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O.F.I.L.RE
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EL
A
EditorialLa receta de la Atención FarmacéuticaCAMPO ANGORA M 89
OriginalesEstudio de la utilización de fármacos antipsicóticos en una fundaciónpública para pacientes esquizofrénicos en SevillaAGUILAR DE LEYVA A, CARABALLO RODRÍGUEZ I, HERRERA CARRANZA J 92
Determinación de gemcitabina y su metabolito, 2’,2’-difluorodeoxiuridina,en plasma humano mediante HPLCESCUDERO ORTIZ V, DUART DUART MJ, PÉREZ RUIXO JJ, VALENZUELA B 103
Estudio de la evolución de prescripción de antidiabéticos en Españadurante los años 2006 y 2007LÓPEZ RUIZ A, IBÁÑEZ GIL MA, CALLEJA MA, FAUS DADER MJ,MARTÍNEZ MARTÍNEZ F, ARIAS JL, PÉREZ VICENTE S 113
RevisiónEstimulantes de la eritropoyesis en la anemia asociada a la enfermedadrenal crónica SERRANO GARROTE O 121
Artículo EspecialIntercambio y difusión de plantas agrícolas entre el nuevo y el viejo mundoRECALDE MANRIQUE L 133
Actualidad O.F.I.L.1as Jornadas OFIL Ibero-Latinoamericanas 143
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VOL. 21 - Nº 3 - 2011
Disponible en Internet: www.revistadelaofil.org
ISSN 1131–9429
Incluida en Índice Médico Español (IME)Incluida en Free Medical Journal
O.F.I.L.REV
ISTA
DE
LA
Disponible en Internetwww.revistadelaofil.org
Incluida en Índice Médico Español (IME)Incluida en Free Medical Journal
DirectoraMercedes Campo Angora
SubdirectorJosé Miguel Ferrari Piquero
Comité EditorialManuel Machuca González. España
Elisa Rabito de Pino. ParaguayJaime Román Alvarado. España
María Lurdes de Santos Miranda. PortugalCarmen Sandoval Moraga. Chile
Comité de Redacción Ana Álvarez Díaz
Benito del Castillo GarcíaIsmael Escobar Rodríguez
José Espejo GuerreroMª José Fáus Dader
Borja García de BikuñaPilar Gomis MuñozAna Herranz Alonso
Alberto Herreros de TejadaMariano Madurga Sanz
Eduardo Mariño FernándezDiego Marro Ramón
Joaquín Ronda BeltránMartha Milena Silva CastroMauro Silveira de Castro
Presidente Manuel Machuca GonzálezE-mail: [email protected]
Vicepresidenta Elisa Rabito de PinoE-mail: [email protected]
Secretario General Jaime Román AlvaradoE-mail: [email protected]
Tesorera María Lurdes de Santos MirandaE-mail: [email protected]
Presidenta Anterior Carmen Sandoval MoragaE-mail: [email protected]
Junta Directiva de la Organización de Farmacéuticos Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.)2010-2012
La Organización de Farmacéuticos Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.) surge en1981, a partir de una idea del compañero colombiano Juan R. Robayo. Nacióante la necesidad de colaborar y de unir a los colegas ibero-latinoamericanospara el progreso de la profesión farmacéutica y conseguir así un mayor recono-cimiento de la sociedad a nuestros esfuerzos en favor de la salud y el progresocientífico en nuestros pueblos. Nuestra Organización (O.F.I.L.) es la única quereúne a farmacéuticos de Latinoamérica y de la Península Ibérica con los finescitados y hablando en nuestros idiomas, español y portugués.
Son sus OBJETIVOS:
1º Difundir la profesión farmacéutica en el ámbito ibero-latinoamericano.2º Colaborar en la revisión y adecuación de los “curricula” académicos de
Farmacia, con especial énfasis en Farmacia de Hospital, FarmaciaComunitaria, Farmacia Clínica, Información de Medicamentos y TecnologíaFarmacéutica.
3º Fortalecer la influencia de la profesión farmacéutica en la sociedad.4º Identificar y promover los mecanismos para la integración del farmacéutico
en grupos interdisciplinarios de salud y a diferentes niveles de atención.5º Unificar las disposiciones legales transnacionales de la práctica de la
Farmacia y establecer los criterios básicos de la misma.6º Incentivar y practicar las mejores relaciones y servicios entre los farmacéuti-
cos de todos los países ibero-latinoamericanos.
José Aleixo Prates e Silva (1984-1986)Brasil
Joaquín Ronda Beltrán (1986-1988)España
Luz Milagros Gutiérrez (1988-1990)Puerto Rico
Antonio Iñesta García (1990-1992)España
Teresa Catalina Domecq Jeldres (1992-1994)Chile
Ana María Menéndez (1994-1996)Argentina
Alberto Herreros de Tejada (1996-1998)España
VGuadalupe Solís Chavarín (1998-2000)México
Zully Moreno de Landivar (2000-2002)Bolivia
Yaritza Castillo (2002-2003)Venezuela
Martha Nelly Cascavita (2003-2006)Colombia
Joaquín Ochoa Valle (2006-2008)Honduras
Carmen Sandoval Moraga (2008-2010)Chile
Ex-Presidentes
VJuan Robayo (Fundador de O.F.I.L.)Colombia/EE.UU.
ArgentinaFabián PardónE-mail: [email protected]
BoliviaAna María BlancoE-mail:[email protected]
BrasilMauro Silveira CastroE-mail:[email protected]
ChileLiliana JorgeE-mail: [email protected]
ColombiaYadira ParradoE-mail:[email protected]
Costa RicaIsela Araya PiedraE-mail: [email protected]
CubaZeina Mirella Bárzaga ArencibiaE-mail: [email protected]
EcuadorKetti Sacoto AciagaE-mail: [email protected]
El SalvadorWendi OsorioE-mail:[email protected]
EspañaMariano MadurgaE-mail: [email protected]
GuatemalaÓscar Cóbar PintoE-mail: [email protected]
HondurasPendiente de renovación
MéxicoRaymundo Escutia GutiérrezE-mail:[email protected]
NicaraguaRoger González GonzálezE-mail: [email protected]
PanamáLeida BarriosE-mail: [email protected]
ParaguayNilda OrtizE-mail: [email protected]
PerúTeresa Zamame ZattaE-mail: [email protected]
PortugalAna GusmaoE-mail: [email protected]
Puerto RicoWanda T MaldonadoE-mail:[email protected]
República DominicanaAna Isabel HerreraE-mail:[email protected]
UruguayWashington DíazE-mail: [email protected]
VenezuelaMagaly PedriqueE-mail: [email protected]
Delegados (2010-2012)
Se considerarán para su publicación en la REVISTA
DE LA OFIL todos los trabajos originales, así comolos artículos de revisión o de opinión, cartas aldirector y otros artículos especiales que tratentemas relacionados con farmacia hospitalaria, far-macia comunitaria, docencia e investigación yadministración sanitaria, y en general todos losrelativos a la profesión farmacéutica.Todos los artículos deberán ser originales y nohaber sido previamente publicados.Todos los trabajos aceptados quedarán en pro-piedad de la Editorial y no podrán ser reimpre-sos sin su autorización. El Comité de Redacción se reserva el derechode rechazar aquellos manuscritos que no seconsideren apropiados para la publicación, asícomo de proponer a los autores las posiblesmodificaciones.
Presentación de trabajosTodos los artículos se enviarán a la dirección decorreo electrónico: [email protected] o a las direcciones que se relacionan enel epígrafe “Recepción de originales” para surevisión por parte del Comité de Redacción. Junto al manuscrito se deben enviar:1) Una carta de presentación en la que elprimer autor explique en 3 o 4 líneas cual es, asu juicio, la aportación del trabajo que presenta.2) Una declaración de autoría y cesión dederechos firmada por todos los autores (enviar porFax: 34-91 3908005), según el siguiente modelo:Los autores, abajo firmantes, declaran que eltrabajo titulado: “ …….........................” es untrabajo original; que no ha sido previamentepublicado; que todos ellos han contribuido a suelaboración; que han leído y aprobado elmanuscrito remitido y que, en caso de serpublicado, trasfieren todos los derechos deautor al editor, sin cuyo permiso no podrá serreproducido ni total, ni parcialmente.Los manuscritos deben elaborarse según lassiguientes normas:1) El procesador de textos será MicrosoftWord (versiones 6.0 o superiores) para el entor-no Windows.a) Fuente: Times New Roman. Tamaño 12puntos.
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Tipos de artículosEditorialArtículo de opinión elaborado por expertos, asolicitud de la Dirección, sobre temas de inte-rés en el ámbito de la Farmacia. OriginalesArtículos de investigación con estructura de tra-bajo científico con los siguientes apartados:introducción (mencionando los objetivos deltrabajo), material y métodos, resultados, discu-sión y conclusiones. La extensión máxima deltexto será de ocho páginas.
Normas para la presentación y publicación de trabajos en la Revista de la O.F.I.L.
RevisionesRevisiones bibliográficas objetivas sobre untema concreto. La extensión máxima del textoserá de ocho páginas.Cartas al directorEn esta sección se incluyen observaciones científi-cas, formalmente aceptables, sobre cualquiera delos temas de la Revista, así como aquellos trabajosque por su extensión reducida no se adecuen a lasección de originales. La extensión máxima del tra-bajo será de dos páginas, con un máximo de diezreferencias bibliográficas. Artículos especialesArtículos sobre un tema de particular interés oactualidad, generalmente por encargo delEquipo Editorial.ReferenciasLa bibliografía aparecerá, bajo ese epígrafe, alfinal del trabajo con numeración correlativa ensuperíndice que indique el orden de apariciónen el texto. Sólo se incluirán las referencias que suponganuna aportación relevante al texto, evitando lasrelaciones exhaustivas (con la excepción de lasRevisiones). Se seguirán las normas de citacióndel International Committee of Medical JournalEditors (ICMJE) disponibles en: http://www.icmje.org/, que son las usadas por las revistasindexadas en el Index Medicus.Los ejemplos citados a continuación son algunosde los empleados con mayor frecuencia.
Revistas1. Artículo de revista. Citar todos los autores (sison seis o menos) y citar los seis primeros y aña-dir la expresión et al. (si son siete o más).Rose ME, Huerbin MB, Melick J, Marion DW,Palmer AM, Schiding JK, et al. Regulation ofinterstitial excitatory amino acid concentrationsafter cortical contusion injury. Brain Res.2002;935(1-2):40-6.2. Trabajo publicado por una organización oequipo.Diabetes Prevention Program Research Group.Hypertension, insulin, and proinsulin in partici-pants with impaired glucose tolerance.Hypertension. 2002;40(5):679-86.3. Volumen con suplemento.Geraud G, Spierings EL, Keywood C.Tolerability and safety of frovatriptan with short-and long-term use for treatment of migraine andin comparison with sumatriptan. Headache.2002;42 Suppl 2:S93-9.
Libros y otras monografías1. Autor/es individual/es.Jiménez Murillo L, Montero Pérez FJ.Compendio de Medicina de Urgencias: guíaterapéutica. 2ª ed. Madrid: Elsevier; 2005.2. Editor, compilador o director como autor.Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental healthcare for elderly people. Nueva York: ChurchillLivingston; 1996.3. Capítulo de libro.Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension andstroke. En: Laragh JH, Brenner BM, editores.Hypertension: pathophysiology, diagnosis, andmanagement. 2.a ed. Nueva York: Raven Press;1995. p. 465-78.4. Comunicación de conferencia.Bengtsson S, Solheim BG. Enforcement of dataprotection, privacy and security in medicalinformatics. En: Lun KC, Degoulet P, PiemmeTE, Rienhoff O, editores. MEDINFO 92.Proceedings of the 7th World Congress onMedical Informatics; 1992 Sep 6-10; Ginebra,Suiza, Amsterdam: North-Holland; 1992. p.1561-5.
Otras publicaciones1. Artículo de periódico.Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollu-tion: study estimates 50,000 admissionsannually. The Washington Post. 1996 Jun21;Sect. A:3 (col. 5).2. Material no publicado.Tian D, Araki H, Stahl E, Bergelson J, KreitmanM. Signature of balancing selection inArabidopsis. Proc Natl Acad Sci USA. En pren-sa 2002.3. Artículo de revista electrónica.Morse SS. Factors in the emergence of infec-tious diseases. Emerg Infect Dis [revista elec-trónica] 1995 Jan-Mar [consultada 5 junio1996];1(1):[24 p.]. Disponible en: http://www.cdc.gov/ncidod/ EID/eid.htm.
Dibujos, Tablas y FotografíasLos dibujos, tablas, gráficos y fotografías seenviarán en hojas separadas del texto, conse-cutivamente numeradas. Se citarán por ordende aparición y con la denominación de Figuranº o Tabla nº. El número de tablas y figurasincluidas en el trabajo, será el mínimo necesa-rio.A ser posible deberán enviarse los dibujos ofotografías en formato JPG.
Edita:O.F.I.L.
Depósito Legal: BA–12/2001ISSN: 1131–9429
Diseño y Coordinación editorial:Ibáñez&Plaza Asociados S.L.
Avda. Reina Victoria, 47 (6º D) - 28003 Madrid (España)Telf./Fax: +34 915 537 462
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Impresión:Alba
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Recepción de originales
Directora de la Revista:
Dra. Mercedes Campo AngoraServicio de Farmacia
Hospital Universitario 12 de Octubre
Madrid (España)
E-mail: [email protected]
o bien
sumariosummary
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DE
LA
EDITORIAL
89 The recipe of pharmaceutical careCAMPO ANGORA M
ORIGINALS
92 Study of the antipsychotic drug utilizationin a public foundation for schizophrenicpatients in SevilleAGUILAR DE LEYVA A, CARABALLO RODRÍGUEZ I,HERRERA CARRANZA J
103 Determination of gemcitabine and itsmetabolite in human plasma by HPLC-UVESCUDERO ORTIZ V, DUART DUART, MJ, PÉREZ RUIXO, JJ, VALENZUELA B
113 Study of the evolution of antidiabeticprescriptions in Spain during the years2006-2007LÓPEZ RUIZ A, IBÁÑEZ GIL MA, CALLEJA MA,FAUS DADER MJ, MARTÍNEZ MARTÍNEZ F,ARIAS JL, PÉREZ VICENTE S
REVIEW
121 Erythropoiesis stimulating agents inthe anemia associated with chronickidney diseaseSERRANO GARROTE O
SPECIAL ARTICLE
133 Exchange and dissemination of agriculturalplants between the new and the old worldRECALDE MANRIQUE L
NEWS
143 1st Ibero Latin American OFIL Conference
EDITORIAL
89 La receta de la Atención FarmacéuticaCAMPO ANGORA M
ORIGINALES
92 Estudio de la utilización de fármacosantipsicóticos en una fundación públicapara pacientes esquizofrénicos en SevillaAGUILAR DE LEYVA A, CARABALLO RODRÍGUEZ I,HERRERA CARRANZA J
103 Determinación de gemcitabina y sumetabolito, 2’,2’-difluorodeoxiuridina,en plasma humano mediante HPLCESCUDERO ORTIZ V, DUART DUART, MJ, PÉREZ RUIXO, JJ, VALENZUELA B
113 Estudio de la evolución de prescripciónde antidiabéticos en España durante losaños 2006 y 2007LÓPEZ RUIZ A, IBÁÑEZ GIL MA, CALLEJA MA,FAUS DADER MJ, MARTÍNEZ MARTÍNEZ F,ARIAS JL, PÉREZ VICENTE S
REVISIÓN
121 Estimulantes de la eritropoyesis en laanemia asociada a la enfermedad renalcrónica SERRANO GARROTE O
ARTÍCULO ESPECIAL
133 Intercambio y difusión de plantas agrícolasentre el nuevo y el viejo mundoRECALDE MANRIQUE L
ACTUALIDAD
143 1as Jornadas OFIL Ibero-Latinoamericanas
Revista d
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Rev. O.F.I.L. 2011, 21;3:89-91
MERCEDES CAMPO ANGORADIRECTORA DE LA REVISTA DE LA OFIL
uizás las palabras AtenciónFarmacéutica sean unas de las máspronunciadas por los farmacéuticos
en estos últimos años. Queda muy bien decir:"Yo hago Atención Farmacéutica". Pero la rea-lidad es que desarrollar programas deAtención Farmacéutica, no es tan sencillocomo seguir los pasos de una receta de alqui-mia. No existe ninguna receta mágica, sinembargo la mezcla de estos cinco componen-tes, puede sernos de gran ayuda a la hora decomenzar a implantar este tipo de programas.De hecho, los mayores logros de la historia sehan conseguido gracias a ellos.Los farmacéuticos tenemos conocimientos yexperiencia, para generar grandes ideas. La ini-ciativa y la creatividad para ponerlas en práctica,están latentes en todos nosotros en mayor gradodel que generalmente creemos. Sin embargo,¿por qué no utilizamos todos estos talentos, parapracticar la Atención Farmacéutica y mejorar asíla asistencia a nuestros pacientes?; ¿por qué nobuscamos la mejor forma de aplicar la AtenciónFarmacéutica, en la realidad concreta de nues-tro trabajo?
El primer paso para hacer AtenciónFarmacéutica, comienza por reconocer nues-tras limitaciones.
• Una base de conocimientoLas nuevas generaciones de farmacéuticos hanaprendido en la Universidad el concepto y lametodología para hacer Atención Farmacéutica.Los Colegios Profesionales y las SociedadesCientíficas, también han hecho un importanteesfuerzo para difundir la Atención Farmacéuticaentre los que no la aprendimos en la Facultad.Pero la realidad es que todavía existe un grandesconocimiento al respecto por parte de lamayoría de los profesionales de la salud.Una anécdota: Hace unos años, desde nuestroServicio de Farmacia de Hospital pusimos enmarcha un proyecto para dar continuidad alseguimiento farmacoterapéutico de nuestrospacientes polimedicados después del alta hos-pitalaria. Para ello, nos pusimos en contactocon los médicos de atención primaria y conlos farmacéuticos comunitarios. La coordina-ción entre farmacéuticos y médicos del hospi-tal fue sencilla. Pero cuando presentamos el
La receta de la Atención Farmacéutica
Q
editorial
“Una base de conocimiento, varias dosis de experiencia, un toque de iniciativa, una pizcade creatividad y un puñado de momentos de comunicación”
proyecto en los Centros de Salud, la mayoríade los médicos nos preguntaban: “Y… eso dela Atención Farmacéutica, ¿en qué consiste?,¿qué van a hacer exactamente los farmacéuti-cos?”. Y cuando nos poníamos en contactocon las Oficinas de Farmacia, nos decían:“Pero… si yo ya hago Atención Farmacéutica,si el paciente me pregunta, yo le informo”. Y esque en muchas ocasiones, el término se utilizapara denominar cualquier actuación propia delos farmacéuticos.La Atención Farmacéutica requiere un apren-dizaje que empieza por ser conscientes denuestra necesidad de formación.
• Varias dosis de experienciaPara poder utilizar los conocimientos se nece-sitan habilidades y para adquirirlas se requiereentrenamiento en la práctica clínica.En España, los actuales licenciados universita-rios terminan sus estudios sin haber vistopacientes con sus profesores. Sólo aquellos quehan realizado sus prácticas tuteladas en algunode los hospitales o en alguna de las, todavíaescasas, oficinas de farmacia que practican elSeguimiento Farmacoterapéutico, han podidotener algún contacto con la experiencia.En los hospitales, la relación con el médico yel acceso a los datos clínicos es más fácil queen el caso de las farmacias comunitarias. Losfarmacéuticos de hospital, durante su forma-ción como especialistas, se integran en losequipos asistenciales y aprenden a revisar his-torias clínicas, a entrevistar pacientes paraidentificar los problemas relacionados con sumedicación, a interpretar datos clínicos (analí-ticas, cultivos, niveles de fármacos, etc.), amonitorizar perfiles farmacoterapéuticos y adar información sobre los medicamentos alalta. Aún así, queda mucho por hacer.La Atención Farmacéutica se aprende trabajan-do con los pacientes y con sus médicos.
• Un toque de iniciativaLa iniciativa es la capacidad para comenzar algonuevo, resolviendo problemas o tomando deci-siones sin necesidad de que nadie nos diga quelo hagamos. En mayor o menor medida, es algoinnato en todas las personas, pero también puedepotenciarse a base de esfuerzo. Y, como cual-quier proceso, siempre empieza por uno mismo.
El punto de partida es querer cambiar y desearhacer Atención Farmacéutica. Y después, buscarlas alternativas para hacerla, adaptándonos a larealidad de nuestro trabajo, a nuestros recursos ya las necesidades de nuestros pacientes.Siempre podemos contar con la experiencia dequienes comenzaron antes que nosotros. Ellostambién empezaron de cero, pero supieron consu iniciativa, organizarse y buscar la fórmulapara que el Seguimiento Farmacoterapéutico desus pacientes fuese una realidad en su prácticadiaria.La actitud emprendedora es el germen delcambio.
• Una pizca de creatividadProbablemente, lo que no nos permite crear ydesarrollar con éxito programas de AtenciónFarmacéutica, son nuestras propias ideas pre-concebidas y limitantes acerca de lo que esposible lograr. En este sentido, existen técnicasque pueden ayudarnos a ser más creativos ytodas ellas se basan en el principio de lucharcontra lo asumido.En la experiencia que relataba anteriormente,para dar continuidad al SeguimientoFarmacoterapéutico, los médicos de losCentros de Salud nos comentaban: “El proyec-to me parece una buena idea, pero no va a darresultado, porque las farmacias no van a cola-borar”. Y por otro lado, cuando hablamos conlos farmacéuticos comunitarios, nos decían:“El proyecto está muy bien, pero… aunquenosotros queremos cooperar con los médicos,a ellos no les interesa”. Es curioso, porque sihabía algo en lo que todos (médicos y farma-céuticos), estaban de acuerdo era en que lacolaboración entre ellos es muy necesaria ybeneficiaría mucho al paciente. Finalmente, sedemostró que esta desconfianza era infunda-da, porque la mayoría de los médicos y farma-céuticos colaboraron, los pacientes mejoraronsus conocimientos sobre medicamentos yaumentó su adherencia al tratamiento.Otras limitaciones: “Los farmacéuticos no tene-mos tiempo para hacer Atención Farmacéutica”,“en las Oficinas de Farmacia falta espacio físi-co”. Quizás, sea el momento de reorganizar el tra-bajo, delegar funciones y liberar parte de nues-tro tiempo para hacer Atención Farmacéutica.
