבה לכך

-מכאן שמתחת ל. של חומצות אמינו חומציות מיוננות -COOקבוצות הצד הקרבוקסיליות pH=5באזור

pH=5 קבוצות הצד הקרבוקסיליות של חומצות אמינו חומציות יהיו ניטרליות: COOH .הפפטיד בעל

ות והן עוברות אינטראקציות עם חומצ( +NH3קבוצת צד בעלות )ספר חומצות אמינו טעונות חיובית מ

מתווספים יוני pH=5 -ברגע שירדנו מערך ה. ומייצבות את האנזיםוכך אמינו שנמצאות בשאר האנזים

הפעיל בתוך האתר .לקרביקסיליות תויקבוצות האמינהנשברים הקשרים בין COO- לקבוצות מימן

. הליזין חוסם את האתר הפעיל, רטטשל האנזים ישנה אינטראקציה חזקה בין ליזין לשתי יחידות אספ

האתר הפעיל משתחרר והאנזים , pH-ברגע שהקשר בין האספרטט לליזין נשבר הודות לירידה ברמת ה

חומצות 55סגמנט באורך וכך משחרר ( שרת הפוליפפטידיתמבקע קשר סמוך לו בשר)מבקע את עצמו

(.שלא כמו בכימוטריפסין)מולקולה מבקעת את עצמה : מנגנון ביקוע עצמיזהו .אמינו ומפעיל את האנזים

מבחנה מהירות הריאקציה אינה תלויה בריכוז כאשר הבחינו שבעצמי התגלה במעבדה הביקוע המנגנון

.האנזים

זים מבצע את פעילותו ומבקע משום בכל ריכוז האנ: אינה תלויה בריכוזי המרכיבים -ריאקציה מסדר אפס

.הנכונה pH-שהוא מבקע את עצמו בתנאי שהוא נמצא ברמת ה

מעכבים -ים הפרוטאוליטיםבקרת האנזימ

:pancreatic trypsin inhibitor -מעכב של טריפסין .א

האפיניות. אינהיביטור חזק של טריפסין מכיוון שהקישור שלו לאתר הפעיל של טריפסין הוא בלתי הפיך

קישור וזיהוי , ניות מבין הגבוהות שנמצאו בטבעאפי -0.1pMשל המעכב אל הטריפסין נמדדת ביחידות של

המעכב אינו גורם לשינוי במבנה .מולר 13-בחזקת 10של המעכב לטריפסין בריכוזים נמוכים מאוד של

טריפסין . יםציבוכך נוצרים קשרים רבים וי 100%הטריספין אלא מתאים לטריפסין בהתאמה מבנית של

ולכן . מתרחש במהירות איטית ולא יעילה זהאך , (16לאלאנין 14בין ליזין )יכול לבקע קשר פפטידי במעכב

המשמעות היא , (מעיד על יציבות גדולה מאוד)א מספר חודשים וזמן מחצית החיים של הקומפלקס ה

.שבאופן מעשי טריפסין והמעכב אינם נפרדים לעולם

40

אנזימים -ביוכימיה כללית

?זקוקים למעכב חזק שכזהמדוע אנו

מקום הסינטוז של טריפסין ואינו מאפשר טעות שתגרום להפעלתו , המעכב נמצא בלבלב -מניעת טעויות

כך יכולים ,נוספים שמשפעלים זה את זה בשרשרתטריפסין משפעל טריפסינים . של טריפסין בלבלב עצמו

.לגרום להרס הרקמה

Acute pancreatitis- הלבלב נפגע , אנשים שיש להם חוסר במעכבים של טריפסיןמחלה ממנה סובלים

.כתוצאה מהפעלה לא רצויה של טריפסין

:antitrypsin -alpha .ב

אך פעילותו העיקרית היא כנגד , מזהה ומעכב טריפסין. המעכב מיוצר בכבד ומופרש ממנו אל הדם

(. תאי דם לבנים)טרופילים אים נויהאלסטאז הוא תוצר של ת. אלסטאז הוא אנזים פרוטאוליטי .אלסטאז

במצבים אינפלמטוריים כחלק ממנגנון התגובה האימונית מופרש הרבה אלסטאז , בזמן פציעה

, אלסטאז יכולות להוות סכנה לגופנואבל ישנם מצבים בהם כמויות גדולות של . מנויטרופילים לפלזמה

ביותר לאלסטאז היא רקמת רקמת החיבור הרגישה . רקמות חיבורלדוגמא אם הוא יבקע חלבונים של

.(המדיום החוצץ בין הדם לחמצן בריאות)הנאדיות בריאות

:ישנן מחלות הקשורות בפעילות יתר של אלסטאז

Emphysema- מחלה בה כתוצאה מחוסר במעכבalpha-antitrypsin האלסטאז מגיע לריאות בצורה

החולים בה זקוקים לאספקת חמצן ו, מובילה לקשיי נשימה חמורים, פעילה והורס את רקמת הריאות

.קבועה

:ניתן לחלות במחלה בשתי דרכים

מוטציה בה ליזין ,הפרשת המעכב מהכבד אל הפלזמה מוטציה המונעת את -מחלה גנטית

אנשים הומוזיגוטים למוטציה חולים במחלת . במעכב הופך לגלוטמט 43מספר

.האמפזימה

פגיעה בהפרשה אל . 43ציה של ליזין אנשים מעשנים שהם הטרוזיגוטים למוט -עישון

הוא , עישון הוא גורם חמצון חזק בריאות. הפלזמה בשילוב עם עישון מובילים למחלה

קשר חמצונה מוביל ל ,(שותפה באתר הפעיל של המעכב) 343מחמצן את מתיונין בעמדה

.מצב זה פוגע בקישור בין המעכב לבין האלסטאז. O-ל S כפול בין

מנגנון קרישת הדם -ית של אנזימיםפרוטאוליטהפעלה

. תגובה מהירה ומדוייקת לפציעהמטרתו ליצור מחוץ לתאים ו, תהליך קרישת הדם מתרחש בפלזמה

כל אנזים פועל על . עובר ביקוע והופך לפעיל, רשרת של אנזימים בה כל אנזים נמצא במצב לא פעילש

.האנזים שבא אחריו בשרשרת

מתחילים ממעט אנזימים ומגיעים מהר מאוד לתגובה . תגובה מהירה ומסיבית -אמפליפיקציה ?מדוע

:שני מסלולי תגובה לפציעה. אנזימתית מאוד נרחבת

המסלול האינטרינזי.

המסלול האקסטרינזי.

.על מנת לקבל תגובה מלאה של קרישת דם ישנה הפעלה של שני המסלולים במקביל

.כל אחד מהם מופעל מסיבות שונות

עצם הפגיעה בתאי האנדותל של כלי הדם יוצרת משטח טעון אניונית וזה גורם -המסלול האינטרינטזי

.לת המסלולהתחל

41

אנזימים -ביוכימיה כללית

כתוצאה מטראומה ברקמה ישנה הפרשה של פקטורי גידול מהרקמה עצמה -המסלול האקסטרינזי ,

.והם מפעילים את המסלול האקסטרינזי

ל אחד והתוצאה הסופית היא יצירת קריש הדם הנוצר שני המסלולים מתאחדים בסופו של דבר למסלו

.חלבון הפיברין גם הוא מופעל על ידי ביקועים פרוטאוליטים. מחלבון הפיברין

.מספיק על מנת לפגוע בקרישת הדם רק מסלול אחד מאלה נפגע וזה -ליהבהמופי

נעשה זה. ל חלבון הקרוי פיברינוגן לפיבריןהוא הפיכה ש, השלב האחרון במסלול

. סרין פרוטאזה שמהווה חלק מהמסלול -על ידי ביקוע שעושה חלבון הטרומבין

3: פוליפפטידים שונים 6-מורכב מ ,340KDפיברינוגן הוא חלבון גדול מאוד

שניים -ן שלושה אזורים גלובולריםנוגלפיברי. גמא 2, בטא 2, אלפא 2 -דימרים

מבנה של טריפל הם מקושרים ביניהם על ידי. בקצוות ואחד במרכז

.שראות המסתובבות אחת סביב השנייהשלוש שר -הליקס

?איך מהמונומר נוצר קריש דם

במבנה הגלובולרי המרכזי arg-glyקשרים פפטידים של 5טרומבין חותך

Bופפטיד , משתי תת יחידות אלפא Aלטובת שחרור פפטיד , של פיברינוגן

הביקוע מתחיל את תהליך .ויצירת מונומר פיברין משתי תת יחידות בטא

יחידות פיברין עוברות . יחידות של פיבריןהיצירת הפולימר בין

אינטראקציה כך ששתי יחידות גלובולריות קיצוניות נקשרות ליחידה

כך נוצר (. half staggered array)גלובולרית מרכזית אחת של פיברין אחר

:כתוצאה ממבנה הדרגתי

שמאפשר אינטראקציה בין הפפטידים שיוצרת מבנה הרחקת

.מבחינה מבנית, שרשראות קיצוניות לשרשראות מרכזיות

האזורים הגלובולרים הקיצוניים טעונים -אינטראקציות יוניות

לאחר הרחקת הפפטידים , בחומצות אמינו חומציות ואילו במרכז

.של חומצות אמינו בסיסיות -נוצר אזור טעון חיובי

מונומרים של פיברין מסתדרים באופן : במבט במיקרוסקופ אלקטרוניםהוכחות למבנה ניתן לראות

ננומטר בין תת 23במערך הזה ישנם פסים ברוחב של , הקרויים פיברין ספונטני למערכים פיברוטיים

כלומר מבנה של חצאי מולקולות היוצרות את הפסים של , ננומטר 56גודלה של יחידה אחת הוא .יחידות

בנוסף למבנה . מבוסס על אינטראקציות שאינן קוולנטיותהוא אינו מספיק יציב כי מבנה זה .קריש הדם

ים קשרי צימוד אמידיים נוצר. בין יחידות פיברין שכנות אחת לשנייה קוולנטים הזה נוצרים קשרי צימוד

יצירתאת .ךפיברין סמו מונומרת אמינו גלוטמין של מונומר פיברין אחד לליזין הנמצאת על בין חומצ

.וכך נוצר קריש דם (13פקטור )מזרז אנזים ששמו טרנס גלוטמינאז הקשר

:האנזים המבצע את הביקוע של הפפטידים מהפיברין: טרומבין

-מסונטז כפרוטרומבין .B-ו A: המכיל שתי שרשראות 34KDאנזים שמשקלו

:ואז עובר שני ביקועים פרוטאוליטים ,חומצות אמינו 432לקולה גדולה של מו

מפריד אותו מהחלק ה. 214-ל 215בין חומצות אמינו-N המקובע טרמינלי

.לעבוד במקום בו השתחררו לממברנה וכך מאפשר לו להגיע לפלזמה

חושף קצה -ביקוע זהה לביקוע בכימוטריפסין . 325-ל 323בין חומצות אמינו

42

אנזימים -ביוכימיה כללית

N ורם להפעלת האתר טרמינלי חדש של איזולאוצין והוא מסתדר בצורה אחרת בתוך האנזים וג

.הפעיל של האנזים

?שלכאורה הוא מיותר ומורחק טרמינלי N-מדוע אנו זקוקים לחלק ה

N-חשיבות החלק ה? כיצד. החלק הזה הוא החלק שמביא את האנזים למקום הנכון בו הוא צריך לפעול

נבין את , לכן. ישנה פגיעה בקרישת הדם Kטרמינלי התגלתה כאשר מצאו שבפרות אם מעכבים את ויטמין

.בתהליך קרישת הדם Kי הבנת תפקיד ויטמין "טרמינלי בחלבון הפרוטרומבין ע N-תפקיד החלק ה

Kכיום ישנם מעכבים הפועלים על עיכוב ויטמין . מהווה תפקיד חשוב בתהליך הקרישה של הדם Kויטמין

:בהם עושים שימוש בקליניקה על מנת למנוע את קרישת הדם

- Dicoumarol

- Warfarin.

דיפיקציה ששמה מו לגלוטמט ומתקבלת( הוספה של קבוצה קרבוקסילית)מבצע קרבוקסילציה Kויטמין

זוהי )וקסיליות טעונות שלילית בגלוטמט שתי קבוצות קרב התוצאה היא .גמא קרבוקסיגלוטמט

חומצות אמינו 10טרמינלי של פרוטרומבין ישנן N-בקצה ה .(מודיפקציה ספציפית לתהליך קרישת הדם

-(chelation)לציה עובדה זו מאפשרת ק .גלוטמט ברצף והן עוברות את המודיפקציה לקרבוקסיגלוטמט

יכולת קישור אלקטרוסטטית חזקה בין יחידות הגלוטמט השליליות ליוני הקלציום המרוכזים על ממברנה

טרמינלי של טרומבין מביא את טרומבין N-ום לקצה ההקישור בין הקלצי. של תאים מסויימים

האינטראקציה בין גלוטמט , כאשר אין את המודיפיקציה .למממברנות התאים בהם הוא צריך לעבוד

קיימת חשיבות . לקלציום הרבה יותר חלשה ולכן טרומבין אינו מגיע למקום הנכון בו עליו להיות מופעל

המקום בו ? מהו המקום הנכון .ך ורק במקום הנכון בו הוא דרושגבוהה לכך שטרומבין יבצע פעילותו א

:מצויים הפקטורים המבצעים את שני הביקועים והופכים אותו מפרוטרומבין לטרומבין

.סרין פרוטאז -10פקטור

.אנזים המאקטב את פעילותו -4פקטור

אם טרומבין לא יגיע , ממוקמים בממברנה הפלזמתית ורק לאחר שמגיע אליהם יכול להתחיל בפעולתו

לציה לקלציום הוא עובר את הביקוע ושם הוא מתחיל לאחר הק .למקום המסויים הזה הוא לא יופעל

זו הסיבה לך . תהליך ספציפי לאזורי הפציעהזהו , כלומר. לעבוד על יחידות פיברין ויוצר את קריש הדם

.הטרומבין אינו פעיל Kחוסר בויטמין שב

המופיליה

הגן . Xאחוזה בכרומוזום . נפוצה בבית המלוכה האנגלי שהתאפיין בנישואי קרוביםמחלה שהייתה

הוא , הוא פקטור חשוב בשרשרת קרישת הדם 3קטור פ .חסר או מוטנטי באופן גנטי 3המקודד לפקטור

בעל תפקיד לעכל את סרין 9סרין פרוטאז .9ז אלא אקטיבטור של סרין פרוטאז עצמו אינו סרין פרוטא

ם החולים מכיוון שהמוטציה אחוזה בכרומוזום המין ישנם יותר גברי .ולהפוך אותו לפעיל 10 פרוטאז

לעומת אישה שצריכה להיות הומוזיגוטית על מנת להיות . והוא יהיה חולה מספיק שהגבר נשא. במחלה

בריאים בעבר היו מרכזים כמויות סרום גדולות מאנשים . התגבר על המחלהבימינו יודעים ל. חולה במחלה

כאשר לוקחים סרום . 3פקטור , ומחברים אנשים חולים לאינפוזיות וכך מספקים להם את החלבון החסר

הגן .ניתן לבטא את הגן, בימינו .HIV, בעיקר מחלות וירליות כמו צהבת -מאנשים ניתן להעביר מחלות

החלבון עבר שיבוט בתוך תאי אוגר , מלא באקסונים, אלף בסיסים 136 ,הוא גן ענקי 3המקודד לפקטור

תחת פרומוטור חזק והוא מופרש החוצה מהתאים למדיום וכך ניתן לרכז אותו ולהזריק אותו לחולי

.תהליך יותר מבוקר שאינו מלווה בסכנת מחלות זהו .המופיליה

43

אנזימים -ביוכימיה כללית

:י פלזמין"קרישי דם מפורקים ע

משום שהם יכולים לנדוד ולסתום , אחרי שמערכת הקרישה עובדת ונוצרים קרישי דם צריך לפרק אותם

לאחר שנוצרו קרישי הדם של : לכן המערכת היא מערכת הפיכה. התקפי לב ועוד, כך לגרום לשבץ, כלי דם

ן פרוטאז החותך סרי -על ידי פלזמיןנעשה פירוק יחידות הפיברין . הפיברין יוצאת לפועל מערכת הפירוק

טז כפלזמינוגן לא מסונ. מפרק את הפיברינים לפפטידים, (אינו מאוד ספציפי)את הפיברין לחתיכות קטנות

בעל אתרים שונים -TPA- tissue plasminogen activator. TPAהוא פעיל והחלבון שהופך אותו לפעיל

.הפלזמינוגן והופך אותו לפלזמין פעילושם הוא מבקע את , יחידות הפיברין, המדביקים אותו לקריש הדם

ניתן לעשות בו , קרישי דם, ובמקרים של התקפי לב TPAהיום ניתן להפיק בשיטות של הנדסה גנטית את

.כאשר קריש דם יוצר חסימה של זרימת דם להזריק אותו לאדם מיד לאחר התקף לב: שימוש בקליניקה

ניתן לראות TPAהלב ולאחר כמה שעות מרגע הזרקת ניתן לראות סתימה באזור : תמונות בסוף המצגת

.שחרור הסתימה וזרימת דם למקום החסום

ואנרגטיקה, מטבוליזם ומטבוליז ם של פחמימותיב

מבוא

. הגוף תהליכים שנמצאים בש"מ, אין מעבר של אנרגיה בין המערכת לסביבהתהליכים בגוף לא נמצאים בש"מ תרמודינמי. ב

. ולכן הוא צריך כל הזמן להחליף אנרגיה עם הסביבה לייצר סביבה קבועהמעלות, 37שומר על טמפ' קבוע של שלנו

על מנת לבצע פעולות מהסביבהחופשית מערכות חיות לוקחות אנרגיהבהן יות סדרת הריאקצמתייחס לכל םזמטבולי

תהליך הפוטוסינתזה הוא התהליך המרכזי בו מערכות חיות מתחילות להשיג אנרגיה חופשית.. שונות

מקורות לאנרגיה חופשית:

: 2-מתחלקים לגיה החופשית שלהם בעצמם. הם הם כאלו שיכולים להפיק את האנר אוטוטרופיםניזמים אורג

טרופים,יטוכמול; )ב( פחמימות וחמצןפוטוטרופים )כולל כמה סוגי צמחים ובקטריות(, אשר הופכים את אנרגית השמש ל)א(

שמחמצנים תרכובות אי אורגניות להשיג אנרגיה.

: 2-המזון. הם מתחלקים למ מצון של תרכובות אורגניות שהשיגומשיגים אנרגיה חופשית על ידי ח כימוטרופיםאורגניזמים

., שמשתמשים בחמצן כמחמצןיצורים אירובים)ב( -ו ;ניטרטשמשתמשים במחמצנים כמו סולפיט ואירובים, -יצורים אנ)א(

אנו נתמקד ביצורים כימוטרופים שעושים חמצון אירובי.

יצירת מקורות המזון לצורך וקאלו תהליכים של פיר קטבוליזם ריאקציות מטבוליות נחלקות לקטבוליזם ואנבוליזם.

ומאותן אבני בניין. זה התהליכים של בניית הגוף מאותה אנרגיה אנבוליזם . או לשימוש באבני הבניין שלהם אנרגיה

האתגרים שהגוף צריך להתמודד איתם בהפקת אנרגיה וניצולה הם תחילה שהוא צריך למצוא דרך להפיק אנרגיה ממקורות

ימות/שומנים(, ואז הוא צריך לדעת לאגור את האנרגיה באופן שיהיה זמין בעת הצורך. מזון שונים )חלבונים/פחמ

באנרגיה, משקיעים . אלו מולקולה עתירותNADPH-ו ATPהדרך לאחסן אנרגיה ברוב המערכות החיות היא במולקולת

ם של ביוסינתזה.ואז בפירוקן משתחררת אנרגיה שניתן לנצל לתהליכים שוני ,ןאנרגיה ליצור את הקשרים בה

54

סקירה כללית-קטבוליזם

המערכת צריכה להתמודד עם הרבה סוגים של מקורות מזוון: חלבונים,

. זה A-אצטיל קו-שומנים, פחמימות. הגוף מפרק את כולם לתוצר ביניים אחד

. מודד עם כל תוצרי הפירוק של המזוןתמאפשר שימוש במערכת אחת שת

בשני התהליכים הללו יעברו חמצון. ס, שם הואנכנס למעגל קרב A-אצטיל קו

, שיוכנסו לשרשרת מעבר אלקטרונים 2FADH-ו NADHיווצרו מולקולות

. ATP-יווצר ה , בהםoxidative phosphorylationמעגל נוסף של ול

במערכות שונות כדי שפך או צוואר בקבוק, שחוסך צורךזו דרך תכנון של מ

התמודד עם המון מקורות מזון. ל

עקרון נוסף של מטבוליזם הוא שתהליכים שונים קורים במקומות שונים בתא.

למשל, תהליך הגליקוליזה מתרחש בציטופלסמה, ואילו מעגל קרבס, שרשרת

יוצא מעבר האלקטרונים וזרחון חמצני מתרחשים במיטוכונדריה. מתוך זה,

ונדריה. זה הרבה יותר פשוט להמציא צריך להיכנס למיטוכ A-האצטיל קוש

לתוך המיטוכונדריה מאשר להמציא הרבה A-מנגנון אחד שיכניס אצטיל קו

מערכות שונות שיכניסו תוצרי פירוק שונים. זו הסיבה שאותו צוואר בקבוק

התפתח באבולוציה.

מלאים תפקיד קריטיזימים מתהליכים של הפקת אנרגיה בגוף הם מאוד מבוקרים. הבקרה היא על ידי אנזימים. האנ

. כמו כן, הן על תהליכים ממוקדים וזה מאפשר גם בקרה ,יש להם ספציפיות מאוד גבוההמאחר ובשפעול של תהליכים.

, וכך ניתן להוציא לפועל תגובות שלולא מאפשרים צימוד בין ריאקציות שאחת מהן היא לא מועדפת אנרגטית והשנייה כן

.הצימוד לא היו מתרחשות

ממקום אחד , העברת קבוצות)אלו הן האוקסירדוקטזות( חיזור-נזימים מעורבים בארבע סוגי ריאקציות עיקרית: חמצוןא

ושבירת קשרי פחמן )איזומרזות ומוטזאות( , ארגון קבוצות)טרנספרזות והידרולאזות(במולקולות למקום אחר

.)הידרולזאות, ליגזות, ליאזות(

וואט ליום. לשם השוואה, נורת 72-96קילוקלוריות. זה הספק של 2000-וף היא ביום היא כבמנוחה, האנרגיה הנצרכת בג

לא ברור מה הפואנטה. וואט )וואט=אנרגיה ליחידת זמן. כמה ג'אול נוצל בשנייה(. 60ליבון רגילה היא בעלת הספק של

החוקים הכללים של תרמודינמיקה

החוק הראשון של תרמודינמיקה:

א הכוח שצריך כדי להזיז מסה מסוימת מנקודה א' לנקודה ב'. עבור ריאקציות שמתרחשות בגוף, נוח לחשוב הי אנרגיה

החוק הראשון של תרמודינמיקה אומר כי במערכת סגורה האנרגיה נשמרת, על ידי תחלופה של במונחים של חום ולא כוח.

𝐸∆חום ועבודה בין המערכת לסביבה: = ∆𝑄 − ∆𝑊[ .ΔEמסומן גם כ=שינוי באנ( רגיה- U ,)ΔQ ,חום שנמסר למערכת=

ΔW .עבודה שנעשתה על ידי המערכת[. חוק זה תקף רק למערכת סגורה=

55

ספונטנים אקסותרמים בהם האנרגיה יורדת, ויש תהליכים ספונטנים יש תהליכים -חוק זה לא מעיד על כיווניות של תהליך

אנדותרמים בהם האנרגיה עולה.

ודינמיקה:החוק השני של תרמ

אי הסדר ביקום. -הכיוון הספונטני של תהליך הוא כזה שמגדיל את האנטרופיה

היא מדד לאי סדר במערכת. ההגדרה המדויקת של אנטרופיה לקוחה ממכניקה סטטיסטית: אנטרופיה

𝑆 = 𝑘𝐵log (Ω)

-פורפורציונלית למספר המצבים האטרופיה היאכאשר אומגה היא מספר המצבים בהם ניתן לסדר את המולקולות במערכת.

ככל שהוא יותר גדול, האנטרופיה גדלה.

עולה או נשארת קבועה. של היקום החוק השני של תרמודינמיקה קובע כי בתהליכים ספונטניים, האנטרופיה

אנרגיה חופשית:

וזוהי -וך התבוננות בתהליךקשה לחשב את אי הסדר של היקום פר כל תהליך, ולכן חיפשו מדד שיעיד על ספונטניות רק מת

.אנרגיה חופשית

. H = E – PV, ומוגדרת: H-. היא מסומנת כאנתלפיהכדי להבין אותה נגדיר את המושג

PV .שווה לעבודה שנעשית על מנת לשנות נפח של גז

𝐻∆במערכות בהן הלחץ קבוע, כמו מערכות ביולוגיות, ההפרש באנתלפיה שווה להפרש בחום: = ∆𝑄𝑝.

ניתן לדעת מתי תגדל , במערכות עם לחץ קבוע וטמפ' קבועים מור קבוע, אבל גם הטמפ'.במערכות ביולוגית, הלחץ כא

האנתלפיה של היקום, וכך לדעת מתי תגובה תהיה ספונטנית. זה יקרה כאשר יהיו יחסים מסוימים בין האנתלפיה,

:האנטרופיה והטמפ' של התגובה

ם תמיד. תהליכים אנדותרמים שמורידים אנטרופיה יהיו לא ספונטניאנטרופיה יהיו תהליכים אקסותרמים שמעלים

, מי שיקבע את כיוון התהליך הוא הטמפרטורה.הם באותו הסימןספונטנים תמיד. כאשר האנטלפיה והאנתרופיה

כל הגדלים הללו קשורים במושג שנקרא אנרגיה החופשית של גיבס והוא מוגדר כך:

∆𝐺 = ∆𝐻 − 𝑇∆𝑆

ריאקציה תהיה ספונטנית אם האנרגיה החופשית תרד , בלחץ וטמפ' קבועיםמתוך החוק השני של תרמודינימיקה נובע ש

(ΔG≤0.)

56

.ΔG = 0-בש"מ תרמודינמי אין מעברים של חום וחומר במערכת. התנאי לשיווי משקל בטמפ' ולחץ קבועים הוא ש

אינו אפס. במערכת ΔGהיא לא בשיווי משקל. כלומר זמן, אבל המערכת אינה משתנה לאורךהומאוסטזיס, -במצב יציב

ביולוגית, רוב התהליכים רחוקים מאוד משיווי משקל.

בתנאים סטנדרטים: ΔG-יש קשר בין קבוע שיווי משקל ו

דרטית מקבוע ש"מ ולהיפך.נטניתן להסיק אנרגיה ס

אנרגיה חופשית וספונטניות בתהליכים מטבולים

תפקיד מרכזי בקביעת כיווניות של ריאקציות בגוף. אנזימים ממלאים

ע"י שינוי של היחס (, אנזימים משפיעים על כיוון הריאקציה קרוב לאפס ΔG) שקרובות לשיווי משקלמטבוליות בריאקציות

עבר אפשר כל הזמן להפריע לש"מ ולהסיט את התגובה אל , ל הרחקת התוצרמנגנון ש על ידילמשל .בין המגיבים לתוצרים

. התוצרים

, שינוי של ריכוז תוצרים ומגיבים לא יעשה השפעה גדולה על (אפסרחוק מ ΔG)בריאקציות שמאוד רחוקות משיווי משקל

כיווניות הריאקציה. ובמקרה הזה צריך מנגנון שמבקר את פעילות האנזים ואת הקצב שלו, על מנת להשפיע על כיווניות

הריאקציה.

ל"סחור" באנרגיה. יש שתי דרכים בהם אפשר

היא עשירה באנרגיה. יש ATP (adenosine triphosphate)-דרך אחת היא באמצעות מולקולות עתירות אנרגיה. מולקולת ה

ת של פוספריל, וכאשר כל פוספריל עובר ממולקולה אחת לאחרת יש שינוי באנרגיה )מול' אחת תקבל וקבוצות כימי 3לה

על ידי הגבתו עם מים. תהליך זה הוא ספונטני ATP-מרוליזה היא תהליך הוצאה של פוספט אנרגיה, השנייה תפסיד(. היד

. 45KJ/mol-קבוצות פוסופריל ולקבל כ 2אפשר להוציא . KJ/mol 30ונותן בערך

רת העברות של הפוספט לתהליכים אחרים על ידי שרשאפשר להשתמש באנרגיה הזו

הן יכולות להעביר פוספרילים מעוד ושות קינזות.אחרת. את זה עמולקולה ל ATPממולקולת

, כפי שרואים בציור. ATP-מולקולות חוץ מ

ק"ג(. 1.5בשעה )זה בערך ATPמול של 3אדם ממוצע צורך בערך

ל. הקשר בין יטה כדי להפיק אנרגיה היא קבוצת אצ. הקבוצה שעוברת ממנA-מולקולה אחרת עתירה באנרגיה היא אצטיל קו

. 30KJנותן בערך פירוקוואסטר, וגם שאר המולקולה הוא קשר תיהאצטיל ל

יש עוד קבוצות פונקציונליות שיכולות לעבור כמו קטון ואלדהיד.

57

שלילי ΔGהאחת עם -ריאקציות 2דרך להפוך ריאקציות מלא ספונטניות לכן ספונטניות. אם לוקחים צימוד ריאקציות:

ית נותנת בערך ננטספוסך האנרגיה החופשית יהיה הסכום שלהם, ואם התגובה החיובי, ומצמדים אותם, ΔGוהשנייה עם

.ספונטנית מוחלט יותר אנרגיה מזו שצריך בשביל התגובה הלא ספונטנית, הסכום שלהם יהיה שלילי, ונקבל תגובה

ן ספונטני. אם מצמדים . לכן זו תגובה שלא תקרה באופΔG= + 13.8דוגמא היא הזרחון של מולקולת גלוקוז. לתגובה זו יש

תתרחש ספונטנית. שלילי, וכך ΔG(, הריאקציה הסופית תהיה בעלת ΔG= -30KJ)ריאקציה עם ATPאותה להידרוליזה של

הוא שלילי מבטיח שהתגובה תהיה ספונטנית, אבל זו לא אומר שום דבר בנוגע לקצב של ΔG-צריך לזכור שהעובדה שה

קצב איטי מאוד, שבלי אנזים לא תקרה באופן ספונטני, כי אנרגית האקטיבציה היא התגובה. יתכן כי מדובר בתגובה עם

השלילי. ΔG -היא מולקולה יציבה, היא לא תתפרק בהידרוליזה ללא אנזים, למרות ה ATP-גבוהה מידי. למשל, ה

. המחזר תורם חזור על ידי העברה של אלקטרונים-דרך אחרת להעביר אנרגיה ממולקולה אחת לאחרת היא בחמצון

אלקטרונים והמחמצן מקבל אלקטרונים. הדרך בה נוח לכמת אם תהליך שמעורבים בו מעברי אלקטרונים הוא ספונטני או

מתח חשמלי, אותו ניתן למדוד. , נוצר בתהליךחיזור עוברים אלקטרונים-בחמצוןמאחר ו. פוטנציאל חיזורלא, היא על ידי

. ΔV = -nFΔGקשור לאנרגיה החופשית בקשר הבא: , והוא ΔV-פוטנציאל החיזור נמדד ב

(n- ;מספר האלקטרונים שעברו בתהליךF- .)קבוע פארדי

חיזור נפוץ בהרבה מאוד תהליכים, גם -(. חמצוןΔG-יהיה חיובי, התגובה תהיה ספונטנית )ההפך מ ΔV-לכן, כאשר ה

גליקוליזה.

המחזר .1לקבל אלקטרון יכולות NADP+-וה NAD+-ה טבעות. FAD -ו NADP/+NAD+: אלקטרוניםמולקולות שיכולות לאגור

זה על הטבעת וזה על -אלקטרונים 2, שנושא NADH-, והוא הופך אותם להוא הידרט )אטום מימן עם שני אלקטרונים(

.ההידרט

FAD 2-ולהפוך ל, אלקטרונים 2היא מולקולה שיכולה לקבל עדFADH . הוא מוכר גם כויטמיןB2ים לצרוך אותו , וחייב

. 1נים, כלומר יכולה לקבל גם וראלקט 2היא יכולה לקבל עד -לב לשים . במזון, כי הגוף לא יודע לסנתז אותו

למעברי אלקטרונים יש תפקיד קריטי בהמון תגובות. למשל במיטוכונדריה, אלקטרונים מועברת בשרשרת לחמצן, והאנרגיה

הספיק. האנרגיה מפירוק זה מNAD+-ל ומפורק 2Oמחומצן על ידי NADH . בתהליך הזה,ATP-הזו משתמשת ליצירת ה

. ATP 2.5ליצירה של

פחמימות

מבנה פחמימות

מהפקת אנרגיה ועד חומר בניין פיסי. -פחמימות הן הביומולקולות הכי נפוצות בטבע. יש להן מגוון שימושים

58

גלוקוז, שיוצרות סיבים ארוכים וחזקים. הוא מחזיק את כל תאית הוא חומר בניין בצמחים המורכב משרשראות ארוכות של

תהליך בו החיה מעלה -הגבעול, העלה. כדי לעכל את התאית )לשבור אותה לגלוקוז( צריך להעלות גירה -המבנה של הצמח

את האוכל מהקיבה ולועסת אותו שוב, עם אנזימים מיוחדים שיודעים לפרק תאית ומופרשים ע"י חיידקים במעי.

