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A

EditorialLa seguridad en el uso de los medicamentos y las nuevas tecnologíasBERMEJO VICEDO T 11

OriginalesEstudio de interacciones medicamentosas de Ciclosporina A en dos pacientes trasplantados renalesEIRALDI SAN MARTÍN R, SÁNCHEZ S, OLANO I, VÁZQUEZ M, FAGIOLINO P 13

Farmacovigilancia intensiva: Detección de anemia hemolítica inducida por cefalosporinasCALLE G, ROUSSEAU M, LEMOS N 24

Análisis mediante HPLC de Teicoplanina en soluciones para administración parenteralBRAMUGLIA GF, CURRAS V, CÁCERES GUIDO P, MATO G, GOLBERG B, TREJO J, SOSA S, GONZÁLEZ M, MONTERO CARCABOSO A 34

Hierro intravenoso: otras consideraciones sobre su utilizaciónGARCÍA ERCE JA, URBIETA SANZ E, CARCELÉN ANDRÉS J, CUENCA ESPIÉRREZ J, IZUEL RAMI M 39

Resistência aos antibióticos: O uso inadequado dos antibióticos na prática clínicaMACHADO SEQUEIRA CM 45

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VOL. 14 - Nº 1 - 2004

O.F.I.L.REV

ISTA

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DirectoraCarmen Martí Bernal

SubdirectorJosé Manuel Ortega Gómez

Secretario de DirecciónFernando Piedra Sánchez

Secretario de RedacciónFrancisco Javier Bécares Martínez

Comité EditorialMartha Nelly Cascavita. Colombia

Joaquín Ochoa Valle. HondurasPiedad Benavides Reina. Colombia

Ilvar José Muñoz Ramírez. ColombiaJosé Luis Marco Garbayo. España

Comité de Redacción J. Ronda Beltrán. ALICANTEF. Ancos Gutiérrez. AVILAJ. Liso Rubio. BADAJOZ

E. Mariño Hernández. BARCELONAJ. Ribas Sala. BARCELONAL. Santos Miranda. ELVAS

Mª José Faus Dader. GRANADAT. Bermejo Vicedo. LEGANÉSF. Martínez Romero. MADRID

B. del Castillo García. MADRIDA. Herreros de Tejada. MADRID

A. Villar del Fresno. MADRIDJ. Mª. González de la Riva Lamana. PAMPLONA

F.M. García Sánchez. SEGOVIAJ. Herrera Carranza. SEVILLAManuel Machuca. SEVILLA

M. Martínez Camacho. TOLEDOA. García Ortiz.VALLADOLID

PresidentaMartha Nelly Cascavita

Calle 104 N. 29-60Bogotá - ColombiaTelf. 57-1-6112361

Celular 57-3-3005112361E-mail: ofilcolombia@yahoo.com

SecretariaPiedad Benavides ReinaCelular: 3108588152

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VicepresidenteJoaquín Ochoa Valle

Plaza Gabriela. Colonia MircemontesTegucigalpa - Honduras

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TesoreroIlvar José Muñoz Ramírez

Dpto. Farmacia Universidad Nacional de Colombia

Cuidad UniversitariaCarrera 30 - calle 45

Bogotá D.C. - ColombiaE-mail: ijmunozr@unal.edu.co

Junta Directivade la Organización de Farmacéuticos

Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.)

La Organización de Farmacéuticos Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.) surge en 1981,a partir de una idea del compañero colombiano Juan R. Robayo. Nació ante la nece-sidad de colaborar y de unir a los colegas ibero-latinoamericanos para el progresode la profesión farmacéutica y conseguir así un mayor reconocimiento de la socie-dad a nuestros esfuerzos en favor de la salud y el progreso científico en nuestros pue-blos. Nuestra Organización (O.F.I.L.) es la única que reúne a farmacéuticos de Lati-noamérica y de la Península Ibérica con los fines citados y hablando en nuestrosidiomas, español y portugués.

Son sus OBJETIVOS:

1º Difundir la profesión farmacéutica en el ámbito ibero-latinoamericano.

2º Colaborar en la revisión y adecuación de los “curricula” académicos de Farma-cia, con especial énfasis en Farmacia de Hospital, Farmacia Comunitaria, Farma-cia Clínica, Información de Medicamentos y Tecnología Farmacéutica.

3º Fortalecer la influencia de la profesión farmacéutica en la sociedad.

4º Identificar y promover los mecanismos para la integración del farmacéutico engrupos interdisciplinarios de salud y a diferentes niveles de atención.