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Posiblemente, podamos empezar a trabajarsólo con unos pocos pacientes, con una pato-logía determinada y adquirir de forma progre-siva las habilidades y las destrezas que necesi-tamos. Puede que nuestra farmacia sea peque-ña y no tenga una sala de espera y un despa-cho para la atención invididualizada, peroseguro que podemos disponer de un rinconci-to que permita la confidencialidad, para aten-der a los pacientes. O ¿por que no?, tambiénes posible que no podamos hacer SeguimientoFarmacoterapéutico en las Oficinas deFarmacia y el lugar idóneo para desarrollarlosea en otra ubicación, como por ejemplo enlos Centros de Salud.Superar nuestras limitaciones, apartar nuestrosmiedos y emplear la creatividad para desarro-llar programas de Atención Farmacéutica, con-tribuye en gran medida a conseguir el éxito.
• Un puñado de momentos de comunicaciónLa comunicación en el núcleo fundamental dela Atención Farmacéutica. El farmacéutico debe tomar decisiones en cola-boración con el propio paciente y con los demásprofesionales de la salud, según establece la pro-pia definición de Atención Farmacéutica. Porello, para poner en práctica este tipo de progra-mas, se necesita comunicación. 1) Comunicación directa con el pacienteSólo se puede hacer Atención Farmacéutica, siexiste una interacción directa con el paciente.En este sentido, coincido con las palabras del
Dr. Henri Manasse (American Society Health-System Pharmacist): Pharmacist must touchpatients. Si no se cumple este requisito, podre-mos hacer Farmacia Clínica, pero no AtenciónFarmacéutica.Este error es frecuente en algunas actividadesrealizadas en los hospitales, en las que laAtención Farmacéutica ha quedado reducida adetectar problemas, clasificar lo detectado,comunicárselo al médico y proponer posiblessoluciones, pero el farmacéutico en ningúnmomento habla con los pacientes. 2) Comunicación continua con el médico y losprofesionales sanitarios que atienden alpaciente La comunicación médico-farmacéutico oenfermero-farmacéutico, tan habitual a nivelhospitalario, sigue siendo un obstáculo a nivelcomunitario para el desarrollo de la AtenciónFarmacéutica.Es importante que los médicos y los enferme-ros que atienden a nuestros pacientes nosconozcan, presentarles nuestro proyecto yconseguir su implicación. ¿Cómo?. Pues utili-zando cualquier medio a nuestro alcance: visi-tas a los Centros de Salud, teléfono, fax, e-mail, etc. Lo importante es establecer relacio-nes con los demás profesionales sanitarios ylograr la colaboración mutua en beneficio delpaciente.En fin, creo que el gran secreto de la receta esutilizar bien estos componentes, centrarse enel paciente y comenzar.
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Resumen
Objetivo: Analizar la farmacoterapia de dos grupos de pacientes esquizofrénicos de laFundación Andaluza para la Integración Social del Enfermo Mental (FAISEM) en Sevilla,atendiendo al tratamiento antipsicótico.Método: Se ha estudiado la historia farmacoterapéutica de todos los paciente esquizofréni-co de “Casas-Hogar” (CH) y “Viviendas Supervisadas” (VS) de FAISEM. Se ha llevado a caboun análisis descriptivo de la utilización y prescripción de fármacos antipsicóticos medianteel software SPSS 17.0.Resultados: Se han estudiado datos de 83 pacientes de CH y 74 pacientes de VS. Los antip-sicóticos atípicos (AA) son el grupo más utilizado por los pacientes (85,54% y 78,38% delos pacientes de CH y VS, respectivamente). Los antipsicóticos típicos (AT) son más utiliza-dos por los pacientes de CH (51,81%) que por los de VS (29,73%). El 36,14% y el 43,24%de los pacientes de CH y VS, respectivamente, reciben antipsicópticos inyectables de libe-ración prolongada. El 79,52% y el 59,46% de los pacientes de CH y VS, respectivamente,reciben politerapia antipsicótica. Conclusion: La polifarmacia antipsicótica es un problema de salud importante en estospacientes esquizofrénicos, ya que incrementa el riesgo de aparición de interacciones y aso-ciación de efectos adversos.
Palabras clave: Pacientes esquizofrénicos, tratamiento antipsicótico, polifarmacia.
Estudio de la utilización de fármacosantipsicóticos en una fundación públicapara pacientes esquizofrénicos en Sevilla
AGUILAR DE LEYVA A1, CARABALLO RODRÍGUEZ I2, HERRERA CARRANZA J3
1 Doctora en Farmacia. Investigadora del grupo de investigación CTS547 del Plan Andaluz de Investigación2 Doctor en Farmacia. Profesor Titular de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacia. Director de CISDEM(Cátedra Iberoamericana-Suiza de Desarrollo de Medicamentos de la Universidad de Sevilla)3 Doctor en Farmacia. Profesor Titular de Biofarmacia y Farmacocinética (jubilado)
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Sevilla. España
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Correspondencia: Ángela Aguilar de LeyvaCorreo electrónico: [email protected]
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Introducción
La esquizofrenia es una enfermedad com-pleja que se caracteriza por presentar múlti-ples síntomas que afectan tanto a los aspectoscognitivos como emocionales y del comporta-miento de la persona1.
La farmacoterapia es un elemento crítico enel tratamiento a corto y a largo plazo de laenfermedad, pero no es hasta la década de los50, con la introducción de la clorpromacina,cuando se empieza a disponer de un tratamien-to farmacológico eficaz para el tratamiento dela esquizofrenia2,3. A lo largo de las siguientestres décadas numerosos fármacos antipsicóticosfueron desarrollados e introducidos en la prác-tica clínica. Estos antipsicóticos se conocencomúnmente como antipsicóticos típicos (AT) yse caracterizan por presentar numerosos efectossecundarios de tipo neurológico. Por el contra-rio, antipsicótico atípico (AA) es el término uti-lizado para referirse a los antipsicóticos másmodernos que presentan menos riesgo de pro-
ducir efectos secundarios de tipo extrapirami-dal. La clozapina, sintetizada en 1959 porSchmutz y colaboradores4, es el primer AA,pero fue retirada del mercado debido a que pro-dujo algunos casos de agranulocitosis. Sinembargo, fue reintroducida en la década de los90 tras la publicación de ensayos clínicos quedemostraron su eficacia en pacientes con esqui-zofrenia resistente al tratamiento5. Desde esemomento comenzó la búsqueda de nuevasmoléculas con menos efectos secundariosextrapiramidales conduciendo a la introducciónde los AA. No obstante, estos fármacos estánrelacionados con la producción de efectossecundarios de tipo metabólico6,7. Por tanto, elprincipal inconveniente del tratamiento con fár-macos antipsicóticos es la alta prevalencia deefectos adversos que puede dar lugar a la faltade cumplimiento por parte de los pacientes8,9.La falta de cumplimiento está relacionada conaltas tasas de recaída10,11, por lo que la medica-ción juega un papel primordial en la consecu-ción de resultados terapéuticos.
Study of the antipsychotic drug utilization in a publicfoundation for schizophrenic patients in Seville
Summary
Objective: To analyze the pharmacotherapy of two groups of schizophrenic patients ofthe Andalusian public foundation for the social integration of the people with mentaldisorders (FAISEM) in Seville, attending to the antipsychotic treatment.Method: Pharmacotherapeutic history of every schizophrenic patient of “ShelteredHomes” (CH) and “Supervised Housing” (VS) of FAISEM has been examined.Descriptive analysis of the use and prescription of antipsychotics has been carried outusing SPSS version 17.0 software.Results: Data of 83 and 74 CH and VS patients respectively, have been studied. Atypicalantipsychotics (AA) is the group most used by patients (85.54% and 78.38% patients ofCH and VS respectively, use them). Typical antipsychotics (AT) are more used by CHpatients (51.81%) than by VS patients (29.73%). 36.14% and 43.24% patients of CH andVS respectively, receive prolonged release injectable antipsychotics. 79.52% and 59.46%patients of CH and VS respectively, are treated with antipsychotic polypharmacy. Conclusions: Antipsychotic polypharmacy is an important health problem in this popu-lation of schizophrenic patients, since it increases the risk of interactions and associa-tion of side effects.
Key Words: Schizophrenic patients, antipsychotic treatment, polypharmacy.
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Con el objetivo demejorar la adherenciaen el tratamiento alargo plazo de lospacientes esquizofré-nicos, la medicaciónantipsicótica inyecta-ble de liberación pro-longada fue introduci-da en la terapéuticaen la década de los60, ya que la principalventaja de este tipo deformulaciones es elincremento del cum-plimiento por parte delos pacientes12-14.
Es importante teneren cuenta que la poli-farmacia afecta confrecuencia a lospacientes esquizofré-nicos ya que la pres-cripción de politera-pia antipsicótica esuna práctica común en psiquiatría clínica.
La Fundación Andaluza para la IntegraciónSocial del Enfermo Mental (FAISEM) ofrece unprograma residencial que proporciona asisten-cia a los pacientes esquizofrénicos que nopueden vivir con sus familiares como conse-cuencia de las características de su enferme-dad, solucionando el problema de la vivienda.
El objetivo de este estudio es analizar la uti-lización de fármacos antipsicóticos por partede los pacientes pertenecientes a dos dispositi-vos diferentes dentro del programa residencialde FAISEM: “Casas-Hogar” (CH) y “ViviendasSupervisadas” (VS).
Método
Se ha consultado la historia farmacoterapéu-tica de todos los pacientes esquizofrénicos per-tenecientes al programa residencial de FAISEMen Sevilla. Los pacientes que han participadoen el estudio están distribuidos en dos disposi-tivos diferentes: casas-hogar (CH) y viviendassupervisadas (VS). La principal diferencia entreestos pacientes es su grado de autonomía, sien-do mucho menor en el caso de los pacientes
pertenecientes a CH. Los pacientes que residenen CH se encuentran distribuidos en 5 casascon unos 20 pacientes cada una, aproximada-mente. Estos pacientes se encuentran supervi-sados en todo momento por tres cuidadores.Por otro lado, existen 32 VS que se encuentranintegradas en edificios privados en las cualesviven entre 1 y 4 pacientes y hay un cuidador acargo de todos ellos, estando presente en lasviviendas unas 2 horas al día.
Un total de 83 pacientes de CH (59 hom-bres y 24 mujeres) y 74 pacientes de VS (49hombres y 25 mujeres) han participado en elestudio. Los datos recogidos incluyen informa-ción relacionada con la prescripción y utiliza-ción de fármacos antipsicóticos.
Los fármacos antipsicóticos se han organi-zado en cuatro grupos (AT, AA, antipsicóticosinyectables de liberación prolongada y litio).
Además se ha recogido otro tipo de infor-mación como es el diagnóstico de los pacien-tes, la edad de inicio de la enfermedad y datossociodemográficos.
Se ha llevado a cabo un análisis descriptivode los datos utilizando la versión 17 del soft-ware SPSS.
70,00
60,00
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
% N
o sa
be
% Es
quizo
frenia
para
noide
% Es
quizo
frenia
resid
ual
% Es
quizo
frenia
simple
% Es
quizo
frenia
heb
efrén
ica
% Tr
astor
no es
quizo
afecti
vo
% Tr
astor
no +
Tras
torno
bipo
lar%
Otro
Casas-HogarViviendas supervisadas
FIGURA 1Diagnóstico principal de los pacientes
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Resultados
Datos clínicos y sociodemográficosEn la Tabla 1 se muestran los datos sociodemo-
gráficos de los pacientes. La edad media de losmismos es de 46,9 ± 8,5 años para los pacientesde CH y 43,1 ± 9,9 años para los pacientes de VS,respectivamente. Se ha observado que existe unamayor proporción de hombres en ambos gruposde pacientes, constituyendo estos más de dos ter-cio de los pacientes (71,08%) en CH y dos tercios(66,22%) en VS. La mayoría de los pacientes deambos grupos son solteros (81,93% y 87,84% delos pacientes de CH y VS, respectivamente).
Con respecto al nivel educativo, la mayoríade los pacientes de ambos grupos o no hacompletado ningún estudio o solamente hacompletado los estudios primarios.
Con relación a los datos clínicos, como sepuede observar en la Figura 1, el principal
diagnóstico de los pacientes de ambos gruposes esquizofrenia paranoide (55,42% en CH y62,16% en VS) y la edad media de inicio de laenfermedad es 19,8 ± 6,6 para los pacientes deCH y 20,2 ± 5,3 para los pacientes de VS.
Utilización de fármacos antipsicóticosEn la Tabla 2 se muestra, por un lado, el por-
centaje de pacientes tratados con cualquierade los antipsicóticos pertenecientes a los cua-tro grupos considerados (AT, AA, antipsicóticosinyectables de liberación prolongada o litio) ypor otro lado el porcentaje de prescripción delos distintos antipsicóticos considerando elporcentaje intra- e inter- grupo, es decir, el por-centaje de prescripción de un determinadoantipsicótico con respecto al grupo al cual per-tenece y el porcentaje de prescripción de esemismo antipsicótico con respecto al total deprescripciones de fármacos antipsicóticos.
TABLA 1Características sociodemográficas de los pacientes
CH(n=83)
VS(n=74)
n % n %
Edad (años)Media (DE)
46,9 (8,5) 43,1 (9,9)
SexoHombreMujer
5924
71,0828,92
4925
66,2233,78
Nivel educativo completado
Ninguno 36 43,37 23 31,08
Estudios primarios 30 36,14 35 47,30
Educación secundaria 7 8,43 13 17,57
Estudios universitarios 1 1,20 1 1,35
Ns/Nc 9 10,84 2 2,70
Estado civil
Soltero 68 81,93 65 87,84
Casado 3 3,61 0 0,00
Divorciado/separado 11 13,25 9 12,16
Viudo 1 1,20 0 0,00
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TABLA 2Utilización y prescripción de fármacos antipsicóticos
CH(n=83)
VS(n=74)
CH%
Prescripciones(por grupos)
VS%
Prescripciones(por grupos)
CH%
Prescripciones(total)
V%
Prescripciones(total)
n % n %
Antipsicóticos atípicos 71 85,54 58 78,38 100 100 52,57 54,62
Leponex® (Clozapina) 20 24,10 9 12,16 21,74 12,68 11,43 6,92
Risperdal® (Risperidona) 22 26,51 12 16,22 23,91 16,90 12,57 9,23
Seroquel® (Quetiapina) 13 15,66 8 10,81 14,13 11,27 7,43 6,15
Seroquel prolong® (Quetiapina) 0 0,00 1 1,35 0,00 1,41 0,00 0,77
Invega® (Paliperidona) 4 4,82 4 5,41 4,35 5,63 2,29 3,08
Abilify® (Aripiprazol) 2 2,41 6 8,11 2,17 8,45 1,14 4,62
Zyprexa® (Olanzapina) 20 24,10 17 22,97 21,74 23,94 11,43 13,08
Soliam® (Amisulprida) 5 6,02 10 13,51 5,43 14,08 2,86 7,69
Zeldox® (Ziprasidona) 6 7,23 4 5,41 6,52 5,63 3,43 3,08
Antipsicóticos típicos 43 51.81 22 29.73 100 100 29.71 20
Sinogan® (Levomepromazina) 12 14,46 5 6,76 23,08 19,23 6,86 3,85
Etumina® (Clotiapina) 18 21,69 4 5,41 34,62 15,38 10,29 3,08
Haloperidol® (Haloperidol) 16 19,28 12 16,22 30,77 46,15 9,14 9,23
Largactil® (Clorpromazina) 3 3,61 3 4,05 5,77 11,54 1,71 2,31
Cisordinol® (Zuclopentixol) 2 2,41 1 1,35 3,85 3,85 1,14 0,77
Decentan® (Perfenazina) 0 0,00 1 1,35 0,00 3,85 0,00 0,77
Clopixol gotas® (Zuclopentixol) 1 1,20 0 0,00 1,92 0,00 0,57 0,00
Antipsicóticos depot 30 36,14 32 43,24 100 100 17,14 24,62
Risperdal consta® (Risperidona) 14 16,87 14 18,92 46,67 43,75 8 10,77
Modecate® (Fluphenazina) 5 6,02 5 6,76 16,67 15,63 2,86 3,85
Cisordinol depot® (Zuclopentixol) 9 10,84 9 12,16 30,00 28,13 5,14 6,92
Clopixol depot® (Zuclopentixol) 2 2,41 4 5,41 6,67 12,50 1,14 3,08
Litio 1 1,20 1 1,35 100 100 0,57 0,77
CH: casa-hogar; VS: vivienda supervisada
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Antipsicóticos atípicosComo puede observarse en la Tabla 2, la
mayoría de los pacientes de ambos dispositivosestán tratados con AA (85,54% y 78,38% de lospacientes de CH y VS, respectivamente). El AAmás usado por los pacientes de CH es la rispe-ridona, ya que la utilizan más de un cuarto delos pacientes (26,51%). Es seguida por la cloza-pina y la olanzapina, utilizadas por el 24,10%de los pacientes cada una. Por otro lado, el AAmás utilizado por los pacientes de VS es la olan-zapina (22,97%) seguida de la risperidona(16,22%), amisulpirida (13,51%), clozapina(12,16%) y quetiapina (12,16%) (Tabla 2).
Con respecto al porcentaje de prescripción,los AA constituyen el 52,57% del total de pres-cripciones de fármacos antipsicóticos en CH yel 54,62% en VS. Como puede observarse en laTabla 2, el porcentaje de prescripción de cadauno de los AA guarda relación con su porcenta-je de utilización por parte de los pacientes.
En la Tabla 3 puede observarse el número deantipsicóticos del mismo grupo que utilizan lospacientes. Con respecto a los AA, el 22,89% yel 16,21% de los pacientes de CH y VS, respec-tivamente están tratados con más de un AA.
Antipsicóticos típicosLos AT son más utilizados por los pacientes
de CH. El 51,81% de los pacientes de CH reci-be AT, en contraste con los pacientes de VS quelos utilizan en un 29,73%. Clotiapina y halope-ridol son los AT más frecuentemente utilizadospor los pacientes de CH (21,69% y 19,28%,respectivamente). En el caso de los pacientes deVS, el AT más utilizado es el haloperidol(16,22% de los pacientes). En relación con elporcentaje de prescripción, los AT representanel 29,71% del total de prescripciones de antip-sicóticos en CH y el 20% en VS (Tabla 2).
En la Tabla 3 puede observarse que el9,63% de los pacientes de CH y el 4,05% delos pacientes de VS están tratados con más deun AT.
Antipsicóticos inyectables de liberación pro-longada
El 36,14% y el 43,24% de los pacientes deCH y VS, respectivamente recibe antipsicóticosen formulación inyectable de liberación pro-longada (depot) como parte de su tratamiento.El antipsicótico en formulación inyectable deliberación prolongada claramente más utiliza-
do por los pacientes de ambos grupos es la ris-peridona, ya que es utilizada por el 16,87% delos pacientes de CH y el 18,92% de los pacien-tes de VS.
Los antipsicóticos inyectables de liberaciónprolongada constituyen el 17,14% del total deprescripciones de antipsicóticos en CH y el24,62% en VS (ver Tabla 2).
LitioSolamente un paciente perteneciente a CH
y un paciente perteneciente a VS están tratadoscon litio, por lo que éste representa el 0,57%del total de prescripciones en CH y el 0,77%en VS (ver Tabla 2).
Polifarmacia antipsicóticaLa mayoría de los pacientes de ambos gru-
pos están tratados con más de un fármacoantipsicótico (el 79,52% y el 59,46% de lospacientes de CH y VS, respectivamente).Aproximadamente la mitad de los pacientesestán tratados con dos fármacos antipsicóticos(55,42% en CH y 44,59% en VS). El resto delos pacientes están tratados con 3, 4 y 5 fárma-cos antipsicóticos diferentes (Tabla 3).
Combinación de antipsicóticos En la Tabla 4 se muestra el número y porcen-
taje de pacientes que recibe cualquiera de lasposibles combinaciones de antipsicóticos delos diferentes grupos. Se puede observar que lacombinación más frecuente de fármacos antip-sicóticos en CH es la combinación de AT y AA(40,96% de los pacientes), seguida por la com-binación de AA y antipsicóticos depot (26,51%de los pacientes) y de la combinación de AT yantipsicóticos inyectables de liberación prolon-gada (14,46% de los pacientes).
En VS, sin embargo, la combinación másfrecuente la constituyen los AA y los antipsicó-ticos inyectables de liberación prolongada(25,68% de los pacientes) seguida por la com-binación de AT y AA (17,57% de los pacientes)y la combinación de AT y antipsicóticos inyec-tables de liberación prolongada (13,51% delos pacientes).