פחמימות הן מקור האנרגיה העיקרי של כל היצורים.

)דוגמאות: מונוסוכרהיחידה הבסיסית היא . 1:2:1פחמן, מימן וחמצן, ביחס של -פחמימה מורכבת משלושה אלמנטים

הם סוכרים, וגליקוגן עמילן ש-)דוגמאות: סוכרוז ולקטוז שהם דו לפוליסוכרגלוקוז, גלקטוז, פרוקטוז(, ואותה ניתן לשרשר

רב סוכרים(.

מספר הפחמנים והקבוצה הקרבונלית. -נסתכל על שתי תכונות של המונוסוכר כדי לאפיין אותו

המונוסוכר הפשוט של ארבעה פחמנים יקרא טטרוז, ונקרא טריוז. סוכר הקטן ביותר הוא עם שלושה פחמניםמונוה

המונוסוכר עם חמישה פחמנים יקרא פנטוז וכן הלאה.

ר של אלדהיד, הסוכ , אם יש קבוצת קרבונילקטוזאם יש קבוצת קרבוניל של קטון, הסוכר יקרא -צת הקרבונילמבחינת קבו

. וזאלדיקרא

רוכבות מכל ניתן להרכיב מולקולות מאוד מ

דוגמא על אלדוזים: הקומבינציות האלו.

הפחמנים בכולם יש את היחידה הבסיסית של

ם. והאלדהיד, ועליהם מוסיפים עוד פחמני

ממשפחת הקסוזים הם ומנוז לקטוזגגלוקוז,

האלדוז.

פרוקטוז הוא הסוכר המרכזי

הפחמן במשפחת הקטוזים.

הקרבונלי בו הוא לא בקצה

השרשרת, ולכן בצורתו הציקלית

הוא טבעת מחומשת.

ניתן על ידי שינוי של קבוצת הקרבוניל לעבור

מקטוז לאלדוז. זה קורה בגליקוליזה.

(. D)בטבע יש רק D,L -איזומרים 2גלוקוז. לגלוקוז יש נרחיב על

בתמיסה, יש שיווי משקל בין הצורה הפתוחה של גלוקוז לצורה

ציקלית שלו )זה נכון לכל המונוסוכרים(. השכיחות של כל אחד

תהיה תלויה בתנאי התמיסה. בצורה הליניארית של גלוקוז

הפחמן הראשון הוא הפחמן -ממספרים את הפחמנים

התהליכים המטבולים מתרחשים על פחמנים מאוד הקרבונילי.

ים בשרשרת. יספציפ

59

סוכרים היא הצורה -דו סוכרים.-כאמור, מונוסוכרים מתחברים יחד לשרשראות של פולי

הוא מורכב מגלוקוז סוכר. הדוגמא הנפוצה ביותר היא סוכרוז.-הנפוצה ביותר של רב

סוכר, והוא -לקטוז הוא גם דו נעים סוכר בצמחים.זו הצורה העיקרית בה מש ופרוקטוז.

בין שני קיים בצורה טבעית רק בחלב. הוא שילוב של גלקטוז וגלוקוז. צורת החיבור

סוכר. כאשר -קטוז היא שונה, ויש לזה חשיבות בפירוק של הדוהמונוסוכרים בסוכרוז ול

סוכרים. בבני אדם, -צריך לפרק את הקשר בין שני המונו ,סוכר גלוקוז-רוצים לקבל מדו

האנזים שמפרק את הלקטוז מצוי בכמויות מאוד נמוכות, ואצל אנשים שהוא נמוך מדי

נראה חוסר רגישות ללקטוז. זה נפוץ במזרח אסיה.

סכרין )ממתיק מלאכותי( הוא מונוסוכר שלא עובר מטבוליזם. בכמויות גדולות הוא

אלנין -סוכר שמתפרק לאספרטיט, פנילמסרטן. אפסרטיים )גם ממתיק מלאכותי(, הוא מונו

ד לא משמעותי במשקאות ומתנול. מנתול יכול להיות רעיל בכמויות גדולות, אבל זה מאו

אסור לחמם אותם, ולאורך זמן הן מתפרקות. -תוקולות האלו לא מאוד יציבדיאט. המול

סון של פחמימות לשעת צורך. עמילן מצוי הרב סוכרים הנפוצים ביותר הם עמילן וגליקוגן. הם רב סוכרים שמשמשים לאח

גרנולות לא מסיסות. המבנה של הגרנולות הוא מסועף והוא מאפשר שינוע מהיר ב ם, גליקוגן ביונקים. שניהם נמצאיםבצמחי

של גלוקוז כאשר הוא נדרש.

שמרים. תאית )צלולוז( וכיטין הם רב סוכרים שמשמשים לבנייה. התאית בצמחים והכיטין בחסרי חוליות ו

גלוקוז. לבעלי חוליות, אין אנזימים שיודעים לפרק תאית. היצורים מולקולות 15000-מדובר בשרשראות מאוד ארוכות של כ

המפרקים את התאית. גניזמים המפרישים אנזימים ורשאוכלים צמחים עשו סימביוזה עם מיקרוא

גליקוליזה

. היא חלק ATPמולקולות 2פחמנים( ונוצרות 3פירובטים )מולקולות של 2-זו סדרה של עשר ריאקציות בהן גלוקוז מתפרק ל

הגליקוליזה מתרחשת בציטופלסמה.. ך הפקת האנרגיה, ביחד עם מעגל קרבס וזרחון חמצונימתהלי

(, ן שנצרכו במזוןאו עמילן וגליקוג ,גלוקוז מופיע בדם כתוצאה מפירוק של רב סוכרים אחרים )לדוגמא גליקוגן שפורק בכבד

גינזה(. הגלוקוז נכנס לתאים על ידי ניאוממקורות לא פחמימתיים )בתהליך שנקרא גלוקו או כתוצאה של סינתזה

טרנספורטרים ייעודיים. תאים סרטניים צורכים המון המון גלוקוז, והיום, כדי לזהות תאים סרטניים, בודקים צריכה של

. PETגלוקוז בתאים בסריקת

מושקעות כדי לזרחן ATPמולקולות 2החלק הראשון כולל השקעה של אנרגיה. חלקים: 2-חלקים לאת הגליקוליזה בגדול מ

.DHAPת של זו מולקולה בש"מ עם תצורה נוספ .(GAP) פוספט-3-גליצראלדהיד גלוקוז ולפרק אותו לשתי מולקולותאת ה

. מאחר ATP 2-כים שבסוף נותן פירובט, והחלק השני הוא שלב של הפקת אנרגיה. אחד מהתוצרים הללו עוברת שרשרת תהלי

. כמו כן, במהלך ATP 2 של כל הגליקוליזה הוא, והמאזן האנרגטי ATPמולקולות 4, נוצרות GAP מולקולות 2וזה קורה על

. המאזן הסופי הוא: +NADהגליקוליזה מחוזרים שני

60

, בתהליכי ATPמולקולות ף יופקו ממנו המון דריה ובסובסוף כל זה נעשה כדי לקבל את הפירובט, שהוא יכנס למיטוכונ

עליהם נרחיב בהמשך. -פרמנטציה או רספירציה

שלב ראשון:

הקסוז הוא . ATPשלב זה צורך . הקסוקינאזעל ידי גלוקוזזרחון של

פחמנים, ולכן הקסוקינאז הוא אנזים שמזרחן סוכר 6סוכר של

טוז. התוצר ת חוץ מגלקוהקסוז. ההקסוקינאז מזהה את כל ההקסוז

בטבעת של 6, כי הפוספט הצטרף לפחמן פוספט-6-גלוקוזהוא

הגלוקוז. יש לזכור כי האנזים הוא מולקולת ענק, והיא גדולה בכמה

סדרי גודל מהסובסטרט. הפעילות של האנזימים קשורה למבנה המרחבי שלהם, בעת הקשירה בין האנזים לסובסטרט,

. אחד האמצעים המרכזים לבקר את השטפים המטבולים הוא שינוים אלוסטרים של האנזים עובר שינוים מרחביים גדולים

האנזים.

יעכב את הריאקציה. ההקסוקינאז. כאשר הוא לא נמצא, ההקסוקינזפקטור של -ם הוא קוומגנזי

שלב שני:

. גלוקוז הוא אלדוז פוספט-6-לפרוקטוזהופך פוספט-6-גלוקוז

כי הוא פוספוגלוקוז איזומרז,ופרוקטוז הוא קטוז. האנזים הוא

עושה איזומרזציה לגלוקוז.

שלב שלישי:

. לשם כך יש קינז בשם ביפוספט -1,6לפרוקטוז פוספט-6-הפרוקוטוזהשני, והופכים את ATP-צורכים את ה

rate-שב ל. זה השלב המבוקר ביותר של הגליקוליזה, והוא נח, והוא מזרחן את הפחמן הראשון(PFK)פוספופרוקטוזקינז

limiting step של הגליקוליזה. אנזים ה-PFK .עובר אקטיבציה ורפרסיה אלוסטרית

שלב רביעי:

נשבר לשני תוצרים בעלי שלושה פחמנים כל פוספט-בי-1,6-פרוקטוז

השבירה אינה סימטרית, תוצר אחד הוא .זלאלדוע"י אנזים אחד

GAP-. רק הGAP -זר של אלדווהשני איזומ ,DHAP -איזומר של קטוז

אינו נחוץ. DHAP-ממשיך בגליקוליזה. לפיכך ה

61

שלב חמישי:

. α/β barrel. המבנה של האנזים הוא בעל מוטיב של GAP-ל DHAP -הממיר את (TIM) איזומרז-פוספט-טריאוזאנזים

כתוצאה מכך, הפעילות מדובר בשרשרת של שמונה גדילי ביתא מוקפים בשמונה גדילי אלפא, מה שיוצר מבנה של חבית.

הקטיליטית היא מאוד מאוד יעילה, והוא נחשב "האנזים המושלם". ההגדרה אנזים מושלם מציינת כי קצב הריאקציה

סובסטרט. לפיכך, הקצב של -מוגבלת על ידי דיפוזיה. כדי שריאקציה תתרחש, צריך קודם שיווצר הקומפלקס אנזים

סובסטרט ומהריכוז של הריאקציה מושפע מהאפיניות בין האנזים ל

היא ESאבל נזניח את זה כרגע(. כאשר האפיניות catK-שניהם )וגם מה

-מאוד מאוד גבוהה, קצב יצירת התוצר תלוי בריכוזים של האנזים

-סובסטרט )בעצם הסיכוי שהם יפגשו(. כתוצאה מכך, הש"מ משקל בין ה

GAP וה-DHAP הוא מאוד מוטה לכיוון ה-GAPיפגוש , כי ברגע שהאנזים

את הסובסטרט נקבל את התוצר.

שלב שישי:

GAP רוגינזידדה ה-פוספט-3-אלדהיד-גלירצל עובר זרחון וחמצון ע"י אנזים (GAPDH)פקטור -עובד עם קו . האנזיםNAD+.

-1,3 פוספוגליצרט )-בי 1,3( הנקראת ATP. בשלב הזה נוצרת מולקולה עשירה באנרגיה )כמו ATPלמרות שיש זרחון לא צריך

BPG).

שלב שביעי:

(3PG) פוספוגליצטרט-3 ומקבלים ADPמגיב עם ביפוספוגלירצט-1,3

פוספוגליצרט קינז.האנזים הוא .ATP -ו

הן ריאקציות מצומדות, בהם משתמשים באנרגיה 6-7ריאקציות

Gהיא בעלת דלתא 6. ריאקציה ATPשאצורה בתוצר בינים ליצירת

מאחר , וכך הוא מאפשר את קיומה.6שלילי, שגדול בערך מוחלט מזה של ריאקציה Gלת דלתא היא בע 7חיובית, וריאקציה

.ATPת וקולמול 2יש GAPוזה קורה על שתי מולקולות

שלב שמיני:

. הקבוצה הפונקציונלית של פוספוגליצרט-2-להופך גליצרט-פוספו-3

-פוספו. זה נעשה על ידי אנזים 2לפחמן 3הפוספט עברה מפחמן

.גליצרט מוטז

62

שלב תשיעי:

-אנול-)פוספו PEPבשם מולקולה עשירה באנרגיההופך ל פוספוגליצרט-2

2-והוא מוציא מולקולת מים מה, אנולזהאנזים הוא .פירובט(

פוספוגליצרט.

שלב עשירי:

וכך , ADP מולקולתל PEP-ה מעביר את הפוספט של פירובט קינזאנזים

. ATP-ו, פירובט נוצר

.GAPקורה הרי פעמיים כי היו שני וזה

בקרה על הגליקוליזה

עצר. הוא י ATPהתהליך רגיש לצרכים של התא. ברגע שיש מספיק

, וספציפית מהם בתנאים של נקודה שצריך להתעכב עליה היא מהי ערכי האנרגיה החופשית של התהליכים של הגליקוליזה

. פיסיולוגי וכו'( pHמעלות, 37הגוף )

של כל הריאקציות של גליקוליזה בתנאי הגוף מוצאים כי רק ΔG -בוחנים את ערכי הכאשר

. כלומר אלו שלבים שהם מאוד ספונטנים, בעוד ΔG -יש שינוי גדול ב 10-, ו3, 1בשלבים

קרוב לאפס(. אלו שלבים בהם יש ΔG -ששאר השלבים הם די קרובים לש"מ )ה

ניצול אלא גם יצירה(. אלו המקומות בהם הכי )לא בהכרח ATPפוספורילציה ומעורבות של

נוח לבקר את התהליך. קינזות הם אנזימים שבהן המעבר בין מצב אקטיבי ולא אקטיבי

, וזה מערב שינוים מרחבים גדולים באנזים עצמו. בריאקציות ATPתלוי בקשירה של

עם היעילות שקרובות לש"מ אין המון מקום להתערבות ובקרה, כי אין יותר מדי מה לשחק

של האנזים.

, אבל זה לא קורה כי לעיתים 1. הכי הגיוני היה למקד את הבקרה בשלב 3שלב -מוצאים כי עיקר הבקרה היא באמצע

הוא נקודת PFK-. זה קורה כאשר הפירוק הוא מגליקוגן ולא מגלוקוז. אנזים ה2מולקולות נכנסות לגליקוליזה החל משלב

ה. בקרה מרכזית של הגליקוליז

: PFKהרגולציה על

הוא R, כאשר מצב T-ו Rאנזים זה הוא טטרמר. הוא גדול פי כמה סדרי גודל מהסובסטרט שלו. יש לו שני מצבים מרחביים:

נזכיר ארבעה רגולטורים של האנזים.המצב שקושר באפיניות גבוהה את הסובסטרט.

הוא גם סובסטרט ATP-ה) אתר קשירה כסובסטרטאחד -ATP-יש שני אתרי קשירה ל PFK-, והוא מעכב. לATPהראשון הוא

. ברגע F6P קשירה לסובסטרטאתר , והשני הוא אתר קישור רגולטורי. וכמובן שיש גם (של האנזים והוא הכרחי לריאקציה

אה . התוצF6P, וזה מונע ממנו לקשור את הסובסטרט T מצב מרחבילטורי, הוא תוקע את האנזים בנקשר לאתר הרגו ATP-ש

יקשר לאתר הרגולטורי, ויעכב את האנזים. ATP-, יש יותר סבירות כי הבסביבה ATPהיא שכאשר יש הרבה

63

זה דומה לעקומת -הוא נמוך, מוצאים שהתגובה תלויה בסובסטרט ATP-כאשר ה

, קצב התגובה יורד. ATP. כאשר מוסיפים את , והקצב הוא מהיר יותרמיכאליס מנטן

-ת ליש רגישות מסוימעדיין לא נעלמת, ירוק הסובסטרט לתוצר של פבמצב זה התגובה

F6Pהרגולציה על ידי זאת אומרת ש. , היא רק נמוכה יותרATP היא מאוד קטנה. ה-ATP

עקומת הסיגמואיד -ביעילות של האנזים )לטובה או לרעה( 10%-מוביל לשינויים של כ

.ATPלמעלה או למטה עם ובלי 10%תזוז

.AMPים כאשר עושים את הבדיקות במבחנה. בתאים, יש בסביבה גם אבל אלו הממצא

AMP ,הוא נקשר ליחידה הרגולטורית ותוקע את האנזים במצב כאשר הוא נוכח, הוא מזרז את התגובהו הוא רגולטור נוסף(

R) . הריכוז-AMP הקשור לריכוז-ATP. ל ולהפוךיחד יכולים להגיב שניהם-ADP( .ATP + AMP ↔ 2ADP .)של ש"מ ה

ATP-בלבד ב 10%תזוזה מש"מ. כתוצאה מכך, ירידה של ישהוא מאוד קבוע בתא, והוא מושג מאוד מהר אם התגובה הזו

הדבר קבוע ש"מ(. K-)ניתן לראות זאת מחישובים ושימוש ב AMP-ב 400%-, וכADP-ב 100%-יכולה להוביל לעלייה של כ

, רגולציה שהיא הרבה יותר AMP-וה ATP-ל הפעילות של האנזים ע"י ההחשוב להבין הוא שניתן להשיג רגולציה רחבה ע

, ויהיה כוח AMP-תגרור עלייה גדולה ב ATP-, שכן ירידה קטנה בכמות הATPרחבה מאשר אם הוא היה מבוקר רק על ידי

. מניע חזק לגליקוליזה

אתר שלו כסובסטרט ולא לאתר הרגולטורי. הוא מעודד אותו להיקשר ל ATP-נקשר ל הוא רגולטור נוסף. כאשר הוא מגנזיום

הוא ריכוז הגלוקוז. אחרוןרגולטור הה

יש כלומר -היא הפיכה PFK-. הריאקציה של המיחזור סובסטרטמוטיב מרכזי של רגולציה של שטפים מטבולים הוא

אחר שהוא פוספטז. בשריר פוספט. זה מתווך על ידי אנזים -6-פוספט הופך לפרוקטוז-בי-1,3בה פרוקטוז הפוכה ריאקציה

במנוחה, הקצב של שתי הריאקציות האלו מאוד דומה )לא קטן אבל דומה(, וזה אנלוגי למצב בו לוחצים על הגז והברקס בו

הוא להוריד את הרגל מהברקס. אם רוצים לשנע בעת הצורך זמנית. זה מאפשר בקרה מאוד מהירה, כי כל מה שצריך לעשות

הוא אנזים שמשתתף זכב את הפוספטז, ולא להתחיל לסנתז את הקינז. אותו אנזים פוספטגליקוליזה, רק צריך לע

גינזה. זה תהליך שמתרחש בכבד, ולפיכך, אותו אנזים מאוד רגיש לכמויות של ניאוגלוקו -בריאקציה של יצירת גלוקוז

הגלוקוז.

כאשר תהליך קורה בו זמנית .nonshivering thermogenesisתהליך של -חיות רבות מייצרות חום על ידי מיחזור סובסטרט

מתווך באמצעות הורמון תירואיד. לחיות פגיעה ביכולת הזו גוררת רגישות לקור. תהליך זה לשני הכיוונים, נפלט חום.

, והם סובלים יד השולט במטבוליזםוארפחותה להעלות את רמת הורמון התיואנשים הסובלים מהשמנת יתר יש יכולת

לקור. מרגישות

לגליקוליזה מהקסוזים אחרים כניסה

מלבד גלוקוז: גלקטוז, מנוז ופרוקטוז. משמעותיים יש שלושה הקסוזים אחרים

השלב הראשון של הגליקוליזה הוא זרחון של גלוקוז על ידי הקסוקינאז. אותו הקסוקינאז יודע לזהות הקסוזים נוספים

מלבד גלוקוז.

:ומנוז כניסה מפרוקטוז

ע"י אנזים פוספט,-6-, הפרוקטוז עובר פוספורילציה לפרוקטוזבשרירשל עיבוד פרוקטוז יהיה שונה בכבד ובשריר. התהליך

הוא הופך לפרוקטוז, ואז מזורחן. -. אותו דבר קורה עם מנוזגלוקוזמ שני של הגליקוליזהסיום שלב מקביל ל וקינז.הקס

64

. הרביעי של הגליקוליזה, שהוא השלב GAP -ר אחר של הגליקוליזהאנזימים בהפיכה של פרוקטוז לתוצ 7מעורבים , בכבד

משתבש ונוצרים ATP-. כתוצאה מכך, מאזן ה(PFK-)את שלב ה משום כך, הוא עוקף את הבקרה העיקרית על הגליקוליזה

יותר שומנים. יש השערה כי העלייה בצריכת פרוקטוז היא שגורמת להשמנת יתר.

כניסה מגלקטוז:

וז עיקרי הוא לקטוז )לקטוז מקור גלקט

גלקטוז הוא דו סוכר של גלוקוז וגלקטוז(.

בצריכת לא מזוהה על ידי ההקסוקינאז.

לקטוז, הגלוקוז יפורק רגיל, והגלקטוז

הגלקטוז צריך לעבור אפימריזציה. לשם כך

יומר הוא באחד מהםיכנס לשני מסלולים.

פוספט -די-גלקטוז )יורידין UDP-ל

.ך שלא נלמד אותובתהלי -גלקטוז(

השני הוא תהליך רב שלבי, בסיומו נקבל

שלב ראשון הוא זרחון פוספט. -6-גלוקוז

קינז. זה מקביל -הגלקטוז ע"י גלקטו

לפעולת ההקסוקינאז. הגלקטוז המזורחן

גלוקוז ליצירה של -UDPיכול להגיב עם

גלקטוז. UDP-פוספט ו-1-גלוקוז

)התוצר( הופך גלקטוז UDP-כלומר יש פה תהליך של מחזור, בו ה. )התוצר( גלקטוז UDPהוא )המגיב( גלוקוז UDP-המקור ל

גלקטוז. UDP-וחוזר ל)המגיב( גלוקוז UDP-ל

, גלוקומוטז(-)עם אנזים פוספו פוספט על ידי הזזה של הפוספט-6אפשר להפוך לגלוקוז ( )התוצר הנוסףפוספט -1-את הגלוקוז

הגליקוליזה. וזה כבר אחד מתוצרי הביניים של

-פוספט-1-יש הפרעה גנטית בשם גלקטוזומיה, בה אי אפשר לעשות מטבוליזם לגלקטוז. במחלה זו יש חסר בגלקטוז

פוספט.-6-טרנספרז, אחד האנזימים שמשתתף בהפיכת גלקטוז לגלוקוז-אורידיליל

ולים להצטבר בעין ולהפוך לקטרקט, או השונים הם רעילים(, שיכ UDP-זה מוביל להצטברות של מטבוליטים טוקסים )ה

להצטבר במוח וליצור פיגור, ובמקרים נדירים להוביל למוות מנזק בכבד. דיאטה ללא גלקטוז עוזרת לתסמינים של

הגלקטוזומיה, למעט הפיגור.

גורל הפירובטים

רקמה. הם כתלות ב -הפירובטים יכולים להתפרק בצורות שונות

זו -י בנוכחות חמצןפירוק אירוב יכולים לעשות

, ולהפוך לפד"ח citric acid cycle-, דרך הרספירציהנשימה/

ומים;

. יש אפשרות פרמנטציה -אירובית-אופציה אחרת היא נשימה אנ

שם התוצרים הם אתנול -לפרמנטציה אלכוהולית )בשמרים(

, ופרמנטציה יצירת בצק, אלכוהול( -)משמש לתסיסה ופד"ח

(, שם התוצר הוא לקטט. ית )זה בשריריםהומולקט

65

את זה יותר מאשר תאים סרטניים יכולים לעשות פרמנטציה גם בסביבה עם חמצן. הם אפילו עושים - אפקט ורבורג

. כנ"ל שמרים. רספירציה

פרמנטציה בשרירים:

)קצב יצירת רספירציההיא גבוהה מאוד ואין זמן להיכנס ל ATP-תהליך שקורה כאשר אין מספיק חמצן, או כאשר הדרישה ל

ATP אבל כמובן שכמות ה מברספירציהבגליקוליזה הוא מהיר יותר-ATP .)בשרירים בפעולה הנוצרת היא הרבה יותר נמוכה

, וגם מהר מאוד הסביבה הופכת לאנאירובית. כדי שתהיה אפשרות להמשיך ולעשות גליקוליזה ATP-גם יש דרישה מהירה ל

צר. בשרירים, צריך לפנות את הפירובט שנו

. תגובה זו היא בש"מ. זה הידרוגנז(-)האנזים הוא לקטט דה הפיכה של הפירובט ללקטטשנוצר בגליקוליזה משמש ל NADH-ה

הלקטט יכול לחזור לפירובט או לצאת מהתא אל עבר הכבד, שם ניתן לייצר ממנו גלוקוז -מבוי סתום מבחינה מטבולית

. , לצורך עוד גליקוליזותמחדש

מעבר לזה הנוצר בגליקוליזה. הוא נעשה משום שאין חמצן אז אין ATPנטציה הומולקטית אין ייצור של בפרמ -לשים לב

אפשרות לפרק את הפירובט ברספירציה, וצריך לפנות את הפירובט, כדי לא להוציא תגובות אחרות מש"מ.

רציה, אלא שגם מאבדים מולקולת שהיו יכולים להיווצר בתהליך הרספי ATP-בתהליך הפרמנטציה, לא רק שמפסידים את ה

NADH מולקולות 2.5, שזו מולקולה עתירת אנרגיה שממנה ניתן להפיקATP .

התחושה של שרירים תפוסים נובעת מחומצה לקטית )הלקטט הופך לחומצה לקטית(.

פרמנטציה אלכוהולית:

פירובט הופך לפחמן דו חמצני ואתנול. זה משמש להתססה של בצק, יין, בירה.

האבחנה שיש הבדל בין גליקוליזה לרספירציה התגלתה בשמרים וכונתה אפקט פסטר. חוקרים שמו לב שאם שמים על צלחת

פטרי שמרים, ודואגים שהסביבה תהיה אנאירובית, רואים כי הם צורכים יותר גלוקוז מהמדיום. כאשר לוקחים את החמצן,

הרבה פחות אנרגיה מתהליך הנשימה, ולכן יש עלייה בקצב צריכת המקור העיקרי לאנרגיה הוא גליקוליזה, והיא מפיקה

.מזרחון חמצני 100הגלוקוז. קצב הגליקוליזה האנאירובית יכול להיות מהיר פי

שם הוא נוצרים אבני בניין לתאים, פוספט, -יות מרכזיות: הגליקוליזה ומסלול הפנטוזצקהערה: גלוקוז יכול ללכת לשתי ריא

. נלמד על זה בהמשך.ידיםונוקלאוט שומנים

acid cycle-citric

. באטמוספירה הפכו להיות משמעותיות שנים, שרמות החמצן כמה מיליארדימסלול זה התפתח לפני

פירובטים שהגיעו מפחמימות, חומצות אמינו מהחלבונים וחומצות שומן של הליפידים הופכים -כל תוצרי פירוק המזון

.TCA cycleאו מעגל קרבס, שנקרא גם citric-acid cycle-. מולקולה זו יכולה להיכנס לA-אציטל קולתוצר אחד משותף

2NADH, FADH ,, תוך יצירת A-וקו הופך לשתי מולקולות פד"ח A-מעגל זה הוא סדרה של שמונה ריאקציות בהם האצטיל קו

GTP. .תהליך זה )באאוקריוטים( מתרחש במיטוכונדריה, וכל האנזימים צריכים למצוא את דרכם אליה

66

שלבי מעגל קרבס:

קציה נטו היא:הריא

3NAD+ + FAD +GDP +Pi +acetyl-coA 3NADH + FADH2 + GTP + coA +2CO2

, ולכן הוא לא (Aיחד עם אציטל קו ) ( הוא גם המגיב הראשוןoxaloacetateמעגלי. התוצר האחרון )-התהליך הוא כשמו

תוצרי ביניים של ) כל תוצרי הריאקציה. A-פחמני הפד"ח אינם הפחמנים שהרכיבו את האציטל קו מופיע בתגובה נטו.

זה של רכיבים אחרים. כלומר זה לא רק למען הפקת אנרגיה אלא גם חומרי בניין. משמשים כמקורות לביוסינתהתגובה(

, אתוכולסטרול האלו: את הציטרט )חומצת לימון(, שמשמש לבנייה של חומצות שומן טבוליטיםצריך להכיר כמה מהמ

, לבניית של חומצות אמינו ים, שמשמשוהאוקסלואצטט גלוטרטקטו-ט שמשמש לבניית של גלוקוז, את האלפאלאהמ

מתהליכים חיצוניים ולא רק כל אותם חומרי ביניים יכולים להגיע למעגל . שמשמש לבניית פרופירינים A-והסוצינל קו

להיווצר במעגל קרבס.

וספים ם ננדרש לתהליכי A-גם תהליך זה מתרחש במיטוכונדריה. האצטיל קו .A-שלב מקדים: פירובט הופך לאצטיל קו

. במיטוכונדריה מלבד רספירציה

נזים( שעושה ריאקציה בעלת א-. זה מולטי אנזים )קוהידרוגנז-פירובט דהנקרא A-לאציטל קו פירובטהאנזים שהופך

קרבוקסילציה חימצונית לפירובט. קו אנזים הוא אנזים שמורכב מהמון יחידות, שכל -שהיא דה -חמישה שלבים

וכן הלאה שראינו באנזימים זו )כלומר זה שונה מדימר, טטרמריחידה היא חלבון אחר. התת יחידות שונות זו מ

E.coli-ריה מיוחדת. בטמו, שיוצרים גיאE1, E2, E3ה אנזימים שונים: אחרים(. פירובט דה הידרוגנז מורכב משלוש

, וביונקים זה סידור יותר (E3 12-ו E1 24( המוקפת במעטפת )של E2יחידות 24-)מ רי של קוביהטהסידור הוא במבנה סימ

בליבה E2דיין , ויותר חלבונים המרכיבים את הליבה והמעטפת, אבל עמורכב של קוביה יותר מסובכת )יותר פאות

(. כל אחת מתתי הריאקציות מערבת אנזים אחר של ההידרוגנז. והאחרים במעטפת

נעשות על ידי קומפלקס אחד הוא בבקרה. כך המול' לא צריכות לעשות דיפוזיה להגיע הריאקציות היתרון של אנזים בו כל

ות מים נמצאים באותו מקום ולא חשופים למולקולהן ישר עוברות מאנזים אחד לאחר, כמו כן, כל המול' והאנזי -לאנזימים

אחרות, וניתן לבקר את פעילות כולם ביחד.