5º Unificar las disposiciones legales transnacionales de la práctica de la Farmacia yestablecer los criterios básicos de la misma.

6º Incentivar y practicar las mejores relaciones y servicios entre los farmacéuticos detodos los países ibero-latinoamericanos.

Juan RobayoColombia/EE.UU.

José Aleixo Prates e SilvaCaixa Postal 572Natal-Brasil 59022-970Tel.res. (84) 219 21 93Cel. (84) 982 89 12Fax (84) 219 21 93E-mail: farmacia@unp.com.br

Joaquín Ronda BeltránColegio Oficial de FarmacéuticosJorge Juan, 803002 Alicante. EspañaTel. Colegio tardes (34) 965 209 549Fax Colegio (34) 965 203 652E-mail: joaquinronda@redfarma.org

Luz Milagros GutiérrezEscuela de FarmaciaRecinto de Ciencias MédicasUniversidad de Puerto RicoPO BOX 365067 00936-5067 San Juan, Puerto RicoTel. (787) 758 25 25 ext. 5330, 5301Fax (787) 754 69 95E-mail: lgutierez65@hotmail.com

Antonio Iñesta GarcíaProfesor Asociado de Farmacología Universidad Complutense de MadridEscuela Nacional de SanidadJefe de DepartamentoC/Sinesio Delgado, 828029 Madrid. EspañaTel. (34) 913 877 853Fax (34) 913 877 868E-mail: ainesta@isciii.es

Teresa Catalina Domecq JeldresRosembluth 1014 - Sector 7Santiago de ChileTel. y Fax (562) 777 94 14E-mail: cdomecq@uach.cl

Ana María MenéndezCosta Rica 4550 - 1º piso Departamento 4Buenos Aires, ArgentinaTel. y Fax (541) 483 305 83E-mail: aname@datamarkets.com.ar

Alberto Herreros de TejadaJefe del Servicio de FarmaciaHospital 12 de OctubreAvda. de Córdoba, s/n28041 Madrid, EspañaTels. (34) 913 908 059 / 913 908 097Fax (34) 913 908 067E-mail: aherreros.hdoc@salud.madrid.org

Guadalupe Solís ChavarínMéxico

Zully Moreno de LandivarPadilla 349-Casilla 157Tel (591-46) 454-555Fax (591-46) 912-580Sucre- BoliviaE-mail: landiv@cotes.net.bo

EX-PRESIDENTES

ArgentinaJosé Pérez LópezFray Cayetano 290 Of. 2(1406) Capital FederalArgentinaTel. y Fax: 54-11-4611-7783E-mail: sanlufe@yahoo.com

BoliviaMª Ruth Delgadillo de BadaniColegio de Bioquímica y FarmaciaCalle Loa nº 619Tel. y Fax: (591-64)53039Sucre

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ColombiaCatalina Bendeck SuarezTransversal 27 nº 116-40Apto. 304 E-mail: catabendeck@hotmail.com

Costa RicaVictoria Hall RamírezCentro Nacional de Informaciónde Medicamentos (CIMED) UNIFARFacultad de FarmaciaUniversidad de Costa RicaSan José- Costa RicaTel: (506) 2075495-3894212Fax: (506) 2075700E-mail: farmhall12@hotmail.com

CubaPendiente de renovación

ChileCarmen Sandoval MoragaAv. El Bosque 1195 Dep. 703ProvidenciaSantiago de ChileTels.: 6618411Fax: 6618390E-mail: csandoval@unab.cl

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NicaraguaAura Sabina HerreraManagua-NicaraguaTel./Fax: (505) 2663964E-mail: rcintl@ibw.com.nisabihemo@hotmail.com

PanamáLeida BarriosFacultad de FarmaciaPanamá

ParaguayPendiente de renovación

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PortugalCarlos Poças SantosRúa do Facho 187Acogulhe 2400-821Azoia-LeiriaPortugalE-mail: carlos.santos@leiria.org

República DominicanaPendiente de renovación

El SalvadorIrene Isabel Vaquerano de Posada

UruguayQ.F. Mariela Ricca

VenezuelaClaudia Rivas de CerezoResidencia Camino Real Torre D piso 5 Apto. 5-4. Avda. Principal de la PilasPueblo Nuevo, San CristobalEstado Tachira-VenezuelaCelular: 584167762581E-mail: cayarc@hotmail.com

Directora de la RevistaCarmen Martí BernalJefe de Servicio de FarmaciaFundación Jiménez DíazAvda. Reyes Católicos, 228040 Madrid - EspañaTel. (34) 91 549 62 52Fax (34) 91 550 49 50E-mail: cmarti@fjd.es

Se considerarán para su publicación en laRevista de la O.F.I.L. todos los trabajos originalesque traten temas que coincidan con los objetivosde la O.F.I.L., es decir: Farmacia clínica, Farma-cia hospitalaria, Información de medicamentos,Docencia farmacéutica, Educación continuada,Estudios farmacoterapéuticos y farmacoeconómi-cos, Administración y legislación farmacéautica,Uso racional de medicamentos y temas relacio-nados.