Discusión
Este estudio proporciona una visión globalsobre la utilización de fármacos antipsicóticospor parte de dos grupos diferentes de pacientesesquizofrénicos integrados en una fundación
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pública andaluza que asiste a pacientes esqui-zofrénicos. Se ha observado que existe un claropredominio de pacientes masculinos en ambosgrupos, lo cual concuerda con varios estudiosque demuestran que las mujeres presentan unmejor funcionamiento social15,16. Dado que lospacientes acogidos en el programa residencialde FAISEM son aquellos que presentan proble-
mas de convivencia con familiares o bien no tie-nen capacidad para vivir solos, no sorprende lamayor proporción de pacientes masculinos.Existe además una clara mayoría de pacientessolteros y la mayor parte de ellos no ha comple-tado ningún estudio o solamente ha completadolos estudios primarios. Este hecho refleja el efec-to que produce la esquizofrenia sobre las habi-
TABLA 3Número de fármacos antipsicóticos empleado en el tratamiento
de los pacientes
CH(n=83)
VS(n=74)
n % n %
Antipsicóticos atípicos
0 12 14,46 16 21,62
1 52 62,65 46 62,16
2 17 20,48 11 14,86
3 2 2,41 1 1,35
Antipsicóticos típicos
0 40 48,19 52 70,27
1 35 42,17 19 25,68
2 7 8,43 2 2,70
3 1 1,20 1 1,35
Antipsicóticos depot
0 53 63,86 42 56,76
1 30 36,14 32 43,24
Litio
0 82 98,80 73 98,65
1 1 1,20 1 1,35
Total*
0 0 0 0 0
1 17 20,48 30 40,54
2 46 55,42 33 44,59
3 16 19,28 10 13,51
4 2 2,41 1 1,35
5 2 2,41 0 0,00
CH: casa-hogar; VS: vivienda supervisada*Se refiere al número total de antipsicóticos de cualquiera de los grupos considerados que reciben los pacientes
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lidades sociales y educativas de las personasafectadas por la enfermedad.
Con respecto a la farmacoterapia, la mayo-ría de los pacientes están tratados con AA.Varios estudios han demostrado que estos fár-macos presentan menos riesgo de inducir efec-tos secundarios extrapiramidales17-19, por lo quela prescripción de los mismos experimentó unaumento desde el momento de su introducciónen el mercado20,21, aunque estos fármacos secaracterizan por la producción de importantesefectos metabólicos6,7. Otros estudios tambiénhan reportado altas tasas de prescripción paralos AA comparados con los AT22,23, lo cual con-cuerda con diferentes directrices para el trata-miento que consideran los AA como los fárma-cos de primera elección en el tratamiento de laesquizofrenia24-26.
Con respecto a la utilización de antipsicóti-cos inyectables de liberación prolongada, se hanreportado tasas de utilización muy heterogéne-as27,28. No obstante la tasa de utilización de losmismos por parte de los pacientes de FAISEMpuede considerarse bastante alta en compara-ción con muchos estudios en los que las tasas deutilización se sitúan por debajo del 20%29-31.
La prescripción de estos antipsicóticos estáindicada en la fase de estabilización de lospacientes esquizofrénicos, así como en loscasos de falta de adherencia a la medicación26.Aún así, su prescripción puede estar influen-ciada por las actitudes negativas que algunospacientes muestran hacia este tipo de medica-ción32. En el caso de los pacientes esquizofré-nicos estudiados no se ha observado actitudnegativa hacia las formulaciones inyectablesde liberación prolongada, por lo que éstapuede ser una de las razones que expliquen lasaltas tasas de utilización obtenidas.
Se ha observado que la utilización de polifar-macia antipsicótica es muy común entre estospacientes. En torno al 80% y el 60% de lospacientes de CH y VS, respectivamente, estántratados con más de un fármaco antipsicótico.Estas tasas de utilización de polifarmacia antip-sicótica son mucho más elevadas que las obser-vadas en otros estudios, que están por debajodel 40%22,33-35. Llama la atención el hecho deque hay poca evidencia que avale la práctica dela polifarmacia antipsicótica36. Existe pococonocimiento acerca de la prevalencia y severi-
dad de los efectos adversos que se producencuando se combinan diferentes fármacos antip-sicóticos, por lo que las diferentes directricespara el tratamiento de la esquizofrenia reco-miendan a los psiquiatras precaución a la horade utilizar combinaciones de antipsicóticos.
Las directrices para el tratamiento delJournal of Clinical Psychiatry aconsejan la uti-lización de politerapia antipsicótica solamentecuando se cambia el tratamiento antipsicóticode un fármaco por otro24. Por otro lado, lasdirectrices para el tratamiento de la esquizofre-nia de la Sociedad Americana de Psiquiatríaafirman que no existe evidencia que avale lacombinación de fármacos antipsicóticos, peroconsidera que es posible que el paciente sebeneficie de dicha asociación. De todas for-mas insiste en que se justifique con la suficien-te documentación el hecho de que el pacienteno se beneficiaría del mismo modo si se trata-ra con cualquiera de los componentes de laasociación por separado26.
El alto porcentaje de utilización de politera-pia antipsicótica observado, con incluso cincoantipsicóticos diferentes utilizados en el trata-miento de dos pacientes de CH puede explicar-se si se tiene en cuenta que estos pacientes pre-sentan un grado de deterioro a causa de laenfermedad elevado y sufren síntomas severosque son difíciles de abordar con monoterapia.Esta es la razón por la cual viven en un disposi-tivo residencial de una fundación y puede ser lacausa por la cual la polifarmacia es más utiliza-da por los pacientes de CH que por los pacien-tes de VS, los cuales son más independientes ypor esta razón menos afectados por la enferme-dad en comparación con los pacientes de CH.
Conclusión
Los pacientes esquizofrénicos estudiados secaracterizan por presentar altas tasas de utili-zación de polifarmacia antipsicótica. Estapráctica aumenta el riesgo de interacciones yasociaciones de efectos adversos. Ademásincrementa el riesgo de incumplimiento porparte de los pacientes, por lo que su uso debeestar limitado. A pesar de que algunos pacien-tes, especialmente los que presentan síntomasseveros o los pacientes que no responden altratamiento pueden beneficiarse de la asocia-
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ción de fármacos antipsicóticos, hay pocosestudios que avalen esta práctica debido a lacomplejidad que implica este tipo de investi-gación, por lo que sería beneficioso emplearprotocolos que guiaran acerca de cómo abor-dar el problema de la politerapia antipsicóticaen los pacientes esquizofrénicos.
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TABLA 4Número y porcentaje de pacientes que utiliza combinaciones
de antipsicóticos
CH(n=83)
VS(n=74)
n % n %
Antipsicóticos atípicos
Tratamiento antipsicótico concomitante
Antipsicótico típico 34 40,96 13 17,57
Antipsicótico depot 22 26,51 19 25,68
Litio 1 1,20 1 1,35
Antipsicóticos típicos
Tratamiento antipsicótico concomitante
Antipsicótico depot 12 14,46 10 13,15
Litio 1 1,20 0 0,00
Antipsicóticos depot
Tratamiento antipsicótico concomitante
Litio 0 0,00 1 1,35
Antipsicótico atípico +Antipsicótico típico +Antipsicótico depot
7 8,43 4 5,41
Antipsicótico atípico +Antipsicótico típico + Litio
1 1,20 0 0,00
Antipsicótico atípico +Antipsicótico depot + Litio
0 0,00 1 1,35
Antipsicótico típico +Antipsicótico depot + Litio
0 0,00 0 0,00
Antipsicótico atípico +Antipsicótico típico +Antipsicótico depot + Litio
0 0,00 0 0,00
CH: casa-hogar; VS: vivienda supervisada
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Resumen
La utilización de la farmacocinética clínica para la personalización de los tratamientos congemcitabina en pacientes oncológicos exige disponer de métodos analíticos selectivos,exactos, precisos y rápidos para determinar de forma fiable y reproducible la concentracióndel fármaco y su metabolito (2’,2’-difluorodeoxiuridina) en muestras plasmáticas. Por ello,el objetivo del presente trabajo ha sido desarrollar un método de análisis de gemcitabina ysu metabolito en plasma humano mediante HPLC-UV. La validación del método analíticose ha realizado mediante el cálculo de la linealidad, la exactitud, la precisión, el límite decuantificación, la selectividad y la recuperación de la técnica, según las directrices de laFDA y de la EMA. Los resultados obtenidos en la validación confirman que el método ana-lítico desarrollado puede utilizarse para la monitorización de las concentraciones plasmáti-cas de gemcitabina y 2’,2’-difluorodeoxiuridina dentro del rango de concentraciones de 0,5a 20 µg/mL y de 1 a 90 µg/mL, respectivamente, y podría utilizarse en la individualizaciónposológica de los tratamientos con gemcitabina en pacientes oncológicos.
Palabras clave: Gemcitabina, 2’,2’-difluorodeoxiuridina, farmacocinética clínica, HPLC,tetrahidrouridina.
Determinación de gemcitabina y sumetabolito, 2’,2’-difluorodeoxiuridina,en plasma humano mediante HPLC
ESCUDERO ORTIZ V1, DUART DUART MJ2, PÉREZ RUIXO JJ3, VALENZUELA B4
1 Licenciada en Farmacia. Técnico especialista de laboratorio. Unidad de Farmacoterapia Personalizada, Plataforma deOncología. USP Hospital San Jaime. Torrevieja. Alicante. España
2 Doctora en Farmacia. Profesora del Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Departamento de Ingeniería.Universidad Miguel Hernández de Elche. Alicante. España
3 Doctor en Farmacia. Especialista en Farmacia Hospitalaria. Profesor del Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.Departamento de Ingeniería. Universidad Miguel Hernández de Elche. Alicante. España
4 Doctora en Farmacia. Responsable de la Unidad de Farmacoterapia Personalizada. Plataforma de Oncología. USPHospital San Jaime. Torrevieja. Alicante. España
Rev. O.F.I.L. 2011, 21;3:103-112
Correspondencia:Belén Valenzuela JiménezCorreo electrónico: [email protected]
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Introducción
Gemcitabina (2’,2’ difluorodeoxicitidina,dFdC) es un profármaco análogo de pirimidinas(Figura 1) que debe fosforilarse en el interiorcelular para ejercer su acción citotóxica. Esteantimetabolito atraviesa la membrana celularmediante transportadores de nucleósidos e ini-cia un complejo proceso de fosforilación media-do por la enzima nucleósido-quinasa, que dalugar a sus metabolitos activos, gemcitabina tri-fosfato (dFdCTP) y gemcitabina bifosfato(dFdCDP). El derivado trifosfato compite con ladeoxicitidina trifosfato (dCTP) para incorporarsea la cadena de ADN, circunstancia que provocala apoptosis celular por inhibición de la ADNpolimerasa. El derivado bifosfato ejerce su activi-dad citotóxica mediante la inhibición de la ribo-nucleosido reductasa1. La gemcitabina tambiénes metabolizada a 2’,2’ difluorodeoxiuridina(dFdU) por la citidina-desaminasa presente enhígado, riñones, sangre y otros tejidos. Esta enzi-ma puede ser inhibida mediante tetrahidrouridi-na (THU), circunstancia que se utiliza paraimpedir ex vivo el paso de gemcitabina a meta-bolito2. Aunque el dFdU presenta una actividadcitotóxica (IC50 = 45-200 mM) sensiblementemenor que gemcitabina trifosfato (IC50 = 3-5
nM)3, su presencia en plasma se ha asociado conun aumento de la citotoxicidad en tejidossanos3. Por tanto, conocer su concentraciónplasmática permitiría estudiar mejor la relaciónentre la exposición al fármaco y la toxicidadiatrogénica.
Actualmente, gemcitabina está indicada en eltratamiento de diferentes tipos de tumores, entrelos que destaca el carcinoma de pulmón nomicrocítico localmente avanzado o metastásico,el adenocarcinoma pancreático localmente avan-zado o metastático, el cáncer de páncreas refrac-tario a 5- fluorouracilo, el cáncer de vejiga local-mente avanzado o metastásico en asociación concisplatino y el carcinoma epitelial de ovario. En eltratamiento de carcinoma de pulmón no microcí-tico localmente avanzado o metastático, la gem-citabina se considera tratamiento de primera elec-ción y se administra a dosis de 1.250 mg/m2 encombinación con cisplatino (80 mg/m2) o carbo-platino (dosis para un AUC = 5 mg/mL/min).Estudios recientes en fase III han demostrado unamayor respuesta al tratamiento de este esquemade quimioterapia cuando se asocia con bevacizu-mab4 a dosis de 7,5 o 15 mg/kg (34,1% versus (vs)20,1%) o una mayor supervivencia libre de enfer-medad cuando se asocia a docetaxel5 a dosis de75 mg/m2 (5,7 meses vs 2,7 meses).
Determination of gemcitabine and its metabolitein human plasma by HPLC-UVSummary
The use of clinical pharmacokinetics as a tool for personalization treatment with gemcitabinein cancer patients requires selective, accurate, precise and rapid analytical methods to deter-mine in a reliable and reproducible form concentrations of the drug and its metabolite (2',2'difluorodeoxiuridine) in plasma samples. Therefore, the aim of this work is to develop amethod of gemcitabine and its metabolite in human plasma by HPLC-UV. Analytical methodvalidation was conducted by calculating the linearity, accuracy, precision, limit of quantita-tion, selectivity and recovery of the analytical method, according to the guidelines of the FDAand the EMA. The results confirm that the analytical method developed and validated can beused for monitoring plasma concentrations of gemcitabine and 2',2'-difluorodeoxiuridinawithin the concentration range of 5 a 20 µg/mL and 1 a 90 µg/mL respectively, and could beused in dosage individualization of treatment with gemcitabine in patients with cancer.
Key Words: Gemcitabine, 2’,2’-difluorodeoxiuridina, clinical pharmacokinetics, HPLC-UV, tetrahidrouridine.
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El estudio realizado por Georgoulias y col.pone de manifiesto el beneficio de la administra-ción de gemcitabina a dosis de 1.100 mg/m2 encombinación con docetaxel (75 mg/m2) respectoa la administración de docetaxel como agenteúnico en dosis de 100 mg/m2 en cáncer de pul-món avanzado no microcítico. Dicha combina-ción supone una superviencia de 9,4 meses conuna tasa de respuesta del 26,8 % vs 8,3 mesescon una tasa de respuesta del 11,6%, con un per-fil de toxicidad similar en ambos regímenes6.
La dosis recomendada de gemcitabina para eltratamiento del adenocarcinoma de páncreaslocalmente avanzado o metastásico es de 1.000mg/m2 en perfusión intravenosa de 30 minutosadministrada en monoterapia o en combinacióncon erlotinib7 a dosis de 100-150 mg/día o conoxaliplatino8 a dosis de 100 mg/m2. En este tipo decáncer, la administración conjunta con irinotecán(100 mg/m2 en perfusión de 90 minutos) suponeuna respuesta tumoral del 16,1% vs un 4,4% dela gemcitabina en monoterapia, pero no se apre-cian diferencias en cuanto a la supervivencia9.
Según el estudio realizado por Albain y col. enpacientes con cáncer de mama metastásico trata-das con antraciclinas, la combinación de gemci-tabina a dosis de 1.250 mg/m2 con paclitaxel adosis de 175 mg/m2 vs paclitaxel a la misma dosisen monoterapia supone una supervivencia de18,6 meses vs 15,8 meses, tiempo de progresióndel tumor de 6,14 meses vs 3,98 meses y una res-puesta al tratamiento de 41,4 % vs 26,2%10.
La gemcitabina en combinación con cisplati-no (30 mg/m2) y bevacizumab (10 mg/kg) hademostrado una excelente eficacia en el trata-miento de cáncer de ovario epitelial, según elestudio realizado por Richardson en un grupo de33 pacientes, de las que el 48% presentó una res-puesta completa, el 30% de las pacientes tuvouna respuesta parcial, en el 15% se estabilizó laenfermedad y en un 6% de las pacientes huboprogresión tumoral. Sin embargo segúnRichardson y colaboradores serían necesariosestudios de toxicidad de la administración con-junta de estos tres fármacos11.
Como otros fármacos antineoplásicos, losesquemas de quimioterapia basados en gemcita-bina presentan una gran variabilidad interindivi-dual en su respuesta clínica, así como un amplioabanico de efectos adversos como edema, toxici-dad hematológica, proteinuria y hematuria,
hechos que justifican el estrecho margen terapéu-tico de gemcitabina12. Además, en el estudio rea-lizado por Venook y col. en pacientes con insufi-ciencia hepática y niveles elevados de bilirrubinaconcluyen que existe un mayor riesgo de toxici-dad hepática tras la administración de gemcitabi-na y se recomienda reducir la dosis, sin embargo,los autores no detallan una recomendación espe-cífica13.
Por ello, una de las estrategias más eficientespara prevenir el desarrollo de toxicidad y maximi-zar la eficacia de los tratamientos farmacotera-péuticos oncológicos es la monitorización de lasconcentraciones plasmáticas y la individualiza-ción posológica3,14. La monitorización garantizaun mayor porcentaje de ciclos de quimioterapiacon concentraciones plasmáticas dentro de losámbitos terapéuticos definidos respecto a cuandoel tratamiento se aplica utilizando las dosificacio-nes estándar. Una de las limitaciones de laimplantación clínica rutinaria de la monitoriza-ción antineoplásica es la disponibilidad de méto-dos analíticos adecuados para la determinación ycuantificación de los fármacos15. En el caso degemcitabina y dFdU, en la actualidad son escasoslos métodos analíticos descritos en la literatura y,principalmente, se basan en la cromatografíalíquida de alta resolución (HPLC) acoplada tantoa detector ultravioleta2,16 como a detector dediodo-array (DAD)17. En general, todos ellos pre-sentan escasa selectividad y tiempos de análisiselevados (30 minutos)16. Por tanto, si se pretendeutilizar rutinariamente las concentraciones plas-máticas de gemcitabina y dFdU para su indivi-dualización posológica, existe la necesidad dedesarrollar métodos analíticos más selectivos y
FIGURA 1Estructura química de gemcitabina (A)
y 2’,2’-difluorodeoxiuridina U (B)
(A) (B)
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rápidos respecto al tiempo de análisis. Por ello, elobjetivo de este trabajo ha sido desarrollar y vali-dar un método analítico para la determinación degemcitabina y su metabolito dFdU medianteHPLC acoplada a detector de ultravioleta que per-mita cuantificar de forma selectiva, eficaz, exacta,precisa y rápida la concentración de estos fárma-cos en plasma humano.
MétodosReactivosComo productos de ensayo se han empleado
gemcitabina (Gemzar® 200 mg, Eli Lilly), 2’,2’-difluorodeoxiuridina (Lilly S.A.) y como patróninterno se ha utilizado 2’-deoxicitidina (2dC)(Sigma Aldrich Química). Los reactivos utilizadoshan sido cloruro sódico (NaCl) 0,9% (Baxter),THU (Merck), acetato amónico (Riedel-Häen),ácido ortofosfórico 85% (Panreac Química S.A.),así como acetato de etilo, metanol e isopropanolde calidad HPLC (Panreac Química S.A.). El agua,también con calidad HPLC, se ha obtenidomediante el sistema Milli Q (Equipo Milli QGradient A10 de Millipore®). El plasma humanolibre de fármaco ha sido cedido por el Centro deTransfusión de San Juan de Alicante.
Equipos empleados en el estudioSe ha empleado un sistema HPLC Agilent®
serie 1.200 equipado con desgasificador (mod.
G1233A), bomba cuaternaria(mod. G1354A), inyector auto-mático (mod. G1329A), compo-nente termostatizado paracolumna (mod. G1316A),detector de ultravioleta de múlti-ple longitud de onda (mod.G1365B) y sistema automáticode adquisición y procesamientode datos cromatográficosChemStation® (versión B.02.01).
Condiciones cromatográficasEl análisis cromatográfico de
gemcitabina y su metabolito seha realizado bajo las mismascondiciones de ensayo. Comofase estacionaria se ha utilizadouna columna cromatográficaUltrabase C18 (5 µm; 4,6 mm x150 mm) y una precolumnaUltrabase C18 (5 µm; 4,6 mm x10 mm). Como fase móvil se ha
seleccionado acetato amónico 0.01M a pH 5 ymetanol en proporción 97:3 (v/v). La elusión delos analitos ha sido isocrática y se ha realizado aun flujo de 1,7 mL/min. La longitud de ondaseleccionada en ambos casos ha sido 258 nm. Elanálisis se ha desarrollado a temperatura ambien-te y el volumen de muestra inyectado ha sido de100 µL. El patrón interno empleado para la valo-ración de gemcitabina y dFdU ha sido 2dC a unaconcentración igual a 50 µg/mL.
Preparación de soluciones madre y patronesde calibrado
Para la preparación de las disoluciones de gem-citabina se ha partido de una disolución madre(M) de concentración igual a 40 mg/mL, que se haobtenido tras adicionar 5 mL de NaCl 0,9% al vialcomercial de gemcitabina de 200 mg. A partir deesta disolución madre se han realizado, cada díade ensayo, disoluciones seriadas en tampón aceta-to amónico 0,01M a pH 5, de forma que se hanobtenido para gemcitabina cinco disoluciones(M1 a M5) de concentración decreciente: 4,75mg/mL (M1), 0,5 mg/mL (M2), 0.1 mg/mL (M3),0,05 mg/mL (M4) y 0,02 mg/mL (M5).
Para la preparación de las disoluciones madrede dFdU (MT) de concentración igual a 4 mg/mL,se han pesado 4 mg de dFdU y se han disuelto en1 mL de metanol. A partir de esta disoluciónmadre se ha realizado, cada día de ensayo, diso-
FIGURA 2Cromatogramas de patrones en plasma,
A: blanco plasma humano, B; muestra patróncorrespondiente a la concentración de 20 µg/mL
de gemcitabina y 90 µg/mL de dFdU
2dC: 2-deoxicitidina, GEM: gemcitabina, dFdU: 2’,2’-difluorodeoxiuridina
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luciones seriadas en tampón acetato amónico0,01M a pH 5, de forma que se han obtenido tresdisoluciones (MT1 a MT3) de concentracióndecreciente: 1 mg/mL (MT1), 0,5 mg/mL (MT2) y0,1 mg/mL (MT3).