בקצרה על השלבים:

לפירובט יש קבוצת אצטיל, שעוזבת אותה ועוברת

)שעובד E1תחילה אנזים משתחרר פד"ח. .Aאנזיםלקו

( לוקח את קבוצת האציטל TPPעם קו פקטור

ובד עם קו אנזים )שע E2מהפירובט, ואז אנזים

)זה Aאנזיםקוזה עובר ל אמיד( לוקח אותה, ובסוףיפול

.הקופקטור השלישי בתהליך(

, +FAD, NADפקטורים: -יש בתהליך עוד שני קו

. NADHכדי לייצר E3שפועלים עם

67

הופך לציטרט. זה מזורז A-אציטל קושלב ראשון:

ציטרט סינטתז.על ידי

)הריאגנט אצטט-אוקסלומגיב עם A-אציטל קו

, A-האחרון של המעגל( ונוצר תוצר ביניים ציטרל קו

.ציטרטשהופך ל

. ציטרט-לאיזוציה עובר איזומר ציטרטשלב שני:

.aconitaseהאנזים הוא

קטוגלוטרט-לאלפאהופך איזוציטרט שלב שלישי:

-, שעושה לו דההידרוגנז-איזוציטרט דהע"י

לב זה . בשקרבוקסילציה )מוציא ממנו פד"ח(

.2CO-ו NADHנוצרים

. האנזים 2CO-ו NADH יםשוב מתקבלשלב רביעי:

קטוגלוטרט -אלפאבשם אנזים -פה הוא גם מולטי

E1, E2, E3אנזימים: 3-שמורכב מ, דה הידרוגנז

. (רוגנזהיד-שונים במקצת מאלו בפירובט דה )שהם

-לצוסנילהופך קטוגלוטרט-האלפאבריאקציה זו

של קבוצה העברות מקל"" 3. גם פה יש A-קו

.פונקציונלית

בשלבי הביניים של הריאקציה, .טאצוסינלוהופך ( A-הקו)מאבד את הקבוצה הפונקציונלית A-הצוסניל קו: חמישישלב

כך .ADP/GDPמוחלפת בקבוצת פוספריל, ואז האנזים לוקח את הפוספריל ושם אותו על A-הקבוצה הפונקציונלית קו

. זתצינסט A-קו-צוסינל(. האנזים הוא ATP, בקטריות וצמחים GTPים )יונק GTP/ATPמתקבל

, הידרוגנז-צוסינט דה)מטבוליט שמשמש לבנייה(. האנזים הוא -Fumarateנוצר חומר בינים חשוב מהצוסינאט: שישישלב

. 2FADHוהוא קשור לממברנה של המיטוכונדריה )זה האנזים היחיד שמחובר לממברנה(. בתהליך נוצר

.)התווספה עליו מולקולת מים( פומרזע"י אנזים malate נוצר מהפורמיאט שלב שביעי:

.NADH, ונוצר עוד הידרוגנז-ט דהמאלעי" אנזים לואצטטסקלאוהופך טהמאל: שמינישלב

.NADH, GTP, 2* CO2FADH *3 ,2 יםבכל המעגל נוצר

בקרה על מעגל קרבס:

גליקוליזה, כי פה מדובר בתהליך מעגלי. אין ריאקציה במעגל שהיא חשובה אופי הבקרה פה הוא מעט שונה מתהליך ה

, כמות ATP/GTP-גורמים שישפיעו על המעגל הם ריכוז ה מאחרות, כי אם נסלק את אחד מתוצרי הביניים המעגל יעצר.

, סטורצית החמצן, כמות תוצרי הביניים.A-האציטל קו

עובר ממצב אקטיבי ללא אקטיבי ולהיפך E1האלמנט הראשון -נט בקרה ציקליהידרוגנז: יש פה אלמ-רגולציה על פירובט דה

בין E1הדירוגנז ע"י רגולציה על האנזימים שמעבירים את -דה-)ע"י קינז ופוספטז(, וניתן לבקר את קצב פעילות הפירובט

68

המצבים.

שיש חסר -וני. זה די הגיADPעוכב ע"י , ומA-אציטל קוו NADHמשפועל על ידי . הואלמצב לא אקטיבי E1מעביר את הקינז

נרצה לעכב את (A-או מספיק תוצר )אציטל קו יפעל )ולכן נעקב את הקינז( וכשיש הרבה אנרגיה באנרגיה נרצה שהקומפלקס

המעגל )ונפעיל את הקינז(.

סולין הוא נבגדול אי הוא מאקטב את הפוספטז. -סוליןהפעילות שלו מבוקרת על ידי אינלאקטיבי. E1-הפוספטז הופך את ה

סיגנל שיש עודף של גלוקוז )הוא גורם גם לסינתזה של גליקוגן(, וזה מצב בו נרצה שהמעגל קרבס יהיה פעיל.

רוגנז(.היד-לכן מקדם פעילות של פירובט דההוא מאקטב את הפוספטז ומעכב את הקינז ) -קלציום הוא אלמנט נוסף שמבקר

של שלבי מעגל ΔG-היא הכי חזקה צריך לבחון את העל האנזימים ה השלבים שבהם הבקרה בדומה לגליקוליזה, כדי לדעת מ

ΔG -קרבס. בתנאים סטנדרטים ניתן לדעת אותם, אבל בתנאי הגוף אנחנו רק יודעים אם הם שליליים או קרובים לש"מ. ה

. ופד"ח NADHנוצרים , שבשניים מהם 1,3,4בשלבים הוא שלילי

הרגולציות העיקריות על המעגל הן ע"י עיכוב תוצר, ריכוזי מגיבים )גם של המגיבים הוא שלילי, ΔG -במקומות בהם ה

שנכנסים למעגל וגם על ידי מגיבים של תגובות הביניים(, ועיכוב ע"י תוצרי ביניים מהמשך המעגל. השחקן המרכזי ברגולציה

כרגולטור ומר דרך עקרון לה שטליה(, אלא גםצר )כל. הוא עושה רגולציה לא רק כמגיב או תוNADHשל מעגל קרבס הוא

. )פוספורילציה, שינוי מרחבי של האנזים וכו'( על האנזימים אלוסטרי

. הידרוגנז-דה קטוגלוטרט-את האלפא יםמעכב ( ושניהםGTP)הוא בש"מ עם ATPרגולטור חשוב אחר הוא

שטליה פשוט(. -י יחס מגיבים/תוצרים )לפי להבמקומות בהם הריאקציה היא קרובה לש"מ, הרגולציה היא על יד

-די קרוב לאפס. כאשר תהיה ירידה קלה ב ΔG. זה שלב עם NADH, נוצר גם ט הופך לאוקסלואצטטבה מאלדוגמא: בתגובה

NADH ,יותר מגיבים יהפכו לתוצרים. כך ה התגובה תרצה לחזור לש"מ ולכן-NADH מבקר גם ריאקציות שקרובות לשיווי

כי גם ריאקציות שקרובות לש"מ נמצאות בבקרה. -ה אחד ההבדלים המרכזיים מגליקוליזהוז משקל.

ריאקציות הקשורות למעגל קרבס:

. הזכרנו כמה מטבוליטים שנוצרים בתהליך וחשובים אמפיבוליזה הופך אותו ל -מעגל זה הוא גם קטבולי וגם אנבולי

A-ציטרט למשל עובר לציטופלסמה ויכול להפוך בה לאציטל קולסינתזה של חומצות אמינו, גלוקוז וחומצות שומן.

זו בור במעגל קרבס. בציטופלסמה יסנתבמיטוכונדריה יע A-אציטל קו-ציטופלסמטי, שהוא יהפוך לחומצות שומן )לשים לב

הוא גם אינפוט וגם אאוטפוט של המעגל. A-ממנו חומצות שומן(. לכן האציטל קו

. NADHהידרוגנז, תוך ניצול -רט יכול להפוך לגלוטמט ע"י גלוטמט דהקטוגלוט-אלפא -דוגמא נוספת

69

מאחר ותוצרי הביניים "נלקחים" מהמעגל כדי לשמש בתהליכים ביוסינטטים, צריך

צר גם למלא אותם מחדש, כדי לא לעצור את המעגל. למשל, אוקסלואצטט יכול להיוו

-ם עם גלוטמט וליצור אלפאמפירובט ע"י פירובט קרבוקסילז; פירובט יכול להגיב ג

קטוגלוטרט ואלנין.

.NADHועוד שני ATPסיכום ביניים אנרגטי: בגליקוליזה נוצרו שני

פירובטים על כל 2)ומאחר ויש NADHנוצר עוד A-בעת הפיכת פירובט לאציטל קו

(. NADHאז יש שני ,גלוקוז

)ופר גלוקוז A-מכל אציטל קו 2FADH-ו NADHשלושה , TPGבמעגל קרבס נוצרו עוד

. מכל גלוקוז( A-כי יש שני אציטל קו 2אחד הכל מוכפל פי

2FADHכל מולקולה של ו ATPמולקולות 2.5-תהפוך בסוף ל NADHכל מולקולה של

.נים וזרחון חימצוני, וזה יקרה בשרשרת מעבר האלקטרוATPקולות מול 1.5-תהפוך ל

.ATPמולקולות 32, שזה סה"כ 24 ATP, 10 NADH (=25 ATP), 2FADH (ATP 3=)להיווצר לכן בסה"כ מגלוקוז אחד צריכים

שרשרת מעבר אלקטורנים וזרחון חמצני -רספירציה-נשימה תאית

זה התהליך ומים. גלוקוז מגיב עם חמצן ומתקבלים פד"ח -תהליך נשימה התגובה שמתרחשת נטו בכאשר מסתכלים על

יקוליזה ועד סוף הנשימה התאית.שעובר הגלוקוז מתחילת הגל

C6H12O6 + 602 6CO2 + 6H2O

עבור תהליך החמצון והחיזור:על התגובה להסתכל בנפרד חיזור, אפשר -חיזור. בתגובות חמצון-זו ריאקציה של חמצון

C6H12O6 + 6H2O 6CO2 + 24H+ +24e-

602 + 24H+ +24e- 12H2O

בו חמצן עובר חיזור והופך למים, וכל השלבים שנעשו -מה שמתואר בתהליך השני תהליך הנשימה התאית הוא באופן ספציפי

אלקטרונים שמועברים לחמצן 24-ת את האלקטרונים לחמצן. העד כה הם שלבי בהם נוצרו נשאי אלקטרונים, שיוכלו לת

ושני NADHיש עשרה כפי שצוין קודם, (. אלקטרונים 2)על כל אחת ממולקולות אלו יש 2FADH-ו NADHנמצאים על

2FADH אלקטרונים. 24, וזה נותן

70

. לשםATPבמעבר האלקטרונים מהנשאים לחמצן, נרצה שהאנרגיה האלקטרוכימית שנוצרת בתהליך תתורגם לסינתזה של

נים מנשאים לחמצן, ושידע לאחסן את האנרגיה ולהפוך אותה למשהו זמין. ורכך צריך מכניזם שיעביר את האלקט

שמעבירים את האלקטרונים בשרשרת ממברנות. על הממברנה הפנימית יושבים אנזימים וקומפלקסים 2יה יש למיטוכונדר

חיזור עד לחמצן. בזמן שהאלקטרונים עוברים, פרוטונים נשאבים לתווך הבין ממברנלי, -אחד לשני בתגובות של חמצוןמ

. במטריקס הוא שלילי ביחס לתווך הבין ממברנלי(חלק )ה ונוצר גרדיאנט פרוטונים בין התווך הבין ממברנלי למטריקס

)המשאבה מנצלת ATPaseע"י משאבת ATPמייצרת ע"י המפל האלקטרוכימי התנועה חזרה של הפרוטונים אל המטריקס

.(ATP-את הכוח שנוצר על ידי התנועה של הפרוטונים ליצירה של ה

. ההיפותזה המרכזית היא שזה היה תא 1כמיקרון קצת על המיטוכונדריה: היא אברון בצורך אלפיטית, באורך של

מיטוכונדריות. לממברנה 1000-2000תא טיפוסי מכיל בין פרוקריוטי שנכנס לתאים אאוקטריוטים וחי איתם בסימביוזה.

הפנימית יש מבנה מפותל, המגדיל את שטח הפנים שלה.

קילודלתון. הממברנה הפנימית היא יותר סלקטיבית, 10לעבור חלבונים עד נה החיצונית יש פורות דרכם יכוליםבממבר

משום שהיצירה של מפל הפרוטונים מבוסס על האי חדירות של הממברנה. לכן יש עליה הרבה מאוד טרנספורטרים

פד"ח, חמצן ומים יכולים לחצות אותה.ששולטים באופן הדוק על המעבר של מטבוליטים מהמטריקס לתווך הבין ממברנלי.

על הממברנה הפנימית יהיה טרנסלוקטור . NADH-ו , פוספט,ADPריכים להגיע למטריקס מתוך התווך החיצוני: חומרים שצ

. הפוספט נעזר במפל בריכוזים של הפרוטונים כדי להיכנס. ADPשנוצר ויכניס במקומו ATP-שיוציא את ה

לקטרונים. לא יכנס פנימה, אלא הוא יעביר את האלקטרונים שלו בשרשרת מעבר הא NADH-ה

שרשרת מעבר האלקטרונים:

מעביר את NADH-נים. הונראה ארבעה קומפלקסים שנמצאים על הממברנה הפנימית וקשורים בשרשרת מעבר האלקטר

חיזור. בתוך הקומפלקס יש חלבונים עם ליבה של ברזל וגופרית, -בריאקציות של חמצון 1האלקטרונים שלו לקומפלקס

הליך זה נפלטים ארבעה פרוטונים לתווך הבין ממברנלי. שעושים את החיזור. בת

האלקטרונים, של שרשרת מעבר 2ס על ידי אנזים ממברנלי. אותו אנזים הוא חלק מקומפלקס נוצר במעגל קרב 2FADH-ה

הוא לא משחרר פרוטונים אל התווך הבין ממברנלי. . 2FADHשל והוא יקח את האלקטרונים

עושה דיפוזיה בממברנה הפנימית ומגיע לקומפלקס Qאנזים -. הקוQאנזים -לקו ת האלקטרוניםיעבירו א 2-ו 1מפלקסים קו

, ויפלט ארבעה פרוטונים לתווך הבין ממברנלי. Cלציטוכרום ות ינים בשרשרת ריאקצוריעביר את האלקט 3. קומפלקס 3

פרוטונים. 2פלוט נים אל החמצן ויורהוא יעביר את האלקט .4נע בדיפוזיה לקומפלקס Cהציטוכרום

המבנה של הקומפלקסים הוא מאוד שמור באבולוציה. לכן אפשר ללמוד מהמבנים בחיידקים או תרנגולות על המבנים

אצלנו.

71

-, שהופכים למחומצן Qוקואנזים NADHמגיבים יש . בQקונאזים רונים לטקמעביר אל NADH :1הריאקציה בקומפלקס

NAD+ וקואנזיםQ .מחוזר

. אלקטרונים עוברים מפוטנציאל חיזור נמוך לגבוה, משמע התגובה הזו 0.36Vריאקציה זו יש פוטנציאל חיזור של ל

ספונטנית.

דומה מאוד לזו הנחוצה ליצירה של האנרגיה שנוצרת פה. באנרגיה חופשית חיזור שקולים להבדלים הבדלים בפוטנציאלי

ATP .

. הוא מורכב מזרוע שמעוגנת בממברנה וזרוע שחופשית NADH-coenzyme Q oxidoreductaseנקרא 1קומפלקס

גופרית -צבירי ברזל 8-9, ובין קואנזים שמאפשר תגובות חמצון חיזור(-פלאבין) FMNבמטריצה. הוא מכיל מולקולה אחת של

.Qימסור את שני האלקטרונים שלו לקואנזים NADH-בכל ריאקציה, ה ביניהם האלקטרונים מדלגים.

מצבים: מחומצנים, מחוזרים ורדיקלים חופשיים. לעובדה זו יש תקפיד 3-יכולים להימצא ב Qוגם הקואנזים FMN -הגם

מהותי במעבר האלקטרונים.

הפרוטונים מדלגים לתווך הבין ממברנלי דרך מולקולות מים שקשורות בקשרי מימן לקבוצות בחלבון. הרצפים של אזורים

. הפרוטונים זורמים כנגד מפל הריכוזים שלהם בתהליך הזה, והם proton wiresג נקראים בהם הפרוטונים יכולים לדל

החוצה אל התווך הבין ממברנלי, בעוד -מנצלים את תנועת האלקטרונים לשם כך )הם עוברים בכיוון הפוך מהאלקטרונים

(. שהאלקטרונים נכנסים למטריקס

FAD-מחומצן, שהופכים ל Qוקואנזים 2FADH. המגיבים Qלקואנזים ניםורמוסר אלקט 2FADH: 2הריאקציה בקומפלקס

., אבל היא גם ספונטנית0.01Vמחוזר. לריאקציה זו פוטנציאל חיזור יותר נמוך, סביב Qוקואנזים

הידרוגנז, שהוא -ינט דה. בתוך הקומפלקס יש את האנזים סוצsuccinate-coenzyme Q oxidoreductaseנקרא 2קומפלקס

גופרית. -. גם פה האלקטרונים עוברים דרך מרכזי ברזלFAD-ק ממעגל קרבס. הוא מעוגן בממברנה וקשור קוולנטית לחל

. 2עובד במקביל לקומפלקס 1צריך להדגיש שקומפלקס

שנוצרו בגליקוליזה ונותרו בציטופלסמה? NADH-איך משתלבים ה *

פקטורים נוספים. ולכן צריך להמיר אותו דרך קו NADH-אין טרנספורטר ל

תהליכים הוא מתחבר 2ובשרשרת של NADH-גליצרופוספט שאטל לוקח את ה

. 2FADH-. בדרך יש מעבר בQומעביר את האלקטרונים לקואנזים 2לקומפלקס

.התהליכים קורים בתווך הבין ממברנלי

השאטל יכול לחצות את הממברנה את הממברנה החיצונית כי הוא עובר

בפורות.

72

2. משתתפים בתגובה Cלציטוכרום 3נים דרך קומפלקס ורמחוזר מעביר את האלקט Q: קואנזים 3יאקציה בקומפלקס הר

2יכול לשאת Qיכול לקבל רק אלקטרון אחד, בעוד שהקואנזים Cאחד. ציטוכרום Qעל כל קואנזים Cם ציטוכרו

היא ספונטנית. . 0.2Vסביב הוא נחוץ. לתגובה פוטנציאל חיזור 3אלקטרונים, ולכן קומפלקס

יש לו חלק .coenzyme-Q-cytochrome c oxidoreductaseנקרא 3קומפלקס

שנמצא בתווך הבין ממברנלי, חלק מעוגן לממברנה הפנימית, וחלק במטריקס.

וקומפלקס 1Cוציטוכרום ,(H, bLb) שונים Bב משני ציטוכרומי הקומפלקס מורכ

הוא C-שיודע לעשות דיפוזיה )ה Cר אליו ציטוכרום בנוסף קשו. גופרית אחד-ברזל

קומפלקס(. מקובע ל C1-ה ,נייד

ציטוכרום על ) לאלקטרון בודד (Q)על קואנזים פה יש מעבר מזוג אלקטרונים כאמור

C) התהליך נקרא .Q cycle .

שלבי המעגל:

(2QHאלקטרונים ) 2עם Qקואנזים .1

מגיע לקומפלקס.

. Bנקשר לציטוכרום הוא .2

גופרית, -מוביל אותו בתוך הקומפלקס לעבר הקומפלקס ברזל Bציטוכרום .3

ר . את האלקטרון הזה הוא יעביQלקבל אלקטרון מהקואנזים -חיזור שיכול לעבור

פך לרדיקל. , ולכן הוא ה1נתן אלקטרון Qהקואנזים כרגע, . C1לציטוכרום

בנוסף שני פרוטונים נמסרים לתווך הבין ממברנלי.

והופך לקואנזים מחומצן Lb -מוסר את האלקטרון לרדיקל Qהקואנזים . 5+4

. ( והוא יעבור דיפוזיהQ)פשוט

. Hb -יעביר את האלקטרון ל Lb-ה .6

. יש לו שתי אופציות. Qימסור את האלקטרון הזה חזרה לקואנזים Hb-ה .7

פוזיה שעבר די Q)אותו מחומצן Q-להחזיר אותו ל -אופציה ראשונה )איור עליון(

. , לכן זה תהליך מעגלי4שוב לרדיקל שיכול לחזור חזרה לשלב יהפוך, מה ש(5בשלב

ימסור את האלקטרון לקואנזים רדיקל, Hb -ה -)איור תחתון( אופציה שנייה .8

, שיכול לעבור שוב את התהליך מהתחלה ולמסור עוד אלקטרון 2QH-לואז הוא יהפך

. ם לתווך הבין ממברנליולשלוח שוב שני פרוטוני C1לציטוכרום

מסירת של -. לכן, לאחר זמן מה, תהיה העדפה לאופציה השנייהQעם התקדמות התהליך יצטברו רדיקלים חופשיים של

+העברת פרוטונים לתווך הבין ממברנלי. C1לרדיקל ויצירה של עוד ציטוכרום Hb-האלקטרון שעל ה

הם כן מסוגלים לעשות נזק לרקמות, וזה וצרים בתהליך הזה. כמובן שישנה סכנה לתאים שיש רדיקלים חופשיים שנ

החסרון של נשימה תאית.

73

צריכים לעבור Cום ציטוכרומ 4. ונוצרים מים לחמצן רון שלואלקטאת המוסר C: ציטוכרום 4הריאקציה בקומפלקס

.היא מאוד ספונטנית -מאוד שלילי GΔ-, ו0.6Vאל חיזור של בערך ילתגובה פוטנצאחד. 2Oעל מנת לחמצן חמצון

חושת שכל אלו יכולים לחזר. מחומצנים, ושני מרכזי נ 3aוציטוכרום aהקומפלקס מכיל ציטוכרום

נים עוברים מאחד לשני בשרשרת עד לחמצן. ורהאלקט

על כל מולקולת חמצן, ארבעה פרוטונים מועברים מהמטריצה לתווך הבין ממברנלי.

-218-כ הוא 2Oאחד לחמצון חצי מולקולת NADHשל פירוק הכולל הסטנדרטי Gהדלתא, אם בוחנים את כל התגובות הללו

, ולכן היינו מצפים שממולקולה אחת של 30KJ-בתנאים סטנדרטים צריך כ ATPכדי ליצר מולקולה אחת של קילוג'אול.

NADH מול' 7-יווצרו קצת יותר מATPמולקולות 2.5 , בעוד שבפועל נוצרותATP 35%ק היעילות של התגובה היא ר. כלומר .

, שזה אחוזים מאוד טובים. 70%בתנאים פיסיולוגים, הנצילות של התהליך הוא

:ATPנים ליצירת ורתרגום מפל האלקט

Gהדלתא נים. ורעבר האלקטנוצר תוך ניצול מפל הפרוטונים שנוצר בשרשרת מ ATP-אומרת שה התיאוריה הכימואוסמטית

י צידי הממברנה, בקשר הבא:לצידי הממברנה מושפע ממפל המתחים ומפל ריכוזים משנ של מעבר פרוטון מעבר

במטריקס גבוה בערך בחצי pH-. ה0.17V-מה שקורה במיטוכונדריה. הפרש המתחים מצידי הממברנה הוא כניקח דוגמא

מעלות( 37-המטריקס )ב מאשר בתווך הבין ממברנלי. אם מכניסים את זה לנוסחא יוצא שבמעבר של פרוטון אחד לתוך

יותר גבוה ) KJ/mol 40-50-בתנאים פיסיולוגים יש צורך בכ ATP. על מנת ליצור KJ/mol 21.5-האנרגיה החופשית היא כ

אחד. ATPפרוטונים על מנת לסנתז 3-. לכן מעריכים שצריך כ(מתנאים סטנדרטים

ים חזרה למטריקס מהתווך הבין זו משתמשת בזרם הפרוטונים שנע : משאבהATP synthase-משאבת ה

יש חלק של המשאבה שמסתובב כמו מנוע עקב זרם -אותו ליצירה של אנרגית מכנית תומנצלממברנלי

.הפרוטונים

. E.coli-הדוגמא במצגת היא על המשאבה ב

. כל אחת ואינה מסיסה שמעוגנת בממברנה F0-, ו, שנמצאת במטריקסF1 שתי תת יחידות:לחלבון יש

תת יחידות(. 5נקראות אלפא עד אפסילון )יש לו F1כבת מכמה תת יחידות. היחידות של מהן מור

(. 3יש E.coli-, לתת יחידות 8להיות עד )יכולות a-jנקראות F0והיחידות של

במבט על למבנה יש סימטריה משולשת של סוכריה על מקל. צורה של F1-לבמבט צד,

ביתא הוא שונה -. כל זוג של אלפאא מבנית בלבדו היביתא. הסימטריה הז-יחידות אלפא

שונה, בגלל הצורה המרחבית שלהם. ADP-ו ATP-פונקציונלית, והאפיניות שלהם ל

74

יוצרות טבעת, זה החלק המעוגן בממברנה. מספר c-. יחידות הc יחידות 12-ו bיחידות 2אחת, aיחידת מכיל F0-ה, E.coli-ב

.יצורים שונים בין 15-ל 10היחידות נע בין

מסתובבת C-אחד שמסתובב ואחד שעומד במקום. טבעת ה-בשביל מנוע סיבובי צריך שני חלקים

. הגמא והאפסילון מחוברות עליהן כמו מוט. F1-בממברנה, ואיתן מסתובבת הגמא והאפיסלון של ה

וריה . התיאATP-נשאר במקום ולא מסתובב, וזה החלק בו נוצר ה F1-ביתא ב-החלק של האלפא

של c-המרכזית אומרת שהפרוטונים שבתווך הבין ממברנלי מגיעים דרך תעלה ונקשרים ליחידות ה

יש שני מצבים מרחביים, והקשירה של הפרוטון מעבירה אותם ממצב אחד לשני. c. ליחידות F0-ה

דוחף את הטבעת באופן יחסי לחלקים ,cהשינוי מרחבי שמתרחש עם הקישור של הפרוטון ליחידת

חדשה תפנה אל התעלה cוזה מייצר את תנועת הסיבוב. לאחר שינוי הקונפורמציה, יחידת -הקבועים

פרוטונים(. בסופו של דבר כל פרוטון יעשה סיבוב שלם, עד שיגיע 12יכולים להיקשר E.coli-ותוכל לקשור גם היא פרוטון )ב

לתוך המטריקס. c-לתעלה שנמצאת בצד השני מהצד שבו נכנס, ואז הוא ישתחרר מה

או ATPביתא, שיכולות לקשור -כאמור בנוי מחלק בעל סימטריה מרחבית, המורכב מיחידות פונקציונליות של אלפא F1-ה

ADPרואים את ה . באיור-F1 וכל אחד מהם נמצא במצב מרחבי אחר: ביתא-ד אחד של אלפאמבמבט על, כל צבע מייצג צ ,O

אפיסלון, -עם המוט גמא cבמהלך הסיבוב של הטבעת .ATP-, שלהם אפיניות שונה אל הש()קשור חל L)קשור חזק(, T)פתוח(,

-ביתא משרה בהם שינויים מרחביים, וזה משרה את השינוי באפיניות ל-יחידת הגמא שבאה במגע עם יחידות האלפא

ATP/ADP .למעשה הסיבוב המכני מתורגם לסיבוב פונקציונלי .

לא קשור כלום. בשלב האחרות שתי היחידות , ובTקשור באופן חזק ליחידה במצב ATPאשון, בתוך האילוסטרציה, בשלב הר

, ומושרה שינוי c . אז מתרחש הסיבוב של הטבעתLונקשרים באופן חלש ליחידה במצב ADP-הבא מגיעים פוספט ו

הופך O, והאתר שהיה O-פך להו T, והאתר שהיה T-הופך ל Lכתוצאה מכך, האתר שהיה ביתא. -ביחידות אלפא קונפורמציה

. ATP-ביחד עם הפוספט והופכים ל T-נדחס באתר ה ADP-יכול כעת להשתחרר, ואילו ה Tשהיה בתוך היחידה ATP-. הL-ל

לשים לב, אילו היינו עוקבים אחרי מולקולת תשתחרר, ומולקולה אחרת תיווצר. ATPעם הסיבוב הבא, אותה מולקולת

ADP/ATP זזה, היא פשוט כל פעם הייתה קשורה ליחידה במצב מרחבי אחר. אחת היא לא הייתה

, לא אלו הן הערכות) ATPמולקולות 1/4ולכן, כל פרוטון מייצר ,ATPמייצר שלושה cכל סיבוב מלא של הטבעת E.coli-ב

. הוכח ודאית(

בקרה על זרחון חמצני:

אבל Hp)גם רמת גלוקוז, NAD+-ו NADH , והיחסים בין ADP-בגוף וכמות ה ATP-רגולטורים שנצפה שיהיו פה הם כמות ה

זה פחות(.

75

הנתונה בגוף ATP-. כמות הATPמול 200-קלוריות ביום, וזה שקול להידרוליזה של כקילו 1500-2000אדם ממוצע צורך בין

מול, וזאת בגלל שאנחנו כל הזמן מנצלים את האנרגיה שיצרנו. 0.1בכל רגע היא

שם , הסתכלנו על אותן ריאקציות שנמצאות רחוק מש"מ.תהעיקריו ים, כדי למצוא את נקודות הבקרהבתהליכים הקודמ

חייבת להיות בקרה רצינית, כי לא ניתן לבקר את התגובה רק על פי יחסי תוצרים/מגיבים.

זה . rate limiting step-זה הכדי לחזר את החמצן. 4מעביר את האלקטרונים לקומפלקס Cנתמקד בשלב בו ציטוכרום

C (=]3+]/[c2+[c ). היחס בין הצורה המחוזרת והמחומצנת של ציטוכרום Cתהליך שהוא בלתי הפיך, ותלוי בריכוזי הציטוכרום

הזה קשור ליחס יחס ה, הקצב של התגובה יעלה. Cיקבע את הקצב של התגובה. ככל שיש יותר צורה מחוזרת של ציטוכרום

)אפשר לראות מדוע אם מסתכלים על הריאקציה נטו של בתא באופן הבא: PTA/+PiPDA והיחס בין NAD/HADN+-בין ה

זרחון חמצוני(.

(, הקצב של הריאקציה עולה. NADHויותר NAD+, פחות ADPויותר ATPאת היחסים האלו )שזה אומר פחות עליםכאשר מ

י להבין אם הריאקציה תתרחש. חשוב לבחון את במערכת כד ATP-או ה NADH-מכאן, שלא מספיק להסתכל רק על כמות ה

. NAD+-ו ADP-היחס שלהם ל

שני חסרונות מרכזיים של נשימה:

-אירובית, ולכן יוכלו לשרוד בסביבה אנ-תחילה, כשאין חמצן אנו בצרות. יש אורגניזמים שיודעים לעשות גם נשימה אנ

יהיה נזק לרקמות. אירובית. בחיות זה לא מתאפשר, תוך סדר גודל של דקות כבר

היה דוגמא אחת. יש רדיקלים נוספים בתהליך. Q cycle-שנית, לתהליך הנשימה יש תוצר לוואי של רדיקלים חופשיים. ה

ROS-reactive oxygen species אלצהיימר, -הם הרדיקלים המזיקים שמעורבים בהזדקנות ובפתוגינזה של הרבה מחלות

כזיים הוא חמצן. רדיקל חופשי מסתובב עם אלקטרון ומחפש להשלים לשני פרקינסון ועוד. אחד הרדיקלים המר

אלקטרונים. הוא יכול להיקשר למולקולות שונות באופן רנדומלי, ולמסור להם את האלקטרון או לקחת מהם אלקטרון )כך

להפוך אותן לרדיקליות(. יש מנגנונים רבים בתא שמיועדים להתמודד עם הרדיקלים החופשיים.

השאלה הבאה היא מאיפה מגיע הגלוקוז. . ATP-ב מטבולים, שהתחילו בגלוקוז והסתיימו יכום, ראינו ארבעה מעגליםלס

גליקוגן וזמינות גלוקוז

ות, גליקוגן מהווה מקור אחסון לגלוקוז. בצמחים זה עמילן.יבחיות, שמרים ובקטר

לאגור את הגלוקוז לשעת ה, צריך שלגוף תהיה אפשרות הגוף מקבל גלוקוז מהמזון, אבל מאחר ואנחנו לא אוכלים בכל שע

. בכבד יש גרנולוגות בהן מאוחסן הגליקוגן. הניוד של הגלוקוז מהגליקוגן המאוחסן בכבד, מאפשר אספקה סדירה של הצורך

האלו, גלוקוז בשעות הצום. אבל כמות הגליקוגן המאוחסנת בכבד מספיקה לחצי יום של צום. לכן, לאחר סיום של המאגרים

מתחיל תהליך של פירוק גלוקוז ממקורות אחרים כמו שומן, וייצור של גלוקוז בתהליך של גלוקונאוגינזה.

הרקמות שצורכות הכי הרבה גלוקוז הן המוח ורקמות סרטניות.

76

שימושי הגלוקוז:

ילך לגליקוליזה G6P-פוספט. אם ה-6-גלוקוז הופך לגלוקוז

ו אפשרות להיכנס למסלול הוא יהפוך לפירובט. אבל יש ל

פוספט )מרכיב של -5-ולהפוך לריבוז פוספט-הפנטוז

, ואפשרות אחרת להפוך לגליקוגן לצורך נוקלאוטידים(

אחסון.

מיחידות 10%בחזרה )רק G6P-הגליקוגן יוכל להתפרק ל

. G6P)הגליקוגן שנשברות הן גלוקוז, השאר הן

G6P-כמו כן, הפירובט יכול להפוך בחזרה ל

גלוקוניאוגינזה. ב

כל המערכות האלו מדברות אחת עם השנייה, בעיקר דרך בקרה הורמונלית.