Todos los artículos deberán ser originales y nohaber sido previamente publicados. Todos los traba-jos aceptados quedarán en propiedad de la Editorialy no podrán ser reimpresos sin su autorización.

El Comité de Redacción se reserva el derechode rechazar aquellos originales que no se consi-deren apropiados para la publicación, así comode consultar las posibles modificaciones.

Presentación de originales1. Se presentarán preferiblemente en soporte magné-

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2. Como medio alternativo se podrá utilizar el correo electrónico a través de Internet a las direcciones que se relacionan en el epígrafe “Recepción de originales”.

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b) Título reducido para la portada de la Revis-ta (máximo diez palabras) en el caso de quesea necesario.

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d) Centro de trabajo donde ha sido realizado.

e) Cargos del autor o autores en dicho centro de trabajo.

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abreviada del contenido del artículo y debeinformar sobre el objetivo, la metodología ylos resultados del trabajo descrito.

b) Palabras clave en español.

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d) Key words. Palabras clave en inglés.

ReferenciasLa bibliografía aparecerá, bajo ese epígrafe, al

final del trabajo con las citas numéricas que indi-quen el orden de aparición en el texto, o si seprefiere, cuando las citas sean pocas y globales,aparecerán por orden alfabético de autores.

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para facilitar la localización de los artículos:Nombre del autor o autores. Título del trabajo Revistas Año; Volumen: Páginas.

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b) Si la procedencia del artículo es de laredacción de la revista se indicará el nom-bre del artículo y la revista según el ejem-plo siguiente:Trimethroprim-Sulfamethoxazole for uri-nary tract infections. Med Lett Drug Ther1985; 40:201-203.

c) Si los autores pertenecen a un comité, seindicará el nombre completo de dichocomité, pero no se indicará ninguno de losautores. Ejemplo:The Committee on Enzymes of the Scandi-navian Society for Clinical Chemistry andClínical Psycology. Recommended metodfor the determination of gamma glutamyltransferase in blood. Scan J. Clin Lab Invest1976; 36:119-125.

d) Si se trata del editorial de la revista:� Si está firmado por un autor o autores se

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� Si no está firmado se indicará el título deleditorial y a continuación se hará constarentre paréntesis (editorial). Ejemplo:Cardiovascular risks and oral contracepti-ves (editorial). Lancet 1979; 1:1503.

e) Si es una carta al editor se hará constar entreparéntesis después del título. Ejemplo:Wallach HW, Intrapleural therapy withtetracycline and lidocaine for maügnantpleural effusions (letter). Chest 1978;73:246.

f) Si el artículo está contenido en un suple-mento se hará constar y se señalará el

número, si lo tuviese, después del volumende la publicación entre paréntesis. Ejemplo:Kreel L. The use of metociopramide inradiology Post grad Med J 1973; 49 (supl.4):42-45.

g) Se pondrán la primera y última página delos trabajos referenciados.

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puntos ni comas.

b) Se incluirán el nombre del editor o editoressi se indican en el libro y figurará estadenominación ed. o eds.

c) Se pondrán las páginas que se deseen citar.Ejemplos:Litter M. Farmacología 4ª ed. BuenosAires: Editorial El Ateneo, 1971: 317-321.Williams RH, Porte D Jr. The Pancreas. En:Williams RH, ed. Textbook of Endocrino-logy, 4th ed. Philadelphia: WB SaundersCo, 1974: 595-598.

Dibujos, Tablas, FotografíasVendrán en hojas separadas del texto, consecuti-

vamente numeradas. Se citarán por orden de apari-ción y con la denominación de figura nº o tabla nº.

A ser posible se incluirán los negativos de lasfotografías o diapositivas, para obtener unamejor reproducción.

Aceptación y publicaciónEl director de la Revista acusará recibo de los

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RECEPCIÓN DE ORIGINALES

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Edita:O.F.I.L.

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Impresión:Neografis, S.L.