Para la preparación del patrón interno se hapartido de una disolución madre de 2dC de con-centración igual a 1 mg/mL. Para ello, se hanpesado 10 mg de 2dC y se han adicionado 10 mLde metanol. A partir de 1 mL de la disoluciónmadre y 1 mL de la disolución de acetato amóni-co 0,01 M a pH 5 se obtiene la disolución de con-centración igual a 0,5 mg/mL.
Cada día de ensayo se han preparado lospatrones de calibrado a partir de las disolucionesmadre de gemcitabina (M1 a M5), dFdU (MT1 aMT3) y patrón interno 0,5 mg/mL. Se ha adiciona-do un volumen conocido de las soluciones madreal plasma libre de fármaco para obtener los nive-les de concentración de la curva de calibrado. Elplasma libre de fármaco ha sido tratado previa-mente con THU en proporción 1:100 (v/v) parabloquear el paso de gemcitabina a dFdU y noalterar los niveles reales de ambos analitos enplasma humano. El ámbito de concentraciones seha seleccionado en función de las concentracio-nes plasmáticas esperadas según las pautas poso-lógicas utilizadas en la Plataforma de Oncologíadel Hospital USP San Jaime de Torrevieja y losesquemas de monitorización desarrollados por laUnidad de Farmacoterapia Personalizada (UFP).
Procedimiento de extracción para las muestrasde plasma humano
Previamente al análisis, las muestras plasmáti-cas se han sometido a un proceso preparativoconsistente en una extracción líquido-líquido. Deesta forma, se han podido eliminar proteínas ydemás componentes plasmáticos que pudieseninterferir en la valoración del fármaco. El procedi-miento utilizado se describe a continuación. Enprimer lugar, se toman 500 µL del plasma huma-no y se depositan en un tubo de vidrio, se añaden50 µL de patrón interno y 1 mL de isopropanol, seagita en vórtex durante 15 segundos y se dejareposar 5 minutos. A continuación, se añaden 2,5mL de acetato de etilo, se agita en vórtex durante15 segundos y se centrifuga a 3.500 r.p.m duran-te 10 minutos. Se decanta el sobrenadante en untubo de vidrio y se evapora a sequedad mediantecorriente de nitrógeno a 40ºC. El residuo seco sereconstituye en 200 µL de tampón acetato amóni-
co 0,01 M a pH 5 y se filtra mediante filtros jerin-ga de teflón (PTFE) de 0,45µm de poro (Millex® -LH) antes de su procesado en el cromatógrafo.
Validación del método analíticoEl protocolo de validación del método analíti-
co ha incluido la realización de los ensayos delinealidad, exactitud y precisión intradía e inter-día, límite de cuantificación, selectividad y recu-peración de la técnica. El cálculo de estos pará-metros y los criterios de aceptación de los mismosse han realizado según los protocolos normaliza-dos de trabajo de la UFP, desarrollados según lasdirectrices de la FDA18,19 y de la EMEA20,21.
El estudio de linealidad se ha realizado para elrango de concentraciones de 0,5 a 20 µg/mL paragemcitabina y se han seleccionado las concentra-ciones de 0,5; 0,9; 1,5; 2,5; 5,0; 10; 15 y 20µg/mL. En este estudio, el ámbito de concentra-ciones para dFdU ha comprendido de 1 a 90µg/mL y se han seleccionado las concentracionesde 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 40; 70 y 90 µg/mL. Este estu-dio se ha realizado para cada analito en tres díasdiferentes. Cada día, además de valorar cadamuestra patrón, se ha valorado una muestra blan-co (matriz procesada sin patrón interno) y unamuestra cero (matriz procesada con patrón inter-no). Con los resultados obtenidos se han construi-do tres rectas de calibración, una para cada día deensayo. La variable dependiente ha sido la rela-ción de áreas entre el analito y el patrón interno y,la variable independiente, la concentración teóri-ca de analito expresada en µg/mL. La ordenada enel origen y la pendiente de la recta de calibraciónse han obtenido mediante regresión lineal conestimación por mínimos cuadrados ponderados apartir del software Sigmaplot versión 9.0. La fun-ción de ponderación utilizada ha sido la inversadel cuadrado de la variable dependiente. A partirde la recta de calibrado, se han recalculado lasconcentraciones de analito para cada muestra. Seha considerado que existía linealidad en los ran-gos de concentraciones seleccionados si el coefi-ciente de correlación (r2) era superior a 0,99 encada una de las tres curvas de calibrado. Para lospatrones de calibración, al menos dos tercios delos patrones debían presentar una desviación desu valor nominal inferior al 15%. En el caso dellímite de cuantificación, el criterio de aceptaciónestablece que al menos dos tercios de los patronesdeben presentar una desviación de su valor nomi-nal inferior al 20%19,21.
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La exactitud se ha expresado mediante el errorrelativo medio (ERM) y se ha calculado como ladiferencia entre la concentración teórica y laexperimental, tal y como se describe en la ecua-ción 2.1.
(Concentración teórica - Concentración experimental)Exactirud (ERM%)= x100 Ecuación 2.1
Concentración teórica
Para determinar la exactitud de la técnica ana-lítica se ha realizado el análisis de tres niveles deconcentración por quintuplicado. Para gemcitabi-na se han seleccionado las concentraciones de0,9; 2,5 y 15 µg/mL, mientras que para dFdU sehan seleccionado 2,5; 7,5 y 70 µg/mL. Se ha esta-blecido como criterio de aceptación que el errorrelativo medio de cada nivel de concentraciónfuese inferior al 15%19,21.
La precisión de la técnica analítica se ha eva-luado con la desviación estándar relativa (DER)(Ecuación 2.2). Para determinar la precisión de latécnica analítica, se ha realizado el análisis porquintuplicado de los patrones de gemcitabina aconcentraciones de 0,9; 2,5 y 15 µg/mL y dedFdU a concentraciones de 2,5; 7,5 y 70 µg/mL.Se ha establecido como criterio de aceptaciónque, para cada valor de concentración, la DER(%) no fuera superior al 15%19,21. Tanto la precisióncomo la exactitud se han calculado como el coe-ficiente de variación intra- e inter-ensayo.
Desviación estándarPrecisión (DER%)= x100 Ecuación 2.2
Concentración experimental
El límite de cuantificación se ha definido comola mínima concentración de analito que puededeterminarse con una exactitud y precisión ade-cuadas bajo las condiciones experimentales esta-blecidas. Se corresponde con el patrón de menorconcentración de la curva de calibración. Para ellímite de cuantificación también se ha evaluado laexactitud y precisión aceptándose, en este caso,valores menores o iguales al 20%19,21.
La selectividad es la capacidad de la técnicaanalítica para medir y diferenciar los analitos deotros componentes presentes en la muestra bioló-gica, como metabolitos, impurezas o componen-tes de la matriz. Para determinar la selectividad dela técnica analítica se han utilizado cuatro mues-tras de plasma de diferentes individuos (sin fárma-co ni patrón interno). Se han comparado los resul-
tados de estas muestras y los obtenidos con elpatrón de calibrado correspondiente al límite decuantificación, de manera que se ha evaluado lacapacidad del método para identificar el produc-to de ensayo y el patrón interno sin interferenciasdebidas a otros componentes de la muestra o lafase móvil. Se ha considerado que el método eraselectivo si no existían interferencias en los tiem-pos de retención correspondientes a los analitos yal patrón interno, o si en caso de existir, éstas erancinco veces inferiores a la señal observada para ellímite de cuantificación de la técnica analítica19.
La recuperación del producto de ensayo evalúala eficiencia de la extracción del proceso analíticoy se ha expresado como porcentaje del productode ensayo obtenido tras el proceso de extracción.La recuperación de gemcitabina se ha determina-do a las concentraciones de 0,9, 2,5 y 15 µg/mL,mientras que la recuperación de dFdU se ha eva-luado a 2,5; 7,5 y 70 µg/mL. Para el patrón inter-no, 2dC, se evaluó el porcentaje de recuperacióna una concentración de 50 µg/mL. Cada una de lasconcentraciones se analizó por triplicado. La recu-peración se ha calculado mediante la compara-ción de las relaciones de áreas de los productos deensayos (o del patrón interno) extraídos a partir deplasma y las relaciones de áreas del producto deensayo (o del patrón interno) sin extraer, disueltosen fase móvil. Los analitos y patrones no extraídoshan representado el 100% de recuperación. Larecuperación se ha calculado como media y sudesviación estándar. Se ha considerado que el por-centaje de recuperación debía mantenerse cons-tante a lo largo del rango de concentraciones y,además, ser superior al 50%19,21.
Resultados
El objetivo del presente artículo es presentar eldesarrollo y la validación de un método nuevopara la cuantificación de gemcitabina y dFdUmediante HPLC con detección de ultravioleta. Lascondiciones de ensayo en ambos casos son igua-les y han sido descritas en el apartado anterior.Con las condiciones analíticas empleadas, lostiempos de retención obtenidos han sido 3,6minutos para 2dC, 6,5 minutos para gemcitabinay de 11,7 minutos para dFdU (Figura 2).
Los resultados del ensayo de linealidad confir-man el cumplimiento del criterio de aceptaciónpara los dos analitos (Tabla 1). Los patrones eva-
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luados para el límitede cuantificación hanpresentado una des-viación del valornominal comprendi-da entre 1 y 10% enel caso de gemcitabi-na y entre 0,4 y 4%en el caso de dFdU,que es inferior al 20%en ambos casos. Parael resto de concentra-ciones evaluadas,todos los patrones degemcitabina y dFdU,han presentado unadesviación del valornominal comprendi-da entre 0,004 y12,4% en el caso degemcitabina y entre0,06 y 10,4% en elcaso de dFdU, que esinferior al 15% enambos casos. Lascaracterísticas de lasrectas de calibraciónpara cada día de estu-dio muestran que latécnica analítica eslineal en los rangosde concentracionesevaluadas ya que elcoeficiente de correlación ha sido superior a 0,99en cada una de las tres curvas de calibrado reali-zadas con cada uno de los dos analitos.
En la Tabla 2 se presentan los resultados de losensayos de precisión y exactitud intradía e interdíapara la cuantificación de gemcitabina y dFdU enplasma humano. Estos resultados evidencian quela técnica analítica es precisa y exacta en el rangode concentraciones seleccionadas para cada unode los analitos, puesto que los errores relativosmedios y su coeficiente de variación son ambosinferiores al 15% en todos los casos. Para el lími-te de cuantificación, se analizó por quintuplicadola precisión y exactitud y en todos los casos hansido inferiores al 20%.
Cada día de estudio, se ha analizado unamuestra blanco. Estas muestras se utilizaron paraevaluar posibles interferencias. Los cromatogra-
mas correspondientes a una muestra blanco evi-dencian la ausencia de interferencias en los tiem-pos de retención 6,5 y 11,7 minutos, correspon-dientes a gemcitabina y dFdU, respectivamente.Por el contrario, se observa una interferencia en elblanco de plasma a 3,9 minutos que solapa con elpico de 2dC. Sin embargo en todos los casos, laseñal de dicha interferencia es 5 veces menor dela señal observada con el patrón interno (Figura 2).
Con la técnica de extracción líquido-líquidoempleada, la recuperación de los fármacos en lasmuestras ha sido superior al 85% para gemcitabi-na y superior al 86% para dFdU. El porcentaje derecuperación del patrón interno ha sido de 79%.
Estos resultados demuestran que la técnicaanalítica desarrollada cumple los requerimientosde las guías de validación de métodos analíticosde las agencias reguladoras, FDA18,19 y EMEA20,21.
FIGURA 3Perfiles de concentraciones plasmáticas de gemcitabina y
2’,2’-difluorodeoxiuridina en dos pacientes tras la administra-ción de gemcitabina 800 mg/m2 en perfusión intravenosa de30 minutos de duración. Las concentraciones plasmáticas degemcitabina y 2’,2’-difluorodeoxiuridina han sido determina-das por HPLC acoplada a detector de ultravioleta, según el
método descrito en el presente artículo
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Discusión
Gemcitabina es un análogo de pirimidinas uti-lizado ampliamente en el tratamiento de diversostipo de cánceres y que, al igual que la mayoría delos antineoplásicos, presenta una elevada variabi-lidad interindividual en la respuesta al tratamien-to, estrecho margen terapéutico y diversos efectosadversos hematológicos que hacen necesaria lamonitorización de sus niveles plasmáticos y laindividualización de los regímenes de dosifica-ción de gemcitabina con objeto de optimizar losresultados clínicos13. Además estudios recienteshan puesto de manifiesto que la presencia enplasma del metabolito de la gemcitabina, eldFdU, se ha asociado con una mayor citotoxici-dad en tejidos sanos3 y por tanto sería convenien-te la determinación de los niveles de dFdU en lasmuestras plasmáticas de los pacientes. Para ello,es necesario disponer de técnicas analíticas sen-cillas, exactas y precisas que presenten tiemposde retención suficientemente pequeños para per-mitir el análisis de gemcitabina y de dFdU enmuestras plasmáticas de pacientes de forma ruti-naria en la práctica clínica.
La bibliografía consultada respecto a métodosanalíticos para la determinación de gemcitabinay dFdU ha evidenciado que existen diferentesmétodos de cromatografía líquida de alta resolu-ción para la determinación de ambas moléculas,en las que los tiempos de retención para 2dC,gemcitabina y dFdU son de 13, 18 y 29 minutosrespectivamente, lo que limita su uso en la prác-
tica clínica rutinaria. La principal ventaja de latécnica analítica desarrollada en este trabajo esque presenta unos tiempos de retención de 3,9;6,5 y 11,7 minutos para 2dC, gemcitabina ydFdU, respectivamente, lo que disminuye eltiempo para el análisis de cada muestra de formaconsiderable y por tanto resulta útil para la moni-torización rutinaria de gemcitabina. Asimismo elproceso de extracción líquido-líquido al que sesomete la muestra es rápido y sencillo y permiteobtener cromatogramas más selectivos que losobtenidos en otros estudios2 con unos porcenta-jes de recuperación para gemcitabina, dFdU y2dC de 85, 86 y 79% respectivamente.
Por otra parte, y como ejemplo de la validezde este método analítico en la monitorizaciónrutinaria de gemcitabina y dFdU, la Figura 3muestra las concentraciones plasmáticas degemcitabina y dFdU (puntos rojos) obtenidas dedos pacientes en tratamiento con 800 mg/m2 degemcitabina administrada en perfusión intrave-nosa de 30 minutos de duración. La zona som-breada corresponde al intervalo de prediccióndel 90% alrededor del valor típico de las con-centraciones plasmáticas de gemcitabina y dFdUobtenidas del modelo farmacocinético poblacio-nal publicado por Jiang y colaboradores3. Segúnestos autores, el comportamiento farmacocinéti-co de gemcitabina puede describirse de acuerdoa un modelo farmacocinético bicompartimentallineal con eliminación de primer orden. La for-mación del metabolito a partir de gemcitabina ysu eliminación también se consideran procesos
TABLA 1Resultados de los ensayos de linealidad para la cuantificación de
gemcitabina y 2’,2’-difluorodeoxiuridina en plasma humano
Fármaco Día de estudioOrdenada en origen
(EER) x10-3
Pendiente (EER) x 10-5 r2
Gemcitabina 1 2,1 (0,4) 2,3 (3,5·10-2) 0,996
2 1,2 (0,3) 2,3 (2,2·10-2) 0,998
3 1,0 (0,2) 2,3 (2,0·10-2) 0,998
dFdU 1 6,5 (0,6) 2,5 (2,2·10-2) 0,998
2 6,1 (0,8) 2,6 (3,2·10-2) 0,997
3 4,8 (0,6) 2,6 (2,4·10-2) 0,998
dFdU: 2’,2’-difluorodeoxiuridina; EER: error estándar relativo; r2: coeficiente de correlación
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lineales caracterizados por constantes de primerorden. Este modelo es aplicable dentro del rangode dosis de 87 a 2.500 mg/m2, donde se ha evi-denciado que gemcitabina y dFdU presentanuna cinética lineal22,23. La línea verde representael perfil farmacocinético de gemcitabina y dFdUobtenido para cada paciente a partir de la esti-mación bayesiana de los parámetros farmacoci-néticos individuales gemcitabina y dFdU, cuan-do se utiliza como información a priori los pará-metros del modelo previamente publicado.Como se puede observar, la técnica analíticadesarrollada permite determinar las concentra-ciones plasmáticas de gemcitabina y dFdU, queademás se sitúan dentro del ámbito de valoresesperado de acuerdo con los datos obtenidos dela literatura.
En resumen, los resultados obtenidos en losensayos de validación confirman que el métodoanalítico desarrollado para la determinación ycuantificación de gemcitabina y dFdU en plasmahumano mediante HPLC con detección de ultra-violeta está convenientemente validado y, portanto, podría utilizarse para la monitorización delas concentraciones plasmáticas de gemcitabina ydFdU, y su individualización posológica enpacientes oncológicos.
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TABLA 2Resultados de los ensayos de precisión y exactitud intradía e interdía para lacuantificación de gemcitabina y 2’,2’-difluorodeoxiuridina en plasma humano
FármacoConcentración
teórica (µg/mL)
Intradía Interdía
Concentraciónexperimental(DER) (µg/mL)
CV(%)
ERM(%)
Concentraciónexperimental(DER) (µg/mL)
CV(%)
ERM(%)
Gemcitabina 0,5 0,47 (0,002) 3,69 7,78 0,48 (0,02) 3,62 4,33
0,9 0,97 (0,01) 0,89 -8,22 0,97 (0,02) 2,45 -7,56
2,5 2,53 (0,64) 2,54 -1,20 2,56 (0,07) 2,73 -2,38
15 15,1 (0,10) 0,68 -0,67 14,9 (0,46) 3,11 0,67
dFdU 1 1,00 (0,01) 1,26 0,46 0,99 (0,02) 1,96 0,40
2,5 2,44 (0,02) 0,91 2,07 2,42 (0,03) 1,03 3,08
7,5 7,85 (0,08) 1,06 -4,62 7,97 (0,17) 2,15 -6,26
70 67,4 (0,46) 0,68 3,77 67,5 (0,31) 0,46 3,55
dFdU: 2’,2’-difluorodeoxiuridina; DE: desviación estándar; CV: coeficiente de variación; ERM: error relativo medio
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Resumen
El objetivo de este estudio es analizar la evolución de la prescripción de antidiabéticos ora-les e insulina en el territorio español durante los años 2006 y 2007, así como para evaluarlas consecuencias resultantes en la calidad de la asistencia en los servicios de salud.El presente trabajo es un estudio descriptivo transversal, de crítica social, y la interpretaciónque se centra en el análisis de los índices de prescripción de antidiabéticos orales e insuli-na durante los años 2006 y 2007. Hemos examinado con éxito la evolución de las prescrip-ciones de estos fármacos en España en este periodo de tiempo. Se comprobó que la farma-coterapia de la diabetes mellitus es principalmente a cargo de un procedimiento de trata-miento de mono o, alternativamente, mediante un tratamiento combinado (que consiste enno menos de dos antidiabéticos orales, o dos o más medicamentos de insulina) por grupode medicamentos analizados. Gracias al análisis de toda la información recogida durante elestudio, fue posible valorar adecuadamente las consecuencias resultantes de la calidad delos servicios de salud en el manejo de la diabetes. Curiosamente, se determinó que la cali-dad de la asistencia del sistema de salud es eficiente o adecuada sobre la prescripción y ellogro de los objetivos terapéuticos.
Palabras clave: Diabetes, insulina, antidiabéticos orales, atención farmacéutica, prescripción,calidad asistencial.
Estudio de la evolución de prescripciónde antidiabéticos en España durante losaños 2006 y 2007
LÓPEZ RUIZ A1, IBÁÑEZ GIL MA2, CALLEJA MA3, FAUS DADER MJ4, MARTÍNEZ MARTÍNEZ F5, ARIAS JL6, PÉREZ VICENTE S7
1 Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica. Facultad de Farmacia Universidad de Granada. España2 Médico de familia del Centro de Salud Mariano Yago. Yecla. Murcia. España
3 Servicio Farmacéutico del Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada. España4 Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular.
Facultad de Farmacia. Universidad de Granada. España5 Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica. Departamento de Química y Física. Facultad de
Farmacia. Universidad de Granada. España6 Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia.
Universidad de Granada. España7 Unidad de Investigación Científica del Hospital Costa del Sol. Marbella. Málaga. España
Rev. O.F.I.L. 2011, 21;3:113-120
Correspondencia: Alfonso López RuizCorreo electrónico: [email protected]
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Introducción
La Asociación Americana de Diabetes(American Diabetes Association, A.D.A.) define ladiabetes mellitus como un grupo de enfermeda-des metabólicas caracterizadas por un estado dehiperglucemia, consecuencia de deficiencias enla secreción o en la acción de la insulina1. Comoes bien conocido, este grupo de enfermedades seclasifican en diabetes mellitus tipo 1 (DM1), dia-betes mellitus tipo 2 (DM2), ambas diabetes pri-marias, diabetes secundaria, prediabetes, diabetesmellitus pregestacional, diabetes mellitus gesta-cional, e intolerancia a la glucosa y glucemia deayuno alterada. Las complicaciones asociadaspueden tener una sintomatología muy variada,pudiendo ser reversibles (hipoglucemia, hiperglu-cemia, cetoacidosis, coma hiperosmolar), cróni-cas, e incluso llevar a la muerte de la persona(retinopatía diabética, insuficiencia renal progresi-va, polineuropatía, cardiopatía diabética, arterios-clerosis generalizada, enfermedades cerebrovas-culares, etc.)2-4.