מבנה הגליקוגן:

או 4של גלוקוז מסוים יכול להיקשר לפחמן 1שפחמן מספר . זה אומרα1,4-ו α1,6גלוקוז, המחוברים בקשרי -Dפולימר של

יתן הסתעפות כלפי מעלה. כתוצאה מכך מבנה 6וקישור עם פחמן יתן שרשרת ישרה, 4של גלוקוז אחר. קישור עם פחמן 6

יחידות. 8-14זה קורה בערך כל (. 1-6הגליקוגן הוא לא סימטרי, יש עליו כל מיני נקודות פיצול )בקשרי

non-הוא ההתחלה של הגליקוגן, והקצה ה reducing-. הקצה הreducingוקצה לא reducingי קצוות: קצה שנלו יש

reducing .לכל גליקוגן יהיו כמה קצוות הוא הסוףnon-reducing בגלל ההסתעפויות, אבל רק קצה ,reducing .אחד

. non reducing-שבר מהגליקוגן רק בקצה הייחידות גלוקוז יכולות להצטרף או לה

אנגסטרם 100-400רך הן באו, והוא יכול להתקיים בגרנולות ספריות של הכבד, שמאוד מסועףהמבנה של הגליקוגן הוא

יחידות גלוקוז. הגרנולות מכילות גם חלבונים שמעורבים ביצירה והשבירה של הגליקוגן. 120,000-כל אחת תכיל כבלבד, ש

המבנה המסועף תורם ליכולת הניוד של הגלוקוז, כי יש הרבה נקודות קצה מהן אפשר להוציא גלוקוז ולחבר אליו גלוקוז,

נוחה עם האנזימים.וזה מאפשר נקודת ממשק

אנזימים: 3דורשת שבירה של גליקוגן

5-. הוא מקטלז שבירה של יחידה אחת. הוא יכול לעבוד רק אם היחידה מרוחקת לפחות בגליקוגן פוספורילז .1

פוספט. -1-יחידות מנקודת פיצול. לאחר השבירה נותר גלוקוז

. בדרך נוצר חומר serפקטור -הוא עובד עם קו .פוספט-6-פוספט לגלוקוז-1-הופך את הגלוקוז מוטזגלוקו-ופספו .2

פוספט. -ביניים של בי

77

3. Glycogen debranching enzyme- אנזים זה מוריד יחידות פיצול, ומאפשר לגליקוגן פוספורילז להגיע ליחידות

זה ) יחידות 4יחידות משרשרת שהיא בת 3זאת על ידי כך שהוא מוריד שאחרת לא היו לו גישה אליהם. הוא עושה

לשרשרת אחרת, ואז מדביק אותן, ו(נחשב ענף מגביל, כי הוא לא יכול להיות מפורק ע"י גליקוגן פוספורילז

הוא מפרק ונותר גלוקוז. 1-6קשורה בקשר בנוסף, את היחידה שנותרה . לפירוק השרשרת החדשה מספיק ארוכה

. זה אומר שברגע שצריך גלוקוז debranchingיקוגן הקצב המקסימלי של גליקוגן פוספורילז הוא גדול בהרבה מזה של גל

יוכל להספיק לבצע debranching-נשבר. התהליך יתקע עד שה debranching-במיידי, כל הגלוקוז שהיה זמין ללא צורך ב

את פעולתו. זו אחת הסיבות שהשרירים לא יכולים להפעיל כוח רב ליותר

ממספר שניות.

בקרה על שבירת גליקוגן:

מזורחן )ואקטיבי( ולא מזורחן -קוגן פוספורילז יכול להימצא בשני מצביםגלי

)פחות אקטיבי(. המעבר ממצב לא אקטיבי לאקטיבי מבוקר על ידי קסקדה של

ריאקציות זרחון. פוספורילז קינז הוא האנזים שמעביר את הגליקוגן

לומר )כ PKAפוספורילז למצב אקטיבי. אותו פוספורילז קינז מבוקר על ידי

עובר PKA-(. הPKAהקינז עצמו צריך להיות מופעל בזרחון על ידי קינז אחר

רגולציה על ידי הורמונים. עבור כל התהליכים האלו קיימות גם פוספטזות

ששמות את האנזימים במצב לא אקטיבי, והן גם מבוקרות ע"י סיגנלים

הורמונלים.

כדי לנוע בדם הוא חייב להיות גלוקוז לא לצאת מהכבד לאיברים אחרים.שנוצר בשבירה הופך לגלוקוז, כדי שיוכל G6P-ה

זה נעשה על ידי אנזים (. G6Pישאר פוספט אז הוא-קוליזה, או למעגל הפנטוזבגלי -)אם הוא נועד לשימוש של הכבד מזורחן

לא יוכל לצאת לאיברים פוספטז. בתאי שריר אין את האנזים הזה, ולכן כל גליקוגן שהם יפרקו ישאר שלהם ו-6-גלוקוז

-ל G6P-נמצא בציטופלסמה. לכן צריך אנזים שיכניס את ה G6P-של תאי הכבד. ה ER-אנזים פוספטז נמצא באותו אחרים.

ER זה(G6P טרנסלוקז(, ועוד אנזים שיוצא אותו אל הדם )זה GLUT2) .( אנזיםGLUT1 הוא אנזים שמכניס גלוקוז לתאים

ות שקשורות בבעיות באנזימים האלו. . יש המון מחלות גנטי(מהדם

דורשת אנרגיה. יצירה של גליקוגן

)ע"י מוטז(. G1P-הופך ל G6P-ה. תחילה, 1

גלוקוז. UDP-, והם יהפכו לUTPיגיב עם G1P-. ה2

ויעמיס את UDP-. גליקוגן סינתטז יוציא את ה3

. הגלוקוז על הגליקוגן

ת מעמיס א branchingאנזים בנקודות ההסתעפות, . 4

. יצא( UDP-)אחרי שה הגלוקוז על הגליקוגן

)זה UTP-על כל גלוקוז שמועמס לגליקוגן משלמים ב

. (ATPשקול לצריכת של

78

בקרה על היצירה של גליקוגן:

הזכרנו את הגליקוגן פוספורילז, שמשתתף

בפירוק של הגליקוגן, והבקרה שלו על ידי

פוספורילציה בשרשרת ריאקציות.

cAMP אחראי לבקרה שלPKA הקינזה ,

הראשונה בשרשרת )היא מפעילה עוד

קינזה, שעושה אקטיבציה לגליקוגן

פוספורילז(.

פוספורילציה )שמעבירה את -מערכת הדה

הגליקוגן פוספורילז למצב לא אקטיבי(

הפעיל PKA-. הPKA-נשלטת גם על ידי ה

-של המערכת שעושה דה יגרום לעיכוב

)זה באיור רך קסקדהפוספורילציה, גם ד

.הסגול(

הגליקוגן על PKA-מבלבד ההשפעות של ה

הוא מעכב את הפעילות שלפוספורילז,

, גם באופן ישיר וגם דרך הגליקוגן סינתז

.קסקדה

)כך תעודד שבירה של הפעלת מערכת הקינזות, עיכוב מערכת הפוספורילזות -זרועות 3מפעיל PKA-צריך לשים לב ולזכור שה

היא עלייה ברמת PKAשל סיגנל שהפעיל . התוצאה הסופית )כך תמנע סינתזה של גליקוגן( , ועיכוב הגליקוגן סינתזן(גליקוג

. הגלוקוז

של התהליכים. לעיתים נרצה שתהליך אחד יהיה בקצב שונה time scale-הבקרה דרך קסקדה מאפשרת תיאום של ה

מהאחר, וזה יתאפשר אם נכניס עוד שלבים בדרך.

אפינפרין. לא צריך לדעת ספציפית את וש שלושה הורמונים שלוקחים תפקיד בבקרה על התהליכים הללו: אינסולין, גלוקגון י

ם, הוא יקדם אינסולין פועל כאשר יש הרבה גלוקוז בד ללי.התהליכים של כל אחד, אבל צריך להבין את העקרון הכ

ושה אקטיבציה של גליקוגן סינתז(..)ע סינתזה של גליקוגןובכבד יקדם ,בשריר גליקוליזה

, שיפעיל את הקסקדה לפירוק גליקוגן. cAMP, מפעיל ובכבד אפינפרין, בשריר

גלוקוניאוגינזה

הכבד והכליות יודעים לסנתז גלוקוז מלקטט, פירובטים וחומצות אמינו.

(, שם נצטרך מעקפים להתגבר על 1,3,10גלוקונאוגינזה היא תהליך מראה לגליקוליזה, למעט בשלבים הבלתי הפיכים )

המחסום האנרגטי.

79

(, דרך תוצר ביניים אוקסלואצטט )ממעגל קרבס(. זה נעשה בשני PEP) פירובט-לפוספואנול מפירובטמעבר שלב ראשון:

. לאחר ATPלפירובט )נותן אוקסלואצטט(. זה שלב שצורך 2COמוסיף קבוצת פונקציונלית של פירובט קרבוקסילזשלבים:

הסיבה לכך שיש יורדת. 2CO-קבוצת ה. GTPמוסיף קבוצת זרחן על האוקסלואצטט תוך ניצול של קינז-קרבון מכ

הוא מאוד אנדותרמי. השימוש בתגובות הביניים, PEP-קרבוקסילציה היא משום שהמעבר מפירובט ל-קרבוקסילציה ואז דה

קרוב לאפס. ΔGבה הנ"ל מאפשר התגברות על המחסום האנרגטי. לתגו GTP-ו ATPתוך ניצול

הריכוז של האוקסלואצטט לא תלוי רק בקצב הריאקציות עצמן, אלא גם ביכולת של האוקסלואצטט המיטוכונדריאלי לצאת

כך, אנזים מיטוכונדריאלי בשם ט. לשם צריך לעבור דרך חומר ביניים מאל כדי לצאת לציטופלסמה, הוא לציטופלסמה.

ט יחצה את הממברנה של המיטוכונדריה, ובציטופלסמה . המאלNADHט, תוך ניצול תו למאלהידרוגנז יהפוך או-מאלט דה

. למעשה בטרנספורט הזה "תתבזבז" מול' NAD+-אותו האנזים, אך הפעם כשהוא קשור ל וך חזרה לאוקסלואצטט על ידייהפ

NADH 'מיטוכונדריאלית, ותיווצר מולNADH גלוקוניאוגינזה. ציטופלסמטית, שנחוצה לשלבים הבאים של

האנזים אותו אנזים מגליקוליזה.י יחס מגיבים/תוצרים. ו לפתרחשאלו ריאקציה בש"מ שי: שביעי, תשיעי-שלב שני

זה אנזים אלוסטרי. . ביפוספטאז-פרוקטוז, בעזרת אנזים F6P-ל ביפוספט-1,6-מפרוקטוזמעבר שלב שמיני:

התגובה . )אותו אנזים שהוזכר בשבירה של הגליקוגן( זאפוספט-6-גלוקוזם , אנזילגלוקוזהופך פוספט-6-גלוקוז שלב עשירי:

פוספט -פוספט, שיכול לעבור את מסלול הפנטוז-6-הזו לא תתרחש בכל התאים. ברוב הרקמות גלוקוניאוגינזה תעצר בגלוקוז

שתפקידם לשמר את או להיאגר כגליקוגן )זה לרוב מה שיקרה(. הסיבה לכך היא שהפוספטאז הנ"ל מבוטא רק ברקמות

שזה בעיקר הכבד וקצת הכליות. כמו כך, הביטוי שלו ברקמות האלו הוא מאוד -ההומאוסטזיס של ריכוז הגלוקוז בדם

שאחראי על התגובה ההפוכה. גליקוליזההאנזים מ -מבוקר, וקשור גם לביטוי של ההקסוקינאז

ים , ואנזים הפוספטאז הוא אנזER-התהליך הזה מתרחש בלומן של ה

(, אשר תלוי בריכוזי SP-ממברנלי. לצורך פעילותו, הוא צריך אנזים מייצב )ה

ישובו אל הציטופלסמה בעזרת הם ,והגלוקוז אחר שנוצרו הפוספטהסידן. ל

אנזימים לשלב 5צריך אם כך ., בהתאמהT2, T3 -טרנספורטרים הפוכים

, ושני SPב ללומן, פוספטאז, אנזים מייצ G6P-טרנספורטר שיכניס את ה-הזה

טרנספורטרים שיחזירו את הגלוקוז לציטופלסמה.

.GTPמולקולות 2-ו ATPמולקולת 4צריך בגלקוניאוגינזה סה"כ כדי לעבור משני פירובטים לגלוקוז סיכום התהליך:

4 מינוס , אז המאזן האנרגטי של מחזור גלוקוז הואATPמול' 2מאחר ובגליקוליזה הרווחנו שלילי. ΔGלתהליך נטו יש

. זה לא הגיוני לכאורה. ההסבר הוא שמקור הפירובטים האלו הוא לא מפחמימות! הם מגיעים ממקורות מולקולות אנרגיה

מזון אחרים, ומועברים לגלוקוז כי יש חסר שלו בגוף.

80

רה על גלוקונאוגינזה וגליקוליזה:בק

ת הנגדי.מי שמזרז תהליך אחד מעכב א -מבוקרים על ידי גורמים משותפים

כאשר התא משום כך, בתוך תא, ברגע נתון, תהליך אחד מהם הוא דומיננטי.

זקוק לאנרגיה, גליקוליזה תועדף. כאשר התא לא זקוק לאנרגיה,

גלקוניאוגינזה תועדף.

-הרגולטורים העיקרים הם מולקולות שמצביעות על מצב האנרגיה בתא

ATP, ADP, AMPת בתהליכים הקטבולים, ומולקולות ביוסינטטיות הנוצרו-

-יש שני צמתים מרכזיים של בקרה. A-כמו ציטרט, אצטיל קו

לפירובט. PEP-ומעבר מ F-1,6-BP-ל F6P-מעבר מ

. הוא יזרז את האנזים של AMP-כאשר חסר אנרגיה, יהיה עודף ב

הפוספטאז. -, ויעכב את האנזים של הגלוקוניאוגינזהPFK -הגליקוליזה

מלמד שיש כרגע הרבה אנרגיה בתא, כי הוא סימן אחד מחומרי הביניים של מעגל קרבס(,ציטרט )לעומת זאת, עודף ב

שמתרחשת רספירציה. לו תהיה ההשפעה ההפוכה על שני האנזימים.

מלמד על פעילות נרחבת של רספירציה )כמו ציטרט(, ולכן גם הוא מזרז גלוקוניאוגינזה דרך A-באופן דומה, עודף באציטל קו

מלמדים שיש מספיק תוצרי ביוסינתזה ואנרגיה, והם ATP-, עודף באלנין ובבאופן דומהשפעול האנזים פירובט קרבוקסילז.

קשור בחוסר באנרגיה בתא, לכן הוא יעכב את שני האנזימים ADP-. עודף בשל הגליקוליזה מעכבים את הפירובט קינז

גיזה. יפחית את קצב הגלוקוניאוו PEP שהופכים פירובט ל

AMP citrate ATP PFK phosphatase

ADP Acetyl coA ATP + alanine pyruvate pyruvate + carbokinase

kinase carboxylaze

81

התוצר F-1,6-BP -. לשים לב שהיא שונה מ(F-2,6-BPביפוספט )-2,6-עוד מולקולה רגולטורית של התהליך היא פרוקטוז

את הפוספטאז המקביל אליו עכבגליקוליזה, ומ עלהולכן מ PFK-את ה מאקטב F-2,6-BPביניים בגליקוליזה. אותו

בגלוקוניאוגינזה.

-פוספט, שהוא תוצר ביניים של הגליקוליזה, על ידי דה-6-וקטוזיכול להפוך לפר F-2,6-BP-ה

על ידי זרחון. F-2,6-BP-הופך ל F6P -פוספורילציה. התגובה הזו מתקיימת גם לכיוון ההפוך

2פוספטז -בי-ופרוקטוז PFK2שתי הריאקציות האלו מזורזות על ידי קינז ופוספטאז:

(FBPase2 .)הם שניהם יושבים על אותו הפוליפפטיד, שלו -תלשני האנזימים האלו תכונה מיוחד

.אנזים זה הוא ביפונקציונליטרמינלי. N-יש גם יחידה רגולטורית בקצה ה

.F6P< יש יותר --ברגע שהיחידה הרגולטורית מזורחנת, הדומיין הפוספטזי פעיל

.F-2,6-BP< יש יותר --ברגע שהיחידה הרגולטורית אינה מזורחנת, הדומיין הקינזי פעיל

< מזרחן את האנזים -- PKA< מזרחן -- cAMPבזמן רעב, מופרש הורמון גלוקגון. בתאי הכבד הוא גורם להפעלת

פחות פעיל + אנזים פוספטאז של גלוקוניאוגינזה יותר פעיל PFK< אנזים גליקוליזה -- F-2,6-BP-< ירידה ב--הביפונקציונלי

< עליה ברמות הגלוקוז בדם.--

< --מופרש הורמון אינסולין. הוא מפעיל ריאקציות תגובות שתוריד את הזרחון מהאנזים הביפונקציונלי לאחר ארוחה,

. < תרד רמת הסוכר בדם-- תועדף גליקוליזה

גנים הקשורים בריאקציות האלו. אינסולין של בנוסף, שני ההורמונים האלו יפעילו מסלולי העברת אותות שישנו את ביטוי

, פירובט קינז( והאנזים הביפונקציונלי. גלוקוגון יוריד את רמות הביטוי שלהם, PFKזימים מהגליקוליזה )יעלה ביטוי של אנ

ויעלה רמות ביטוי של אנזימים מגלוקוניאוגינזה. רגולציה דרך שעתוק היא הרבה יותר איטית מרגולציה אלוסטרית, מה

ולים. שמעלה את המורכבות של אפשרויות הבקרה על אותם תהליכים מטב

F6Pרגולציה זו היא דוגמא למחזור סובסטרט. המעבר בין

מתבצע כל הזמן באופן דו כיווני בתאים, אבל אחד הוא F-2,6-BP-ו

היתרון של שימוש ברגולטור אלוסטרי לשתי דומיננטי יותר מהאחר.

הוא כאמור שליטה הרבה יותר רחבה בבקרה, מה תגובות הפוכות

, והגברה של יותר בתא למצבים סביבתייםשמאפשר תגובות מהירות

. ATP-במצבים של דרישה חמורה ב 1000הסיגנל, עד כדי פי

, הבקרה על התהליכים malignant hyperthermia ,במצב פתולוגי

משתבשת ושניהם מתרחשים באופן מהיר ובלתי נשלט. זה גורם

, המייצר חום. ATPלפירוק אינטנסיבי ומהיר של

לייצר ממנו פירובטים, גליקוגן, בכבד יכוליםתאים רימת מטבולים בין השריר לכבד. גלוקוז מגיע מהדם,: זמעגל קורי

המטבולי הוא לקטט, שנוצר בפרמנטציה הומולקטית. הלקטט יוצא מהשריר אל הכבד, ושם dead end-ריבוזים ועוד. ה

תאי דם רירים והם ייצרו עוד לקטט וחוזר חלילה.אותו גלוקוז ישוב אל הש אפשר לייצר ממנו גלוקוז בגלוקונאוגינזה.

אדומים הם חסרי מיטוכונדריה, ולכן גם יעשו פרמנטציה הומולקטית וייצרו לקטט.

PFK2

F6P F-2,6-BP

FBTase2

דוגמא לחישוב:

. ADP, בכיוון ההפוך ATPתגובה בכיוון אחד תייצר

ATP ↔ ADP

מולק' 100נניח כי במצב מסוים התגובה הישירה תתן

.ATPמולק' 10מולק'. הנטו הוא 90תן והתגובה ההפוכה ת

בריכוז הרגולטור האלוסטרי תעלה את היצירה 20%שינוי של

72-ל ADPמולק' ותוריד את היצירה של 120-ל ATPשל

משינוי של 380%גידול של -ATPמולק' 48מולק'. הנטו הוא באנזים האלוסטרי. 20%

82

ללקטט יש אפשרות נוספת. גם הוא וגם פירובט יכולים לצאת מתא השריר אל הדם בדיפוזיה ולהגיע לשריר הלב. על גבי תאי

רים אותם פנימה אל התאים, שם לקטט חוזר לפירובט, והולך למעגל קרבס ושרשרת שריר הלב יש טרנספורטים שמחדי

מעבר האלקטרונים. מאחר ושריר הלב יכול לנצל את הלקטט והפירובט האלו כמקור אנרגיה, יש יותר גלוקוז זמין בגוף

לשימוש השרירים במאמץ.

בעת פעילות מאומצת בשריר, מפורקות חומצות אמינו כדי למשל אלנין. ,הכבד יודע לייצר גלוקוז גם מחומרי מוצא אחרים

, שמחזיר אותו בתגובה ההפוכה אותו אלנין מגיע לכבד ונוצר אלנין.והחנקנים העודפים מועמסים על פירובט לקבל אנרגיה,

ע לאזן את רמות החנקן בגוף.יתהליך זה מסי .בגלוקוניאוגינזה לגלוקוזלפירובט, ומשם

הידרוגנז. אנזים זה הוא טטרמר, -דה-לקטט על ידי האנזיםבשני הכיוונים זו תגובה הפיכה שמזורזת בט לקטט לפירוממעבר

Mנפוצה יותר בתאי שריר הלב, והיחידה Hהיחידה . M-ו H: ול להיות מורכב משילובים שונים של שתי תתי יחידותשיכ

ם:צורות של האנזי 5נפוצה יותר בתאי שריר השלד. לכן יכולים להיות

הוא בעל האפיניות הנמוכה Mהוא בעל האפיניות הגבוהה ביותר לסובסטרט לקטט, והטטרמר שכולו Hהטטרמר שכולו

פירובט. לשאר הטטרמרים תכונות ביניים, כתלות בכמות מעוכב אלוסטרית על ידי Mביותר ללקטט. הטטרמר שכולו

. H-וה M-יחידות ה

ירים לפירובט, שיכנס לתהליכי הנשימה האירובים. בשריר, האנזים יזרז את בלב, האנזים יעביר את הלקטט שהגיע משר

< פירובט יעבור ללקטט, וכך הגליקוליזה תוכל להמשיך )סילוק תוצר(. --התגובה ההפוכה

השלב הראשון של הגליקוליזה -גליקוליזה וגלוקוניאוגינזה בהיבט האבולוציה: אפשר לחלק את הגליקוליזה לשני שלבים

פירוק ההקסוזים, והשלב השני של פירוק טריאוזים. האנזימים של החלק הראשון לא שמורים באבולוציה, ומשתנים בין של

הזנים. בארכיאות הם כלל לא קיימים. האנזימים של החלק השני, מאוד שמורים באבולוציה. האנזימים בחלק השני )למעט

., וככל הנראה זה החלק העתיק יותרגליקוליזה וגלוקוניאוגינזהופירובט( הם זהים בין PEPהאנזימים שמעבירים בין

האנזימים של החלק הראשון, השתנו לאורך האבולוציה כתלות בסוגי הסוכרים שהיו זמינים באותה העת.

נוקלאוטידים

. RNA-וה DNA-וכאבני הבניין של ה ,נוקלאוטיד משמשים כמקור אנרגיה

קבוצת פוספט, ומחובר בקשר קוולנטי לבסיס חנקני. בדומה לסוכרים, נוקלאוטיד בנוי מפנטוז הקשור ל

שהנומקלטורה שלהם הייתה בחוקיות מסוימת, כך גם בנוקלאוטידים.

.'5עד '1-הפחמנים של הפנטוז ממוספרים ב הסוכר:

ז הוא . כאשר הפנטו(RNA-)משמש ל ריבוז, הוא נקרא ריבונוקלאוטיד-Dכאשר הפנטוז המצוי בנוקלאוטיד הוא

-)משמש ל אוקסיריבונוקלאוטיד-לאוטיד נקרא דהוקאין קבוצת הידרוקסיל(, הנ '2אוקסיריבוז )לפחמן -דה-2

DNA) .

(. nucleotide-'3-ו nucleotide-'5)ואז הוא יקרא '3או פחמן '5הפוספט יכול להיות מחובר לפחמן הפוספט:

יתכן גם שלא יהיה פוספט )ואז יקרא נוקלאוזיד(.

83

הבסיסים מכילים טבעת חנקן. הפחמנים והחנקנים על הטבעת ממוספרים ללא פריים סיס:הב

)'(. הם מתחלקים לשני סוגים: פורינים ופירמידינים. הקישור בין הבסיס לריבוז הוא תלוי

. 1, ופירמידינים מתחברים דרך חנקן 9פורינים מתחברים דרך חנקן -במשפחה

וזידים והנוקלאוטידים:הנומקלטורה של הבסיסים, הנוקלא

בפורין נקשר מימן, זה 9אם אל החנקן -ניקח דוגמא על הפורין אדנוזין מה שיתחבר לטבעת החנקנית הוא שיקבע את השם.

יהיה אדנין. אם מחובר אליו ריבוז, הוא יהיה אנדוזין, ויחשב נוקלאוזיד. אם מחובר אליו ריבוז פוספט, הוא יהיה נוקלאוטיד

AMP ואם זה ר(ם שניים או שלושה פוספטים זה יבוז עADP ו-ATP .)בהתאמה ,

ציטוזין, אורציל וטימין. החוקיות דומה בגואנין,

מטבוליזם של נוקלאוטידים

רוב מרכיבי המזון מכילים נוקלאוטידים, אבל רק חלק קטן מהנוקלאוטידים במזון משולבים בחומצות הגרעין בתא. הגוף גם

. דה נובו-טידיםיודע לסנתז לבד נוקלאו

פוספט. עליהם נלביש את -5-הריבוז. הוא יעבור פוספורילציה לריבוז -כדי לסנתז נוקלאוטיד צריך תחילה את הסוכר

. התהליך של הוספת הבסיס דורש )גלוטמין, אספרטט וגליצין( הבסיסים החנקניים. המקור ליצירתם הוא חומצות אמינו

ATP .

פוספט. התוצר -1-שוב למרכיביהם. הסוכר יופרד מהטבעת החנקנית, ויהיה בצורה של ריבוזהנוקלאוטידים יכולים להתפרק

פורינים נשברים לחומצה אורית )בכמה ריאקציות(, שצריכה להיות מפורקת או מופרשת השני הוא תלוי בזהות הנוקלאוטיד.

חרים הוא מפורק(.לא צריך להכיר את בשתן )אצל בני אדם, קופים, ציפורים וזוחלים הוא מופרש בשתן; אצל יונקים א

נגרם מהצטברות של חומצה אורית. )דלקות פרקים( השמות של האנזימים בקטבוליזם של פורינים. שגדון

)הולכים לקטבוליזם(. A-פירמידינים הופכים לנגזרת של קו

84

:סינתזה של פורינים

תגובות( שבסיומן יהיה 11פוספט. הוא יעבור סדרת ריאקציות )של -5-התהליך מתחיל מריבוז

IMP (inosine mono phosphate)ה .-IMP יומר ל-GTP אוATP .בריאקציות שונות, שמבקרות אחת את השנייה

. זה אותו PRPP-הופך ל פוספט-5-ריבוזהריאקציות הללו: 11נסקור ארבע מתוך

והוא פוספטים. לאחר מכן יוסרו שני פוספטים ויתווסף אמין, 2הריבוז אבל עם עוד

, שזה כבר ריבוז IMP. על הבסיס הזה תבנה הטבעת החנקנית, ונקבל PRA-יהפוך ל

.רכיבים של החומצות אמינו שהזכרנועם טבעת חנקנית. הטבעת החנקנית מכילה מ

רכיבי חומצות האמינו יולבשו בהדרגה על האמין, בסדרה של ריאקציות. כל צבע

מה שתיארנו זה ת אמינו אחרות.מייצג אטומים שהגיעו מחומצו IMPבאיור של

זה תהליך מאוד שמור באבולוציה. . ך חלקי, יש עוד שלבי ביניים בדרךתהלי

פורין חופשי באף שלב לא קיים נובו -ביצור פורין דה

על הריבוז בכמה הוא מסונתז כאמור, (. )אדנין, גואנין

. ישנה אפשרות לא להרכיב את הטבעת שלבים

פורין שלם מהמזון, ואותו בשלבים רבים, אלא לקחת

כדי ליצור נוקלאוטיד. זה נקרא PRPP-להרכיב על ה

purine salvage . .זה תהליך לא שמור באבולוציה

. AMP. הוא יוצר APRTנקרא PRPP-האנזים שאחראי על ההדבקה של אדנין ל

, כי חוסר באנזים זה גורם לשגדון. IMP-ו GMP. הוא יוצר HGPRTנקרא PRPP-האנזים שאחראי על ההדבקה של גואנין ל

)ההצטברות של החומצה אורית היא כתוצאה מפורין חופשי מהמזון, הוא מוביל להצטברות של חומצה אורית

. והתפרק( salvage-שלא נוצל ל

סינתזה של פירמידינים:

רות לפני הצימוד נוצ בשלמותן טבעות הפירמידיןבשונה מפורינים, שם מסנתזים את הטבעת החנקנית על הריבוז,

-)ציטוזין(. תימין זה סיפור אחר CMP-ריאקציות, והוא הופך אח"כ ל 6-)אורציל( ב UMPתחילה מיוצר לריבוז.

הוא לא נפוץ, לא pyrimidine salvageתהליך של .PRPP-לא נכנס אליו. לאחר שהטבעת מוכנה, היא מודבקת ל

ממש רואים פירמידינים חופשיים.

זה תהליך פחות שמור באבולוציה מסינתזה של פורינים. רטט וגלטומין.פספירמידינים צריך א סינתזה של טבעתל

מנצלים את העובדה הזו לסינתזה של אנטיביוטיקות.

ריבונוקלאוטידים:-אוקסי-סינתזה של דה

ידים ריבונוקלאוטידים נוצרים מהנוקלאוט-אוקסי-דה ריבונוקלאוטידים.התהליך שפורט קודם היה יצור של

הם מורידים מהריבונוקלאוטיד קבוצת ,ריבונוקלאוטיד רדוקטזותהמקבילים אליהם ע"י אנזימים מיוחדים שנקראים

. dAMP-הופך ל AMP -דוגמא. קרבוקסיל

85

ליפידים

פוספט-מעגל הפנטוז

. ATPצורך יצר ולא פוספט לא מי-מעגל הפנטוז להפיק אנרגיה.-לכל התהליכים המטבולים שראינו עד כה הייתה תכלית אחת

NADPH-ו ;RNA-וה DNA-(, החשובים לבניית הפחמנים )פנטוזות 5סוכרים של -מטרתו היא לייצר שני תוצרים חשובים

, וגם , כולסטרול ונוקלאוטידיםסוכרים, שומניםישמשו את הגוף לסינתזה של מזורחנות שנושאת אלקטרונים( ש )מול'

.ישמשו כנוגדי חמצון

. ATPהוא עבר חמצון בשרשרת הנשימה כדי לייצר במיטוכונדריה, . NADHהעיקרי ששימש עד כה הוא נשא האלקטרונים

ה.מסבציטופל ביוסינתזה מתרחשיםה תהליכיהיא המול' הנחוצה לסינתזה. NADPH-. הNADPHבצורתו המזורחנת הוא

ותו . לאחר חיזור אלקולה עצמה היא שלילית, אבל המועם זרחן(, היא בעלת חנקן חיובי NADP+)או NAD+ -טבעת הניקוטין

הוא בזרחון של קבוצת ההידרוקסיל שעל הפחמן בריבוז NADP+-ל NAD+ -החנקן מקבל שני אלקטרונים. ההבדל בין ה

)למטה(.

NADP+/NADPH כל מולקולה שעוברת חמצון יכולה ליצור נית לנטרול רדיקלים חופשייםהיא מולקולה חיו .ROS

(reactive oxygen species)- "חמצן רדיקל. זו מולקולה מאוד לא יציבה, ותוך כמה מילישניות החמצן הרדיקלי "יגנוב

-. המולקולה שממנה נחטף האלקטרון תעבור נזק. אם זה בDNAאלקטרונים ממולקולות אחרות כמו חלבונים, שומנים,

DNA במידת מה כן חשובים בגוף, כי הם למול'. רדיקלים חופשייםנראה מוטציות, אם זה בחלבון או חומצת שומן, זה נזק

של העברת אותות. אבל הצד השלילי שלהם הוא נזק למולקולות אחרות. ככל שיהיה בכמה מנגנונים כמתווכים משמשים

יותר חמצן ויותר נשימה תאית, יהיה יותר סטרס חמצוני ויותר נזק.

יכול להמשיך בגליקוליזה G6P-זה השלב מגביל הקצב בגליקוליזה. הפט. פוס-6-גליקוליזה מתחילה ביצירה של גלוקוז

קציות: השלב החמצוני והשלב אפשר לחלק אותו לשתי ריא(. PPPפוספט )-לפירובט, ויכול להמשיך למסלול אחר של הפנטוז

צורך בהם מתעורר . הNADPHפוספט לא מתרחש בכל רקמה, אלא ברקמה שבה צריך ריבוזים או -הלא חמצוני. מעגל הפנטוז

. רקמות בהן יש צורך בסנתוז שומן הן בעיקר צריך ריבוזים(ואז הוא , או כאשר תא צריך להתחלק )צריך שומניםהתא כאשר

הכבד ורקמת השומן, אבל זה יתכן גם ברקמות נוספות כמו השחלות או האדרנל, ושאר בלוטות שמייצרות הורמונים

ר. סטרואידים. מעגל זה לא מתקיים בשרי

בגוף, אלו היחסים בין הצורות חוזרות של שתי המחומצנות והמ

המולקולות:

יהיה יותר NAD+-מכאן, ש

NADPH-בצורה המחומצנת, וה יהיה יותר בצורה המחוזרת.