Polígono Industrial San José de Valderas ICalle del Vidrio, 12-14 - 28918 Leganés (Madrid)

EDITORIAL

11 La seguridad en el uso de los medicamentos y las nuevas tecnologíasBERMEJO VICEDO T

ORIGINALES

13 Estudio de interacciones medicamentosas de Ciclosporina A en dos pacientes trasplantados renales EIRALDI SAN MARTÍN R, SÁNCHEZ S, OLANO I, VÁZQUEZ M, FAGIOLINO P

24 Farmacovigilancia intensiva: Detección de anemiahemolítica inducida por cefalosporinasCALLE G, ROUSSEAU M, LEMOS N

34 Análisis mediante HPLC de Teicoplanina en soluciones para administración parenteralBRAMUGLIA GF, CURRAS V, CÁCERES GUIDO P, MATO G, GOLBERG B, TREJO J, SOSA S, GONZÁLEZ M, MONTERO CARCABOSO A

39 Hierro intravenoso: otras consideraciones sobre su utilizaciónGARCÍA ERCE JA, URBIETA SANZ E, CARCELÉN ANDRÉS J,CUENCA ESPIÉRREZ J, IZUEL RAMI M

45 Resistência aos antibióticos: O uso inadequado dos antibióticos na prática clínicaMACHADO SEQUEIRA CMsu

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EDITORIAL

11 Safety in drugs use. New tecnologiesBERMEJO VICEDO T

ORIGINALS

13 Study of drug interactions of Cyclosporine A in tworenal transplant patientsEIRALDI SAN MARTÍN R, SÁNCHEZ S, OLANO I, VÁZQUEZ M, FAGIOLINO P

24 Intensive pharmacovigilance drug-induced hemolytic anemia detection related to cephalosporins DrugsCALLE G, ROUSSEAU M, LEMOS N

34 Analysis through Teicoplanin HPLC in solutions forparenteral administrationBRAMUGLIA GF, CURRAS V, CÁCERES GUIDO P, MATO G, GOLBERG B, TREJO J, SOSA S, GONZÁLEZ M, MONTERO CARCABOSO A

39 Intravenous Iron: others considerations about its useGARCÍA ERCE JA, URBIETA SANZ E, CARCELÉN ANDRÉS J,CUENCA ESPIÉRREZ J, IZUEL RAMI M,

45 Antibiotic resistance: The inadequate use of antibioticsin clinical practiceMACHADO SEQUEIRA CMsu

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Revista d

e la O.F.I.L.editorialeditorial

TERESA BERMEJO VICEDO

Jefe de Servicio de Farmacia.Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:11-12

Estamos asistiendo a un gran desarrollo e implantación denuevas tecnologías aplicadas al ámbito hospitalario, y en estecontexto son de fundamental importancia los sistemas de infor-mación integrados y compartidos, los cuales permiten obtenerun elevado nivel de información sobre los procesos, costes yresultados, y reducir considerablemente los errores médicos. Asíla información aportada por las tecnologías es una de las más efi-cientes herramientas para mejorar sustancialmente la seguridaddel paciente en muchos aspectos clínicos, estructurando accio-nes, previniendo errores y aportando evidencia científica y ayudaa la toma de decisiones clínicas.

Cosialls (1997) estimó que en el sector sanitario la trascripciónde datos produce 7,5-11,5% de errores, reduciéndose de formaconsiderable con la introducción de datos en un sistema informá-tico ( solo 0,2-2% errores) y Waegemann (1997) indicó que segúndiferentes estudios realizados, en un 22-38% de los casos, al médi-co ó profesional sanitario le faltaba alguna información de la his-toria clínica del paciente, incluida las relativas a alergias ú otrasinformaciones fundamentales, sin cuyo conocimiento en la tomade decisiones que puede ponerse en peligro la vida del paciente.Este aspecto, y en relación al uso seguro de los medicamentos, estátambién ampliamente documentado en la bibliografía; Leape(1995) y Bates et al (1998) indicaron que los errores preveniblesrelacionados con los medicamentos ocurren más a menudo en laprescripción (56%) y administración (34%), y en menor proporciónen la trascripción 6% y dispensación 4%; aquellos más fácilmenteinterceptados fueron los que se producían en las primeras fases delproceso, en concreto en la prescripción (48%), y de ellos el 29%de los errores eran debidos a falta de conocimiento del medica-mento; el no disponer de información relativa al paciente y a datosdel laboratorio causaron el 18% de los mismos. Otros aspectoscomo el cálculo de dosis, errores en decimales, nombres de medi-camentos similares, formas de dosificación, uso de abreviaturas,

La seguridad en el uso de losmedicamentos y las nuevas tecnologías

vías inusuales de administración, regímenes de dosificación poco frecuentes, tam-bién se han demostrado fuente de error.