En la actualidad, en España, más de2.500.000 de personas padecen diabetesmellitus, siendo esta enfermedad la terceracausa de muerte en mujeres y la séptima enhombres5. Además, diversos estudios muestranun claro incremento de la incidencia de facto-res de riesgo relacionados en la población(como la obesidad y el sedentarismo), por loque las previsiones postulan que 3.166.197 depersonas en el año 2026 padecerán esta enfer-medad6,7. Por este motivo, es de vital importan-cia hacer especial hincapié en la capacidad yla calidad de los sistemas sanitarios actualespara solventar las necesidades asistencialesprevistas.
La intervención no farmacológica (educa-ción, dieta y ejercicio) es la primera y funda-mental medida terapéutica de la diabetesmellitus. Sólo cuando no se alcanzan los obje-tivos marcados en la terapia no farmacológica,debe recurrirse a la utilización de tratamientosfarmacológicos, entre los que destaca la utili-zación de antidiabéticos orales e insulinas, en
Study of the evolution of antidiabetic prescriptions inSpain during the years 2006-2007
Summary
The objective of this study is to analyze the evolution of the prescription of oral antidia-betic drugs and insulin in the Spanish territory during the years 2006 and 2007, as well asto evaluate the resulting inferences on the quality of assistance within the health services.The present work is a transversal descriptive, socially critical, and interpretative study whichis focused on the analysis of prescription indices for oral antidiabetics and insulin duringthe years 2006 and 2007. We have successfully examined the evolution of the prescriptionsof these drugs in Spain within this period of time. It was proved that pharmacotherapy ofdiabetes mellitus is primarily undertaken by a mono treatment procedure or, alternatively,by a combined treatment (consisting of no less than two oral antidiabetics, or two or moreinsulin drugs) per group of analyzed medicines. Thanks to the analysis of all the informa-tion collected during the study, it was possible to evaluate satisfactorily the resulting infer-ences on the quality of the health services in the management of diabetes. Interestingly, itwas determined that the quality of assistance of the health system is efficient or adequateregarding the prescription and achievement of therapeutic objectives.
Key Words: Diabetes, insulin, oral antidiabetics, pharmaceutical care, prescription ofmedication, quality of assistance of the health service.
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monoterapia o en terapia combinada, como laprincipal estrategia farmacoterapéutica8-10.
El objetivo del presente trabajo es analizarla evolución de la prescripción de antidiabéti-cos orales y de insulinas en el territorio espa-ñol durante los años 2006 y 2007. Así comoevaluar las inferencias resultantes sobre la cali-dad asistencial de los servicios sanitario.
Material y métodos
El presente estudio es descriptivo transversal,interpretativo, y sociocrítico. Se ha consideradocomo universo, todos los ámbitos locales deEspaña. La unidad de análisis viene dada por cadauna de las localizaciones sobre las que se evalua-rá el uso o prescripción de antidiabéticos orales einsulina. Para la obtención de la muestra objeto deestudio, se recurrió a un procedimiento de mues-treo no probabilístico e intencional, seleccionan-do todo el ámbito del estado español.
Los datos sobre prescripción de antidiabéti-cos orales e insulinas fueron obtenidos de laempresa I.M.S. Health, S.A. En la Tabla 1, serecogen los antidiabéticos orales e insulinasanalizados en este trabajo. Los datos sobre suprescripción se consideraron primero en unida-des de pacientes equivalentes, parámetro obte-nido mediante cociente de los DOT’S (días quedura un envase del medicamento en función delnúmero de unidades de dosificación que contie-ne y de la dosis prescrita) entre los días transcu-rridos en un período considerado. En segundolugar, se cuantificaron las variaciones del creci-miento trimestral (ocho trimestres correspon-dientes a los años 2006 y 2007), indicandocuánto representa en pacientes equivalentes [en%, positivo o negativo; y como índice (un índi-ce <1, indica un crecimiento de magnitud nega-tiva)] el trimestre actual (año 2007) sobre elmismo período del año anterior (2006). Comovariable principal se consideró la variación del
TABLA 1Antidiabéticos orales e insulinas analizados en el estudio
Subgrupo farmacológico Principio activo
Antidiabético oral
Insulina
Sulfonilurea
Meglitinida/secretagogos
de acción rápida
Glimepirida
Repaglinina
Pioglitazona
Tiazolidinadionas
Metformina y
Rosiglitazona
Rosiglitazona
Biguanida
Inhibidores de las α-glucosidasas
Metformina
Acarbosa
Insulina intermediaInsulina humana
Insulina mix (mezcla)
Análogo rápido
Análogo mix (mezcla) Análogo de insulina humana
Análogo lento
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crecimiento trimestral de consumo de estosmedicamentos, definido como el incremento(%, positivo o negativo) en pacientes equivalen-tes del trimestre actual sobre el mismo periododel año anterior.
El análisis de los datos siguió varias etapas,discriminando entre los antidiabéticos orales ylas insulinas, realizadas mediante el programaSPSS versión 15.0 (Windows): I) cálculo de lasunidades de pacientes equivalentes según losdatos de DOT’S; II) cálculos porcentuales decrecimiento trimestral de la prescripción demedicamentos, representados de manera
transversal y evolutiva; III) estudio de la nor-malidad e interdependencia, mediante laspruebas Kolmogorov-Smirnov y t de student,respectivamente, para analizar las asociacio-nes estadísticamente significativas (p <0.05)entre los crecimientos trimestrales.
El análisis crítico del presente trabajo nospermite identificar una serie de limitaciones anivel espacial y temporal. La limitación espa-cial se circunscribe al estudio descriptivo deluso de insulinas y antidiabéticos orales en laregión de Murcia (áreas I, VI, y 1-B), y losmunicipios de Bonete, Alcadozo y Hellín de la
TABLA 2Evolución trimestral (años 2006-2007) del número de prescripciones de
medicamentos tipo insulina según la unidad pacientes equivalentes
MedicamentoTrimestre 1
(2006)
Trimestre 2
(2006)
Trimestre 3
(2006)
Trimestre 4
(2006)
Trimestre 1
(2007)
Trimestre 2
(2007)
Trimestre 3
(2007)
Trimestre 4
(2007)
Análogo Rápido
Lilly893,72 954,08 970,01 980,91 1.118,84 1.196,37 1.120,35 1.107,21
Análogo Rápido
Novo1.498,34 1.644,62 1.682,10 1.724,88 2.093,39 2.199,85 2.092,30 2.121,46
Análogo Intermedio
Lilly46,74 82,49 88,66 103,47 130,71 139,58 198,00 222,01
Análogo Mix Lilly 1.941,41 2.165,90 2.143,53 2.105,90 2.337,86 2.379,66 2.194,87 2.208,11
Análogo Mix Novo 4.011,27 5.065,58 5.196,40 5.217,59 5.758,98 5.768,04 5.293,17 5.247,22
Análogo Lento
Novo872,88 1.274,99 1.303,64 1.442,86 1.756,94 2.063,18 2.610,76 2.774,27
Análogo Lento
Sanofi Aventis3.262,78 3.759,37 3.844,41 4.070,18 4.877,29 5.270,91 5.217,86 4.889,64
Insulina Intermedia
Lilly2.162,07 2.090,05 1.918,28 1.780,46 1.874,03 1.690,26 1.532,53 1.496,42
Insulina Intermedia
Novo5.997,80 6.098,05 5.948,43 5.794,07 6.181,73 5.749,45 4.167,92 4.268,21
Insulina Mix Lilly 580,34 629,80 567,27 528,62 546,76 513,09 454,47 441,83
Insulina Mix Novo 3.005,86 2.288,27 2.286,93 2.295,32 2.497,94 2.501,27 2.233,82 2.179,45
Total (suma) 24.273,21 26.053,20 25.949,66 26.044,26 29.174,47 29.471,66 27.116,05 26.955,83
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TABLA 3Índices de crecimiento trimestral (años 2006-2007) del número de prescripciones
de medicamentos tipo insulina según la unidad pacientes equivalentes
Medicamento Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3 Trimestre 4
Análogo Rápido Lilly 1,25 1,25 1,15 1,13
Análogo Rápido Novo 1,40 1,34 1,24 1,23
Análogo Intermedio Lilly 2,80 1,69 2,23 2,15
Análogo Mix Lilly 1,20 1,10 1,02 1,05
Análogo Mix Novo 1,44 1,14 1,02 1,01
Análogo Lento Novo 2,01 1,62 2,00 1,92
Análogo Lento Sanofi Aventis 1,49 1,40 1,36 1,20
Insulina Intermedia Lilly 0,87 0,81 0,80 0,84
Insulina Intermedia Novo 1,03 0,94 0,70 0,74
Insulina Mix Lilly 0,94 0,81 0,80 0,84
Insulina Mix Novo 0,83 1,09 0,98 0,95
Total (media) 1,39 1,20 1,21 1,19
provincia de Albacete; y la extrapolación delos resultados obtenidos a nivel de España, nosiendo posible realizar generalizaciones decualquier índole. Finalmente, la limitacióntemporal se refiere a que el estudio abarca sólodos años de la muestra predeterminada, lo quepodría producir fluctuaciones actuales y ante-riores de gran relevancia.
Resultados
Según los datos trimestrales de pacientes equi-valentes con insulinas prescritas (Tabla 2), elmedicamento que registró un mayor uso porpaciente equivalente fue la insulina intermediaNovo (5.997,86 prescripciones), seguida del aná-logo Mix Novo (4.001,27 prescripciones). Por elcontrario, el de menor índice de prescripción fueel análogo Intermedio Lilly (46,74 prescripcio-nes). Todos estos valores corresponden al primertrimestre del año 2006. A partir de este momen-to, se observó un aumento en la prescripción delanálogo lento Sanofi Aventis en función del tiem-po. La misma tendencia pudo también apreciar-
se en el análogo lento de Novo a partir del año2007. En el segundo trimestre de 2007, se produ-jo la retirada de la insulina NPH insulatard deNovo, lo que coincidió con una menor prescrip-ción de la insulina intermedia de Novo y de lainsulina intermedia de Lilly, y, simultáneamente,con un aumento en la prescripción de los análo-gos lentos de Novo y de Sanofi Aventis, y con unaleve subida en la tasa de prescripción del análo-go NPL de Lilly. Sin embargo, no se apreciómodificación alguna en la prescripción de insuli-nas mezclas análogas.
La autorización en España de la insulinainhalada (de acción rápida) en el segundo tri-mestre de 2007, no generó ningún cambio signi-ficativo en la prescripción de insulinas (humanasy análogos) durante el tercer trimestre de 2007: -4,89% para el análogo rápido Novo, y - 6,35%para el análogo rápido Lilly. A partir de entoncesy de forma general, sí se produjo una menorprescripción de las mezclas, y un aumento en laprescripción de los análogos lentos y rápidos. Sibien la insulina intermedia Novo fue la másprescrita durante el primer trimestre de 2006, a
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partir de este momento vio reducida su prescrip-ción, coincidiendo con una mayor prescripcióndel análogo lento Novo.
Los peores índices de prescripción de insu-linas correspondieron a la insulina intermediaNovo, la cuál registró en los últimos tres tri-mestres un índice de crecimiento negativo enrelación al mismo trimestre del año anterior.Así como la insulina Mix Lilly y la insulinaintermedia Lilly, las cuáles presentaron unosíndices de crecimiento negativos en los cuatro
trimestres analizados (Tabla 3). Por el contra-rio, el número de pacientes equivalentes cre-ció en el caso de los cuatro tipos de insulinano análoga (insulina intermedia Lilly, insulinaintermedia Novo, insulina Mix Novo, e insuli-na Mix Lilly), por lo que los índices de creci-miento trimestral del número de prescripcio-nes fueron positivos durante el año 2007, encomparación con el año anterior.
En el caso de la prescripción de antidiabéticosorales, se aprecia que el medicamento más pres-
TABLA 5Índices de crecimiento trimestral (años 2006-2007) del número de prescripciones
de antidiabéticos orales según la unidad pacientes equivalentes
Medicamento Trimestre 1 Trimestre 2 Trimestre 3 Trimestre 4
Pioglitazona 1,10 1,12 1,13 1,17
Glimepirida 0,95 0,96 0,95 0,97
Rosiglitazona+metformina 1,60 1,66 1,44 1,20
Rosiglitazona 1,02 1,00 0,97 0,92
Metformina 0,93 0,99 1,07 1,10
Acarbosa 0,87 0,86 0,86 0,85
Repaglinida 1,11 1,05 1,11 1,08
TABLA 4Evolución trimestral (años 2006-2007) del número de prescripciones de
antidiabéticos orales según la unidad pacientes equivalentes
MedicamentoTrimestre 1
(2006)Trimestre 2
(2006)Trimestre 3
(2006)Trimestre 4
(2006)Trimestre 1
(2007)Trimestre 2
(2007)Trimestre 3
(2007)Trimestre 4
(2007)
Pioglitazona 27.145,58 27.815,67 27.004,49 27.562,76 29.900,17 31.164,22 30.393,15 32.297,52
Glimepirida 355.153,42 354.602,35 321.959,14 314.700,18 336.871,39 338.697,87 306.420,17 304.146,04
Rosiglitazona+metformina
2.4061,42 25.290,89 27.810,04 32.697,11 38.550,26 41.907,14 40.162,30 39.200,43
Rosiglitazona 25.787,80 25.345,32 24.498,20 24.015,55 26.192,27 25.247,99 23.645,83 22.177,55
Metformina 524.086,71 521.147,97 461.831,68 459.037,89 486.261,74 513.770,81 492.363,18 503.109,68
Acarbosa 65.091,84 63.627,92 59.366,89 57.433,24 56.577,97 54.785,73 50.760,78 48.842,90
Repaglinida 95.718,56 102.432,38 98.758,50 102.025,25 106.136,63 107.323,66 109.547,79 110.611,01
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crito fue la metformina durantetodos los trimestres analizados,seguido de las sulfonilureas denueva generación (por ejem-plo, la glimepirida) (Tabla 4).Durante el primer trimestre denuestra investigación, al anali-zar la prescripción minoritariade antidiabéticos orales, pudodetectarse una prescripciónsimilar de los medicamentos dela misma familia de tiazolidin-dionas. Sin embargo, con eltranscurso del tiempo, se obser-vó un aumento de la prescrip-ción de la combinación rosigli-tazona+metformina, con res-pecto a la prescripción de lasglitazonas sin asociación.
El análisis de las tasas decrecimiento inter-trimestralesen la prescripción de antidia-béticos orales se realizó segúnla metodología aplicada en elcaso de las insulinas. El creci-miento observado en la pres-cripción de cuatro de los sieteantidiabéticos orales analiza-dos fue positivo (pioglitazona,rosiglitazona+meformina, met-formina, y repaglinida). Por elcontrario, no pudo decirse lomismo de los principios activosglimepirida y acarbosa, en losque los valores del año 2007fueron inferiores a los de 2006(Tabla 5).
Discusión
El tratamiento de la diabetesmellitus dentro del contexto espacio-tiempo denuestro estudio se relacionó principalmente conmedidas de monoterapia, o de terapia combinada(dos o más antidiabéticos orales, o dos o más insu-linas) por grupo de medicamentos analizado.Asimismo, se determinó que los principios activosde mayor prescripción fueron la metformina y laglimepirida, en caso de los antidiabéticos orales; yla insulina intermedia Novo, el análogo Mix Novoy el análogo lento Sanofi Aventis, en el caso de las
insulinas. Por el contrario, se determinó que losantidiabéticos orales de menor prescripción fue-ron las glitazonas. Nuestros datos sobre prevalen-cia de prescripción de glitazonas (un 0,051%) fue-ron muy similares a los obtenidos en un recienteestudio realizado en diez centros de salud deatención primaria de Santiago de Compostela (un0,050%)11. En cuanto a las insulinas de menorprescripción, éstas fueron el análogo intermedioLilly y la insulina Mix Lilly, si bien, presentaron un
FIGURA 1Evolución de pacientes equivalentes (trimestres de
años 2006-2007) de los antidiabéticos orales einsulinas de mayor y menor consumo
Análogo Intermedio LillyInsulina Mix Lilly
Análogo Lento Sanofi Aventis
Insulina Intermedia Novo
Período 2006-2007 (trimestres)
7.0006.0005.0004.0003.0002.0001.000
0Evol
ució
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crip
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T2-2
007
T3-2
007
T4-2
007
**
*
*
*
**
*•
• • ••• •
•*
Análogo Mix Novo
‰ ‰ ‰ ‰ ‰ ‰ ‰ ‰
•
‰
Período 2006-2007 (trimestres)
600.000
500.000
400.000
300.000
200.000
100.000
0
Evol
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crip
ción
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* ** * *
* * *
• •• • • •
• •
AvandiaDianben
Avandamet
Actos*Amaryl•
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relativo aumento en su prescripción a través delos 8 trimestres de estudio. En cualquier caso, losantidiabéticos presentaron una prescripción 79veces mayor que las insulinas (Figura 1).
Estos resultados son un reflejo de la adecua-da eficacia terapéutica de los antidiabéticos ora-les, la cuál minimiza la necesidad de prescribirinsulina al paciente diabético. La prescripciónde ésta última se reserva sólo para cuando losantidiabéticos orales dejan de ser útiles4,9.
Conclusiones
En este estudio se ha puesto de manifiestoel relativo aumento en la prescripción de insu-linas y antidiabéticos orales a nivel españoldurante el período de años 2006-2007. Estoparece confirmar el notable incremento de laincidencia de diabetes mellitus en la pobla-ción, por lo que se hace indispensable optimi-zar la calidad de la asistencia sanitaria a lospacientes que padecen esta enfermedad.
Cabe destacar que el índice de prescripciónde antidiabéticos orales es mucho mayor queel de insulinas. Este hecho podría ser conse-cuencia principalmente de que: I) la mayoríade los pacientes españoles padece diabetesmellitus tipo 2, aspecto que concuerda con losdatos estadísticos disponibles; y, II) la calidadasistencial del sistema sanitario es eficiente oadecuada, con respecto a una adecuada pres-cripción y cumplimiento de los requerimientosterapéuticos, lo que podría prevenir la adop-ción de medidas terapéuticas más drásticas.
Los resultados del presente trabajo parecentambién apuntar que la calidad asistencial enfarmacoterapia antidiabética es muy buena. Porotro lado, consideramos necesaria la valoraciónde otras medidas de consumo de antidiabéticos,como la participación en el mercado [S.O.M.(%)], y la utilización de contextos espaciales másespecíficos, para lograr un análisis más comple-to de los hábitos de prescripción y utilización deantidiabéticos en la población española.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Universidad deGranada y al Colegio Oficial de Farmacéuticosde la Región de Murcia su colaboración en larealización del presente trabajo.
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Resumen
La anemia es una complicación frecuente en la enfermedad renal crónica y su severidadestá en relación inversa con el grado de función renal. La causa más importante es la pro-ducción inadecuada de eritropoyetina, aunque pueden existir otros factores (deficiencia dehierro, hemólisis y aquellos que dificultan la respuesta a la eritropoyetina).La aparición de los Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEE) significó un gran avanceterapéutico en el manejo de la anemia, al ser capaces de estimular el proceso de la eritro-poyesis. Desde su descubrimiento, las guías de práctica clínica han ofrecido recomendacio-nes sobre diferentes cuestiones relativas a su utilización, como cuándo iniciar el tratamien-to, la conveniencia de un aporte de hierro antes y durante el tratamiento, los efectos adver-sos y el nivel objetivo de hemoglobina recomendado. Este último punto ha variado consi-derablemente desde que los AEE hicieron su aparición como consecuencia de los resulta-dos obtenidos en los diferentes estudios realizados hasta ahora. Esto ha supuesto que lasdiferentes sociedades científicas hayan tenido que ir adecuando las recomendaciones de susguías a estos resultados. Es necesario realizar más estudios para solventar cuestiones que aún quedan sin definir,como cuándo suspender los AEE y cómo actuar una vez alcanzado el nivel objetivo dehemoglobina.
Palabras clave: Anemia, enfermedad renal crónica, factores estimulantes de la eritropoyésis,hemoglobina.
Estimulantes de la eritropoyesisen la anemia asociada a laenfermedad renal crónica
SERRANO GARROTE OFarmacéutica Adjunta. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España
Rev. O.F.I.L. 2011, 21;3:121-132
Correspondencia:Olga Serrano Garrote Correo electrónico: [email protected]
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Enfermedad renal crónica (ERC), anemia yenfermedad cardiovascular
La enfermedad renal crónica (ERC) se defi-ne, según la National Kidney Foundation ame-ricana, como la reducción progresiva e irrever-sible de la tasa de filtración glomerular duran-te un periodo superior a 3 meses. Tiene uncurso progresivo hacia la pérdida de la funciónrenal y según los datos del estudio EPIRCE(Epidemiología de la Insuficiencia RenalCrónica en España), su prevalencia en lapoblación española es relativamente elevada(10% de la población adulta) y similar a la deotros países del mismo entorno geográfico1. Seclasifica en 5 estadíos en función del dañorenal y del descenso del filtrado glomerularcalculado o estimado (Tabla 1)2.
La anemia es una complicación habitual enlos pacientes con ERC. Suele aparecer en los pri-meros estadíos y empeora conforme progresa laenfermedad, estando presente en la mayoría de
los pacientes en estadio 53-5. La OrganizaciónMundial de la Salud define la anemia en adultoscomo una concentración de hemoglobinamenor de 13g/100ml para varones y mujerespostmenopáusicas, y menor de 12g/100 ml paramujeres premenopáusicas6.