86

פוספט:-השלב החמצוני של הפנטוז

יש שלושה שלבים בתהליך:. NADPH-בשלב הזה נוצר ה

, ונוצר (G6PDפוספט דה הידרוגנז ) -6-גלוקוז, בעזרת האנזים לקטון-דלתא-פוספוגלוקו 6-הופך לט פוספ-6-גלוקוז. 1

NADPH .

הטבעת נפתחה.. אטנוגלוק-פוספו-6-לעושה לו הידרוליזה והופך אותו לאקטונאז. אנזים 2

זה אובד פחמן אחד שלב הזה. בפוספט -5-ריבולוזקרבוקסילציה ונוצר -עושה דהדה הידרוגנז נאט ופוספוגלוק-6 אנזים. 3

. NADPH)משתחרר פד"ח(, ונוצר עוד

הוא , אבלNAD+-יכול להשתמש גם ב G6PDשלב מגביל קצב. הוא G6PDאינם הפיכים. השלב הראשון עם כל השלבים האלו

(. NAD+-בהשוואה ל NADP+-ל 1000)אפיניות גבוהה פי NADP+-יעדיף את ה

השלב הלא חמצוני:

-5-ריבוז :הופך אותו לאלדוזש ,אנזים איזומרז)א( סובסטרט לשני אנזימים: קטוז, והוא מהווה פוספט הוא-5-הריבולוז

.פוספט-5-לולוזמשנה את האיזומרציה שלו ומתקבל קסיש ,אנזים אפימרז)ב( פוספט.

87

שונים, סוכרים לאחר מכן תהיה סדרה של שלוש ריאקציות שבה יווצרו

(.7ועד 3-בעלי כמות פחמנים שונה )מ

צרל לגליהופכים B1, בנוכחות ויטמין פוספט-5-הקסילולוז והריבוז .1

הוא אחד G3P-ה .פוספט-7-וסדוהפטולוז( G3P)פוספט -3-אלדהיד

.מתוצרי הגליקוליזה

.טרנסלוקזהאנזים הוא

פוספט -6-לפרוקטוזהופכים שני חומרים אלו מגיבים בעצמן, ו .2

.פוספט-4-ואריתרוז)שוב תוצר מגליקוליזה(

.טרנסאלדולזהאנזים הוא

-6-לפרוקטוזהופכים פוספט -5-פוספט וקסילולוז-4-אריתרוז .3

האנזים הוא .פוספט-3-פוספט וגליצרל אלדהיד

.טרנסקטולאז

שלוש מולקולות על סה"כל על התגובה נטו. אפשר להסתכ

G3Pומולקולת F6P מולקולות ישת נוצרות ,פוספט-5-ריבוז

אחת.

, עדיין יכולים לייצר G6PDלא דורשות אנרגיה. משום כך, אנשים שחסר להם האנזים בשלב זה הן הפיכות וריאקציות ה כל

לייצר את הריבוז , פוספט-3-אלהידפוספט וגליצר-6-פרוקטוז -הם ישתמשו בתוצרי הגליקוליזה -ריבוזים לנוקלאוטידים

הפוכות, תוך דילוג על השלב החמצוני. הריאקציות ב

PPP-בקרה על ה

, והוא מעוכב בצורה החזקה ביותר על ידי G6PD-אנזימים רבים עוברים רגולציה על ידי התוצר. האנזים החשוב ביותר הוא ה

NADPH/+NADPכאשר בתא. חיזור-מצב החמצוןב , שקשורים+NADP משמע( בריכוז גבוהNADPH הוא ,)הוא בריכוז נמוך

מתחרים על הקישור לאנזים. NADPH-ו NADP+גבוה מעכב את האנזים. NADPH -מזרז את האנזים, ולהיפך

, ולכן המסלול בדר"כ מעוכב. NADPH-הוא הכי נפוץ, היחס הוא בדר"כ לטובת ה PPP-בתאי כבד, בהם המסלול ה

ם, והשלבים הלא חמצוניים מבוקרים על ידי ריכוז הסובסטרט. כל שאר השלבים החמצוניי

פוספט-6-ניתוב הגלוקוז

יופנה G6P-ה NADPHיופנה לגליקוליזה, וכאשר התא זקוק להרבה G6P-ה ,ATPברמת העקרון, כאשר התא זקוק להרבה

פוספט. אבל המצב יותר מורכב מזה. -למסלול הפנטוז

88

תרחישים: 4 נתאר

, אבל NADPH-פוספט, וגם ל-5-התא זקוק להרבה ריבוזלכן, .DNAהרבה צריכים לייצר ים אלותאתאים מתחלקים. .1

שלב הלא . תתרחש גליקוליזה, וחלק מתוצריה ינותבו לצוניעל השלב החמ התא ידלגבאופן פחות קריטי. במקרה זה

פוספט. -5-מולקולות של ריבוז 3ונקבל , G3Pם מולקולת יגיבו ע F6Pמולקולות של 2: בכיוון ההפוך חמצוני

לסינתזה.-באופן מאוזן NADPH-(, והוא צריך ריבוז וNADH-ו ATPצרכי האנרגיה של התא מאוזנים )אין צורך בהרבה .2

פוספט אחד. -5-וריבוז NADPH 2פוספט יעבור חמצון ונרוויח -6-יתרחש רק השלב החמצוני: גלוקוזכעת

, ולכן רוב הזמן בייצור חומצות שומןריבוזים. תאי כבד ושומן עסוקים מאשר NADPHצריך הרבה יותר -מאוזן התא לא .3

התא משלב כמה תהליכים יחד: במקרה זה . זה יאפיין אותם

. NADPH. נוצרות שתי מולקולות פוספט-5-נוצר ריבולוז -הולך לשלב החמצוני G6P-)א( ה

.G3P-ו F6Pיווצר -וא יעבור את השלב הלא חמצוניהריבולוז לא נחוץ, לכן ה)ב(

. NADPH, שיכול לייצר עוד G6P-יכולות לעבור גלוקוניאוגינזה חזרה ל)ג( מולקולות אלו

בנטו, .(1)בכל סבב חמצוני ישרף פחמן פוספט-6-פעמים, אפשר לקבל שריפה מלאה של הגלוקוז 6אם עושים את זה

. NADPHמולקולות של 12, ונוצרות 2COמולקולות של 6-אה לפוספט עובר שריפה מל-6-גלוקוז

89

כנס ילך כולו למסלול החמצוני )לא י G6Pפוספט לא יסגר. -המעגל פנטוז. NADPH-וגם ל ATP-התא זקוק גם ל .4

, ועוד פוספט, אשר יעבור את המשך הגליקוליזה-6-נקבל את הפרוקטוז. גם השלב הלא חמצוני , וימשיךלגליקוליזה(

G3P הפיכת בעצם עשינו מעקף לשלב אחד של הגליקוליזה. גליקוליזהבשיכול גם להמשיך(G6P ל-F6P) ,2 בדרך נוצרו

מול' 3אחד על פירובט , הפסדנוG6P-נשרף פחמן אחד של ה PPP-עם זאת, בגלל שבמסלול ה .NADPHמולקולות של

G6P.

)זה ATPמולקולות 8-פירובטים, ו NADPH ,5 מול' 6ויח אפשר להרו G6Pמולקולות 3-אם מסתכלים על התהליך נטו, מ

ATPוהפירובטים בעצמם יכולים להמשיך ולייצר עוד . (2F16BP-ל F6P2מתבזבזים בהפיכת 2ATPכי 10ולא 8

במיטוכונדריה.

מערכת הגלוטטיון

-לתא יש שלוש מערכות עיקריות אנטיה. אוקסידנטים נועדו להתמודד עם הרדיקלים החופשיים שנוצרו במהלך הנשימ-אנטי

מפרקים אותם למים(, ויטמינים, ומערכת האוקסידנטיות להתמודד עם רדיקלים: יש אנזימים )

הגלוטטיון.

חומצות אמינו: גלוטמט, ציסטאין וגליצין. לפטטיד הזה יש קבוצה אחת של 3גלוטטיון זה רצף של

SHשיכולה להגיב עם ה ,-ROSהרבה מה .-ROS תרכובות עם הם( פרוקסידיםO-O .)כמו מי חמצן ,

הגלוטטיון מונע את הנזק החמצוני בעזרת שני אנזימים:

(GSHהמחוזר ) , שמגיב את הגלוטטיוןסידאזוקאגלוטטיון פר-

.(GSSG) וגלוטטיון מחומצן , אלכוהול,עם הרדיקל, ונוצר מים

הם פחות מזיקים מרדיקלים.אלכוהול ומים

ידי:סולפ-מחומצנים יקשרו בקשר די וןגלוטטישני

הגוף צריך למחזר את הגלוטטיון למצב מחוזר, שימשיך להתמודד עם עוד -

גלוטטיון רדוקטז, שהופך את הגלוטטיון -רדיקלים. לכן קיים אנזים הופכי

. NADPH, תוך ניצול מחוזר מולקולות גלוטטיון 2-המחומצן חזרה ל

90

כאשר יש יותר גלוטטין מחומצן מאשר מחוזר. חסר של גלוטטיון בכבד גורם תמוגדר (oxidative stressעקה חמצונית )

למוות.

G6PD deficiency

פוספט. -יווצר צריך את השלב החמצוני של פנטוז NADPH-כדי שה. NADPHבעת ההתמודדות עם הרדיקלים נוצלה מולקולה

95%נותן פעילות נמוכה )יש ירידה של ומה שהם מייצריםמייצרים מעט מהאנזים הזה, G6PD-אנשים עם מוטציה באנזים ה

זו בפעילות האנזים(. לכן אצלם יש ירידה בפעילות של הגלוטטיון רדוקטז, והם בעלי יכולת פחותה לפרק פראוקסידים.

ריאנטים. ו 400-התיכון ואפריקה. יש למחלה כגברים(, והיא נפוצה באזור המזרח )לכן תופיע יותר אצל X-מחלה בתאחיזה ל

אין להם אפשרות לייצר בא לידי ביטוי הכי הרבה בכדוריות הדם האדומות. תאים אלו חסרי גרעין ומיטוכונדריה, הנזק

. כדי להתמודד עם רדיקלים ים לחלוטין בגלוטטיוןיולכן הם תלואנזים מאליק(, )למשל NADPH-מחזר אחר במקום ה

את המבנה העדר גלוטטיון, המוגלובין מאבדבכן הוא שומר על המבנה שלהם. הגלוטטיון שומר על החלבונים במצב מחוזר, ול

. הטחול הוא בית חרושת לחיסול כדוריות דם Heinz bodies. כתוצאה מכך, כדורית הדם האדומה תיצור אגרגטים בשם שלו

יזה. . זה מוביל לצהבת והמולאדומות. הוא מזהה את הכדוריות עם האגרגטים כלא תקינות והורס אותן

הפעילות הפחותה של האנזים מספיקה כדי לשמור על הגלוטטין בתנאים נורמלים, , G6PD deficiencyלרוב האנשים עם

. הם יתחילו לבטא תסמינים אם יגיע טריגר, שיעלה את כמות בתנאים אלוהמחוזר ברמה תקינה. הם לא יבטאו תסמינים

ר שידע להתמודד עם המצב. זה קורה עקב חשיפה לתרופות )תרופות יק גלוטטיון מחוזפהנזק החמצוני, ואז לא יהיה מס

למלריה, חלק מהאנטיביוטיקות, אספרין(, קטניות )בעיקר פול(. לאדם רגיל, אותם אוקסידנטים לא יובילו לשום נזק,

במידת הנזק , התסמינים יהיו תלויים במידת הפעילות שנותרה לאנזים, G6PDמערכת הגלוטטיון תדע להתמודד. אצל חסרי

הפגיעה בהמוגלובין.החימצוני שקיים בגוף, ובמידת

, וכמות הבילירובין בדם הוא אינדיקציה למידת הפגיעה בהמוגלובין. רמותיו יהיו בילירובין הוא תוצר פירוק של המוגלובין

בהמוגלובין השתן יהיה גבוהות בסרום במידה ויש פגיעה בהמוגלובין. הבילירובין מופרש גם בשתן, ולכן אם תהיה פגיעה

שחור, ולכדוריות הדם יהיו את המבנה האופייני לגופיפי היינץ.

או צריכת תרופות אוקסידנטיות כמו ,מניעה מאכילת מאכלים אוקסידנטים כמו פול -: דיאטה נכונהG6PD-טיפול בחסר ב

. אספירין. בעת התקף אקוטי נותנים עירוי דם. אם היה נזק כלייתי נטפל בדיאליזה

היא בהתאמה לתפוצה של G6PDבכדוריות הדם האדומות, מוצאים כי התפוצה של בדומה לאנמיה חרמשית הקשורה

לא יכולים להדבק במלריה, ויש להם יתרון G6PDכדי להדביק את המאחסן. לכן חולי NADPH-מלריה. נגיף המלריה זקוק ל

אבולציוני באותם אזורים גיאוגרפים שהמחלה נפוצה.

דיםליפי

לות אורגניות מבוססות פחמן, מימן וחמצן. יש גם מעט פוספט, וחנקן, וקצת מתכות.וקהחי בנוי ממולהעולם

-שומנים הם מולקולות ארוכות של פחמנים. הם חלק מאבני הבניין של הגוף. בתא, מרבית השומנים נמצאים בממברנות

הפלסמטית ואלו של האברונים.

Lipidome- לות הליפידים בתא. מולקולות שומנים בהגדרתן בלתי מסיסות במים וכן מסיסות בחומרים מתייחס לכל מולקו

אורגנים. ליפידים זו משפחה גדולה של חומרים הכוללת:

.חומצות שומן. היא אבן הבניין של כל השומנים

.פוספוליפידים

91

.גליקוליפידים

)סטרולים )כולסטרול הוא הנציג העיקרי.

.טריגליצרידים

ם שונים של ליפידים:תפקידי

.בעיקר פוספוליפידים וספינגוליפידים. מרכיבים עיקריים של ממברנות

.אלו הם הטריגליצרידים. מאגרי אנרגיה עיקריים

.מעבר אותות

פקטורים לאנזימים.-קו

.ויטמינים

.הורמונים

.פיגמנטים

.מלחי מרה

נתמקד בשניים הראשונים.

ממברנות:

רנות היא שמירה על הומאוסטזיס. הן שומרות על מדורים שונים עם סביבות שונות, מה החשיבות העיקרית של ממב

גרדיאנט של ריכוזים ומתחים, שמאפשר לתא להפיק אנרגיה שר את קיום רוב התהליכים. מצידי הממברנות קייםשמאפ

. ולקיים תהליכים שונים נוספים

של הגוף היא מימית, ושומנים הם הידרופוביים. עובדה זו היא הסביבה -יש בעייה עקרונית עם ממברנות וליפידים בכלל

הממברנות הן שטח ממברנה הוא עצום, בצורה של יריעה. מהותית במבנה של הממברנה, והיא יוצרת את הסלקטיביות שלה.

bilayerסימטריות הן לאממברנות כן ועל . השכבה שפונה לצד הציטוזול שונה מהשכבה הפונה אל תוך האברון/אל חוץ תא .

גם הידרופיליות וגם הידרופוביות. -בות מכמה סוגי ליפידים, חלבונים ופחמימות. יש להן יכולות להיות אמפיפטיותורכהן מ

ממברנות במים:

לחומצות שומן יש ראש פולרי וזנב הידרופובי. כאשר הם יהיו בסביבה מימית, הם יסתדרו בצורה כדורית

חלק ה הואהחלק ההידרופובי, והחלק החיצוני של המיצלה הואשל המיצלה הנקראת מיצלה. החלק הפנימי

מ"מ בקוטר. סבון למשל יוצר מבנה של 20טיפות בגודל של עד -הוא יהיה קטן הפולרי. זה מבנה לא יציב, ולכן

מיצלה סביב טיפת שומן שלא נשטפה במים.

. זה מבנה הרבה יותר bilayerלות ליצור מבנה אחר של לפוספוליפידים יש שני זנבות של חומצות שומן, ולכן הם יכו

מ"מ(. זה מבנה שעובר הרכבה עצמית באופן ספונטני, בכוח ההנעה של 1-יציב, והוא לא מוגבל בגודל שלו )יותר מ

הכוחות ההידרופובים. המבנה הדו שכבתי יסגר, וכך נקבל אברון/תא מוקף ממברנה. המבנה יהיה ללא חורים,

ירות נמוכה ליונים, למולקולות פולריות ולחלבונים.ותהיה לו חד

חדירות סלקטיבית. יכולה להתרחש דיפוזיה פסיבית טין את המעבר של מולקולות. יש להממברנה לא מונעת לחלו

דרך ממברנה, כתלות במטען ובגודל של המולקולה. באופן כללי, מולקולות טעונות או גדולות לא חודרות את הממברנות. לכן

נים, גלוקוז וחומצות אמינו לא חודרים. מולקולות קטנות שאינן פולריות יכולות במידה מסוימת לחדור את הממברנה. זה יו

כולל גזים )חמצן, פד"ח, חנקן(, גליצרול ואתנול.

92

די בחלבונים נשאים או בתעלות ככל אותן מולקולות שלא יכולות לחדור את הממברנה אבל צריכות להיות בתוך התא יעזרו

כנס. מים חודרים את הממברנה גם בדיפוזיה )הן מולקולות קטנות ולא טעונות, שנמצאות בריכוז מאוד גבוה, לכן יכולות לה

פורינים, תעלות מיוחדות למים. -לחצות( ובזכות אקווה

לק אינטגרלי ממברנה מורכבת גם מחלבונים. חלבוני הממברנה יכולים להיות רצפטורים, תעלות, טרנספורטרים ועוד. הם ח

יכולים לעבור גליקוזילציות. גנים בצורות שונות בממברנות, ושל הממברנה. הם מעו

חומצות שומן

רוב השומנים בתא הן של (.בתא )די נדיר הקטנה ביותר היא של ארבעה פחמנים לות להיות באורך שונה.חומצות שומן יכו

-של התא הן בצורה יונית pH-ימות בחומצה קרבוקסילית, וב. חומצות שומן תמיד מסתי, במספרים זוגייםפחמנים 16-24

-COO.

או לא רוויות ,SFA-saturated fatty acid(, נקראות חומצות שומן יכולות להיות רוויות במימנים )דהיינו אין קשרים כפולים

ן אפשרות לסיבוב סביב )עם קשרים כפולים(. בקשר יחיד בין שני פחמנים, יש סיבוב חופשי סביב הקשר. בקשר כפול, אי

עוד מדרגות החופש של הסיבוב. . ככל שיש יותר קשרים כפולים, חומצת השומן מאבדתהקשר

: בחומצות שומן לא רוויות מבחינים בין

.MUFA-mono-unsaturated fatty acidת והן בעלות קשר כפול אחד. נקרא -חד לא רוויות-

.PUFA-poly-unsaturated fatty acidות עם כמה קשרים כפולים. נקרא-לא רוויות-רב-

. 9אף פעם לא יהיו שני קשרים כפולים סמוכים, תמיד יפריד ביניהם קשר בודד. בדר"כ קשרים כפולים מתחילים בפחמן

בתעשייה מוצאים גם פחמנים בטרנס.בגוף, כל הקשרים הכפולים הם בציס.

צת השומן. קשר כפול בטרנס ישאיר אותה קשר כפול בקונפיגורציה ציס יוצר כיפוף בזנב חומ

בשרשרת ישירה. בממברנות, קשרים מסוג ציס יגבירו את הפלואידיות משום שיש יותר מרווח בין

הליפידים שבונים את הממברנה. העלאת השכיחות של חומצות שומן טרנס בממברנה מעלה את

הסיכון למחלות לבביות.

אר הליפידים. חומצות השומן הן אבני הבניין של כל ש

של חומצות שומן: נומקלטורה

.השיטה הסיסטמית. הראשונה היא נומקלטורהיש כמה שיטות ל

הספירה של הפחמנים מתחילה בקצה הקרבוקסילי. הפחמן הקרבוקסילי הוא פחמנים. 18נתונה דוגמא של חומצת שומן עם

פחמן האחרון, שעליו יש קבוצת מתיל, הוא אומגה. . הפחמן השני קרוי גם אלפא, השלישי ביתא.. וכו'. ה1פחמן מספר

ומסתיים גם בציון של 18-שמה יתחיל ב -מספר הפחמנים של חומצת השומן מצוין בשיטה הסיסטמית גם בהתחלה וגם בסוף

. 18מציין octadecenoic -מספר הפחמנים

, ואת Δ)91( -ואת המיקום שלהם ,ם יש. יהיה כתוב כמה קשרימיד אחרי מספר הפחמנים צוייןאם יש קשר כפול, הוא י

ציס. -הקונפיגורציה

.n:0אם אין קשרים כפולים, במקום המספר של הקשרים הכפולים יופיע

93

תציין שיש קשר כפול בפחמן מספר שלוש 3מתחילים את הספירה מהאומגה. חומצת שומן אומגה ספירה האלטרנטיביתב

בית.נתון השם לפי השיטה הסיסטמית והשיטה האלטרנטי בדוגמא פהכאשר מתחילים לספור מהאומגה.

הסיומת של השם משתנה לפי שני גורמים:

. כאשר היא במצב ateהפיסיולוגי, הסיומת היא pH-בהאם החומצת שומן במצב יוני או לא. כאשר היא במצב יוני, כמו .א

במצב לא palmitic acid-במצב מיונן ו plamitateפחמנים תקרא 18ח. שומן של -. דוגמאic acidלא מיונן הסיומת היא

.מיונן

. כאשר enoic-. כשיש קשר כפול אחד, השם יסתיים בanoicמספר הקשרים הכפולים. כשאין קשר כפול, הסיומת תהיה .ב

, בהתאמה. trienoic-, וdienoic-יש שני או שלושה קשרים כפולים, השם יסתיים ב

ות שומןלכל מיני חומצמעבר לשמות הרשמים,

. דוגמאות בטבלה.ת אחריםגם שמו נפוצות יש

שמופיעים בטבלה הזו. צריך לזכור את השמות

לכל מיני חומצות יש פיזור שונה. למשל, חומצה

myristic (14 משמשת ,)פחמנים, לא רוויה

למודיפיקציה פוסט תרגומית של חלבונים רבים.

היא תהיה מאוד נפוצה.

חמנים, לא רוויה(, היא , פ16) palmiticחומצה

חומצת השומן הנפוצה ביותר בצמחים, בחיות

ובמיקרואורגניזמים.

פחמנים, לא stearic (18לעומת זאת, חומצת

רוויה(, כמעט ולא נפוצה בצמחים. היא חשובה

בפטריות וחלק מהחיות.

94

תכונות פיסיקליות של חומצות שומן:

גורמים: תלויות בשני התכהוטמפ' השל חומצת השומן במים המסיסות

., וטמפ' ההתכה עולהאורך חומצת השומן. ככל שהיא ארוכה יותר היא מסיסה פחות .א

., וטמפ' ההתכה יורדתמספר הקשרים הכפולים. ככל שיש בה יותר קשרים כפולים היא מסיסה יותר .ב

רך. לעומת זאת, אותה חומצה עם מעלות בע 70פחמנים בצורה הרוויה היא בעלת טמפ' התכה של 18חומצה בעלת למשל,

מעלות. טמפ' הרתיחה תקבע את המיקום של חומצת השומן בתא. 14-קשר כפול אחד היא בעלת טמפ' התכה של כ

כאשר יש הרבה חומצות שומן רוויות אחד ליד השנייה, הם יצרו

אינטראקציות הידרופוביות ביניהן. אותן אינטראקציות מאוד מייצבות את

ות מוצק. כך זה בשעווה. כאשר יש הרבה חומצות שומן לא המבנה, ויוצר

רוווית, הן פחות צמודות אחת לשנייה, וקשה להן יותר ליצור אינטראקציות

הידרופוביות. לכן טמפ' ההתכה שלהן נמוכה יותר, והן נוזליות יותר.

, כך היא יותר נוזלית.עם יותר קשרים כפוליםככל שהשרשרת יותר קצרה ו

יפידים של ממברנותים למרכיב

של ליפידים בממברנות. הנפוצים ביותר הם הפוספוליפידים. בנוסף יש גם גליקוליפידים וכולסטרול. יש הרבה מאוד סוגים

סיווג של ליפידים:

. חלק פולריאו חומצות שומן . השלד יכול לייצר קשרים עם ספינגוזיןאו גליצרול -לכל הליפידים יש שלד

חומצות שומן. 3-הגלירצרול קשור לאינם פולרים. משים יותר לאחסון.מש -טריגליצרידים

השלד קשור לחומצת שומן אחת או שתיים, ובנוסף משמשים יותר לבניית הממברנה. -והגליקוליפידים הפוספוליפידים

פולרי.קשור לרכיב

קיימים עוד סוגים של ליפידים ממברנלים פולרים, שנפוצים בארכיאות.

95

תלוי מה השלד של -פוספוליפידים וספינגוליפידים-יצרומתחלקים לגל: וליפידיםפוספ

המולקולה.

שלד המולקולה הוא גליצרול. הוא מכיל שלושה פחמנים, :פוספוליפידים-הגליצרותחילה

פוספט שקשור בקשר -רכיב פולרייקשר ן התחתוןלפחמ. לכל אחד מהם יקשר רכיב נוסףש

ור את הצד הפולרי של הפוספוליפיד.אלכוהול. זה יצאסטרי ל

פולרי של -הם יצרו את הצד האלשני הפחמנים האחרים יקשרו שתי חומצות שומן.

הפוספוליפיד.

היא מולקולת ביניים בדרך להיווצרות פוספטידאט/פוספט-3-גליצרול-דיאציל

, את שתי חומצות השומן )בשחור( היא מכילה את שלד הגליצרולהפוספוליפיד.

.י האלכוהולבלרוק( ואת הפוספט )בורוד(, )בי

בהעברת סיגנלים. הקשורמולקולה ה(, DAGגליצרול )-היא גם דומה לדיאציל*

של הגליצרול, בקשרים אסתרים. 2-ו 1החומצות שומן נקשרות אל פחמנים

ונותן למולקולה מטען שלילי. 3הפוספוריל נקשר לפחמן

, בעלי מטען גליצרידים-אפשר לקבל מגוון של פוספוה שמלהיות מסוגים שונים, מהאלכוהול שמתלבש על הפוספט יכול

:שונה

הפשוט ביותר הוא של כהל מסוג

גליצרול. אותו הגליצרול יוכל לקשור

מצידו השני עוד פוספטידאט, כי יש לו

שיכולות לעשות OHשתי קבוצות

-קשרים אסתרים. יתקבל די

פוספטידילגליצרול, שמכונה גם

. זה המרכיב העיקרי יוליפיןקרד

בממברנה הפנימית של

המיטוכונדריה.

מעבר לכך הכהלים האפשריים הם

סרין, אתנולאמין, כולין ואינוזיטול.

האינוזיטול בעצמו יכול לעבור כמה

פוספורילצות, וכך להגדיל את

. של הפוספוליפידים המגוון

96

נה, מוצאים שיש אי סימטריה בין הצד החיצוני והפנימי. בצד הפנימי אם מסתכלים על פיזור הפוספוליפידים בממברכאמור,

אתנולאמין. בצד החיצוני מוצאים -( ופוספוטידיל, לכן הוא בצד הפנימימוצאים יותר פוספוטידיל סרין )הוא מעודד מוות תאי

כולין.-יותר ספינגומיאלין ופוספטידיל

בשני צידי הממברנה. אינוזיטול מצוי-פוספו

כל פוספוליפיד יש מספר מינים, כתלות בחומצות השומן שקשורה לגליצרול. חומצת השומן ל -ות גדלה עוד יותרהמורכב

יכולה להיות רוויה ולא רוויה, מספר הקשרים הכפולים יכול להשתנות, ומספר הפחמנים יכול להשתנות.

יכולה -היא לא רוויה R2השומן בעמדה וחומצת פחמנים; 18או 16, ובעלת היא רוויה R1בדר"כ, חומצת השומן בעמדה

.פחמנים 20או 18, בעלת PUFAאו MUFAלהיות

משתנה בין רקמות שונות, אורגניזמים שונים. הפוספוליפידיםהפיזור של

ההבדל בין הגליקוליפידים לפוספוליפידים הוא בקבוצת הפולרית שקשורה לשלד. הגליקוליפידים לא : גליקוליפידים

, אלא קשורים לסוכר. השלד עדיין יכול להיות גלירצול או ספינגוזין. 3הפוספט על פחמן מכילים את

., בכלורופלסטמופיעים בעיקר בצמחים גלקטוליפידים

. PUFA מסוג שתי חומצות השומן הן לא רוויות

זו קבוצה לא טעונה. סכריד(. -החלק הפולרי הוא של גלקטוז אחד או שניים )די

הם שייכים גם למשפחת מורכבים משלד של ספינגוזין. ם ספינגוליפידי

הפוספוליפידים, ובמקרה זה הם יכילו פוספט וכהל כלשהו, וגם למשפחת

סוכר(. -סוכר או פולי-הגליקוליפידים, ובמקרה זה יכילו סוכר )או מונו

97

.בזנב שלה יש חומצת שומןגליצרול, אבל שלד המולקולה שבבסיס שלה יש שלושה פחמנים, שדומים להיא הספינגוזין

. לכן תקשר אליו רק עוד חומצת שומן נוספת, בקשר אמידי. בעצם קשורה לפחמן השלישי של השלד חומצת השומן

אמיד. אל האמיד נקשרת פחמנים הקשורה לשני כהלים וקבוצת 18הספינגוזין היא מולקולה של

. מידצרחומצת השומן. ספינגוזין שקשורה אליו חומצת שומן נקרא

הצרמיד, תקבע את סוג הספינגוליפיד: הפחמן העליון של הקבוצה שתקשר אל

. הם כמובן ספינגומיאליןאמין יוצר אתנול-כולין או פוספוריל-פוספורילצרמיד שנקשר ל .1

פחת הפוספוליפידים. שייכים למש

אלין ספינגומיאלין חשובים בממברנה של סוג מסוים של תאי גליה, שיוצרים את מעטפת המי

של נוירונים.

.גליקוליפידים טבעייםצרמיד שקשור לשייר סוכר יוצר .2

במידה ושייר הסוכר הוא בודד, אלו צרבורוזידים. בנוירונים נפוץ שייר סוכר של גלקטוז,

בתאים שאינם נוירונים נפוץ שייר סוכר של גלוקוז.

ם. שיירי הסוכר יכולים להיות במידה ושייר הסוכר הוא של שני סוכרים או יותר, אלו גלובוזידי

דיגלקטוזאמין. -אציטל-Nגלקטוז, -גלוקוז, די-מגוונים: די

אם . גנגליוזיניםצרמיד שקשור לאוליגוסכריד המחובר לחומצה סיאלית אחת או יותר יוצר .3

וכן GD ganaliodise, אם יהיו שני שיירי חומצה סיאלית GM ganaliosideישנו שייר אחד חומצה סיאלית זה יהיה

החומצה הסיאלית מקנה לספינגוליפידים . ם )צבר של תאי עצב(מצויים בגנגליוני -גנגליוזידים(. GT=3, GQ=4הלאה )

.pH7-הללו מטען שלילי ב

זקס, מחלת -של גנגליוזידים. ביניהם הטיי פירוק/סינתזהשנובעות מחסרים באנזימים בתהליכי יש סדרה של מחלות מולדות

גושה.

יודעים כי לחלקם יש תפקיד בהעברת ספינגוליפידים שונים באדם. רק למעטים יש פעילות ביולוגית ידועה. 60ום ידועים הי

אותות.

כולסטרול:

, ארבע טבעות פחמניות שונות ישי הנפוץ בממברנה. זו מולקולה בתהליפיד השל

. יש לה ראשרבה )אין סיבוב חופשי סביב פחמני הטבעת( קשיחהמה שמקנה לה

פולרי וזנב אלקילי. לכן זו מולקולה אמפיפטית.

. בין נה, אחד מהם הוא ייצוב של הממברלכולסטרול יש הרבה תפקידים בגוף

הוא אינו קיים בפרוקריוטים. קורסר להרבה הורמונים.-היתר הוא פרה

נרחיב יותר על התפקיד של כולסטרול בבקרה על פלואידיות הממברנה.

ים כפול, תהיה לה יותר פלואידיות. שומן בקשר חומצותפוספוליפידים עם ותר יברגע שיש בממברנה

והיא תנועה זו מתרחשת כל הזמןבממברנה פלואידית, יכולה להיות תנועה לטרלית של הפוספוליפידים.