En la actualidad se proponen cuatro tecnologías para disminuir los errores demedicación: los sistemas de prescripción electrónica asistida, los sistemas auto-matizados de dispensación de medicamentos, los códigos barras y registrosinformatizados de la administración, a los cuales debe añadirse los sistemascomputerizados de intervención farmacéutica. Cada uno de ellos proporcionauna serie de ventajas en términos de mejorar la eficiencia y la seguridad enel uso de los medicamentos, sin embargo es necesario valorar sus efectosmediante estudios metodológicamente adecuados para determinar la idoneidadde su uso, y valorar su impacto en circunstancias reales en optimizar los bene-ficios para el paciente, los profesionales sanitarios y el Sistema de Salud.

Para evitar los errores de prescripción, los sistemas asistidos para prescrip-ción electrónica, interconexionados con otras bases de datos de informaciónclínica y analítica del paciente y de información de medicamentos que inclu-yan, entre otras, alertas relativas a alergias ó interacciones medicamentosa clí-nicamente significativas, facilita que aquella sea más segura y eficiente. Por elloeste sistema debería ser adoptado por los hospitales para reducir los errores deprescripción y transcripción.

Prevenir los errores de dispensación puede realizarse mediante el uso desistemas de dispensación automatizados en planta que pongan barreras a laadministración de un fármaco cuya orden no está vigente, permitiendo ademásidentificar los errores de medicación que ocurren después de la prescripción.

Por último los errores en la administración pueden prevenirse con el uso delos sistemas inteligentes que permitan el registro de la administración medianteel uso códigos de barras para identificar al paciente y el medicamento adminis-trado, así como de sistemas robotizados para control de la infusión, que pue-den informar a la enfermera sobre dosis ó velocidades de infusión inadecuadas.

Sin embargo, se hace necesario establecer mecanismos de integración detodos los sistemas mencionados, pues de la misma se obtendrá como resulta-do un incremento en la seguridad del paciente y un aumento de eficiencia enel proceso del uso de los medicamentos. Esto requiere un esfuerzo de colabo-ración entre todos los profesionales implicados en su utilización, médicos, far-macéuticos, enfermeras, así como de los departamentos informáticos. El farma-céutico de hospital, participando activamente con el resto del equipo asisten-cial en el resultado beneficioso del paciente, debe entenderlo como un com-promiso para optimizar el mismo, al aumentar la seguridad en el uso de losmedicamentos.

Bibliografia– Marimon S. El papel de la información en los servicios de salud (cap 3). En

“La Sanidad en la Sociedad de la Información”. Ed. Diaz de Santos 1999.– Lepae LL, Bates DW, Cullen DJ et al. System analysis if adverse drug events.

JAMA 1995;274 :35-43.– Bates DW, Leape LL, Cullen DJ et al. Effect of computerized physician order

entry and a team intervetion on prevention of seriuos medicstion errors.JAMA 1998; 280:1311-6.

– Oren E, Shaffer ER, Guglielmo BG. Impact of emerging technologies on medi-cation errors and adverse drug events. Am J Health Syst Pharm 2003;60:1446-58.

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Revista d

e la O.F.I.L.

Estudio de interacciones medicamentosas de Ciclosporina Aen dos pacientes trasplantadosrenales

EIRALDI SAN MARTÍN R*, SÁNCHEZ S**, OLANO I***, VÁZQUEZ M****, FAGIOLINO P******Dra. en Química, Química Farmacéutica, Prof. Asistente de la Cátedra de Farmacología y Biofarmacia.

**Química Farmacéutica, Becaria de la Unidad***Química Farmacéutica de la Unidad

****Dra. en Química, Química Farmacéutica, Prof. Agregada de la Cátedra de Farmacología y Biofarmacia.*****Dr. en Química, Químico Farmacéutico, Prof. Catedrático de Farmacología y Biofarmacia.

Unidad de Monitoreo de Medicamentos del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”Convenio Facultad de Química-Facultad de Medicina, Universidad de la República.