En los pacientes con ERC, la anemia se pro-duce fundamentalmente por un déficit de pro-ducción de eritropoyetina endógena por elriñón. La disminución de glóbulos rojos yhemoglobina produce una reducción del apor-te de oxígeno a los tejidos, provocando unavasodilatación periférica hipóxica, y un aumen-to de la actividad simpática, de la frecuenciacardiaca y de la contractibilidad, todo lo cualprovoca un incremento del volumen por minu-to cardiaco. Como consecuencia se produceuna hipertrofia ventricular izquierda y un agran-damiento cardiaco, que en ocasiones llegan amanifestarse clínicamente como insuficienciacardiaca congestiva (ICC). El descenso de la
Erythropoiesis stimulating agents in the anemiaassociated with chronic kidney disease
Summary
Anemia is a common complication of chronic kidney disease and its severity is inver-sely related to the degree of renal function. The most important is the inadequate pro-duction of erythropoietin, although there may be other factors (iron deficiency, hemoly-sis, and those that hinder the response to erythropoietin). The appearance of Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA) marked a breakthrough the-rapy in the management of anemia. They are capable of directly or indirectly stimulatethe process of erythropoiesis. Since its discovery, clinical practice guidelines have provi-ded recommendations on various issues concerning their use, such as when to start tre-atment, the convenience of an iron intake before and during use, adverse effects and therecommended target hemoglobin level. This last point has undergone a major changesince the ESA made its appearance as a consequence of the results obtained in differentstudies conducted to date. This has meant that different societies have had to be adaptingthe recommendations of clinical practice guidelines to the results of these studies. Further studies are needed to resolve remaining issues without defining issues such aswhen to stop the ESA and how to act after reaching the target hemoglobin level.
Key Words: Anemia, chronic kidney disease, erythropoiesis stimulating agents, hemo-globin.
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función renal se relaciona de forma significativacon un mayor riesgo cardiovascular7,8. Con fre-cuencia coexisten la ERC, la anemia y la insufi-ciencia cardiaca congestiva (ICC), denominán-dose en conjunto síndrome cardio-renal. Esimportante conocer la relación entre la tres,puesto que la anemia no tratada puede empeo-rar y dar lugar a la progresión de la ERC y al des-arrollo o progresión de la ICC10,11.
En los pacientes con ERC, la anemia provo-ca alteraciones sobre casi todos los órganos ysistemas principales del organismo: sistemainmunológico (inmunosupresión, hemostasisalterada), sistema nervioso (alteración de la fun-ción cognitiva y de la concentración, trastornosdel sueño, depresión) y sistema cardiovascular(hipertrofia ventricular izquierda, infarto, disneade esfuerzo, taquicardia, palpitaciones, palidez,hipotermia) y afecta a la calidad de vida delpaciente al provocarle fatiga, debilidad y reduc-ción de la capacidad para el ejercicio12-15.
Tratamiento de la anemia asociada a ERC conagentes estimulantes de la eritropoyésis
El objetivo del tratamiento de la anemia en lospacientes renales es erradicar los síntomas aso-ciados a la misma (principalmente las alteracio-nes cardiovasculares y hemodinámicas) y mejo-
rar la calidad de vida del paciente. Es importanteiniciar el tratamiento tan pronto como se diag-nostique, independientemente de la enfermedadde base, de la comorbilidad asociada o de laposibilidad de tratamiento renal sustitutivo16.
Antes de la década de los ochenta, la únicaterapia disponible para tratar la anemia severaen la ERC era la transfusión de sangre, con losconsiguientes riesgos de infecciones virales,sensibilización de los pacientes ante un even-tual transplante renal y sobrecarga de hierro.Esta situación cambió a raíz de la identifica-ción del gen de la eritropoyetina humana en1983 y la síntesis posterior de los diferentesagentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE).
Los primeros AEE que aparecieron en laterapéutica fueron la epoetina alfa y la epoeti-na beta, dos formas de eritropoyetina humanarecombinante (r-HuEPO), que se diferenciande la eritropoyetina endógena en la mayor pro-porción de ácido siálico en su molécula17-19. Apesar de esta diferencia estructural, tambiénpresentan una semivida de eliminación corta.En el año 2002 se comercializa la darbepoeti-na alfa, con un grado aún mayor de glucosila-ción, proporcionándole una semivida más pro-longada20. Hasta el año 2007 no se incorporaal arsenal terapéutico la metoxi-polietilengli-col epoetina beta (CERA), que lleva unido
TABLA 1Clasificación de la enfermedad renal crónica en función del grado
de filtración glomerular
Estadios de la enfermedad renal crónica
Estadio Descripción FGR(*) (ml/min)
1 Daño renal con FG(*) normal o elevado ≥90
2 Daño renal con ligero descenso del FG(*) 60-89
3 Descenso moderado del FG(*) 30-59
4 Descenso severo del FG(*) 15-29
5Fallo renalPrediálisis/diálisis
<15 (o diálisis)
*FG: filtración glomerular
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covalentemente un polímero de metoxi-polie-tilenglicol (PEG) lineal, lo que le confiere unavida media mucho más prolongada21. La Tabla2 muestra la diferente semivida de eliminaciónde los AEE más utilizados en España, lo que vaa condicionar su diferente frecuencia de admi-nistración.
Los AEE anteriores son producidos por inge-niería genética en líneas celulares de ovario dehámster chino. Actualmente también existencomercializados en España algunos biosimila-res que han sido autorizados por el Comité deMedicamentos de Uso Humano (CHMP) de laEMEA para su empleo en el tratamiento de laanemia por ERC.
En la Tabla 3 aparecen los AEE comercializa-dos actualmente en España. Todos están autori-zados para el tratamiento de la anemia sintomá-tica asociada con insuficiencia renal crónica enpacientes adultos y pediátricos, dializados o no.Actualmente algunos de estos AEE tambiénestán autorizados para el tratamiento de ane-mias asociadas a patologías no renales.
Nivel objetivo de hemoglobina
Las discrepancias en los resultados de losdiferentes estudios realizados desde la comer-cialización de los primeros AEE han motivado
que el nivel objetivo de hemoglobina que sedebe alcanzar para obtener el máximo benefi-cio y evitar los efectos adversos haya idovariando a lo largo de los últimos veinteaños22,23.
Los primeros estudios realizados a finalesde los años ochenta y los resultados de unmetanálisis con los datos de todos los estudiosrealizados hasta el año 2001 sugerían que laobtención de concentraciones más altas dehemoglobina con el uso de los AEE eran bene-ficiosas para el tratamiento de la anemia,mejorando sus síntomas, las complicacionesasociadas, la calidad de vida de los pacientesy su capacidad para el ejercicio, a la vez quedisminuyen la hospitalización y la mortali-dad14,24,25.
Esta situación cambió a raíz de la realiza-ción de tres estudios que demostraron que eluso de AEE para normalizar las concentracio-nes de hemoglobina podría resultar perjudi-cial. El estudio prospectivo Normal HematocritStudy (pacientes en hemodiálisis con eviden-cia clínica de insuficiencia cardiaca o cardio-patía isquémica) tuvo que ser suspendido pre-maturamente debido a un mayor porcentaje demuertes e infarto de miocardio no mortal en elgrupo de pacientes que recibió dosis altas deepoetina alfa. Dos estudios realizados simultá-
TABLA 2Semividas de eliminación de los agentes estimulantes de la eritropoyesis
* AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis** CERA: Metoxipolietilenglicol epoetina beta
AEE(*) PoblaciónSemivida (h)
vía IVSemivida (h)
vía SC
Epoetina alfa Voluntarios sanos 6.8 19.4
Epoetina beta Voluntarios sanos 8.8 24.2
Darbepoetina alfaPrediálisisDiálisis
-25.3
69.648.8
C.E.R.A(**)Voluntarios sanosPrediálisisDiálisis
13377
134
137142139
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neamente, uno en Europa (estudio CREATE:cardiovascular Risk Reduction by EarlyAneamia Treatment with Epoetina beta) y elotro en EEUU (estudio CHOIR: Correction ofHaemoglobin and Outcomes in RenalInsufficiency) realizados con pacientes en pre-diálisis26. En ambos fue mayor el porcentaje depacientes con concentraciones elevadas dehemoglobina que tuvieron complicacionescardiovasculares (infarto de miocardio, fallocardiaco agudo, accidente cerebrovascular yenfermedad vascular periférica) y muerte com-parado con el porcentaje de pacientes con lahemoglobina más baja (niveles objetivos de13-15 g/dl frente a 10,5–11,5 g/dl y de 13,5g/dl frente a 11,3 g/dl respectivamente)27,28.
Posteriormente, en el año 2007 se publicaun metanálisis en la revista Lancet cuyos resul-tados confirman de nuevo que los niveles ele-vados de hemoglobina podrían asociarse conun mayor riesgo de la morbimortalidad cardio-vascular29. Estos resultados provocaron la apa-rición de unas alertas de seguridad realizadaspor la EMEA y la FDA, en las que se instaba a
los laboratorios a modificar las fichas técnicasen cuanto a la indicación y la posología demanera que los AEE únicamente deben utili-zarse en casos de anemia “sintomática”30,31. Yademás se definió un nuevo rango terapéuticode hemoglobina para todos los AEE entre 10 y12 g/dl, advirtiendo que una concentraciónsuperior a 12 g/dl se asocia con un aumentode las complicaciones cardiovasculares gravesy de la mortalidad32,33. La aparición de estasalertas motivó la necesidad de revisar las guíasde práctica clínica para el manejo de la ane-mia existentes.
A finales de octubre del 2009 los resultadospublicados del estudio TREAT (Trial to ReduceCardiovascular Events with Aranesp Therapy)realizado en EEUU con pacientes diabéticos,con ERC y anemia moderada (nivel objetivo dehemoglobina de 13 mg/mldl) vuelven a confir-mar la relación entre las altas concentracionesde hemoglobina y el incremento de efectosadversos cardiovasculares y de fenómenostromboembólicos34,35. En base a estos resulta-dos, la Sociedad Española de Nefrología (SEN)
TABLA 3Agentes estimulantes de la eritropoyesis autorizados en España
(Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios 2010)
** CERA: Metoxipolietilenglicol epoetina beta
Agente estimulante de la eritropoyesis Marca registrada
Epoetina alfa Eprex®, Epopen®
Epoetina beta Neorecormon®
Darbepoetin alfa Aranesp®
CERA(**) Mircera®
Biosimilares Marca registrada
Epoetina alfa (Biosimilar de EPREX) Binocrit®
Epoetina alfa (Biosimilar de EPREX) Epoetina Alfa Hexal®
Epoetina alfa (Biosimilar de EPREX) Abseamed®
Epoetina zeta (Biosimilar de EPREX) Retacrit®
Epoetina zeta (Biosimilar de EPREX) Silapo®
Epoetina theta (Biosimlar de la epoetina beta) Eporatio®
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se planteó la necesidad de redefinir el objetivoterapéutico de la hemoglobina, recordando ladificultad de mantener a los pacientes en unrango estrecho. Es importante destacar queeste nivel objetivo debe adecuarse a cadasituación particular del paciente, teniendo encuenta factores tales como la edad, el sexo, lasituación basal del paciente y la comorbilidadasociada, no debiendo nunca superar los 12g/dl, por el posible incremento del riesgo car-diovascular23,27,28,36.
La reciente publicación en Annals ofInternal Medicine de la última revisión siste-mática de la utilización de los AEE en el mane-jo de la anemia asociada a la ERC de nuevocorroboran la relación niveles elevados dehemoglobina y mayor riesgo de accidentescerebrovasculares. Igualmente pone de mani-fiesto la necesidad de adecuar las recomenda-ciones de las guías de práctica clínica actualesa los resultados obtenidos37,38.
Posología de los AEE en el tratamiento de laanemia asociada a ERC
Las pautas de utilización de los AEE apare-cen en las guías de actuación elaboradas pordistintas sociedades científicas, entre ellas laNational Kidney Foundation Dialysis QualityOutcomes Iniciative (NFKDOQI), la EuropeanRenal Association (ERA-EDTA) (European BestPractise Guidelines for the magnament of anae-mia in patients with chronic renal failure) y laSociedad Española de Nefrología (SEN).
Todos presentan perfiles similares de efica-cia y seguridad, sin embargo se diferencian ensu frecuencia de administración. Se puedenadministrar por vía intravenosa o subcutánea,prefiriendo esta última en el caso de pacientesen pre-diálisis o en diálisis peritoneal, puestoque de esta manera se protegen las venas, sedejan disponibles accesos para una posiblehemodiálisis y permite la administración por elpropio paciente.
Según el protocolo del Servicio deNefrología del Hospital 12 de Octubre, en lospacientes con anemia por ERC que no precisandiálisis, se debe valorar el inicio del tratamien-to con AEE cuando la concentración de hemo-globina permanezca por debajo de 11 g/dl(hematocrito < 33%) en dos determinaciones
consecutivas, separadas por un intervalo dedos semanas y cuando se haya descartadootras posibles causas de anemia.
El tratamiento con los AEE se divide en dosetapas: una primera fase de corrección (o deinicio) y una fase de mantenimiento una vezalcanzado el nivel objetivo de hemoglobina.Cuando se inicia el tratamiento, la dosis inicialy el posterior ajuste de dosis deben determinar-se según el nivel basal de hemoglobina, delnivel objetivo, de la tasa de incremento de losniveles de hemoglobina y de la situación clíni-ca de cada paciente (Tablas 4 y 5)39.
Monitorización de los niveles de hemoglobi-na y ajuste de dosis del AEE
Hay que utilizar la menor dosis del AEE quepermita un control adecuado de los síntomasde la anemia. La monitorización de la hemo-globina se realizará al menos mensualmentepara evitar cifras por encima del objetivo tera-péutico y así evitar el incremento del riesgo deeventos tromboembólicos y de la mortalidad40.En pacientes con niveles inestables de hemo-globina, se llevará a cabo con mayor frecuen-cia.
Los ajustes de dosis deben realizarse conintervalos superiores a 2 semanas, ya que elefecto de la mayoría de los cambios de dosisno es visible con periodos de tiempo inferio-res. Se realiza modificando la dosis (incremen-tándola o reduciéndola) y/o el intervalo dedosificación del AEE (Tabla 5).
Equivalencia de dosis entre rHuEPO, darbe-poetina y metoxi-PEG-epoetina beta
En la Tabla 6 se muestran las dosis equiva-lentes de los tres tipos de AEE mas utilizados enEspaña. La equivalencia entre la dosis de r-HuEPO y darbepoetina se realiza en funciónde un factor de conversión que se basa en laequivalencia en masa peptídica de 200UI de r-HuEPO alfa y 1 mcg de darbepoetina41.
Fluctuaciones de los niveles de hemoglobinafuera del rango recomendado
Los pacientes en tratamiento con AEE oca-sionalmente pueden presentar fluctuaciones
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TABLA 4Dosis inicial de los agentes estimulantes de la eritropoyesis
AEE(*) Dosis inicial
Epoetina alfa y beta50-100 UI/kg/semana,en 2-3 dosis semanales
Darbepoetina0,45 g/kg/semana.Posteriormente, 0,75 µg/kg/2 semanas
Metoxipolietilenglicol epoetina beta (CERA(**))0,6 µg/kg cada dos semanas.Posteriormente, 1,2 µg/kg/mes
* AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis** CERA: Metoxipolietilenglicol epoetina beta
TABLA 5Ajuste de dosis de los agentes estimulantes de la eritropoyesis
* AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis** CERA: Metoxipolietilenglicol epoetina beta
AEE(*) Epoetrina alfa Darbepoetina CERA(**) Epoetina Beta
Incremento dedosis del AEE(*)
Si ↑ de Hb < 1g/dl en 1 mes, ↑ dosis 25%(esperar mín. 4 sem. para nuevos incrementos)
Si ↑ de Hb < 1g/dl en 1 mes,duplicar la dosis semanal
Reducción dedosis del AEE(*)
Si ↑ de Hb > 2,5g/dl o Hb > 12 g/dl en 1 mes, ↓ dosis 25-50%.Si Hb > 13 g/dl suspender AEE(*) hasta Hb < 12g/dl y reiniciar con reducción de dosis 25%
** CERA: Metoxipolietilenglicol epoetina beta
TABLA 6Equivalencia entre dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis
Dosis semanal previa dedarbepoetina alfa por vía IV o SC
(mcg/semana)
Dosis semanal previa der-HuEPO por vía IV o SC
(UI/semana)
Dosis mensual de CERA(**)por vía IV o SC
(mcg/1 vez al mes)
< 40 < 8000 120
40-80 8000-16000 200
> 80 > 16000 360
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importantes en los niveles de hemoglobinapresentando valores situados fuera del interva-lo recomendado42. Estas fluctuaciones no fisio-lógicas se caracterizan por una variaciónmayor de 1 g/dl en la hemoglobina en torno aun determinado valor, en un periodo inferior a8 semanas. Es un fenómeno frecuente, con unnúmero medio de oscilaciones de alrededor de3 por paciente y año. Estas oscilaciones cícli-cas se asocia a un aumento tanto en la comor-bilidad de las complicaciones clínicas comoen la mortalidad43.
Esta variabilidad de la hemoglobina pareceestar causada por múltiples factores (aumento depeso, los niveles de fosforo, patologías inflama-torias, infecciones y cambios de dosis). Segúnparece, la pauta de administración del AEE elegi-do y los ajustes de dosis están asociados al 80%de las desviaciones de hemoglobina43. A la horade realizar un ajuste de dosis es aconsejable nosuspender totalmente los AEE para evitar estasoscilaciones cíclicas de la hemoglobina.
Principal efecto adverso de los AEE
Es muy importante monitorizar la presiónsanguínea, principalmente al inicio del trata-miento puesto que el principal efecto adversode los AEE es el incremento dosis dependientede la presión sanguínea o la agravación de unahipertensión ya existente44. Suele aparecerentre la 2ª y la 16ª semana del inicio del trata-miento y habitualmente se controla con fárma-cos antihipertensivos.
Aplasia pura de células rojas
Durante el tratamiento de la anemia conAEE puede aparecer, aunque se trata de untrastorno poco frecuente, una aplasia pura decélulas rojas (APCR) mediada por anticuerposneutralizantes anti-eritropoyetina45. Puede apa-recer tras meses o años de tratamiento. Secaracteriza por la aparición súbita de una ane-mia normocítica y normocrómica severa. Hay
TABLA 7Recomendaciones del Grupo de Anemia de la Sociedad Española deNefrología sobre el control de hierro previo al tratamiento con AEE**
1. Todo paciente con ERC* no en diálisis, con hemoglobina inferior a 11 g/dl y con déficit de hierro (Índicede Saturación de Transferrrina <20%; ferritina <100 ng/ml) debe recibir hierro oral (ERC* 3-4) o intravenoso
(ERC* 4-5) hasta cumplir los objetivos de las guías, no superando los valores de ferritina por encima de 500 ng/ml.
2. Una vez conseguidos los parámetros férricos recomendados, de persistir la anemia hay que tener en cuenta:- En caso de pacientes diabéticos, utilizar AEE** siempre que la hemoglobina sea inferior a 10 g/dl con la fina lidad
de lograr un objetivo comprendido entre 10 y 11 g/dl y, en casos seleccionados, sin sobrepasar los 12 g/dl. En los pacientes con historia previa de ictus no recomendamos tratar con AEE** y de hacerlo (excepcionalmente poranemia sintomática) sólo como recuperación cuando el nivel de hemoglobina sea de menos de 9,0 g/dl.
- En caso de pacientes no diabéticos, una vez corregidos los parámetros férricos utilizar AEE** siempre que la hemoglobina sea inferior a 11 g/dl, con un objetivo entre 11 y 12 g/dl y sin sobrepasar los 13 g/dl.
3. En cualquier caso, los límites mensuales de dosis de eritropoyetina máximos recomendados en pacientes con anemia, ERC* 3-5, no en diálisis son:- 40.000 U/mes de Epo alfa o beta- 200 μg/mes de darbepoetina - 200 μg/mes CERA***
* ERC: Enfermedad Renal Crónica** AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis*** CERA: Metoxipolietilenglicol epoetina beta
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una ausencia casi total de precursores de célu-las rojas de la médula ósea (5% de los eriblas-tos), estando presentes las otras líneas celula-res sanguíneas y con una morfología aparente-mente normal; este aspecto distingue la APCRde la anemia aplásica, en la cual están impli-cadas las tres líneas celulares. Los niveles deferritina sérica y de saturación de transferrinaestán elevados.
En el momento en que se diagnostique laAPCR mediante la identificación de estos anti-cuerpos neutralizantes de la eritropoyetina, sedebe suspender de forma inmediata el trata-miento con el AEE, debido a que estos anti-cuerpos presentan reacciones cruzadas contodos las proteínas eritropoyéticas (epoetinaalfa, la epoetina beta, la darbepoetina alfa eincluso la eritropoyetina endógena)46. Debevalorarse el tratamiento con inmunosupresorespara inducir la desaparición de los anticuer-pos. La mayoría de los pacientes requierentrasfusiones sanguíneas hasta que la APCR seresuelva47.
Resistencia a los AEE
Se considera que existe resistencia o hipo-rrespuesta al tratamiento cuando no se lograalcanzar el objetivo terapéutico de hemoglobi-na con las dosis adecuadas del AEE en 4-6meses o bien este objetivo se logra a costa deaumentar considerablemente la dosis de AEE(dosis superiores a las 300 UI/Kg/semana deepoetina subcutánea, ó 450 UI/Kg/semana deeritropoyetina intravenosa ó 1,5 g/Kg/semanade darbepoetina)14,48. Son varias las posiblescausas de esta hiporrespuesta que deben seranalizadas y si es posible, tratarlas49. Si hayadministración ambulatoria de los AEE prime-ro se debe confirmar que existe un correctocumplimiento del tratamiento.