או פלופ, שבה פוספוליפיד עובר מהצד הציטוזולי לצד החיצוני-הפליפזאת בשונה מהתנועה של .מהירה

זו תנועה מאוד לא שכיחה. . להיפך

גם ינועו ם, השל הפוספוליפידים התנועהך הליפידים של הממברנה, בעת מאחר והחלבונים משובצים בתו

. )אלא אם הם באינטראקציה המגבילה אותם(

98

בטמפ' נמוכה, הוא נכנס בין כולסטרול עובר אינטראקציות הידרופוביות ומאוד מייצב את כל הממברנה.

. ופלואידי מן ומונע את הקריסטליזציה ביניהם. כך הוא שומר על מבנה נוזליחומצות השו

בטמפ' גבוהה, המולקולות מראש יותר רחוקות אחת מהשנייה. כך

הממברנה היא יותר חדירה למולקולות קטנות הידרופיליות.

מקטין את -הכולסטרול נכנס במרווחים ומייצב את הממברנה

בעצם בזכות העובדה . שלה הפלואידיות שלה ואת החדירות

הוא שהכולסטרול לא ממש מושפע מתנאי הסביבה של חום וקור )בניגוד לפוספוליפידים(,

מגן על הממברנה בחשיפה לתנאים השונים. התפקיד שלו תלוי בסביבה החיצונית.

הכולסטרול יכול לעשות אינטראקציות עם ספינגוליפידים, גליקוליפידים וחלבונים.

זה יקרה, תרד הנוזליות של הממברנה, ויוכלו להיוצר אזורים יחסית יציבים, עם פחות תנועה, בהם הרכב באזור בו

. זה חשוב כדי לאפשר אוליגומריזציה של חלבונים. Lipid rafts יםנקראאזורים אלו החלבונים הוא יחסית קבוע.

ליפידים לצורכי אנרגיה

ם ומאוד הידרופובים, והרבה פחות לא פולרי םחומצות שומן. לכן ה 3מולבשות טריגליצרידים בנוים משלד גלירצול, שעליו

, כי אין צורך "לבזבז" שטח אגירה על מים. זה עושה אותם חומר אגירה מצוין. מסיסים במים מפוספוליפידים

כל שלושת חומצות השומן זהות. - טריגליצרידים פשוטים

ות זו מזו. שונהשומן חומצות - טריגליצרידים מעורבים

. לגוף חשוב לאגור שומן לזמנים של רעב. מפירוק , כמעט שאין ציטוזול מימיבתא שומן, הציטופלסמה מלאה בטיפות שומן

של חומצת שומן משתחררת המון אנרגיה, הרבה יותר מאשר בקטבוליזם של פחמימות. הפירוק של חומצות השומן נעשה על

ידי ליפזות.

רים.בע"ח שחיים באזורים קב הם נפוציםתאי שומן יש גם תפקיד בבידוד. למעט אגירה של אנרגיה, ל

זה בצמחים ובחרקים, שעווה היא חומר קריטי. שעווה היא מבנה מסודר של המון חומצות שומן ארוכות שקשורות זו לזו.

של כל מיני פירות, שעוות ל קליפותעל כיסוי של עלים, ענמצא בטבע חומר שאינו חדיר למים, ובעל טמפ' התכה גבוהה מאוד.

הדבורים ועוד.

ליפידים כרגולטורים

פקטורים לאניזימים. -ליפידים המשמשים לרגולציה הם הורמונים, שליחים שניונים וקו

, במקומו יש הורמונים הסטרואידים הם נגזרות של הכולסטרול. הם נבדלים מהכולסטרול בזנב האלקילי -הורמונים .1

ידים. . יש כמה תרופות שמבוססות על סטרואהורמוני המין והסטרס הם סטרואידים .ולריותלהם כל מיני מולקולות פ

לים פוספוליפזות, אשר מפרקות את הפוספוליפידים של הממברנה ייש סיגנלים שמפעשליחים שניוניים במעבר אותות. .2

משחרר קלציום IP3-. הDAG-ו IP3 -חותך את הפוספואינוזיטול לשניים PLCלצורך של העברת אותות. למשל

)עוד שליח שניוני(. PKCומשפעל DAG-מהמאגרים התוך תאיים, והקלציום מתחבר ל

2PLA .שפעה פארקרינית, קצרה הבעלי הם איקסונואידים חשובים ליצירת איקסונואידים, שחשובים בתהליכי דלקת

קונסטריקציה -זוהדם. כך הם עושים ואמאוד בזמן. הם משפיעים על החדירות של הממברנה ומגדילים את חדירות כלי

דיליטציה. -וואזו

, שחשוב לפיגמנט בעין, Aויטמין -ויטמינים מסיסי שומןפקטורים של אנזימים. -משמשים הרבה פעמים כקו ויטמינים. .3

. הגוף לא מייצר אותם לבד, צורכים אותם בדיאטה. הם חשובים לעיכול של שומנים. , שחשוב לקרישת דםKויטמין ו

99

שיטות עבודה עם ליפידים

הם לא מסיסים במים ולכן לא פשוט לעבוד איתם. צריך ממסים אורגנים. בעבר היה נהוג להפריד ליפידים על ידי מידת

. MSמריצים אותם בג'ל והם נפרדים על פי מסיסות. אפשר היום להפריד גם בשיטות של -המסיסות בממסים שונים

ביתא אוקסידציה - חמצון/פירוק של חומצות שומן

אנרגיה 2אופן הפקת האנרגיה מחומצות שומן. חומצות שומן הן המקור העיקרי לאנרגיה בגוף, כי הן נותנות בערך פי

מגלוקוז. מולקולות שומן הן מקור טוב לאגור אנרגיה כי הן לא מסיסות במים, ולכן הנפח שלהם הרבה יותר נמוך.

. שומן בשריר ומתחת לעוריש , ובנוסף שומןכסנים בתאי השומן כטיפות שומנים מאו

פירוק השומנים נעשה על ידי אנזימים ממשפחת הליפאזות. כל הפירוק נעשה במיטוכונדריה )לעומת הביוסינתזה של חומצות

שומן שנעשת בציטופלסמה(.

פידים, והיא גם והפוספולי יםדליצריגרתוצר הפירוק של הטא . היA-במטבוליזם של חומצות שומן אבן הבניין היא אציטל קו

כפי שראינו גם בפרק אבן הבניין חזרה לסינזה של חומצות שומן )ומהם טריגילצרידים ופוספוליפידים, והכולסטרול(.

גם לפחמימות וחלבונים: -מקשרת בין כל המסלולים המטבולים A-הקודם, אציטל קו

)מה לא צריך לזכור A-את מבנה הקו: A-האציטל קו

SHקבוצת יש לו בקצה .כחול ושחור( שבירוק,

קבוצת .שאר המול'הקשורה בקשר אסטרי ל ,חופשית

החופשית יכולה להתחלף SH-ה

.A-בקבוצת אצטט, ואז זה אציטל קו

ת האצטט צריך לזכור. את מבנה קבוצ

דיאטה, סינתזה בכבד מחומרי גלם, טריגליצירידים במאגרי השומן. מקורות השומן בגוף:

רך חזרה , ובעת מחסור הוא נצ)בתאי השומן, בשריר ומתחת לעור( ון הוא שומן. השומן נאגר כטריגליצרידיםמהמז 40%

במקרים קיצוניים של רעב, טריגלצירידים הם מקור האנרגיה מהמקורות בהם נאגר, ומגיע לכבד כדי לעבור ביוסיתנזה.

100

. באופן דומה, ציפורים נודדות מאגרי טריגליצירידים דובים הישנים שנת חורף שורדים את התקופה על ידי פירוק-היחיד

ביבשה. ן, שאגרו בזמן שהיושעוברות מעל אוקיינוסים, מנצלות את מאגרי הטריגליצרידים שלה

תהליך ניצול שומנים במזון

ה, הדם. הם עוברים אל הכבד, עוברים ביוסינתז יפריש אותם אלוהוא מעי רכים במזון צריכים להיספג במנים שנצשוה

שומנים הם לא מסיסים במים, ולכן הם צריכים מערכת הוחוזרים לדם כדי לספק אנרגיה לשרירים, למוח ולשאר האיברים.

טים שיודעים לנוע פיעברו מספר תהליכים של פירוק, הרכבה מחדש לחומרים אמפי. לשם כך הם שתוביל אותם בתווך המימי

בזרם הדם, ושוב פירוק בתאי המטרה.

. זה נעשה בעזרת מלחי מרה. הכבד מייצר מלחי מרה, ומנים שנצטרכו במזוןיצירה של אמולסיה )תחליב( מהשמעי: בחלל ה

הם -ומאכסן אותם בכיס המרה. כאשר אנחנו אוכלים שומנים, מלחי המרה מופרשים אל המעי, שם הם משמשים כדגרגנט

וראש פולרי מולקולות דמויות כולסטרול, יש להם זנב ארוך יוצרים מיצלות מהשומנים של המזון )כמו סבון(. מלחי המרה הן

)עם קבוצת קרבוקסיל(, ועל כן הן מולקולות אמפיפטיות. כאשר הן יוצרות מהשומנים טיפות שומן, הטריגליצירידים יותר

-ת טריאצילנגישים לליפזות המפרקות אותן. הליפזות הן כן מסיסות במים, הן מגיעות למעי מתוך הלבלב, ושם הן מפרקו

, בשני שלבים: ליפזה ראשונה חותכת חומצת שומן חופשית אחת, גליצרול-ומונואציל חומצות שומן חופשיות 2-גליצרול ל

גליצרול )שהוא בעצם גם חומצת -גליצרול, ליפזה שנייה חותכת חומצת שומן חופשית נוספת, נותר מונואציל-נותר דיאציל

שומן + הגליצרול(.

. מלחי המרה ברובם חוזרים ע"י דיפוזיה נספגים בתאי האפיטל לאורך המעי)חומצות שומן +גליצרול( אלו תוצרי הפירוק ה

לכבד לשימוש חוזר.

יארזו בצורה של , אשרפורקו יסונתזו מחדש לטריגליצרידיםחומצות השומן והמונואציל גליצרול ש במעי: בתאי האפיטל

שרירים )שרירי השלד והלב(, לרקמת הדם ולהגיע אל כילומיקרונים. גופיפים אלו יכולים לנוע ב

. כבדהשומן או ל

הוא אגרגט של שומנים, שעטוף בפוספוליפידים, ובחלקו הפנימי מכיל טריגליצרידים. כילומיקרון

80%, ולכן הם יכולים לנוע בדם. הטריגליצרידים הם עד םהפוספוליפידים הם כאמור אמפיפטי

,B-48יקרונים יש גם חלבונים מסוג אפוליפופרוטאינים )ף, בכילוממהמסה של הכילומיקרון. בנוס

C-II, C-III) .יף ואומרים לו מה יהיה יעד המטרה החלבונים הם אלו שמכוונים את הגופוכולסטרול

,HDL, LDL) שלו. הרכב שונה של ליפידים וחלבונים מייצרים גופיפים שונים, שלהם צפיפות שונה

VLDL) .

או רקמת השומן שתאגור אותם, או לשריר -ומיקרונים מגיעים לקפילות של איברים שזקוקים לשומןהכיל בזרם הדם:

נעשה זה הכילומיקרון לא נכנס אל התאים אלא פורק את המסה הטריגליצירידית בקפילרות.אנרגיה. הפקת שינצל אותם ל

מפרק את הכילומיקרון. כלי הדם, ופיטל של תאי האשל ממברנלי שנמצא בצד הלומינלי אנזים, בעזרת ליפופרוטאין ליפז

לחומצות שומן חופשיות וגליצרול, הפירוק של הטריגליציריד יהיה עד . C-IIאפוליפופרוטאין ההפעלה של הליפז נעשית על ידי

101

כאמור, בתאי השריר הם ינוצלו להפקת אנרגיה, ובתאי השומן הם יורכבו מחדש האיבר. יאל תוך תא uptake ורוהם יעב

בעיקר כולסטרול, ליפופרוטאינים ומעט טריגליצירידים. -הכילומיקרונים בדם ישארו השיירים האחרים שלטריגליצרידים. כ

בעת –הם יכנסו לכבד בעזרת רצפרטורים מיוחדים של ליפופרוטאינים, שיעשו שימוש בחומרים שנותרו בהתאם לצרכים שלו

לגלוקוז, נרחיב בהמשך(, ובשובע הם ישמשו לאגירה. גליצרידים לגופיפי קטו )תחליףיררעב יפורקו הט

מכילות טיפות השומן נאגרים כטיפות שומן. שומניםה ,(אדיפוציטים) תאי השומןציטופלסמה של ב בתוך התאים:

. perilipinsבנוסף, טיפות השומן מוקפות במעטפת חלבונים של טריגלצירידים וכולסטרול בליבה, ופוספוליפידים במעטפת.

ליפינים מגינים על חומצת השומן. יהפר

על מנת שיהיה אפשר לנצל את הטריגליצרידים האלו בשעת צורך, ולהסיע אותם לאיברים אחרים, הם צריכים להיות

. כיצד קורה התהליך? free fatty acid (FFA)-מפורקים ל

זה מפעיל אדנליל .על פני האדיפוציט GCPRמסוג ברצפטורהוא נקלט , )וגם אפינפרין( , הורמון גלוקגון מופרשבזמן רעב

יליפין. הפר, שמזרחן את PKA, שמזרחן cAMPציקלס, שמפעיל

גורם לשני דברים: זרחון הפריליפין

)ליפז של ATGL -ל מהווה קו פקטור, שCGI משתחרר (א)

לעשות זה אנזים שיודע אדיפוציטים(, ולכן הוא הופך פעיל.

. FFA-גליצרול ו-צילגליצרול עד לדיאליאציפירוק של טרי

משתנה, וכך היא נגישה לליפז. המבנה של טיפת השומן (ב)

.HSL-hormone sesative lipaseהמזורחן מפעיל PKA-בנוסף, ה

(ATGL-ה )שנוצר ע"י גליצרול-זה ליפז שיכול לפרק את הדיאציל

אציל גליצרול )מונו MGL. אז ליפז בשם FFA-למונואציל גלירצול ו

ולגליצרול. FFAגליצרול לעוד -ונואצילליפז( מפרק את המ

חלבון בשם ל ותלהיות קשור ותכלו לנוע בזרם הדם הן צריוכשי. כדי כל אותן חומצות שומן חופשיות יצאו אל זרם הדם

ת שומן. לכן הוא מאוד נפוץ מוטי, אבל הוא גם יכול לשאת חומצזה חלבון שתפקידו הראשי הוא לווסת לחץ אוסאלבומין.

חומצות שומן חופשיות. כאשר הוא מגיע לתא 10חלבון אלבומין אחד יכול לשאת עד .מחלבוני הסרום 50%הווה הוא מ -בדם

לתוך התא, והיא עוברת פירוק. מהאלבומין השריר, טרנספורטר לוקח את החומצת שומן החופשית

-הופך אותו בסדרה של ריאצקיות לששם יש אנזים בשם גליצרול קינז, .בכבדהטריגליצרול נספג הגליצרול שנותר מפירוק

DHAP ו-G3P .תלוי במה שהתא צריך. -גלוקוניאוגינזההגליקוליזה או הם יכולים להיכנס למסלול ה

ס במעגל קרב ATP, שממנו ניתן להפיק A-אוקסידציה לאציטל קו-יפורקו בתהליך הביתאשומן החופשיות החומצות בשריר:

צריכות להגיע למיטוכונדריה. למיטוכונדריה שתי ממברנות, החיצונית יחסית השומן ות צמוזרחון חמצוני. אבל לשם כך, חו

כדי לחדור אותה, חומצות השומן . A-לא לחומצות שומן ולא לאציטל קו -חדירה בגלל הפורות, אבל הפנימית כלל לא חדירה

)פירוק במיטוכונריה, מצות שומן. אותו השאטל אחראי למידור בין הפירוק והבנייה של חוcarnitine shuttleמשתמשות

. בנייה בציטופלסמה(

עובד בשלושה שלבים:הקרניטין שאטל

תיאוקינז(. FA )קרוי גם 1 סינתטז A-. זה נעשה על ידי אציל קוA-אציטל קועל ידי קשירה לחומצת השומן שפעול של .1

של התהליך. יש מגוון של rate limiting step-אנזים זה יושב על הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה, והוא ה

7TM

102

סינתטזות כאלו, כל אחד מטפל בחומצות שומן באורך אחר.

את השאטל, הן יכולות לעבור בדיפוזיה. אבל יש מעט כאלו. ( לא צריכות10-ת שומן קצרות )מתחת לחומצו

, והוא נעשה בשני שלבים.ATPתהליך זה דורש השקעה של

ם שלו משתחררים )זה פוספטי 2מתפרק: ATP-התחילה

וכך חומצת השומן ( נקשר אל AMPהפירופוספט( והחלק הנותר )

החוצה בדיפוזיה, ולכן תהליך . הפירופוספט נעאדנילט-נוצר אציל

זה לא הפיך.

ונקשר אל חומצת AMP-מחליף את ה A-בשלב הבא, אציטל קו

. Fatty-acyl coAהשומן. נוצר

את הממברנה המשופעלת שומן ה( הוא טרנספורטר שמעביר את חומצת CTP)קרוי גם CAT1 – 1 טרנספרז-קרניטין אציל .2

החיצונית של המיטוכונדריה.

בזכות כהל ארוך עם מטען חיובי ושלילי. הקרניטין הוא

המטען הוא קושר אליו את האציל עם חומצת השומן.

משתחרר. Aהקו אנזים

עושה את הריאקציה הוא ממברנה הפנימית. ה מעביר אותם דרך ,CAT2 ,טרנספורטר נוסף .3

עם A-במטריקס נותר אציל קו .A-ואציל קוחופשי לקרניטין מפרק חזרה -CAT1-לההפיכה

הקרניטין החופשי חוזר חזרה לתווך הבין ממברנלי לסיבוב נוסף של השאטל. חומצת שומן.

אחרי פעילות גופנית ים (. זה מתבטא בחולשת שרירCATיש מחלה שנובעת מחסר באצילטרנספרז )

. זה יכול ATPאין מספיק אין יכולת להכניס את חומצת השומן למיטוכונדריה לפירוק, ולכן כי לגוף

. זו מחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה. במקרים הקיצונים של מופע CAT2או CAT1 -להיות חסר ב

פחמנים, כי הן לא צריכות את השאטל 10-שקצרות מ אלו -יש פירוק של מעט חומצות שומןלחולים המחלה זה גורם למוות.

כדי להיכנס למיטוכונדריה.

. הוא ממשיך למעגל קרבס ולשרשרת מעבר האלקטורנים A-להרבה אציטל קו חומצות השומן מתפרקות במיטוכונדריה:

אם זו חומצה עם קצה הקרבוקסילי. בעת הפירוק, בין. הפירוק של חומצות השומן נעשה מהATPולזרחון חמצוני לקבלת

כל סבב בו מפורקים שני . A-בצורה של אציטל קו מספר זוגי של פחמנים או אי זוגי של פחמנים, כל פעם יורדים שני פחמנים

. אוקסידציה-ביתאפחמנים נקרא

103

אוקסידציה של חומצת שומן רוויה: -ביתא

פחמן ביתא של ים ונרהידרוגנז: שני אלקט-דה A-שלב אוקסידציה: אנזים אציל קו .1

בין פחמן אלפא לפחמן ביתא, בקונפיגורציה טרנס . נוצר קשר כפולFAD-נתרמים ל

. 2HFAD-ו

על פחמן ביתא נכנסת מולקולת מים, : הידרטאז A-שלב הידרטציה: אנזים אנול קו .2

מוסף הידרוקסיל, על פחמן אלפא מימן.

דרוקסיל תורם ההי הידרוגנז:-דה A-וקסידציה: אנזים ביתא הידרוקסיל קושלב א .3

.NADHנוצר ו בין פחמן ביתא לחמצן, . נוצר קשר כפולNAD+-אלקטרון ל

פחמן הקשר בין אציל טרנספרז(: A-יאולז )או אציל קואנזים תיאוליזה: שלב ת .4

)שמכיל את הפחמן אלפא Aאציטל קו התוצרים הם .ביתא ופחמן אלפא נשבר

עם שאר השרשרת של חומצת A-ואציל קוהפחמן הקרבוקסילי של חומצת השומן( ו

גם(. Aאנזים -כעת לשרשרת החדשה יש קצה קרבוקסילי חדש )ועליו קו .השומן

חומצת השומן הצטמקה בשני ו ,A-אציטל קו, 2FADH, NADH ונוצרבתהליך הזה

פחמנים.

: ATPמולקולות 14מפירוק של שני פחמנים בלבד, הרווחנו

)במעגל ATP 10שווה עוד Aמעבר האלקטורנים וזרחון חמצוני(. האציטל קו )בשרשרת 4ATPשווים יחד NADH+2FADH-ה

(. ATP 23NADH + FADH+קרבס:

. ATPמולקולות 106אחד מקבלים פחמנים( 16) פלמיטאטמאפשר לחשב ולראות ש

*לזכור שכדי להכניס את חומצת השומן למיטוכונדריה היינו צריכים לשפעל אותה ולשם כך

. ATPמולקולות 2. זה כמו בזבוז AMP-שהתפרקה ל ATPוקולת ו מולנהשקע

104

:MUFA-לא רוויה חד אוקסידציה של חומצת שומן-ביתא

( כדי להיכנס למיטוכונדריה.A-גם היא תעבור שפעול )קשירה לאציל קו

. )לזכור A-יהיו שלושה סביבים רגילים של הוצאת אציטל קו -הפירוק יתחיל אותו הדבר

אציטל 3, לכן בכל הדוגמאות שניקח ישתחררו קודם 9ול הראשון יהיה על פחמן קשר הכפשה

.באופן רגיל( Aקו

נוכחי הוא בקונפיגורציה ציס. ה שלושה סבבים, הקשר בין הפחמן ביתא הנוכחי לגמאלאחר

-. אז נכנס אנזים בינייםקונפיגורציה של טרנסברק הוא יודע לעבוד -יתקע הידרטאזהאנזים

וגם מעביר אותו להיות בין פחמנים אלפא וביתא, לטרנסז, שמעביר את הקשר הכפול איזומר

כמו בחומצת שומן רוויה.והתהליך ממשיך רגיל , ()הוא היה בין ביתא לגמא

דה הידרוגנז )לא היה צריך לייצר קשר כפול, כי הוא -A-קו-היה דילוג על שלב האציל בגלל שבסבב של הזזת הקשר הכפול

., בהשוואה לפירוק חומצת שומן רוויה עם אותו מספר פחמניםאחד פחות 2FADH, נפיק כבר קיים(

:PUFA -לא רוויה-ביתא אוקסידציה של חומצת שומן רב

אין שני FUPAכזכור, בחומצות שומן

קשרים כפולים סמוכים. עד הקשר

הכפול הראשון, השלבים דומים למה

. ההמשך תלוי באם MUFA-שהיה ב

גי או אי זוגי של קשרים יש מספר זו

כפולים.

כאשר יש מספר אי זוגי, התהליך הוא

.MUFA-כמו ב

כאשר יש מספר זוגי, צריך גם

2רדוקטאז, כי בשלב מסוים יש

הידרטאזקשרים כפולים סמוכים, וה

הרדוקטאז הופך לא ידע מה לעשות.

את שני הקשרים הכפולים לקשר אחד

(, ולכן 4-ו 3אבל הוא בין 3-ו 2לא במקום הנכון )הוא צריך להיות בן קשר זה הוא על ידי תרומה של שני אלקטורנים.

. NADHהתהליך הזה "בזבז" מול' איזומרז מעביר אותו למקום הנכון. משם זה ממשיך כרגיל כמו בחומצת שומן רוויה.

אוקסידציה של חומצות שומן לא זוגיות:-ביתא

הם יתפרקו תחילה כרגיל, עד שבסבב האחרון שומן עם מספר לא זוגי של פחמנים. בהם יש חומצת יחסית מעטיםיש מקרים

לז יודע להוסיף קרבוקסי A-פרופיניל קו (. אנזיםA)שלושה פחמנים על קו אנזים A-ניל קופרופי A-במקום אציטל קומתקבל

נוצר תוצר . A-ל קופחמן על הפרופיני

, שהוא עם A-מתילמיוניל קו -ביניים

נים. לאחר איזומרציה ארבעה פחמ

105

.שהוא גם תוצר ביניים של מעגל קרבס, A-מתקבל סוציניל קו

הוא יכול להגיע למעגל קרבס, להפוך לאוקסלואצטט שימשיך עד גלוקוז בגלוקוניאוגינזה. זה משמעותי כי בזמן רעב, פירובט

אוקסלואצטט אוקסלואצטט. קרבס ל שיהפוך במעגל, A-לאציטל קולא יודע לחזור לגלוקוז. אין לא ברירה אלא להמשיך

לאו חומרי ביניים של אומנם יכול לעבור גלוקוניאוגינזה, אבל הוא לא יצא מהמעגל כדי לעשות את זה סתם כך. צריך שיתמ

מאפשר את זה. לכן חומצות שומן אי זוגיות A-תאפשר יציאה שלו לגלוקוניאוגינזה. המילוי בסוציניל קוהמעגל כדי שת

נכנס A-. כאשר אצטיל קוA-לוקוגני. חומצות שומן רוויות לא נחשבות גלוקוגניות כי הן מתפרקות לאציטל קונחשבות מקור ג

כדי ליצור פד"חמול' 2עד שמגיעים לאוקסלואצטט )משתחררות , אבל הם אובדיםלמעגל, הוא תורם את שני הפחמנים שלו

ט הזמין לגלוקוניאוגיזה. (. לכן הוא לא יכול להגדיל את מאגרי האוקסלואצטNADH-את ה

אוקסידציה של חומצות שומן מאוד ארוכות:

פחמנים(, צריך קודם לשבור אותן לחומצות יותר קצרות בפרוקסיזום. 24באוקסידציה של חומצת שומן מאוד ארוכות )מעל

רגיל. ומשם יעברו למיטוכונדריה להמשך פירוק (A-פחמנים )אוקטיוניל קו 8הן ישברו לחומצות שומן של

גופיפי קטו

גופיפי קטו הם תחליף לגלוקוז כמקור אנרגיה זמין. בהיעדר גלוקוז, המוח לא יודע לנצל חומצות שומן )אלבומין לא חוצה

BBB.אבל כן יודע לנצל גופיפי קטו. רקמות נוספות שמנצלות גופיפי קטו הם השריר והכליה ,)

חומצות שומן שהגיעו ב , שמקורוAמאציטל קו גופיפי קטו נוצרים בכבד

. אלא משנע אותם הלאה לא מנצל גופיפי קטועצמו כבד מתאי השומן. ה

באיברי המטרה, שנכנסים למעגל A-לאציטל קוחזרה גופיפי קטו הופכים

טון, אצטואצטט וביתא עיקריים: אצהקטו הגופי תשלושקרבס.

יראט. בוט-הידרוקסי

רעב )מצב סכרתי או העדר כאמור, יצירה של גופיפי קטו מתרחשת בזמן

מתחיל להצטבר בגוף, בגלל הפירוק של Aמזון(. ברעב, האציטל קו

חומצות השומן. בכבד, הוא לא עובר למעגל קרבס, כי מעגל קרבס מעוכב

בגלל שתוצרי הביניים שלו מופנים לגלוקוניאוגינזה. אז הכבד מפנה את

גופיפי קטן נמצאים האנזימים לייצורליצירת גופיפי קטו. Aהאציטל קו

רק בכבד.

ולז )אותו אנזים מביתא אתי אנזיםתהליך היצירה של גופיפי קטו:

, ליצירה של יחד A יל קוטדוחס שתי מולקולות אצ אוקסידציה(

)זה למעשה התגובה ההפוכה ממה שהוא עושה בביתא Aאצטואציטל קו

, HMG-CoAויתקבל A-אוקסידציה(. תהיה עוד דחיסה, עם עוד אציטל קו

. שזו מולקולה עם שישה פחמנים

(, A-)הפעם בלי הקו אצטט-אצטוו Aאציטל קו ליאז יפרק אותו חזרה ל

פחמנים( תוך שחרור פד"ח. ההעדפה היא 3) אצטון, או לNADHפחמנים( תוך פירוק 4הידרוקסיבוטירט )-הפוך לביתאשי

. א נדיף ולכן יעלה ריח של אצטון שכשיש ניצול גופיפי קטובוטיראט, כלומר יהיה מעט אצטון. האצטון הו-לביתא הידרוקסי

106

, עובר בדם, מגיע למוח, ובמוח הוא מפורק במים מסיס הידרוקסיבוטיראט הואהביתא

אצטואצטט -)תוצרי ביניים A-קוטיל עד לקבלת שני אצ -במסלול הפוך מהיצירה שלו

ה את הפירוק של הביתא . בכבד אין את האנזים שעוש(. באיור למטהA-ואצטואצטיל קו

ולכן הוא לא מנצל גופי קטו.

כדי וזה מסוכן. מחמיץ אותו בוטיראט בדם-של אצטואצטט וביתא הידרוקסיריכוז גבוה

צריך לתת הרבה נוזלים וגלוקוז. לטפל

)שהן A-אציטל קו NADH +2הרווח האנרגטי מגופיפי קטו: ביתא הידרוקסיבוטירט נותן

)במעבר מאצטואצטט אחד ATP(. יש שלב בדרך שמבזבז כל אחת ATP 10 שוות

אם הכניסה תהיה מאצטואצטט . ATP 21.5. אם כך, מכל ביתא יש (Aלאצטואציטל קו

. (NADH)כי לא יהיה 19הרווח יהיה

ידציהאוקס-בקרה על ביתא

בקרה לטווח הקצר:

)נדבר עליו בהמשך. זה אנזים המשתתף ACC (acetyel coA carobcylase)-ו CAT-1הבקרה היא בשני אנזימי מפתח:

בסינתזה של חומצות שומן(.

, ובכך CAT1-עכב את ההוא מ. A-קו הוא מאלוניל ACC-תוצר הסינתזה הראשון של הבזמן שובע, נרצה לאגור חומצות שומן.

. מעכב את פירוק חומצות השומן

והוא פנוי לפרק חומצות שומן. יוצא מעיכוב, CAT1-בזמן רעב, אין סינתזה של חומצות שומן, ה

יוביל לפירוק חומצות שומן. , ע"י אינוסלין וגלוקגון. אינסולין מופרש ברעב,CAT1-וה ACC-בנוסף יש בקרה הורמונלית על ה

.ע, יוביל לסינתזה של חומצות שומןגלוקגון בשוב

פירוק וסינתזה של חומצות שומן יושפעו גם מהמאזן האנרגטי בתא:

עודף ב-AMP יותר מדויק יחס(AMP/ATP מעכב את אנזים הסינתזה )גבוהACC בכך שהוא מפעיל קינזה שמזרחנת את ,

< יש יותר פירוק חומצות שומן. --מוסר CAT1< העיכוב על -- A-קו < נוצר פחות מאלוניל--מעכבת אותו האנזים ו

עודף באציטל קו-A פחות פירוק חומצות שומן. --מעכב אנזים תיאולז >

חס יNADH/NAD+ גבוה מעכב אנזים ביתא הידרוקסי קו-A .דה הידרוגנז, שמפרק גופיפי קטו

רחוק:הבקרה בטווח

עלייה שינוי בביטוי גנים, על ידיסיגנלים שעושים גם השפעות ארוכות טווח )של שעות עד ימים(, בכך שהם מובילים ליש

ות חומציטוי גנים ששיכים לאוקסידציה של בם להוביל לעלייה ב, יכוליPPAR בפקטורי שעתוק שונים. פקטורי שעתוק מסוג

שומן.

107

סינתזה של חומצות שומן

מבחינת סינתזה של חומצות שומן היא תהליך ראי לביתא אוקסידציה,

שונים. הם מסלולים חומרי הביניים, אבל ה

, בניגוד לפירוק שמתרחש סינתזה של חומצות שומן מתרחשת בציטוזול

.הבמיטוכונדרי

פוליפפטיד אחד. נשא זימים שמשתתפים בסינתזה נמצאים עלהאנ

. NADPHהאלקטורנים הוא

הסינתזה מתחילה מהקצה המתילי ולא הקרבוקסילי.

התהליך צורך אנרגיה.

. בכל סבב של בנייה, מאריכים את השרשרת A-התהליך מתחיל באציטל קו

. A-ל בפרופיניל קובשני פחמנים. במקרה של חומצות שומן לא זוגיות נתחי

:שלב שפעול

ופד"ח. A-מורכבת מאציטיל קו -פחמנים 3. זו מולקולה של A-מאלוניל קוצריך לעבור תחילה שפעול, ולהפוך ל A-האציטל קו

ACC1- acytylחד הפיך והשני לא הפיך, שנעשית על ידי האנזים מדובר בריאקציה של שני שלבים, הא

coA carbocylaseויטמין יוטין. האתר הראשון הוא חלבון שנושא מולקולת בושה מתחמיםלו יש של, ש(

B7). .הביוטין לוקח פחמן שלב ההפיך, בזו קופקטור של אנזימים רבים שעושים קרבוקסילציה

לביוטין יש .(BCמתרחש במתחם של ביוטין קרבוקסילז ). זה ATPמביקרבונט. לשם כך הוא מפרק

-למתחם השלישי BC-הממתחם המשופעל להזיז את הפד"ח זרוע ארוכה, והיא משמשת כדי

, A-אציטל קומעביר את הפד"ח המשופעל להאנזים שם .(CTטרנסקרבוקסילז/קרבוקסילטרנספרז )

. A-הופך אותו למאלוניל קובכך

מאחר ומדובר בשלב , ולכן עיקר הבקרה היא על האנזים הזה. של הסינתזה rate limiting step-זה ה

מחייבת סינתזה של חומצת שומן. אנזים זה נמצא על הממברנה של A-פיך, יצירת מאלוניל קולא ה

. , בצד הציטוזוליER-ה

שלבי הסינתזה:

.A-פחמנים בצורה של אציטל קו 2כאמור, בכל סבב יתווספו לאחר שיש את המאלוניל אפשר להתחיל את הסינתזה.

108

Fatty acid syntase ,FAS1 הידרדציה -יות: דחיסה, חיזור, דהינתזה, והוא יתווך את ארבעת הריאקצהוא האנזים של הס

מתחמים פעילים, ועוד כמה לא פעילים. הוא פעיל בצורה הומודימרית, והוא 7. הוא קומפלקס אנזימתי גדול של נוסף חיזורו

כבד מאוד.

ACP-ה. פיקציהאסטרי על ידי A-יל קוקושר את המאלונ. הוא זה שACP (acyl carrier protein)אחד המתחמים שלו נקרא

תוצרי הביניים של הסינתזה לא ישארו חופשיים בציטופלסמה, אלא ישארו ח. אמינו. 77הוא חלבון מאוד גדול בעצמו, של

. למתחם אחר FAS1-אחד של ה, והוא יזיז אותם ממתחם ACP-קשורים ל

SH-( .קבוצת הKRר לדומיין אחר שנקרא קטו רדוקטז ), שקשוACP-הראשון הוא ה. SHקבוצת אתרים עם 2כולל FAS-ה

של . בהטענהA-למאלוניל קו שעתיד להתווסף A-האציטל קו(, שם נקשר KSסינתז )-במתחם שנקרא קטו תנמצא השנייה

. נותר קשור לאצטט FAS-משתחרר, וה A, הקואנזים KS-על ה A-האציטל קו

KS-במאלוניל וה ACP-ה -ששני האתרים טעונים : לאחרקרבוקסילציה(-)ודה דחיסה -שלב ראשון

הפד"ח שקודם בסמוך לאציטל. A-המאלוניל קואת תנועה ארוכה ומביא עושה ACP-באציטל, ה

ו מתרחש חיבור בין האצטט והמאלוניל ונוצר משתחרר, ועם יציאת A-התווסף על המאלוניל קו

. האצטט מתווסף על הקצה ACP-הפחמנים. היא נשארת קשורה על 4מולקולה של -בוטיריל-קטו

המתילי של החומצת שומן הנבנת )צד האומגה(. כך זה בכל אחד מהסבבים.

לא צריך לדעת איפה מתרחשת ההתקפה הנוקלאופילית *

שהפד"ח שקודם ם האלקטורנים. צריך לדעת והיכן עוברי

השקענו אנרגיה כדי להוסיף אותו, עכשיו יוצא.

בשלב זה יפתח (. KRיא את הבוטיריל קרוב לקטורדוקטז )מב ACP-החיזור: -שלב שני

יהיה נשא NADPH-ה בקצה המתילי )הימני(. חמצןבין הפחמן להקשר הכפול

-בל קטוקבוצת הידרוקסיל, ויתק הפחמן ישאאלקטורנים, במקום הקשר הכפול

הידרוקסיבוטיריל.

מביא את ACP-ההידרציה: -דה -שלב שלישי

-)הידרוקסיבוטיריל דה DH-תחם הההידרוקסיבוטיריל למ

נוצר קשר כפול בין שני מולקולת מים יוצאת הידרטז(.

מתקבל בוטינול. . (3-ו 2) הפחמנים

. מתקבל NADPHנשא האלקטרונים הוא חיזור: הקשר הכפול בין שני הפחמנים נפתח. -שלב רביעי

ACP-בוטיריל.

. ACP-שורה אל הבתום הסיבוב יש חומצת שומן קצרה של ארבעה פחמנים שק

תנוע ותתקרב אל , שמחוברת לבוטיריל,ACP-עכשיו צריך להתרחש עוד סבב. הזרוע הארוכה של ה

לקשור מאלוניל ACP-את הבוטיריל, כדי לפנות את ה יקח KS-. הKS-האתר של SH-הקבוצת

חדש. מפה כל השלבים ממשיכים אותו הדבר.

109

. מתקבל פאלמיטט NADPHמולקולות 2-סיבובים. בכל סיבוב אובד פד"ח ו 7הסבבים האלו יכולים להמשיך עד מקסימום

סבבים, אבל לא אחרי. 7פחמנים(. שלב זה יכול להיפסק גם לפני 16)חומצת שומן רוויה של

, ואז בשלב הראשון של הסינתזה הוא מתפרק. ההסבר A-על מנת להוסיף פד"ח לאציטל קו ATPאפשר לשאול מדוע להשקיע

.מאוד שלילי ΔGשימוש במאלוניל במקום באציטל הופך את התגובה להיות עם ודינמי. הוא תרמ

שפעול יש ,כל סבבבסבבים. 7-, שיתחברו בA-מולקולות אציטל קו 8כדי לייצר פאלמיטט צריך הרווח האנרגטי בסינתזה:

מולקולות 7נדרשות ת פאלמיטט ליצירבסה"כ כן , ועלATP ולשם כך דרושה מולקולת A-למאלוניל קו A-של האציטל קו

ATP מולקולות 2. כמו כן, כל סבב דורשNADPH מולקולות 14, ולכן בסה"כ מנצליםNADPH .

ציטרט שאטל:

שאטל. השאטל הזה ב , וצריך להגיע לציטופלסמה. לשם כך הוא נעזרמיטוכונדריהשנחוץ לריאקציה נמצא ב A-האציטל קו

(.ATPמול' 16בפאלמיטט, זה A-מול' אציטל קו 8)מאחר ויש ATPמולקולות 2עוד שאטל זה יבזבז . ציטרט שאטלנקרא

הופך לציטרט ביחד עם A-במעגל קרבס, אציטל קו

אוקסולואצטט. הציטרט יוצא לציטופלסמה, והופך

. ATPוניצול A-אציטל קוהלאוקסלואצטט, תוך שחרור

. חלק כדי לחזור למיטוכונדריה, האוקסלואצטט יהפוך למאלט

קטן של המאלט יחזור למיטוכונדריה דרך שאטל של מאלט, ויכנס

למעגל קרבס. במעבר זה אין לנו שום רווח אנרגטי. לכן, רובו של

ואז יכנס למיטוכונדריה בעזרת לפירובטהמאלט יעבור קודם

המאלט האנזים מאליק, שהופך את. טרנספורטר של פירובט

סינתזה של חומצות השומן. , הנחוץ לNADPHלפירובט יצור בדרך

במיטוכונדריה, הפירובט יהפוך לאוקסלואצטט, ושם תבזבז מול'

השנייה. ATP-ה

שיוצאת לציטוזול A-על כל מולקולה של אציטל קו

שאר . NADPH 8מקבלים ולכן בסה"כ לתהליך של יצירת פאלמיטט ,NADPHמתקבלת מולקולה אחת של מהמיטוכונדריה

פוספט. -מגיעות ממעגל הפנטוז, (14נחוצות )צריך סה"כ ש NADPH -מולקולות ה

שיתוף פעולה בין הרבה מסלולים מטבולים שונים. גליקוליזה וחמצון זרחוני מספקים ל סינתזה של חומצת שומן היא דוגמא

ATPמעגל הפנטוז פוספט, מעגל קרבס וטרנספורט של אוקסלואצטט/ציטרט מספקים את הפחמנים הדרושים ואת הכוח .

המחזר.

110

הארכת חומצות השומן:

המוכן פחמנים, לוקחים את הפאלמיטט 16-כאשר מייצרים חומצות שומן ארוכות יותר מ

בצד הציטוזולי. ER-ממברנת ה יכים אותו. האנזימים שעושים את האלונגציה גם יושבים עלומאר

מאלוניל -הוא דומה. שאר התהליך ACP, ולא A-באנזימים האלו, הנשא של האציל הוא קואנזים

הידרטציה וחיזור. -פחמנים ע"י אותם שלבים: דחיסה, חיזור, דה 2תורם A-קו

הכנסת קשרים כפולים:

, ER-אנזים שיושב על הממברנה של ה .רציהסטו-שעושה דהכדי לקבל קשרים כפולים צריך אנזים

-םאבל בצד של הלומן, יודע לעשות זאת. הוא קומפלקס שמכיל שלושה אנזימי

NADH-cytochrome b5 reductase, cytochrome bs, stearyol CoA reductase יש פה תהליך .

העברת אלקטורנים מאחד לשני. לא צריך לזכור את כל חומרי הביניים.

לא נמצאים ,9חלק מהאנזימים הנדרשים להכנסת קשרים כפולים, ובעיקר אלו שמכניסים קשרים כפולים אחרי פחמן

. באיור העליון אפשר essential fatty acidאלו נקראות בדיאטה. שחייבים לצרוך כן יש חומצות שומן מסוימותנקים. לביו

פחמנים(. 20ות )דוניקורסרים של חומצות שומן ארכי-( הם הפרה9לראות שחומצות אלו )עם קשרים כפולים אחרי

ותות. הם כוללים : נגזרות של חומצה ארכידונית, שחשובים בהעברת אאיקוסנואידים

את הלויקוטרינים והפרוסטהגלנדינים.

האיקסונואידים עובדים באופן לוקלי ומיידי במצבים של דלקת. הם נקשרים לרצפטורים

קונסטריקציה -ייועדים לאיקסונואידים, ומשפיעים על הסביבה המיידית באופן של ואזו

כולם -ות והתנפחותדילטציה. הסימן הראשון של דלקת הוא חום, אדמומי-או ואזו

תוצאה של הרחבת כלי דם.

PLA2 פוספוליפז(A2 מחלץ מממברנת הפלסמה את חומצת השומן הארכינואידית, ואז היא מסונתזת לכל הנגזרות ,)

(, שהם האנזימים שמסתנטזים את הפרוסטהגלנדינים מהחומצה COX1, 2נז )י. אספירין מעכב את הציקלואוקסיגהאחרות

הארכינואידית.

111

בקרה על סינתזת חומצות שומן

יהיה זמין לסינתזה של A-. הוא קובע כמה מאלוניל קוACC1 -האנזים שעליו תהיה רוב הבקרה הוא האנזים מגביל הקצב

חומצות שומן.

יש עליו כמה רמות של בקרה:

:מפעילים גלוקגון ואפינפרין -הורמוני הרעב בקרה הורמונליתAMP האת , אנזים שמזרחןקינז-ACC הזרחון .

הופך אותו ללא פעיל. ACC-של ה

בחזרה. ACC-, מפעיל פוספטאז שמאקטב את האינסולין -הורמון השובע

:אחת היא על ידי ציטרט. ציטרט מפעיל את החלבון רגולציה אלוסטריתMIG12שעוזר ל ,-ACC לעשות

.. צורה מאוד פעילהה של סיבים יחד בצוררים, ומצטופפהמון מונומרים מתחברים לדימ-פולימריזציה

הפאלמיטאט עושהfeedback inhibition( מעכב ובכך . הוא מפרק את הפילמנט הזהACC מעכב את ,)

-ומעכב את ה להתחיל סינתזה(, A-הטרנסלוקז של הציטרט מהמיטוכונדריה )כך שלא יהיה מספיק אצטיל קו

G6PD ועל כן יהיו פחות במעגל הפנטוז(NADPH שנחוצים לסי)נתזה.

ביוסינתזה של ליפידים וטריגליצרידים

חומצות שומן לא נשארות חופשיות, הן הולכות לסינתזה של טריגליצרידים )צורת אכסון( או לפוספוליפידים )בנייה(. הדרך

חומצות 2גלירצול )גליצרול, עם -. פוספוטידאט מאוד דומה לדיאצילפוספוטידאט -לשניהם עוברת בפרהקורסר משותף

(.DAG-רק הפוספט, ללא הכהל. הכהל הוא ההבדל מה -ן, ראש פולרי חלקישומ

והממברנה ER-טרנספרז, שנמצא בממברנה של ה-אציל-פוספט-על ידי אנזים גליצרולהיא הסינתזה של הפוספטידאט

ליקוליזה. הוא בג G3P-המקור ל פוספט וחומצות שומן לפוספטידאט.-3-החיצונית של המיטוכונדריה. הוא הופך גליצרול

ישירות מגליצרול. G3Pבכבד )ומעט בכליה(, יש אנזים נוסף, גליצרול קינז, שיכול ליצור

טריגליצרידים:

טרנספרז -. אנזים נוסף, דיגילצריל אצילDAG-( מפרק את הפוספטידאט לPAP, אנזים ליפין )נקרא גם פוספטידט פוספטאז

ז, שיושב על הממברנה של טריגליצרול סינת -ם בקומפלקס אחדו נמצאילטריגלצרידים. שני האנזימים האל DAG-הופך את ה

. sER-ה

רוב הסינתזה של הטריגליצרידים היא בכבד, יש גם סינתזה ברקמת השומן אבל זה מיעוט.

רוב הפירוק של הטריגליצרידים היא ברקמת השומן. מתרחש פה מעגל של פירוק ובנייה של

יוצאים אל FFA-. הFFAרוק יוצר גם גליצרול וגם ברקמת השומן, הפי -הטריגליצרידים

מהם מגיעים לתאים אחרים לצורך פירוק )כדי להפיק אנרגיה( או לבנייה. היתר 25%הדם,

מגיעים לכבד, שם משמשים כדי לייצר מחדש טריגליצרידים, ששוב יוצאים לרקמת השומן,

מתפרקים וחוזר חלילה.

בזמן רעב יש חזרה של גליצרול וחומצות שומן לכבד זה מאוד בזבזני באנרגיה. ועדיין גם

-לצורך בנייה מחדש של טריגליצרידים. יש מחלוקת האם זה קורה באותו יחס כמו בזמן שובע, או שהיחס הזה משתנה )ל

.(. לא עדיין ברור למה זה קורה, אולי זה לייצור חום, אולי לבקרה75%במקום 30%

112

, )כי בתאים אין מספיק גלוקוז( בחולי סכרת, קשה לסנתז טריגליצרידיםל ידי אינסולין. סינטזה של טריגליצרידים מוגברת ע

גופיפי קטו. לכן הם מפרקים חומצות שומן לאנרגיה ויוצרים

פירוק של טריגליצרידים מואץ על ידי גלוקוגון ואפינפרין.

פוספוליפידים:

פוספוליפידים עם ספינגוזין תהיה שונה כי צריך שלד שונה של יצירת גליצרופוספוליפידים.קורסר ל-פוספטידאט הוא הפרה

ספינגוזין.

. , בגולג'י ובממברנה הפנימית של המיטוכונדריהER-מיוצרים בממברנת הפוספוליפידים

השפעול מתבצע על שפעול לאחד משני מרכיבי הריאקציה. קודם צריך להיות

ת הכהל או לשפעל את א לשפעל -יש שתי אסטרטגיות(. CTPידי ציטוזין )

הפוספטידאט:

מאבד פוספט ונקשר לפוספטידאט. מתקבל CTP-ה שפעול הפוספטידאט: .1

CDP-שידחוף את ה ,. אז יבוא האלכוהולCDP-ל קשור לדיאצילגליצרו

.CMP-החוצה ויתקבל הפוספוליפיד, ו

אינוזיטול, -, כי קבוצת הכהל יכולה להשתנותהתהליך הזה הוא גמיש

אתנולאמין צריך לעבור -כדי לקבל את הפוספטידילפוספט, סרין. -3-גליצרול

קודם בפוספטידיל סרין )ענף ימין(. כדי לקבל את הקרדיוליפין )ענף שמאל(,

צריך לעבור בפוספטידיל גליצרול. האנזים שמייצר את הקריוליפין

-מפוספטידיל גלירצול שונה בין חיידקים ואאוקריוטים. הבדל נוסף

צרול, , את הפוספטידיל אינוזיטול מקבלים מהפוספטידיל גליבאאוקריוטים

על ידי החלפת קבוצת הראש. בחיידקים, פוספטידיל אינוזיטול מתקבל ישר

דיאציל גלירצול. CDP-מ

, כמובן יכולות להשתנות ולכן כל פוספוליפיד כזה הוא R1, R2חומצות השומן

רוב הן כן יהיו קבועות. משפחה של פוספוליפידים. בפוספטידיל אינוזיטול, ל

-על ידי פוספורילציה, ובצורה הזו היא מגיבה עם ה תקודם קבוצת האלכוהול משפועל. CTP-על ידי ה הכהליםול שפע .2

CTP ליצירה שלCTP-alcohol .אז הוא מגיב עם הפוספטידאט ונוצר הפוספוליפיד .

ן בדיאטה. ממברנת הפלסמה. צריך לצרוך הרבה כולי 50% מהווההנפוץ ביותר ביונקים. הפוספוליפיד פוספטידיל כולין הוא

במידה והכולין זמין בצורה מספקת, הוא יווצר על ידי שפעול הכולין, בתהליך שתואר למעלה.

זה תהליך מתילציות. שלוש , הגוף ייצר פוספטידיל כולין מפוספטידיל אתנול אמין בסדרה שלאם הכולין נמצא במחסור

שם נמצא האנזים שעושה את המתילצות. שקורה בכבד, כי רק

. בכבד הוא יעבור )טרימתיל אמין( TMA-עודף של כולין גם לא טוב. חיידקי המעי לוקחים את עודף כולין והופכים אוותו ל

הוא מוביל לשקיעת של -נמצא בקורלאציה להתפתחות אתרוסקלרוזיס TMAO. ריכוז TMAO -ויהפוך לאוקסידציה

זה קורה לא ידוע. בוהמנגנון .כלי הדםכולסטרול בדפנות

ראש האלכוהולי. גם יכול להיווצר מפוספטידיל אתנולאמין על ידי שתי מתילצות, או על ידי חילוף הפוספטידיל סרין

113

ספינגוליפידים:

ER-בשיתרחשו שלבים 4-צרמיד. הקבוצת האמינית של הצרמיד צריכה להיות משופעלת. בתוצר הסינתזה הראשון הוא ה

בל הספינגוזין.יתקובגולג'י

חומצת רות של סינתזה, שהחלו כולם משיש המון סדלהבין ממש לדעת כל סינתזה, אלא היא חזרה והדגישה שלא צריך *

השומן.

, מצמידים לו סרין, מה שמקנה לו את החלק האמיני. אז מתווספת חומצת A-פחמנים( קו 16מפאלמיטט ) כאן מתחילים

ווסת הקבוצה הפולרית )סוכר או מיאלין(. . בסוף מתהשומן

משמעות רבה כשליחים , וכנראה יש להםlipid rafts-תפקיד הספינגוליפידים לא ברור לחלוטין. הם נמצאים בריכוז גבוה ב

ים סיגנלים של חיים ומוות. קובעים אם התא יופנה לאפופטוזיס או השרדות.כוושניונים שמת

גנגליוזידים:

בריכוז גבוה, lipid rafts-בנמצאים גם יש עליהם הרבה שיירי סוכר. הם ליפידים יותר משוכללים. -ם ספינגוהגנגליוזידים ה

.בבלוטת יתרת המוח הם רצפטורים להורמונים. וחשובים להעברת אותות

בקרה על סינתזת ליפידים

DAG-גם הפוספטידאט, וגם ה. DAG-, שמפרק פוספטידאט לכל צורות הסינתזה שהזכרנו מבוקרות על ידי האנזים ליפין

חשובים להעברת אותות.

מסונתזים טריגליצרידים, פוספטידיל סרין, פוספטידיל כולין ,כאשר הוא פעיל. איזו סוג ליפידים יעבור סינתזה הליפין קובע

ופוספטידיל אתנול אמין. כאשר הוא לא

דיאצילגליצרול -פעיל, יש אנזים אחר שעובר

ותר קרדיוליפין ואינוזיטול. קינז, ואז נקבל י

במצב פעילות הליפין נקבעת על ידי זרחון.

מזורחן הוא בציטופלסמה, ובמצב לא מזורחן

. , וזה המצב הפעיל שלוER-הוא על ממברנת ה

נוק אאוט שלו בעכברים גורר אובדן משקל רציני. הם מאבדים מסת שומן. כאשר הוא מבוטא בעודף, העכברים מאוד שמנים.

כולסטרול

כולסטרול משמש כמרכיב קריטי בממברנות, ודואג לייצוב שלהם. בנוסף, כולסטרול הוא הבסיס לסינתזה של הורמונים

סטרואידים ומיצי מרה.

114

סינתזה של כולסטרול:

ופלסמה יתר הרקמות יודעות לסתנז כולסטרול ברמה נמוכה. תחילת הריאקציה היא בציטאתר הסינתזה העיקרי הוא הכבד.

היא כוללת ארבעה שלבים עיקריים: .ER-וסיומה ב

. )מולקולה של שני פחמנים( מקורם באצטטפחמנים( 27)כל אטומי הפחמן של הכולסטרול .1

.mevalonate-ל האצטטאת בשלב הראשון הופכים

זה שלב קובע קצב, לא הפיך, שנתון לרגולציה מחמירה.

אנזים תיאולז הופך את הופך שני אציטל קטו: אקציה היא כמו ביצירת גופיפיתחילת הרי

ביתא -הידרוקסי-ז הופך אותו לביתאסינת-HMN-CoA, ואנזים A-קו-ילאצט-לאצטו A-קו

-HMN-CoAלמעט ההבדל שהאנזים ,עד פה זה כמו ביצירת גופי קטו. A-קו-מתילגלוטריל

בריאקציה הזו ז ביצירת גופי קטו. האנזיםאקציה הזו הוא איזופורם של הסינתז בריסינת

יצור גופי קטו פועל במיטוכונדריה. לפועל בציטופלסמה והאנזים בריאקציה

רדוקטז, תוך פירוק HMN-CoAאנזים הפוך למוואלונאט ע"י HMN-CoA-שלב האחרון הב

, והוא זה שאחראי על ER-. הרדוקטאז הוא אינטגרלי בממברנה של הNADPHמולקולות 2

.הריאקציה הלא הפיכה בתהליך

פחמנים. 6המוואלונט הוא מולקולה של

.מולקולות איזופרן משופעלותיצור .2

. הם מזרחנות את ATPמולקולות 3משקיעים ממוואלונאט כדי לקבל איזופרנים

המוואלונט בשלוש ריאקציות עוקבות )כל פעם מוסיפים זרחן אחד(, ואז נעשת

שני בתהליך תקבלים מ. פחמנים 5, כך שהאיזופרן הוא עם קרבוקסילציה-דה

-האחד הוא איזופנטיניל פירופוספט, והשני הוא די -איזומרים של איזופרן

פירופוספט. ההבדל ביניהם הוא במיקום הקשר הכפל. שניהם נוצרים אלילאתיל

איזופרנים משופעלים נחשבים . הם , ונמצאים בש"מ זה עם זהבאותה הכמות

בציטופלסמה.בגלל הפוספטים שעליהם. גם תהליך זה קורה

פחמנים. הסדר בו נעשית הדחיסה הוא: 30מולקולה של ,squaleneלקבל משופעלים רניםאיזופ 6דחיסה של .3

פחמנים(, שנדחסים עם עוד 10) גרניל פירופוספט( נדחסים ליצירה של כל אחד פחמנים 5) ים של האיזופרןרהאיזומ 2

פחמנים(. 30ן )לים נדחסים ליצירה של סקוולא(. ואז שני פארנזפחמנים 15) פירופוספט איזופרן ליצירה של פארנזיל

.ER-ריאקציה זו מתרחשת ב

לריאקציות אחרות. למשל איזופרן חשוב גם הביניים תוצר

קורסרים לסינתזה של ויטמנים. בצמחים -מהווים פרה הם

קורסרים לסינתזה של גומי/שרף. בחיות, הם -הם פרה

ולקולה שמוסיפים אותה על משמשים ליצירה של גרניל )זו מ

עוברים מודיפיקציה של גרניל. למשל rab-וה ras-חלבונים אחרים כמודיפיקציה פוסט תרגומית(. חלבוני ה

115

4מבנה טבעתי קשיח, של מולקולה בעלת -כולסטרול , ומתקבלשפעול וציקלאיזציה ן עוברולסקו .4

. ER-שלב המתרחש בטבעות.

אפוקסיד. זאת תוך -מה שהופך את הסקוולן לסקוולןחמצן, אטום השפעול הוא ע"י תוספת של

תוצר הביניים ע"י אנזים ציקלז, טבעות. מהסקוולן המשופעל מתחילות להתקבל NADPHניצול

פחמנים ויתקבל הכולסטרול. 3ריאקציות יצאו 19הוא לנוסטרול. אז בסדרה של

שים דגש על האנזימים שדיברנו עליהם בכיתה. חשובים לא צריך ממש ללמוד את כל רשימות האנזימים. יש לאמרה ש*

העקרונות והתהליכים.

העלות האנרגטית ביצור כולסטרול:

A ,18-מולקולות אציטל קו 18בסה"כ צריך

3)כל שפעול של איזופרן דורש ATPמולקולות

ATP מול' 14-איזופרנים(, ו 6. משפעלים

NADPH 2 ת)כל יצירת מוולונאט דורש

NADPH יצירת הסקוולן עוד ,NADPH ,

והציקליזציה גם(.

פחמנים )בשלב שפעול האיזופרן 9מאבדים

פעמים, ובעת 6יאבד פחמן אחד, וזה יקרה

פחמנים(. 3הציקליזציה מאבדים

או נשלח לרקמות אחרות. אם הוא מיועד . חלק הופך לסטרואידים, לויטמינים, ז הולך לממברנהכולסטרול שסונתמעט מה

זה אסתר. -. הצעד הראשון הוא לחבר אותו לחומצת שומן ככולסטרולך להיות משונע בדםקמות אחרות, עליו למצוא דרלר

)נוצר היא חיבור של הידרוקסיל לכולסטרול הופך אותו ליותר הידרופובי ומונע את כניסתו לממברנה. אופציה נוספת

. הסינתזה על , ומולקולות אלו חשובות לרגולציהכולסטרול(-הידרוקסי

בקרה על סינתטזת כולסטרול

ט. הוא נתון לכמה רמות של למוולונ A-אציטל קו משתתף בהפיכתרדוקטאז ש-HMG-CoA-הבקרה העיקרית היא על ה

בקרה, כי סינתזה של יותר מידי כולסטרול היא רעילה:

sterol בשםקטור שעתוק במידה ויקשר אליו פ .אלמנט רגולטורי יש פרומוטור בעלהאנזים . לגן ברמת השעתוק .1

regulatory element binding protein (SREBP) .באופן רגיל ה הגן ישועתק-SREBP קשור לממברנה של ה-ER עם

ילווה את SCAP-. כאשר רמות הכולסטרול נופלות, הSERBP cleavage activating protein (SCAP) חלבון נוסף בשם

חיתוכים פרוטאוליטים )על ידי מתלופרוטאז וסרין פרוטאז(, מה שישחרר את לגולג'י, שם הוא יעבור שני SREBP-ה

. אותו דומיין יגיע לגרעין ויאפשר SREBP-בתוך ה DNA-החלק שנקשר ל

שעתוק של האנזים.

קשורים SREBP-ו SCAP-כשרמות הכולסטרול תקינות או גבוהות, חלבון ה

צא באסוציאציה עם נמ SCAP-, ולא יכולים לעבור שפעול. הER-לממברנת ה

הם סנסורים של INSIG-וה SCAP-. הINSIG (insulin induced gene)חלבון

116

-ל INSIG-האסוציאציה בין הברגע שהכולסטרול קיים במידה מספקת, הוא יגרור שינוי מבני שיחזק את כולסטרול.

SCAP .ברגע שהכולסטרול יהיה חסר, האסוציאציה תחלש ויתאפשר ניתוק של ה-SCAP וה-SREBP.

כולסטרול, ולכן הוא מהווה רגולטור -נעשית על ידי כולסרול או הידרקוסי INSIG-וה SCAP-*האסוציאציה בין ה

לסינתזה של כולסטרול.

, במנגנון לא ידוע מעכב את התרגום של הרדוקטז.פחמנים מהסינתזה( 15)תוצר הביניים של זילרנאהפ ברמת התרגום. .2

INSIG-חלק מה .הפירוק, דגרגציה ברמת .3

אנזים שעושה ליגז ) E3-נמצא באסוציאציה ל

סטרול רמות גבוהות של כולטינציה(. ייוביקוו

. זה הרדוקטז אנזיםמבני של מובילות לשינוי

, וכך טינציהיחושף שייר ליזין שרגיש ליוביקוו

לאחר . מסומן לפירוק בפרוטאוזום הרדוקטאז

טינציה, תתתרחש מודיפיקציה של יהיוביקוו

geranylgeraniol שתאפשר את יציאת האנזים ,

מתוך הממברנה וכך הוא יוכל לעבור פירוק על

ידי הפרוטאוזום.

אם כך, הכולסטרול מפחית שעתוק ותרגום, וכן מאיץ את הפירוק.

AMP-י הזרחון מתבצע על יד במצבו המזורחן הוא אינו פעיל. וקטאז מבוקרת על ידי זרחון.דפעילות הר .ברמת הפעילות .4

-יש לזכור שה, וזה קורה ברעב. קינז(-קינז-AMP)ע"י אנזים אחר בשם AMPקינז מופעל כאשר יש הרבה AMP-קינז. ה

AMP-מזרחן גם את ה קינז-ACC ולכן מגביל ,

סינתזה של כולסטרול במקביל להגבלת הסינתזה של

חומצות שומן.

סיכום הבקרות

האנזימטיות/אלוסטריות/הורמונליות:

זת כולסטרול.< יגביר סינת--ינסולין^ א

זת כולסטרול.< יעכב סינת--^ גלוקגון

זת כולסטרול.< תעכב סינת--^ רמת אנרגיה נמוכה

זת כולסטרול.< יעכב סינת--^ הרבה כולסטרול

.רמת השינועב .5

לא פירטה בכיתה.

117

ט של כולסטרול וטריגליצרידים בדםטרנספור

הפתרון הוא וצריכים להגיע לשריר, למוח ולאיברים אחרים. , נאגרים ברקמת השומן, עי()וקצת במ הם מסותנזים בכבד

ולסטרול, כילומיקרונים. הליבה עשירה בככפי שראינו ב, המכילים מרכיב חלבוני וליפידים, ליפופרוטאיניםחלקיקים

להם חלק הידרופילי. פוספוליפידים כי יש במעטפתאסתר, טריגליצרידים. -כולסטרול

ליפופרוטאינים.-האפוחלבונים אלו הם עושים את הבקרה על התנעותיות של הגופיף. ש ,חלבוניםהחלק השומני עטוף ב

הם עוזרים לליגזות לפרק את החלקיק כשצריך לפרק אותו.מלבד ההכוונה לאיברי המטרה,

ם יותר ליפידים, כך הם פחות צפופים. ככל שהם מכילי הם דומים במרכיבים, ושונים בגודל ובצפיפות.ליפופרוטאינים: הסוגי

הכי עניים בהם. HDL-שירים בטריגליצדירים, והעהכילומיקרונים הכי

אר זה הליפידים האחרים והחלבונים. זה טריגליצרידים, הש 90%הם הכי גדולים, והכי פחות צפופים. כילומיקרונים. .1

. )חלבון מאוד גדול( apo-B-48יש להם חלבון ייחודי להם בשם

. האוכל השומני מתפרק במעי לחומצות שומן, הן ומובילים אותם אל הרקמות הם אוספים את השומנים מהדיאטה

נארזים גם הם שם , שהופכות אותן לטריגילצירידים. (entrocyte)תאי נקלטות על ידי תאי האפיטל של המעי

ככילומיקרון ונעים בדם.