Deficiencia de hierro: es la principal causade resistencia puesto que el hierro es necesa-rio para que exista una eritropoyesis eficaz. Nose debe iniciar el tratamiento con AEE hastaque las reservas férricas estén aseguradas, porlo que es conveniente realizar una valoraciónde los depósitos de hierro antes y durante eltratamiento de la anemia. Para ello, lo máshabitual es medir los niveles de ferritina y el
índice de saturación de transferrina (IST) (valo-res recomendados: ferritina >100 ng/ml y IST>20%). Si es necesario se deben administrarsuplementos de hierro oral13,23 y en casos deabsorción escasa, puede ser necesario la admi-nistración intravenosa50. En algunos casos lacorrección de la ferropenia es suficiente paracorregir la anemia.
El Grupo de Anemia de la SociedadEspañola de Nefrología (S.E.N.) ha realizadouna serie de recomendaciones relativas al con-trol de hierro previo al tratamiento con AEE, elmomento de iniciar el tratamiento con AEE, elnivel objetivo de hemoglobina y las dosismáximas mensuales de los diferentes AEE(Tabla 7)23.
Otras posibles causas de resistencia al trata-miento con AEE pueden ser pérdidas hemáti-cas ocultas, intoxicación grave por aluminio(al alterar la síntesis del grupo hemo y el trans-porte de hierro), estado inflamatorio (las cito-quinas proinflamatorias pueden inhibir lamaduración de los precursores de célulasrojas, deficiencias vitamínica (ácido fólico yvitamina B12), efecto adverso de determinadosfármacos como los citotóxicos e inmunosupre-sores, el hiperparatiroidismo, hemoglobinopa-tías, mieloma múltiple, mielofibrosis y otrostumores, hemólisis y una técnica dialíticainadecuada14.
Desde la aparición de los AEE, las guías depráctica clínica han ofrecido recomendacio-nes sobre su utilización, como cuándo iniciarel tratamiento, la importancia del aporte dehierro antes y durante su uso, sus efectosadversos y el nivel objetivo de hemoglobinarecomendado. Pero aún quedan en el aireotras cuestiones, como en qué momento sus-pender los AEE y cómo actuar una vez alcan-zado el nivel objetivo de hemoglobina, quedeberán resolverse con la realización de otrosestudios que aborden estos puntos.
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Intercambio y difusión de plantas agrícolasentre el nuevo y el viejo mundo
PROF. DR. D. LUIS RECALDE MANRIQUE
DISCURSO DE INGRESO EN LA ACADEMIA IBEROAMERICANA DE FARMACIA
Rev. O.F.I.L. 2011, 21;3:133-142
Excmo. Sr. Presidente de la AcademiaIberoamericana de Farmacia,Honorables Sres. Académicos,Ilustrísimas Autoridades,Señoras y SeñoresQueridos Amigos:
Sean mis primeras palabras de agradeci-miento por mi designación por ingresar en estaAcademia; que atribuyo, mucho más que a misescasos méritos personales, a la cordial amistadque me une con sus miembros; fruto de muchosaños de convivencia y esperanzas compartidasen la cotidiana labor de la investigación, laenseñanza y la gestión universitaria.
Cuando el Prof. Ramos me invitó a formarparte de esta institución y me pidió que eligieseun tema para mi discurso de ingreso, me pare-ció que hablarles del intercambio y difusión deplantas agrícolas entre el nuevo y el viejomundo iniciado con los viajes de Colón aAmérica y que modificó de forma sustancial laforma en la que nos alimentamos a ambos ladosdel Atlántico, podría ser de interés dado losobjetivos de esta Academia.
El descubrimiento de América supuso el ini-cio de un intercambio entre el Nuevo y el ViejoMundo. Cuando se considera el intercambioeconómico, la primera imagen que acude a lamente es sin duda, la de los galeones españolescargados de metales preciosos.
Si al oro y la plata le añadimos otras riquezasminerales del Nuevo Mundo, así como el tráfi-co de esclavos con destino a América, constitu-ye la idea más extendida de este intercambio.Por supuesto, esta parte resulta fundamental,pero es precisamente esta importancia la que
nos lleva a olvidar otros aspectos igualmenteimportantes. Pocas veces nos detenemos a con-siderar los cambios que se produjeron en elterreno de la agricultura y la alimentación. Paracomprenderlo, basta con pensar en algunosejemplos típicos, como el de la patata, unaplanta americana que se convertiría en alimen-to imprescindible de las clases pobres europeas,hasta alcanzar el extremo de la dependencia deun país entero, como lo demostraron en Irlandalas catástrofes generadas por una plaga de estaplanta importada. En sentido contrario, pode-mos pensar, por ejemplo, en el café, que tanfácilmente asociamos con algunas regionesamericanas, aunque se trate de una planta origi-naria de África.
En fechas muy anteriores al descubrimientode América, existía ya un considerable movi-miento de las plantas empleadas por el hombreen la agricultura. Plantas cultivadas de la Indiahabían alcanzado China hace 4.000 años,mientras que cultivos originarios de África llega-ron a la India y viceversa, hace unos 3.000años.
Desde el siglo VII d.C., el movimiento depueblos que supuso el avance del imperio islá-mico permitió que muchos cultivos orientales,como la naranja y la caña de azúcar alcanzaranen poco tiempo el sur de Europa.
Por lo que se refiere al Nuevo Mundo, laspruebas arqueológicas han demostrado queexistía comunicación entre los pueblos deMéjico y los de la zona costera de Perú, cercadel 1000 a.C., lo que tuvo como consecuenciamovimientos de cultivos entre las dos regiones,aunque en menor medida de lo que habría cabi-do esperar.
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Sin embargo, no existen pruebas de inter-cambio humano de plantas entre el Viejo y elNuevo Mundo en época precolombina. La prin-cipal difusión entre los hemisferios este y oestedebió de producirse en épocas geológicas muyanteriores a la aparición del hombre, posible-mente vía la Antártida y el Estrecho de Bering1.
Después de 1492, el intercambio de cultivosentre ambos continentes resulta impresionantepor su rapidez y volumen. Algunas de las plan-tas que se trajeron a España en los primerosmomentos alcanzaron China en menos de unsiglo, como ocurrió en el caso del maíz.
Pero la generalización del consumo de nue-vas plantas no siempre ha sido tan rápida comolo es hoy. En la mayoría de las ocasiones, senecesitaron decenas de años, siglos incluso,para que una planta dejara de ser adorno de jar-dines o alimento esporádico de ricos y extrava-gantes. Las plantas importadas cruzaban elAtlántico con una carga de prejuicios y malasinterpretaciones que impedían su aceptacióninmediata: falsas ideas sobre el carácter tóxico oafrodisíaco de las nuevas plantas, sobre su insa-lubridad o su baja calidad con respecto a lasplantas locales, prejuicios religiosos que califi-caban ciertos hábitos de consumo como vicios.
Sin embargo, y a pesar de todo ello, no cabeduda de que el descubrimiento de América supu-so importantes transformaciones en la dieta deambas orillas del Atlántico. Si consideramos, porejemplo, la dieta vegetal de España a fines de laEdad Media, vemos que ésta se basaba en un con-sumo abundante de pan y otros productos obteni-dos a partir de la harina de trigo, como papillas,sopas espesas de harina, etc., además de verdurascondimentadas con pimienta y azafrán, lentejas,garbanzos, frutas propias de cada región, como loshigos, uvas, manzanas, cítricos, sandía, aceitu-nas..., también el arroz, y los frutos secos y, dentrode las bebidas de origen vegetal, el vino.
Destacaba asimismo el consumo de fritosrealizados con aceite de oliva, y el gusto por lapastelería, en la que tuvo una influencia funda-mental la cocina hispano-musulmana de Al-Andalus2.
Por lo que se refiere a la dieta americanaanterior a 1492, las fuentes básicas de caloríaseran el maíz, la yuca y, en altitudes donde elmaíz no resistía las heladas, la patata.
A ello habría que añadirle un consumosecundario de frutas y otros productos vegetalescaracterísticos de cada zona.
Los primeros europeos en familiarizarse conel consumo de plantas americanas fueron sinduda, los conquistadores españoles. Durante elperíodo de exploración y conquista de Américano había posibilidad de establecer cultivos, deforma que el abastecimiento provenía, una vezagotadas las reservas, de la recolección de plan-tas nativas, el trueque con las comunidadesindígenas o el saqueo de lo almacenado porellas.
Abastecerse de alimentos europeos suponíamantener comunicaciones continuas, costosas ya menudo impracticables; por ello, los conquis-tadores se vieron obligados a recurrir con muchafrecuencia a las plantas y alimentos locales.
Con la constitución de núcleos de poblacióneuropeos estables, la necesidad de recurrir a losvegetales indígenas no fue tan apremiante, perola imposibilidad ecológica de adaptar las plan-tas de consumo europeas en determinadasáreas, así como el contacto cotidiano con loshábitos alimentarios de la población local, con-tribuyeron a que los colonizadores se acostum-brasen a las plantas americanas, de manera queen sus viajes de regreso, fueron estos colonoslos principales introductores y propagadores demodas, costumbres y productos del NuevoMundo.
En el siglo XVI, gran número de plantas delNuevo Mundo empezarían a consumirse enEuropa en función de sus supuestas virtudes cura-tivas, como ocurrió en el caso del tabaco, genera-lizándose después su uso de forma amplia y almargen de lo estrictamente medicinal.
En este sentido, resultó de capital importan-cia la obra de los científicos ilustrados del sigloXVIII, originada por sus expediciones botánicasy de la recolección de ejemplares para losrecién creados jardines botánicos. Durante estesiglo, las ventajas económicas que a la Farmaciasuponía el cultivo de algunos vegetales ameri-canos, se aliaron con los ideales de difusión delsaber para generar iniciativas que contribuyerona la expansión de algunas de estas plantas.
Para conseguir estos objetivos se fueron des-arrollando numerosos centros de aclimataciónde las plantas americanas, tales como el de LaOrotava en Tenerife, los jardines reales deMadrid, Aranjuez, Cartagena y Sanlúcar deBarrameda aquí en Cádiz, o los jardines priva-dos en Córdoba, Málaga o Carmona, así comoalgunos otros mantenidos por el ejército enAlgeciras, Málaga y Cartagena3.
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En la lentitud de difusión de algunas de lasplantas americanas en Europa hay que tener encuenta un factor fundamental: la propia lentitudy coste de los transportes transatlánticos. Apesar de estos obstáculos, la diferencia de tone-laje requerido para los viajes de ida haciaAmérica, en los que se transportaban artículosvoluminosos como el vino o el aceite de oliva,y los viajes de regreso a Europa, en los que, porel contrario, se cargaban artículos de poco volu-men y mucho peso como el oro y la plata,fomentó el transporte de productos vegetalescomo relleno para cubrir esta diferencia. Deeste modo, algunos productos vegetales ameri-canos como las materias tintóreas, tabaco ycacao pasaron a ocupar un puesto de importan-cia entre las mercancías objeto de comercioentre ambos continentes4.
A medida que aumentaba la demanda deestos productos, empezó a parecer rentable laposibilidad de cultivarlos en las colonias másfácilmente accesibles, abaratando así los costesde transporte y reduciendo la importancia delos riesgos, o bien establecerlos en suelo euro-peo, allí donde las condiciones naturales lo per-mitieran. Este proceso se inició primero enaquellas plantas de consumo cotidiano que, porsus especiales características, se adaptaban conrelativa facilidad a muchos de los suelos y cli-mas del Viejo Mundo, como la patata, las varie-dades americanas de judías, el tomate, el maíz.A partir de aquí, la expansión de ciertos hábitosalimentarios, el crecimiento paralelo de lademanda, los beneficios de su comercio, y lasventajas a las que hemos hecho referenciahicieron el resto en cuanto a la difusión y gene-ralización del consumo y cultivo de las plantasamericanas en el Viejo Mundo.
Por lo que se refiere a las plantas de consu-mo del Viejo Mundo, las primeras introduccio-nes de su cultivo en América se debieron a lanecesidad de crear una reserva alimentaria paralas poblaciones de colonos europeos que sólocon el paso del tiempo se adaptarían a las plan-tas indígenas. La preocupación por abastecer aestos pobladores con los alimentos de sus regio-nes originarias, generó algunos ensayos de esca-so resultado, como el intento de Colón de culti-var trigo en las húmedas tierras antillanas.
A pesar de todo, algunas zonas requirieronimportantes esfuerzos humanos para transfor-mar unas condiciones claramente hostiles a lasplantas europeas. Las islas del Caribe resultaron
particularmente difíciles para la adaptación delas plantas importadas, sobre todo en lo que serefiere a cereales y frutales. La continuidad deestos esfuerzos, sin embargo, logró convertir aLa Española en un centro aclimatador que pro-pagaría especies del Viejo Mundo al resto de lasislas y al continente. En conjunto, la aclimata-ción de los cultivos del Viejo Mundo se desarro-llaría en un proceso de muchos años, jalonadopor tantos éxitos como fracasos5. El éxito dealgunas plantas del Viejo Mundo se debió a losimportantes beneficios que originaba su explo-tación en América, como monocultivos comer-ciales destinados a la exportación, como ocu-rrió en el caso de la caña de azúcar -íntimamen-te relacionada con el tráfico de esclavos-, elcafé o el plátano.
Una vez que las plantas del Viejo Mundo seintrodujeron en América, allí donde las condi-ciones naturales lo permitían, su consumo no seciñó exclusivamente a los colonizadores euro-peos. El resto de las comunidades, obligadas aconvivir con las costumbres europeas, e inclusoa cultivar para sus dominadores plantas ajenas asus culturas, acabaron adoptando las plantastraídas por los conquistadores.
Las ciudades fundadas por los europeos seconvirtieron en importantes focos de difusiónde hábitos alimentarios. Por otra parte, las posi-bilidades de desarrollo de muchos cultivosimportados en América fueron inmejorables,hasta tal punto que se hizo necesario tomarmedidas para evitar la competencia de la agri-cultura indiana en aquellos productos, comoera el caso del vino y el aceite de oliva, a cuyocultivo y comercio se impusieron restriccionesdesde España para impedir la llegada de los pro-ductos americanos al rico mercado internacio-nal.
Sólo en aquellos casos, como en los ya cita-dos monocultivos comerciales (café, caña deazúcar, etc.), en los que Europa no podía des-arrollar en su propio suelo una producciónimportante, se permitió y fomentó el incremen-to.
Cuando América consiguió su independen-cia, estos cultivos siguieron interesando, bienpor los beneficios que aportaba su presencia enlas redes internacionales de comercio, o bienporque la población autóctona se había adapta-do a su consumo, en ocasiones hasta alcanzarel extremo de la dependencia, como ocurrió enalgunas áreas con el arroz.
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Plantas que viajaron de América hacia el restodel mundo
Las principales plantas con interés agronómi-co que vinieron de América fueron: el maíz,cacao, patata, tabaco, pimiento, tomate, judía,piña, aguacate, calabaza, girasol, cacahuete ychirimoya6.
Hablaremos de algunas de las más significa-tivas, comenzando con el:
MaízLa escasez de datos de que se dispone en
torno a los orígenes del cultivo del maíz hagenerado un largo debate entre los investigado-res con el fin de determinar cuál fue el antepa-sado silvestre de Zea mays. Las muestras demaíz más antiguas que se conocen correspon-den a unas pequeñas mazorcas descubiertas enlas cuevas del valle de Tehuacan, en Méjico,datadas hacia el año 5000 a.C., aunque haydivisión de opiniones entre los autores en cuan-to a su carácter silvestre o domesticado.
El maíz era la base alimentaria de todas lasculturas precolombinas avanzadas, de formaque, al inicio del descubrimiento de América,su cultivo se extendía desde Canadá hastaChile. Colón encontró esta gramínea en su pri-mer viaje, registrándola en su diario, con elnombre de panizo7, y cuyas semillas trajo aEspaña a su regreso.
La difusión del maíz en Europa resulta difícilde seguir dada la escasez o ambigüedad de lasfuentes de la época.
La denominación de trigo o grano turco,empleada por algunos naturalistas de la época,ilustra otro factor que viene a complicar el esta-blecimiento de etapas concretas en la difusiónde la planta por Europa: los comerciantes italia-nos, y sobre todo los de Venecia, vieron en elmaíz la posibilidad de un gran negocio, comen-zando su explotación en Creta, desde donde losuministraban al Próximo Oriente. Como conse-cuencia, a los 30 o 40 años de la llegada delmaíz a Europa, ya existían en Turquía extensasplantaciones de este cereal que, desde estazona, volvió a retomar el camino de Europa8.
Parece lógico suponer que las primeras expe-riencias agronómicas se realizarían en España:el maíz se cultivaba y consumía en el valle delGuadalquivir, Granada y Málaga desde princi-pios del siglo XVI. Sin embargo, este primer cul-tivo no debió de revestir gran importancia.
En otras zonas de la Península, el cultivo de
la planta americana llegaría a alcanzar nivelesconsiderables, como es el caso de la huertavalenciana. Pero fue sobre todo en el norte deEspaña, asociado tanto al consumo humanocomo al animal, donde el maíz se convirtió enel cereal básico, preferido incluso al trigo9.
Los españoles llevaron el maíz a las Filipinasen el siglo XVI, siendo empleado básicamentecomo reserva nutricional en previsión de malascosechas arroceras10.
A pesar de su creciente e ininterrumpidodesarrollo, el maíz seguía chocando con fuertesprejuicios en Europa, donde se despreciabacomo alimento de las clases pobres o del gana-do. La situación vendría a complicarse además,con la aparición de la pelagra.
El maíz no tiene el mismo valor nutritivo queotros cereales y algunas de sus deficiencias,como su bajo contenido en niacina aprovecha-ble (vitamina PP) y triptófano11, puede ocasionarenfermedades carenciales como la pelagra, quese manifiesta en aquellas zonas donde el maízse convierte en parte fundamental o exclusivade la dieta.
El hecho de que la pelagra no hubiera apare-cido en Centroamérica, donde el maíz era, yhabía sido durante siglos la base nutricionalpara millones de personas, se explica funda-mentalmente, porque el maíz se cuece con calantes de ser molido, procedimiento que permi-te la asimilación de una parte de la niacina quecontiene el cereal.
CacaoEste árbol, de la familia de las esterculiáceas,
parece ser originario de la zona oriental de losAndes. Probablemente, su cultivo se introdujodesde esta zona de Centroamérica, donde supresencia como especie domesticada se remon-ta a hace 2.000 años. Las leyendas centroame-ricanas sobre el origen divino del cacao y su usocomo moneda parecen confirmar la introduc-ción directa de su cultivo desde América delSur, sin que existiera previamente enCentroamérica ninguna variedad silvestre12.
El primer europeo que cuenta su contacto conel cacao es Colón que, en diciembre de 1492, lodescribe en el diario de su primer viaje13.
Pero la importancia que el cacao tuvo enAmérica, no empezó a apreciarse hasta la con-quista de Méjico, donde era utilizado comomoneda14,15.
El cacao se empleaba en la elaboración deuna serie de bebidas, entre las que destaca, por
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sus repercusiones sobre la expansión del cultivoy consumo del cacao, el llamado «chocolatl».Los españoles se familiarizaron con esta bebidaen su contacto con la corte azteca, donde eraobjeto de consumo habitual16.
El chocolate se preparaba mezclando semi-llas de cacao con achiote (Bixa orellana), que leproporcionaba un color rojizo oscuro, ademásde vainilla, pimienta y otras especias, pétalos deflores aromáticas17. Toda esta masa se calentabadespués hasta conseguir una pasta homogéneaque pudiera moldearse en forma de pequeñastabletas. La bebida se obtenía introduciendouna de estas tabletas en agua caliente y remo-viéndola hasta su disolución. Ocasionalmentese le añadía harina de maíz para espesarlo. Elchocolate así obtenido tenía un intenso y carac-terístico sabor amargo, que probablemente fuela causa de su limitada repercusión cuandoCortés trajo consigo algunos granos de cacao asu regreso a España, hacia 1528.
En poco tiempo, sin embargo, los españoles,herederos de la tradición árabe del azúcar decaña, resolvieron el problema añadiendo azú-car a la bebida del cacao, que gracias a ello sehizo rápidamente popular18.
El cultivo del cacao, controlado durantemucho tiempo como monopolio, junto con elde su comercio, por España, se desarrolló engrandes plantaciones centroamericanas, traba-jadas por mano de obra esclava19.
La bebida del cacao contó desde el principiocon partidarios, que le atribuían todo tipo deventajas medicinales, y detractores, que la con-sideraban malsana e indigesta20.
La explotación exhaustiva del cacao enCentroamérica redujo su productividad, hacien-do que el cultivo empezara a desplazarse haciael sur. De este modo, Venezuela pasó a ocuparel primer puesto en la producción desde el sigloXVII21.
Los españoles introdujeron el cacao en lasFilipinas en 167022. Pero para estas fechas, losholandeses habían roto el monopolio español,estableciendo plantaciones de cacao en el sud-este asiático.
En cuanto al chocolate propiamente dicho,los españoles sólo consiguieron mantener elsecreto de su elaboración durante algún tiempo.Antonio Carletti introdujo la bebida en Italia en1606, y desde aquí su fama llegaría a Francia,sumándose a la influencia española, sobre todotras el matrimonio de Luis XIV, en 1660, con la
infanta española María Teresa de Austria, queimplantó el chocolate en la corte francesa.
Inglaterra empezó a tomarlo desde 1657,introducido por chocolateros franceses. A prin-cipios del siglo XVIII, las chocolaterías se exten-dieron por todo Londres, en franca competenciacon las casas de café.
Pero en esta época, el chocolate tenía un altocontenido en materias grasas, lo que causabaproblemas de digestión y una solubilidad irregu-lar23. La solución a estos problemas llegaría en1828, cuando el químico holandés CoenraadJohannes van Houten ideó un método paraextraer por presión una parte considerable de lagrasa del cacao (manteca de cacao), consiguien-do así polvo de cacao que, por alcalinizaciónmejoraba considerablemente su solubilidad.