פרוטאין ליפז, שמפרק את -ליפובסביבת תאי המטרה משפעל לומיקרון,שנמצא על המעטפת של הכי ,apoC-II-חלבון ה

חומצות שומן, שנספגות ברקמות . עם פירוק הכילומיקרון יוצאים הטריגליצרידים, ומפורקים מהםהכילומיקרון

השונות )לאריזה או פירוק(.

, ר המרכיבים של החלבונים, כלוסטרולמכילים הרבה פחות טריגליצרידים, ועדיין את כל שאשנותרו שיירי הכילומיקרון

בכבד, יש רצפטור אקסוגני. -זה המסלול החיצוני השיירים נשאים בדם אל הכבד. .אסתר, פוספוליפידים-כולסטרול

הכבד . בליזוזום . בעזרת רצפטור, הכילומקרון נכנס לתא הכבד, שם הוא מפורקapoE -לחלבון אחר של הכילומיקרון

.VLDL-את ה שפורקו מייצר מהשיירים

מאשר פחות טריגליצרידיםיש את אותם המרכיבים, אבל בהם . VLDL (very low density lipoprotein)-ה .2

-, שהוא חלבון שנוצר מאותו הגן )בעצם הapoB100יש B48-ההרכב החלבוני גם דומה, אבל במקום ה .בכילומיקרונים

B48 הוא ה-B100 )של התפקידם . מקוצר, שעבר חיתוך-VLDL הוא לשנע את הליפידים האנדוגנים שהכבד סינתז

. II-C-apo-המשופעל בקפילרות של תאי המטרה על ידי הליפז שקולט את VLDL-ה )הכולסטרול, הטריגלצרידים(.

מדולדל שנקרא VLDLחומצות השומן נלקחות על ידי תאי רקמת השומן או תאי השריר. לאחר הפירוק נותר

intermediate density lipoproteins (IDL)ה .-IDL יגיעו לכבד, שם הם יפורקו, ויסונתזו שוב כ-LDL .

אסתר בליבה. -הם מכילים הכי הרבה כולסטרול וכולסטרול .LDL (low density lipoproteins)-ה .3

, ולכן הם מבקרים כמה סינתזה חדשה של כולסטרול תהיה לרקמות שהכבד סינתז את הכולסטרול תפקידם הוא להביא

LDL-וישוב לכבד. הוא יקלט על ידי ה באיברי המטרה לא יפורק LDL-, הבד. כאשר יש מספיק כולסטרול בתאי הגוףכב

יכנס פנימה באנדוציטוזה ביחד עם הרצפטור, ויגיע אל הליזוזום לפירוק. בליזוזום יווצרו ממנו טיפות רצפטור בכבד,

תוקע האנדוגני ) את סינתזת הכולסטרול עכברול החופשי יכול לשומן, כולסטרול, חומצות שומן וחומצות אמינו. הכולסט

. רדוקטז(-HMG-CoA-ה יצירת מעכב אתבממברנה, וכך SREBP-את ה

המסלול האנדוגני.לכבד הוא LDL-, וחזרתו של הLDL-עד הפיכתו ל VLDL-המסלול שעובר ה

ישקע בתאי האנדותל של הדם תיווצר טרשת. LDL-אם ה

118

ליצירה חדשה של כולסטרול אסתר )אבל זה יהיה עם חומצות אסתריפיקציה-לעבור רהגם יכול שי החופ הכולסטרול

שומן אחרות ממה שהוא היה קשור אליהם קודם. בצורתו של הכילומיקרון הוא היה קשור לח. לינוליאט. עכשיו הוא

. יקשר לפלמיטוליאט או אוליאט(

דומיין תוך הוא טרנסממברנלי. יש לו כמה LDL-להרצפטור

וכמה דומיינים חוץ תאיים )הדומיין שקושר את תאי קצר,

בסביבה, הרצפטור יושב עם LDLבהיעדר (.LAנקרא LDL-ה

-קונפורמציה פתוחה באזור החוץ תאי. אם יש קשירה של ה

LDL ,תהיה אנדוציטוזה של הרצפטור עם ה-LDL בתוך .

הרצפטור עובר לקונפורמציה הסגורה, ואז הוסיקולה

זה קורה באנדוזום .והרצפטור LDL-המתאפשר ניתוק בין

, הרצפטור ישוב לממברנה .)הבועית שנכנסה באנדוציטוזה(

.ימשיך אל הליזוזום LDL-ה

. להטרוזיגוטים יש מוטציה היא אוטוזומלית דומיננטיתה להיפרכולסטרולמיה משפחתית.ברצפטור גורמות מוטציות

הומוזיגוטים אפילו יותר. התמותה מאוד גבוהה בקרב הומוזגיגוטים, בגילאים לגבוהות של כולסטרול בדם, ו רמות

הטרוזיגוטים בסיכון גבוה לטרשת. ביטוי כדי לשרוד הם זקוקים להשתלת כבד. . וסקולריות-, עקב מחלות קרדיוצעירים

אזורים שמתווכים רוב המוטציות הן בהוא שקיעה של הכולסטרול בתוך גופיפים שנקראים קסנטומות. נוסף קליני

מעבר בין קונפורמציה סגורה ופתוחה של הרצפטור.

עודף בכולסטרול נאגר ברקמות השונות ובדפנות כלי הדם, בעיקר באזורים של פיצול ארתרוסקלרוזיס:-טרשת עורקים

הליך ארוך מערבולות בזרימה(. כולנו מתחילים לפתח טרשת מהלידה, ובתללכלי דם קטנים )זה קשור בזרימה של הדם ו

המחומצן LDL-, ואז שוקע ושוקע בדפנות כלי הדם. מאקרופאג'ים מזהים את הoxLDL-עובר חמצון ל LDL -שנים ה

לים וככים לתאי קצף. תאי הקצף יהופכדי לפרק אותו, מחומצן LDL ושבלע יםמקרופאג'בפאגוציטוזה. בולעים אותו ו

ל לסתום את כלי הדם. במוח זה יגרום לשבץ, בעורק קורונרי זה ליצור פלאק בדופן כלי הדם. הפלאק הולך וגדל ויכו

. MI-יגרום ל

תפקידם העיקרי הוא להחזיר כולסטרול חופשי אפשר לדמות אותו לשואב אבק, .HDL (high density lipoprotein)-ה .4

-ולסטרול וכולסטרולכמעט ואינו מכיל כ הוא מסונתז כחלקיק מאוד קטן, ובעת שנוצר אל הכבד.ורקמות אחרות מהדם

, שיודע לעשות LACT. הוא מכיל בעיקר חלבונים ופוספוליפידים. בנוסף יש בו אנזים חדש( HDL)זה נחשב אסתר

כולסטרול את השמעביר ABCA1. הוא נקשר לטרנספורטר apo-A1. על המעטפת יש אסתר-כולסטרולמכולסטרול

הגיע מתאים מתים, יכול ל HDL-כולסטרול שנשאב לתוך הה. אסתר-ובו הוא הופך לכולסטרול HDL-לתוך ההחופשי

הבשל שב אל הכבד, ופורק בו את HDL-ומכולסטרול חופשי בדם. ה VLDL-משיירים של כילומיקרונים, מתאי קצף, מ

-(. רוב הכולסטרול הזה ישמש ליצירה של מלחי מרה. זה מסלול הSR-BIהכולסטרול שאסף )הרצפטור שקולט אותו הוא

reverse cholesterol phatway.

יש פחות כולסטרול בדם. ו, הבדם" יותר יעיל הביא, ה"שHDLככל שיש יותר

וסקולריות בגיל צעיר. -טנג'יר בה יש המון כולסטרול בדם ובעיות קרדיו בעייה בטרנספורטר גורמת למחלת

119

סיכום המסלול של הכולסטרול:

מתחילים במסלול האקסוגני. השומנים בדיאטה

של המעי רקים לח. שומן, בתאי האפיטל מפו

ים ככילומיקרונים. זרחוזרים לטריגלצרידים, נא

תאי שריר ותאי נוסעים בדם ופורקים ח. שומן ב

שומן. שיירי הכילומיקרון חוזרים לכבד ומפורקים.

ממשיכים במסלול האנדוגני. הכולסטרול האנדוגני

-אסתר, נארז כ-שיוצר בכבד הופך לכולסטרול

VLDLגיע לרקמות, פורק חומצות שומן והופך ל, מ-

IDLה .-IDL יאבדו עוד טריליצרידים, ויהפכו ל-

LDLשיחזרו לכבד )או שה ,-IDL יחזור כמו שהוא

יעשה את אותו LDL-(. הLDL-לכבד ושם יהפוך ל

מסלול בין הכבד לרקמות וישוב לכבד. בדרך חלק

ממנו ישקע בדפנות כלי הדם. יווצרו תאי קצף.

בכבד שיסע בדם HDL: יווצר reverse-המסלול

ויאסוף שיירי כולסטרול, אותם הוא יחזיר לכבד.

ליצרידים בדם:גהנורמות של כולסטרול וטרי

או לא רצוי שיהיה הרבה כולסטרול כולל

, והרבה טריגליצרידים.LDLהרבה

זה בסדר. HDLהרבה

הגבולות האלו משתנים כל הזמן בהתאם

למחקר.

יתן לשלוט ברמות כולסטרול גבוהות מדי?כיצד נ

שתי דרכים:

בגוף ויוצאים הם לא נספגים חזרה כךשקושר מלחי מרה במערכת העיכול, resinניתן לסנתז הרבה מלחי מרה. יש .1

אפשר לסתנז יותר מלחי מרה מכולסטרול. בכבד ה. לכן בצוא

זה נעשה על ידי סטטינים. לעכב את סינתזת הכולסטרול האנדוגני, על ידי עיכוב הרדוקטז. .2

יש להם ובה לסרטן, אבל המנגנון לא ידוע. כמה דברים מעבר לעיכוב הרדוקטז. היום יודעים שזו תרופה ט הסטטינים עושים

ם(. לא ברור מה המנגנון בו מהנוטלי 15%-תופעות לוואי לא רצויות. זה יכול להוביל לכאבי שרירים בלתי נסבלים )אצל כ

שמפרק מסת שריר. 1-לכאבי שרירים, יש השערה כי הסטטינים מעודדים הפעלה של גן אטרוגין ים גורמיםסטטינ

120

נגזרות חשובות של כולסטרול

מלחי מרה. .1

בהמסת השומנים שבדיאטה הם מסייעים . כךסיל, מה שהופך אותם ליותר פולריםמוסיפים לכולסטרול קבוצות הידרוק

סופגים יותר טוב את השומנים בדיאטה. מלחי מרה ראשונים נוצרים בכבד ,מרהלליפזות. ככל שיש יותר מלחי םבהנגשתו

מפעולת חיידקים במעי. אם יש יותר מידי כולסטרול במיצי מרה, הם ס המרה. מלחי מרה שניוניים נוצריםונאגרים בכי

שיצאו בשתן. או המסה שלהם כדיבניתוח הוא הוצאתםטיפול באבני מרה יכולים לשקוע ולהפוך לאבני מרה. ה

לא צריך לדעת. -שקף עם מסלול מלחי מרה

הורמונים סטרואידים. .2

ונתזים מכולסטרול:סהורמונים שמ 5משמשים כמולקולות של העברת אותות ברמה הסיסטמית. יש

. הורמוני המין: פרוגסטרון, אסטרוגן, טסטוסטרון. 1

.קורטיזול הסטרס . הורמון2

לכן יש לו השפעה גם על נפח הדם ולחץ הדם. מלחים בכליה.. אלדוסטרון, ששולט על משק ה3

אין להם רצפטור חיצוני בממברנה, הם יכולים לחצות את הממברנה של רואידים הם פקטורי שעתוק. כל ההורמונים הסט

רעין, , ההורמון והרצפטור מובלים לגאליו . יש להם רצפטור פנימי בציטופלסמה, וכאשר הם נקשריםבדיפוזיה המטרה איבר

להיקשר הורמון לא נכנס לבד לגרעין אלא צריך-הקומפלקס רצפטורלעיתים ועושים שעתוק. DNA-נקשרים לאלמנט ב

זה מגדיל את רמות הבקרה.לקומפלקס נוסף כדי להגיע לגרעין.

. Dויטמין .3

Dשנקלט מהשמש. ויטמין UVמכולסטרול בשורה של צעדים, ולשם כך צריך אור . הוא נוצרבגוף חד מהויטמינים הנחוציםא

בגלל חוסר בסידן וחסר ,החלשות העצמות -גורם לרככת Dל המטבוליזם של סידן וזרחן. חוסר בויטמין חשוב לבקרה ע

ומפתח בתנועתיות, מתקשיםבהתסתיידות של עצם וסחוס. אנשים שחולים ברככת הם בעלי עצמות רכות ולא יציבות,

. של הגוף את המשקל ן לשאת, מה שמקשה עליהO ם שלהם צורתרגליה

אינטגרציה של מטבוליזם שומנים וסוכרים

הגוף כל הזמן מתנדנד בין )אנבוליזם( לתהליכי הפירוק )קטבוליזם(.מטבוליזם מתייחס לשיווי משקל בין תהליכי הבנייה

מצבי רעב ושבע.

. זו לא כל ואפינפרין, והורומון השובע אינסוליןינו בעבר את הרגולציה ההורמונלית ע"י הורמוני הרעב )והסטרס( גלוקגון צי

שמכתיבים את התהליכים. כך למשל גרלין, metiatorsהתמונה, יש עוד מספר רב של הורמונים, ציטוקינים, פפטידים ושאר

אדיפוקינים )ציטוקינים שמייצרת רקמת השומן והם בעלי השפעה סיסטמית(.

אים, והמטרה היא שסך האורגניזם כולו יפיק תועלת, ולא תא מסוים. כל תא באורגניזמים רב תאיים יש תקשורת בין הת

. כך למשל רקמת השומן החומה לדלק מטבולי אחראחראי על תפקיד שונה ויש לו צרכים מיוחדים. לכל רקמה יש גם העדפה

.רקמת השומן הלבנהשנאגר בשומן ולשם כך היא מפרקתאחראית על יצור חום,

121

וליזם באיברים שונים: נתונים על מטב

המוח רק מקבל אנרגיה ולא מייצר. תפקידו

הוא לבקר את פעילות שאר האיברים. הוא

יודע לנצל גלוקוז או גופי קטו בלבד.

בשאר האיברים, הדלק המועדף הוא חומצות

גם שרירי השלד וגם שריר -שומן. לשרירים

הלב, יש מאגרי גליקוגן, וכך גם לכבד.

ת השומן( נאגרים בנוסף גם בכבד )וברקמ

טריגליצרידים, אותם הם יכולים לפרק

ולשלוח לרקמות אחרות שצריכות חומצות

שומן.

בנוסף לחומצות שומן, יכול לייצא גם הכבד הוא "המלך" של המטבוליזם. הוא אחראי על רגולציה של כל התהליך המטבולי.

גלוקוז וגופי קטו.

וקוז בדם בטווח קבוע, כדי להזין את המוח ערכי הגלמטרת ההומאוסטזיס היא לשמור על . הומאוסטזיס שמירה עלגוף יש ב

-, ובעת רעב, אסור שהם ירדו מתחת ל110mg/dLבשובע, אסור שערכי הגלוקוז יעלו על . והלב באספקה הקבועה של גלוקוז

60mg/dL.

ם יהיה ניצול של ברעב, קודהיא לשמר את החלבונים. לכן של הומואוסטזיס מטרה נוספת

הגליקוגן, רק אז של חומצות השומן ורק בסוף החלבונים. חומצות השומן שיפורקו ברעב יופנו

לספק אנרגיה לאיברים לא חיוניים, כדי שהגלוקוז שנותר בגוף יגיע למוח. אם הרעב ימשך זמן רב,

ת המוח. ומאגרי הגלוקוז יתרקנו, חומצות השומן יופנו ליצירה של גופי קטו שיזינו א

בזמן שנת רמות האינסולין בדם משתנות בהתאם לרמות הגלוקוז. ות לפי אכילה, פעילות ושינה.רמות הגלוקוז בדם משתנ

לאחר ארוחה רמתן עולה ואז יורדת בהדרגה. .קוז והאינסולין יורדות בתוך הטווח התקיןהלילה רמות הגלו

היא ללא קשר לרמת מהאנרגיה במנוחה. צריכת האנרגיה שלו 20% הוא צורך המוח הוא צרכן האנרגיה העיקרי, המוח:

כאמור הפעילות. לכן הוא זקוק לאספקה קבועה של אנרגיה, שמגיעה בצורה של גלוקוז או גופי קטו. חומצות שומן וגליקוגן

לא מנוצלים על ידי המוח.

122

ן יפוספוקריאטהאנרגיה שלו הם גליקוגן ומאגרי מהחמצן המולקולרי במנוחה. 30%השריר אחראי לצריכה של השריר:

ן קינז מזרחן אותו )ומפרק ין. פוספוקריאטין נמצא בש"מ משקל עם קריאטיהפוספוקריאט. (מאגר אנרגיה ייחודי לשריר)

ATPפוספורילציה ומייצר בכך -( וגם עושה לו דהATP בשניות הראשונות של כיווץ .

הפירוק קריאטין מגיע לשתן. השריר, הפוספוקריאטין הוא זה שמתפרק, ותוצר

מהווה כשמאגריו נגמרים, השריר עובר לפירוק גליקוגן. נוכחותו הקינז בדם

(.ATPאינדיקציה להרס של השריר )השריר פורק על מנת לקבל

האנזים מסונתז על ידי שני גנים, ומתפקד כדימר. ידועים שלושה איזופורמים שלו:

BB ,)הנפוץ במוח(MM השלד(, ו )הנפוץ בשריר-BM .)הנפוץ בשריר הלב(

בדם כדי לדעת אם שר לעקוב אחרי רמות האיזופורם הללביבאוטם שריר הלב אפ

היה אוטם.

ממסתו היא 10%-ממסת השריר. זאת לעומת הכבד, ש 2%שריר השלד הוא בעל מאגר גליקוגן גדול. הגליקוגן הוא רק

מהגליקוגן בגוף מצוי בשריר. 75%בד בגוף, אז גליקוגן. אבל מאחר ויש הרבה יותר רקמת שריר מכ

אולם .(G6P-הפוספטאז הנחוץ לייצר גלוקוז מ )אין לו בכלל את ולכן לא עושה גלוקוניאוגינזה ,השריר אינו מייצא גלוקוז

אין לו רצפטורים לגלוקגון. .יגיע לכבד לגלוקוניאוגינזה )מעגל קורי(במאמץ הוא מייצר לקטט ש

. האחד הוא שרירים שמתכווצים לאט, כמו שריר הגב. השני הוא השריר המהיר שמתכווץ שרירי שלדשל יש שני סוגי

. , כמו שרירים של העיןבמהירות ובפתאומיות

יש להם תפקידים שונים, ולכן מספר

השרירים שמתכווצים לאט הבדלים.

צריכים לעבוד לתקופה מתמשכת בלי

להתעייף. מה שמעייף את השריר הוא

הלקטט, ולכן עושים בעיקר

מטבוליזם אירובי. לשם כך הם

זקוקים להרבה מיטוכונדריות

ומיוגלובין.

שרירים שמתכווצים מהר צריכים

לעבוד מהר וקשה לפרקי זמן קצרים.

-מטבוליזם אנלכן הם עושים יותר

. זקוקים לפחות מיוגלובין ומיטוכונדריות, וכן מצטבר בהם לקטט . משום כך הםאירובי

מאוד תלוי בפעילות אירובית, ועל כן הוא מאוד עשיר במיטוכונדריות. הוא משתמש בגלוקוז ובגופי קטו לאנרגיה, שריר הלב

אספקת הגלוקוז ל בניגוד. יש השערה שזה בגלל שאספקת חומצות השומן היא יותר סדירה, חומצות שומן אבל הכי מעדיף

לאספקה קבועה וגבוהה של אנרגיה, הוא יעדיף מקור אנרגיה יציב. שנעה בין מצבי רעב ושובע. מאחר והלב זקוק

ממסת הגוף 21% -היא מהווה מאגר אנרגיה מאוד גדולת את הטריליצרידים. רקמת השומן יוצרת ומאחסנ רקמת השומן:

רול קינז.רקמת השומן צריכה גלוקוז כדי ליצר טריגלצרידים, כי אין לה גליצממסת הגוף של נשים. 25%-של גברים, ו

מגליצרול. לא חייב גלוקוז(. עיקר G3P)הכבד יכול לייצר .שנחוץ לייצור הפוספטידאט G3P-מהגלוקוז היא יוצרת את ה

הבקרה על סינתזה/פירוק של חומצות שומן היא על ידי אינסולין ואפינפרין.

כלייה הופכת לאיבר מטבולי, והיא , ההכליה עסוקה בלייצר שתן ולפנות מלחים ומטבוליטים שונים מהגוף. ברעב הכליה:

מהרמת הסוכר בדם ברעב הגיעה מהכליה. 50% .)ביחד עם הכבד( מרכזי שעושה גלוקוניאוגינזהאיבר

123

אינטגרציה של כל המטבוליטים. הכבד יודע להגיב יברי הגוף השונים. הוא צומת הכבד מפיץ את האנרגיה לכל א הכבד:

בזמן שובע הם מסנתז הגוף השונים, ולהחליט אם לסתנז או לפרק חומרים שונים. לצרכים של הרקמות השונות ולמצבי

טוקסיפיקציה )נטרול -דהבנוסף הוא אחראי על . בזמן רעב, הוא מייצר גופי קטו. VLDL-טריגליצרידים, ומסיע אותם בגוף כ

רעלים(. המזון המערבי מכיל הרבה רעלים. הכבד מפרק אותם ומפנה אותם מהגוף.

אם למעגל הפנטוז -המסלול אליו הוא ילך יכתיב לאן ילך המטבוליזםהבקרה המרכזי בכבד. צומת פוספט הוא -6-וזגלוק

. פוספט, לייצור גליקוגן או לסינתזה של ליפידים

. A-פוספט, פירובט ואציטל קו-6-נקודות המפתח לבקרה של כל המסלולים הם: גלוקוז

כל לגלוקגון ואינסולין יהיו השפעות על

אנזימי המפתח בתהליכים האלו, אולם

בצורה הפוכה, כדי שלא יתרחשו שני

תהליכים הפוכים במקביל.

על גליקוליזה וגלוקוניאוגינזה יש כך למשל

מה בקרה הפוכה, על ידי אותם הגורמים.

שמזרז את הגליקוליזה מעכב את

הגלוקוניאוגינזה, ולהפך.

אצטט )ע"י פירובט ולאו לאוקסרוגנז(, דבר שיקרה יותר בשובע, ידה-פירובט דה )ע"י A-הפירובט יכול להפוך לאציטל קו

בשובע, האינסולין יאקטב את ההידרוגינז ויעכב את הקרבוקסילז, וברעב, גלוקגון קרבוקסילז(, דבר שיקרה יותר ברעב.

הידרוגינז. -יאקטב את הקרבוקסילז ויעכב את הדה -יעשה ההפך

ומן, פירוק וסינתזה של כולסטרול, שינוע של של גליקוגן, פירוק וסינתזה של חומצות ש כנ"ל לגבי פירוק וסינתזה

העקרון בכל הבקרות האלו שלא נעשה את מה שיקדם סינתזה יעכב פירוק, ומה שיקדם פירוק יעכב סינתזה. -טריגליצרידים

הריאקציות ההפוכות בו זמנית.

-סיכום

?בשובעמה קורה

דם תהליכי של אגירה: , האינסולין מקבכבד

ר פירובט קידום גליקוליזה כדי ליציצור גליקוגן,

, כדי שניתן יהיה לסנתז את כל A-ואז אציטל קו

כולסטרול וחומצות שומן, שמהוות -י הליפידיםסוג

. מקור לפוספוליפידים וטריגליצרידים

, פירובט PFKוגן סינתז, גליקאנזימים מאוקטבים:

,ACCאטל, הידרוגינז, ציטרט ש-דה

HMG-CoA reductase.

, אינסולין יקדם יצירה של ברקמת השומן

טריגליצרידים. לשם כך תהיה צריכה של גלוקוז.

, יצור של גליקוגן. בשריר

, מנוצל גלוקוז. אין אגירה של שום דבר. במוח

124

?רעבבמצב של

פירוק חומצות גליקוגן, פירוק גלוקוז בגלוקוניאוגינזה, יצור גלוקגון יקדם, כבדב

גופי קטו. צורישומן, ואם הרעב הוא ממושך אם גם

.CAT-1, פירובט קרבוקסילז, F1,6BPaseאנזימים מאוקטבים: גליקוגן פוספורילז,

. , פירוק טריגליצרידיםלא עושים אפטייק של גלוקוז, ברקמת השומן

. ניצול גופי קטו ,פירוק חומצות שומן, פירוק גליקוגן בשריר

ניצול גלוקוז, אם הרעב ממושך אז גופי קטו. ,במוח

מופעל על ידי גלוקגון, מעוכב -. הוא קינז שפועל ברעבAMPK-השליח שניוני חשוב במטבוליזם הוא

אדיפוקינים , וכן על ידיATP-ו AMPעל ידי אינסולין. בנוסף, עובר בקרה אלוסטרית על ידי

(., כמו לפטין ואדיפונקטיןציטוקינים של רקמת שומן)

סינתזה של עיכוב, יצירת גופי קטוביתא אוקסידציה, יזרז ריאקציות קטבוליות: AMPK-ה

. זה קורה על וליןסנ, בקרה על סינתזת איחומצות שומן וטריגליצרידיםסינתזה של עיכובול, רטכולס

, לבונים ספציפיים ברקמות ספציפיות )הוא מזרחן כל מיני אנזימים בתהליכים הללוידי בקרה על ח

(.וכך מעכב אותם או מאקטב אותם

סיכום:

סכרת

לכל .glut1-4נקראים , אבל אחד הוא לפרוקטוז(.5גנים לטרנספורטר גלוקוז )במצגת 4ידועים :טרנספורטרים של גלוקוז

נה לגלוקוז. שו KMאחד יש

ימוש התדיר של הרקמה.שים לרמות נמוכות של גלוקוז. הם יכניסו תמיד גלוקוז, לשיגר 3-ו 1טרנספורטרים

125

הרבה אינסולין בדם. . הוא יכניס גלוקוז בעת שיש לגלוקוז מאוד גבוה KMמתבטא בעיקר בלבלב ובכבד. יש לו 2טרנספורטר

. בלבלב 2הלבלב מייצר אינסולין על סמך סינגל שיש הרבה גלוקוז. זה מושג על ידי הטרנספורטר

כדי לאפשר סינזתה של חומרי אגירה. 2 הכבד, ינצל הגלוקוז שנכנס דרך טרנספורטר

כמותו בממברנה משתנה לפי סינגל של אינסולין. כשיש הרבה גלוקוז בדם, אינסולין יוצר ביניים. KMהוא עם 4טרנספורטר

כך נכנס יותר גלוקוז לתאים. ממאגרים תוך תאיים לממברנת הפלסמה. זה תהליך מאוד מהיר. glut4סיגנל שמעביר

. זה הומודימר א חיצונית, וביתא פנימיתאלפ -בנוי משתי תת יחידותאינסולין: הרצפטור ל

אינסולין. אינסולין עושה ל כשאין אינסולין, ובמצב סגור כשנקשר שנמצא בשלב פתוח

הרצפטור עובר זרחון, וכך גם יחידה טירוזין קינז. , מה שמפעילזציה של הרצפטורירומאוליג

המזורחן מפעיל קסקדת תהליכים IRS-. הIRS-1 (insulin receptor substrate) -שקשורה אליו

. בתא, שבסופה כניסה של גלוקוז לתאים

: 2תנגודת לאינסולין וסכרת סוג

התסמונת המטבולית היא . התסמונת המטבוליתהיא 2השלב המקדים לסכרת סוג .2אצל אנשים שמנים נפוצה סכרת סוג

תקיים יחד: קלאסטר של כמה תופעות שצריכות לה

-לאינסוליןתנגודת רמת גלוקוז עולה וחורגמת מהנורמה בדם; )ג(-)ב( היפר גליקמיה דיסליפידמיה;-)א( עודף שומנים בדם

יש כמה הסברים לכך שיש תנגודת אינסולין. אחד הולך ועולה. ,אינסוליןסובסטרט שלו ל ,מצב בו סף הרגישות של הרצפטור

. IRS1-, שעושה עודף פוספורילציה לPKCלות עקב הדיאטה הלא מאוזנת. זה גורר הפעלה של בדם עו DAGשרמות מהם אומר

לכן, אין הפסקה של הסיגנל מהרצפטור לאינסולין, הוא פועל ללא קשר לסיגנל חיצוני, ועל כן לא מגיב בצורה אפקטיבית

לכן גם רמות השומנים עולות. רואה אינסולין. לכן הרבה גלוקוז נשאר בדם ויש היפרגליקמיה. כאשר הוא כן

להגביר את ייצור האינסולין, כדי בכל זאת לייצר תאי הלבלב מנסים -הגוף נכנס ללופתנגודת לאינסולין מובילה לסכרת כי

גורר תגובת עקה בתאים כי האינסולין . זה משבש את כל הבקרה על הסינתזה של האינסולין, ובסופו של דברמסר ממנו

unfolded proteinמצליח להתקפל. זה מהווה טריגר לאפופטוזיס של התאים )בתגובה לעקה יש שמיוצר בעודף לא

respone.מדובר בתהליך ארוך שנים, שלא קורה בבת אחת, אלא הוא (, והמצב הסופי הוא שאין ייצור של אינסולין בגוף

מחמיר באופן הדרגתי.

טבוליזם הוא תהליך דינמי שמשתנה. בהיריון למשל, אישה צריכה לספק הסבר אבולציוני. מ להיווצרות תנגודת לאינסולין יש

ת, כדי לספק מספיק אנרגיה לעובר. לכן טוב למוח שלה ושל התינוק. רמת הגלוקוז בדם צריכה לעלוקבועה רמת גלוקוז

היה קצת תנגודת לאינסולין, לפחות לפרק זמן מסוים. שת

ימון, מוגבר הפירוק של חומצות שומן. בפירוק של חומצות שומן משתחרר . בעת הא2אימון גופני משפר מצב סכרת סוג

יותר פירוק חומצות שומן, עוד קלציום. קלציום מעודד ביוגינזה של מיטוכונדריות. ייצור של הרבה מיטוכונדריות גורר

וכך נכנס יותר גלוקוז נה, לממבר glut4ל . בנוסף, אימון גופני מגביר את הטרנסלוקציה שנמנעת הדיסליפידיהוכתוצאה מכך

הוןא שורף טוב יותר -הוא אימון אירובי בעוצמה נמוכה 2, ונמנעת ההיפרגליקמיה. האימון גופני המומלץ לסכרת סוג לתאים

שומנים מאשר אימון אינטנסיבי. זה קשור ליחס בין חמצן לפד"ח.

:1סכרת סוג

ית, בה מערכת החיסון מכירה אנטיגן ספציפי על תאי הלבלב היא סיפור שונה לגמרי. זו מחלה אוטואימונ 1סכרת סוג

-והורסת אותם. כתוצאה מכך אין אינסולין, ואין מה שיכניס את הגלוקוז פנימה אל התאים. זה מצב של רעב בתוך השפע

של רעב, אבל מאחר ובתאים אין גלוקוז, יש תחושהבשתן. ורואים אותן אפילו רמות הגלוקוז בדם עולות בצורה היסטרית,

הכבד ,מעבר לשימוש בחומצות שומן. אם הסכרת אינה מטופלת קגון עולות בצורה דרסטית. כתוצאה מכך ישרמות הגלוו

126

רעיל. לכן חולי סכרת קוז בדם. כל המעגל הזה הוא מאוד גלוקוניאוגינזה, מה שמגביר עוד יותר את רמות הגלוה מגביר את

שאינם מטופלים נכנסים לחמצת קטו. 1סוג

לא פירטה. -חמצת קטוטית סכרתית*שקף

גם כאשר יש חמצן בסביבה כדי לעשות , הומולקטיתתסיסה )פים גליקוליזה אירובית למה תאי סרטן מעדי -שאלת מחשבה

כמה השערות: ולא פירוק חומצות שומן?אפקט ורבורג( =רספירציה

הרבה לקטט. לקטט יוצא החוצה ומחמיץ את הסביבה של הגידול. כך תאי מערכת החיסון לא תהרבה גליקוליזה מייצר

יכירו את הגידול כזר ולא יתקיפו אותו.

6-שו הרבה גליקוליזה, כדי לקבל הרבה גלוקוזתאי סרטן מתחלקים הרבה ולכן צריכים הרבה נוקלאוטידים. הם יע-

פוספט. -פוספט, שיוכל להיכנס למעגל הפנטוז

ואה ,גליקוליזה אירוביתהתא מכוון מראש לעשות בגלל קצב הגדילה המהיר יש היפוקסיה בסביבת תאי הגידול. אם

אירובים. -י במצבים אננטיהיה יותר סתגל

127