El chocolate con leche nació en 1875, cuan-do el fabricante de dulces suizo Daniel Peter, encolaboración con el químico Henri Nestlé, aña-dió leche condensada al chocolate24.
PatataLos españoles encontraron pueblos que cul-
tivaban esta solanácea en las montañas de losAndes25. En estas fechas su cultivo era descono-cido en Norte y Centroamérica.
En las zonas más elevadas de los Andes, losindios conservaban las patatas mediante un pro-ceso rudimentario de secado por congelaciónque aún sigue empleándose en algunas de estasáreas26,27.
Las ventajas de la patata la convirtieronpronto en una de las provisiones básicas paralos barcos españoles que realizaban el viaje tra-satlántico. Sin embargo, se desconoce la fechaexacta en que la planta llegó a España, traídaposiblemente por los mismos españoles. DesdeEspaña, la patata pasaría a Italia hacia fines delsiglo XVI.
Por lo que se refiere a Gran Bretaña, existeuna cierta confusión en torno a las fechas yautores de la introducción. Para algunos estu-diosos28 la planta llegó a Inglaterra, procedentede Virginia, traída por algunos de los colonosenviados para descubrir y colonizar nuevas tie-rras. Otros autores29, han demostrado que estahipótesis carece de validez, porque parece serque la patata no existía en aquellas fechas enNorteamérica, ni siquiera en estado silvestre.
La patata debió de ser conocida en Inglaterraentre 1586 y 1590, posiblemente introducidapor Francis Drake, que había realizado incursio-nes en aquellas zonas de América donde la
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patata era frecuente, almacenada en grandescantidades en los puertos para aprovisionar losbarcos españoles.
En el siglo XVII, aunque la patata era amplia-mente conocida en Gran Bretaña, estaba lejosde ser un cultivo popular. Podía encontrarse enlos jardines de la nobleza y, como un platoexquisito, y, por tanto, caro y escaso30. La nuevaplanta arrastró durante mucho tiempo prejuiciosde todo tipo que retrasaron la generalización desu cultivo y consumo: los escoceses se negabana cultivarla porque no era un alimento mencio-nado en la Biblia; muchos otros la considerabancausante de la lepra, la tuberculosis y la sífilis.
A finales del siglo XIX, la patata se hizo prác-ticamente imprescindible en la dieta inglesa,como lo demuestran los precios alcanzados enépocas de escasez.
Pero el lugar donde la patata adquirió másimportancia fue, sin duda en Irlanda. Los grandespropietarios de tierra, interesados en la mejora delos cultivos31, estaban al corriente de las nuevasplantas traídas de América. A partir de este momen-to, el tubérculo se constituyó como vía de escapefrente a la presión económica de los colonizadoresingleses, pero precisamente por ello, la dependen-cia nutricional de la patata acabó desembocandoen catástrofe cuando se produjo un extenso perio-do de malas cosechas, de 1728 a l845. La pérdidade la cosecha de 1739 provocó la muerte de unaquinta parte de la población. El hambre y las enfer-medades causaron la muerte de cerca de millón ymedio de personas y la emigración, a los EstadosUnidos, Inglaterra y Australia, de otro millón deirlandeses. Hoy se sabe que la causa del desastrefue un hongo (Phytophthora infestans) que produceel marchitamiento tardío de la planta.
TabacoPuede sorprender el hecho de que haya
incluido entre las plantas de uso alimentarioesta planta que no lo es, y que además resultaaltamente perjudicial para la salud humana. Silo he hecho se debe a que las cifras alcanzadaspor su consumo son tan altas como las de losprincipales alimentos.
El tabaco, perteneciente a la familia de lassolanáceas, es originario de América.
Resulta difícil precisar la zona donde apare-ció como variedad cultivada: sólo pueden esta-blecerse unos límites geográficos bastanteamplios de su procedencia, situados al norte enMéxico, al sur en Bolivia y al este de Venezuela.
Cuando los españoles llegaron a América, el
tabaco se consumía en todas las tribus indiasdesde el sur de Panamá hasta Canadá. Por logeneral, las hojas se quemaban en hogueras,aspirándose el humo producido, o se triturabanpara fumarlas en cañas cortas y pipas o envuel-tas en hojas de tabaco secas32.
El nombre de tabaco no se aplicaba a laplanta propiamente dicha, sino al utensilio omedio por el cual se consumía ésta: en forma deY con el que se aspiraba el humo de las hojas,quemadas en hogueras. Por extensión, la plantaacabó recibiendo el nombre de tabaco33.
La primera alusión europea al tabaco la encon-tramos en el diario del primer viaje de Colón quela describe el 15 de octubre de 149234,35,36.
El tabaco se consideraba sagrado en muchasregiones de América, en las que se usaba, y aúnse usa, en ritos adivinatorios o con fines medici-nales37.
Parece que las primeras hojas de tabaco fue-ron llevadas a Europa hacia 1510 porHernández de Oviedo, gobernador de la isla deSanto Domingo38.
El tabaco empezó a ser recetado para numero-sas enfermedades y consumido como medicinapor los europeos. Nicolás Monardes, que vivióentre 1508 y 1588, fue uno de los primeros auto-res en estudiar el tabaco desde el punto de vistamedicinal, defendiendo las virtudes curativas delas distintas aplicaciones de sus hojas39.
Monardes detalla una amplia lista de posibi-lidades medicinales del tabaco, que abarcandesde el dolor de cabeza hasta la curación deheridas y llagas. Su empleo para combatir eldolor de cabeza será uno de los usos más reco-mendados en los libros de medicina que se ocu-paron de esta planta a partir de esta época40.
También con este fin, Jean Nicot deVillemein, embajador francés en Lisboa, enviótabaco a Catalina de Médicis hacia 1559, paraaliviar sus jaquecas. Y precisamente de esteembajador procede el nombre que Linneo daríaa la planta del tabaco (Nicotiana tabacum).
El uso del tabaco se generalizó pronto,extendiéndose de abajo a arriba en la escalasocial, introducido y difundido por los españo-les que regresaban de América y los marinosque hacían el viaje trasatlántico. El hábito defumar entró desde los puertos, despreciado ini-cialmente como algo propio de las clases infe-riores, hasta mediados del siglo XVII, cuandoofrecer tabaco era un gesto inexcusable debuena educación41.
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En cuanto a las formas de consumo, pareceque el tabaco molido en polvo fue el que alcan-zó mayor difusión en Europa, destacándose porsu calidad el que se elaboraba en Sevilla. Losespañoles tomaron de los indios el cigarrillo dehoja de maíz, convirtiéndolo en el cigarrillomoderno al sustituir las hojas de maíz por papely al emplear tabaco picado en vez de molido42.
El cultivo de tabaco en América experimentó unfuerte incremento desde comienzos del siglo XVIIcomo consecuencia de la demanda europea43.
El consumo siguió aumentando, como loprueba el hecho de que los ingleses comenza-ran a cultivarlo en sus colonias para asegurarseel abastecimiento.
En el siglo XVIII el monopolio real españoldel tabaco, el Real Estanco de Tabacos, tuvo unaimportancia muy destacada, movilizando grancantidad de mano de obra y capital, tanto esta-tal como privado. La producción y curado deltabaco se explotó como monocultivo comercialen muchas comarcas americanas, constituyen-do, junto con el cacao, la principal mercancíano metálica importada por la Península44.
Pasaremos a continuación a describir lasprincipales.
Plantas que viajaron desde el Viejo Mundohasta América
Fueron: la caña de azúcar, trigo, vid, arroz,café, olivo, melón, mango y platanera.
Citaremos algunas de las más significativas,comenzando con
Caña de azúcarAl parecer la caña de azúcar es originaria del
Pacífico Sur, probablemente de Nueva Guinea,desde donde se extendería en direcciones yépocas distintas45.
El desarrollo del imperio islámico impulsó laexpansión del cultivo de caña hacia Occidente,desde la India a Irán, Siria y otros países medi-terráneos. A España llegaría en el siglo X. Lascondiciones climáticas hicieron que su cultivose centrase, dentro de la Península, en las zonascosteras de los reinos de Valencia y Granada,que alcanzaron su mayor importancia comocentros productores en el siglo XII46.
De esta forma, mientras la Europa central ynórdica empleaba la miel como edulcorantebásico, la influencia de la cocina musulmanadifundió pronto el consumo del azúcar de cañaentre los países del sur europeo.
A fines del siglo XV, los portugueses, quedominaron el comercio del azúcar durantemuchos años, introdujeron el cultivo de la cañaen Madeira y otras islas del litoral africano.
La caña de azúcar viajó a América en elsegundo viaje de Colón, que la llevó a LaEspañola47. Allí, sus primeras cosechas debieronser bastante reducidas, puesto que Colón solici-taba que se le envíese azúcar de Madeira48.
Sin embargo, en poco tiempo se crearían en LaEspañola auténticas plantaciones comerciales, sinembargo no se disponían de recursos técnicosadecuados para refinar el azúcar, por lo que, casidesde los primeros momentos, se enviaba sin refi-nar a Sevilla, donde era tratado en las numerosasrefinerías establecidas allí existentes49.
El primer gobernador de Cuba, DiegoVelázquez, introdujo la caña en esta isla acomienzos del siglo XVI50. El cultivo de la cañase extendió pronto a Méjico y Perú, aunque losgastos de transporte hicieron que el azúcar pro-ducido en estas zonas se destinara básicamenteal consumo local, sin posibilidades de competircon los precios del azúcar antillano51.
A pesar de todo, las Antillas españolas nodesarrollaron el cultivo de exportación en granescala: faltaba mano de obra y capital. La manode obra nativa se había extinguido prácticamen-te y los esclavos resultaban demasiado caros.
Brasil, donde los portugueses habían introdu-cido la caña hacia 1530, contaba por el contra-rio, con muchas ventajas a su favor. Aparte deextensas zonas adecuadas para el cultivo, dispo-nían de buenos puertos cercanos a las explota-ciones y, más importante aún, existía ya una redcomercial para la distribución en Europa, creadaa fines del siglo XV para el azúcar de Madeira. Encuanto a la mano de obra, se recurrió primero alos nativos, pero la mayor parte la componían losesclavos negros traídos de los establecimientosportugueses de Guinea o Angola52.
La abolición de la esclavitud supuso un durogolpe para la industria azucarera americana. Losantiguos esclavos se convirtieron, en muchasregiones, en pequeños propietarios que trabaja-ban sólo de forma irregular en las plantaciones,con lo que la producción de azúcar experimenta-ría una caída desastrosa. A ello debe añadirse lacompetencia creciente del azúcar de remolacha,cultivada en Europa, principalmente en Francia,Austria y Alemania, cuyas exportaciones conta-ban con subsidios de tal magnitud que el preciode venta era inferior al coste de producción.
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A fines del siglo XIX, otras áreas americanasempezaron a tomar el relevo de las zonas tradi-cionales: Cuba, que en 1894 contaba con la pri-mera industria productora del mundo, PuertoRico, Argentina, Méjico y Perú53.
TrigoEl trigo, de la familia de las gramíneas, es ori-
ginario del Próximo Oriente. En su segundoviaje, Colón llevó trigo para cultivarlo enAmérica, pero el cereal no crecía bien en loshúmedos suelos antillanos, por lo que elAlmirante, a pesar de su defensa de la fertilidadde aquellas tierras, tuvo que procurarse conmucha frecuencia trigo de España54.
Poco a poco, el consumo de trigo en Américaaumentó paralelamente a la extensión de su culti-vo. Tras la escasez inicial, el aumento de la pro-ducción hizo bajar el precio que tenía poco des-pués de los primeros establecimientos. El rendi-miento de algunas zonas fue tan importante, queel consumo local no bastaba para cubrir toda laproducción, generando excedentes que fomenta-ron el comercio interregional. En el siglo XVII, sóloalgunas zonas del interior del continente, alejadasde cualquier asentamiento estable, encontrabandificultades para conseguir pan de trigo.
No solamente los españoles consumían pan detrigo, al que estaban acostumbrados en España,sino que pronto lo hicieron los indios, fundamen-talmente aquellos que marcharon a las ciudadesen busca de trabajo y que adoptaron, junto con elidioma, las costumbres, y entre ellas las alimenta-rias, de los colonos españoles y de los criollos55.
VidLa vid europea es un arbusto de la familia de las
vitáceas, probablemente originario del área centralde Asia. A la llegada de los españoles, ya existíanen América distintas especies silvestres de vid, perono se empleaban para la obtención de vino56,57.
Al principio, sin embargo, no se intentaroncultivar las vides americanas, que crecían deforma espontánea, sino que, durante muchosaños, se importaron cepas europeas.
En su segundo viaje, Colón había llevado sar-mientos a las Antillas, pero no lograron aclimatar-se en estas islas. En los últimos años del siglo XVy primeros del XVI se desarrollaron nuevos inten-tos en Santo Domingo, donde se llevaron planto-nes desde Sevilla y Canarias, aunque las condi-ciones ecológicas del trópico sólo permitieron unarraigo temporal en la zona58.
El poco éxito de estos primeros intentos decultivo, hizo que el vino siguiera siendo escaso
en América, prácticamente reducido al que seimportaba de España, con el consiguiente ries-go en lo referente a su estado de conservación ylos altos precios que suponía el transporte desdeel Viejo Mundo. Todo ello contribuyó a estimu-lar la búsqueda de zonas más apropiadas parasu cultivo, ya que el vino formaba parte indiscu-tible de la dieta cotidiana de los colonizadoresy era un elemento importante en las prácticasreligiosas de las misiones católicas.
Los primeros éxitos se consiguieron en NuevaEspaña, poco tiempo después. En estos primerosmomentos, se recurrió a injertar las vides españo-las sobre las silvestres autóctonas, como en elsiglo XIX se verían obligados a hacer los cultiva-dores europeos para combatir la filoxera59.
Pero donde las condiciones ecológicas pro-piciaron mayores rendimientos fue en Perú60.Desde allí saltó a Bolivia, Chile y Argentina.
Los altos rendimientos de la viticultura ame-ricana empezaron pronto a representar unaamenaza para la producción española. Por ello,la metrópoli dictaría una serie de disposicionespara evitar la competencia indiana. Y así a par-tir del reinado de Felipe II, se prohibió a los cul-tivadores peruanos exportar sus caldos.
Estas medidas no resultan sorprendentes sitenemos en cuenta que Perú se había converti-do en uno de los mayores productores de vino yaguardientes de América, estableciendo un acti-vo comercio que llegó a incluir algunas expor-taciones a España. Algo semejante sucedió enChile, que en el siglo XVIII competía seriamen-te con España en el mercado americano.
Todo ello obstaculizó el desarrollo de la viti-cultura en el Nuevo Mundo, en beneficio de losexportadores españoles. El vino ocupaba el pri-mer lugar en las exportaciones de productosagrarios destinados a América, que monopoli-zaban Sevilla y Cádiz61.
En el siglo XIX se introdujo en Europa un pará-sito de la vid de origen americano, la filoxera, quese extendió rápidamente, llegando a afectar aextensas hectáreas de viñedo. Para solucionar elproblema se trajeron, dada la mayor resistencia desus raíces al insecto, varias especies de vid ameri-cana que se emplearon como patrones para injer-tar sobre ellos la vid europea.
Finalmente hablaremos delArrozQue constituye el alimento básico de aproxi-
madamente la mitad de la población mundial. Seha venido cultivando en el sudeste asiático desde
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fechas muy distantes, hasta el punto de resultaruno de los cultivos alimentarios más antiguos deesta zona. A pesar de ello, no se conocen conseguridad ni la época ni el lugar concreto en elque se cultivó por primera vez esta planta, posi-blemente fue en India o Indochina las zonas dedomesticación más probables.
Si el arroz cultivado apareció efectivamenteen el sur de la India, debió de llevarse desde allía China meridional en fechas muy tempranas.Desde allí saltó a Filipinas y Japón.
Por lo que respecta a otras civilizacionesantiguas, el cultivo del arroz era desconocidoen el mundo egipcio y no aparece mencionadoen la Biblia. Entre el 400 y el 300 a.C. su culti-vo había alcanzado Irán, Babilonia y la bajaSiria. De estas fechas procede la primera men-ción del arroz en Europa, tras la conquista de laIndia por Alejandro Magno en el 320 a.C.
El cultivo africano del arroz se inició propia-mente con la conquista musulmana. En su avan-ce, la expansión del Islam llevaría consigo laplanta, de forma que en fechas tempranas seencontraba ya en España62.
Antes de la llegada de los europeos, existíaya un arroz silvestre en América (Zizania aqua-tica), pero nunca tuvo importancia real en ladieta indígena. La introducción de la especie deconsumo común en Europa (Oryza sativa) pro-porcionó una fuente secundaria de grano63.
Los primeros intentos de aclimatación cono-cidos se realizaron en 1512 y probablemente elarroz se extendería desde La Española al restode las Antillas y, desde aquí, al continente64.
El consumo de arroz en el continente ameri-cano ha ido cobrando importancia con el tiem-po, hasta el punto de convertirse en la fuenteprincipal de calorías en países como laRepública Dominicana, Costa Rica, Panamá,Colombia, Brasil y Guayana65.
Como vemos, la agricultura moderna debemucho a América al igual que América debemucho a Europa.
He dicho.(Granada, 15 de Octubre de 2010).
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Revista d
e la O.F.I.L.
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Durante los días 11 y 12 de mayo de 2011 tuvieronlugar en Lisboa estas Primeras Jornadas, a las queasistieron un total de 16 farmacéuticos procedentestanto de Latinoamérica como de la Península Ibérica,aportando sus conocimientos y experiencias en dis-tintos ámbitos de nuestra actividad profesional. LaConferencia Inaugural, como suele ser habitual eneste tipo de reuniones, fue de carácter histórico-cul-tural y corrió a cargo de Dª María José Tiscar,Profesora del Instituto Español de Lisboa que nos diouna visión amplia, amena y documentada sobre lapresencia portuguesa a través de su arquitectura encuatro continentes y a lo largo de varios siglos. La 1ªMesa Redonda moderada por la Dra. Carlas Teixeirade Barros, Profesora de la Facultad de Farmacia de laUniversidad de Lisboa, contó con dos ponentes: elDr. Mauro Silveira de Castro, Delegado de OFIL-Brasil, quien habló sobre un estudio realizado en laUniversidad de Porto Alegre en relación con la“Adhesión a tratamientos” y la Dra. MagalyPedrique, Delegada de OFIL-Venezuela que nos diosu visión sobre “Un Centro de AtenciónFarmacéutica para pacientes epilépticos”. A conti-nuación tuvo lugar una interesante Conferencia titu-lada “Estudio del Arte de la Farmacia Clínica. Unavisión personal” a cargo del Dr. Víctor JiménezTorres, Jefe del Servicio de Farmacia del Hospital Dr.Peset de Valencia.El día siguiente, jueves 12 se celebró la 2ª MesaRedonda moderada por la Dra. Ana Gusmâo,actual Delegada de OFIL-Portugal.Esta Mesa contó con la participación de dos ponen-tes: la Dra. María del Puy Goyache, Presidenta de laComisión Ética de Investigación Clínica (CEIC) delHospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, queexpuso las “Implicaciones y retos del Presidente deun CEIC” y el Dr. Melo Gouveia, Director de losServicios Farmacéuticos del Instituto Portugués deOncología de Lisboa, quien nos habló a parte de supropia experiencia sobre el “Papel del farmacéuticode Hospital en un CEIC”.La 3ª Mesa Redonda fue moderada por el Dr.Mariano Madurga, Delegado de OFIL-España.Contó también con la participación de dos ponen-tes: la Dra. Estela Izquierdo, Directora del“Postgrado de Auditoria y Gestión Farmacéutica”de la Universidad ISALUD de Buenos Aires, queélla dirige, comentando los 3 años de experienciaque llevan y lo que eso ha supuesto para la forma-
ción del farmacéutico argentino en este área. Elsegundo ponente fue el Dr. Raymundo Escutia,Delegado de OFIL-México, quien hizo una brillan-te y amena exposición sobre la “Situación actual delos Servicios Farmacéuticos en México” con susperspectivas de futuro.
Otra aportación muy importante en estas Jornadasfue la del Dr. Helder da Mota-Filipe, Vicepresidentede INFARMED, (Agencia Oficial para el registro yautorización de los medicamentos en Portugal). Supresentación, que llevaba como titulo “Falsificaciónde medicamentos” fue una documentada exposi-ción sobre las graves implicaciones de todo tipoque supone este problema en la actualidad paratodos nuestros países.Finalmente hubo un “Seminario sobre Innovación”a cargo de Dª Pilar Elías y de Dª AlmudenaCárdenas, de la Consultora Curious-Europraxis deBarcelona. Solamente reseñar algunas de las refle-xiones que aportaron: “Sin riesgo no hay innova-ción”, “Si pensamos en lo que dirán los demás lacreatividad está muerta”, “El ganador no es el pri-mero en llegar sino el primero en explotar las posi-bilidades de lo que ha descubierto”.En resumen, dos días de trabajo intenso y de forta-lecimiento de la amistad y de lazos profesionalesentre farmacéuticos de diferentes países del ámbitode la O.F.I.L.
Rev. O.F.I.L. 2011, 21;3:143
1as JORNADAS OFIL IBERO-LATINOAMERICANAS
Mª Puy Goyache, Víctor Jiménez Torres, Mariano Madurga, RaymundoEscutia, Pilar Elías, Magali Pedrique, Mauro Silveira de Castro, Manuel
Machuca, Alberto Herreros de Tejada, Estela Izquierdo, Carla Texeira deBarros, Mª de Lurdes Miranda, Ana Gusmão