Montevideo. Uruguay

Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:13-23

Resumen

El objetivo de esta investigación lo constituye el análisis de las concentraciones deCiclosporina A (CyA) en el tiempo en dos pacientes trasplantados renales, teniendoen cuenta tanto la coadministración de otros fármacos como situaciones fisiopatoló-gicas que emergen a lo largo del tratamiento.Se estudió la evolución del clearance (Cl) como clearance operativo (Cl,op) del fár-maco inmunosupresor CyA y de los valores de creatinina sérica (Cr) a lo largo deltiempo, de dos pacientes de sexo femenino con trasplante renal, con especial énfasisen el estudio de las interacciones de CyA con Atorvastatina y Allopurinol así comosituaciones fisiopatológicas que modifican el comportamiento de la CyA.La paciente TR fue tratada con Atorvastatina por niveles altos de colesterol desde el día64 hasta el día 116 con la misma dosis de 300 mg de CyA. Se destaca el rechazoagudo que experimentó esta paciente entre los dias 102 y 116 con los niveles de Crmás altos de todo el período estudiado (2,75 mg %). Las concentraciones de CyA dis-minuyeron en forma significativa mientras que los valores del Cl,op se mantuvieronrelativamente altos. La CyA en la sangre se une a las lipoproteínas (en especial a lasLDL) y a otras proteínas. Se especula que el complejo CyA-LDL puede ingresar al inte-rior celular vía receptor de las LDL, por lo tanto no sólo la droga libre sería la res-ponsable del efecto. La Atorvastatina reduce las concentraciones de lipoproteínas plas-máticas y puede incrementar la fracción libre de la CyA resultando en un aumento delclearance de CyA. Además, existe una regulación ascendente de los receptores LDL -

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Study of drug interactions of Cyclosporine Ain two renal transplant patients

Summary

The aim of this study was to analyze the Cyclosporine A (CyA) blood concentration-time course in two renal transplant patients, when comedications were changedand/or when physiopathological conditions emerged throughout the treatment.The evolution of clearance (Cl) as operative clearance (Cl,op) of the immunosuppres-sive agent CyA and serum creatinine (Cr) levels throughout time in two femalepatients with renal transplantation was studied, focusing on interactions of CyA withAtorvastatin and Allopurinol and on different physiopathological situations modifyingCyA behaviour.The patient TR was treated with Atorvastatin for high levels of cholesterol from day 64to day 116 with the same CyA dose (300 mg/day). An acute rejection episode wasobserved between days 102 and 116 with the highest level of Cr (2.75 mg%). A sig-

sólo en el hígado- con la introducción de estatinas, conduciendo a un aumento de labiotransformación de la CyA vía receptor de las LDL. Ambos factores pueden ser lacausa del descenso en las concentraciones totales de CyA observadas en esta pacien-te, pero sólo el último hecho puede ser el responsable del episodio del rechazoagudo. Suspendido el tratamiento con Atorvastatina (manteniendo la dosis de CyA) alpoco tiempo comienzan a elevarse los niveles de CyA en sangre.La coadministración de Alopurinol en la segunda paciente (de iniciales NP) produjoun descenso en el clearance de CyA ya que el Allopurinol es un potente inhibidor delsitema enzimático Citocromo P450-CYP3A4 del que también es sustrato la CyA. Lasaltas concentraciones de CyA observadas en sangre provocaron nefrotoxicidad conaumento de la Cr. La constricción renal producida por la CyA llevaría a un aumentode la fracción del gasto cardíaco destinado al hígado aumentando el clearance deCyA, superando el efecto inhibidor del Allopurinol. La gestación de NP con posterior preeclampsia también fue objeto de estudio. Modi-ficaciones en el volumen de distribución y en la constante de eliminación provocancambios en el clearance. Ambos se ven aumentados durante la gestación. La pree-clampsia puede provocar una nueva redistribución del gasto cardíaco con mayoraporte de sangre al hígado.El seguimiento de las concentraciones de CyA junto con la determinación del Cl y losdatos de Cr, permite analizar los cambios en el sistema paciente-medicamento antedistintas situaciones clínicas incluyendo las interacciones medicamentosas y distintosestados fisiopatológicos. De esta forma se optimiza la terapia con la CyA, tratando dealcanzar niveles sanguíneos de esta droga eficaces y seguros, que propicien un esta-do de inmunosupresión adecuado, sin riesgos para el paciente trasplantado, previ-niendo el rechazo agudo.

Palabras clave: Ciclosporina A, Allopurinol, Atorvastatina, interacciones,clearance, trasplante renal.

Introducción

La inmunosupresión es necesaria para evi-tar el rechazo del órgano trasplantado. Lospacientes con trasplante renal normalmenteestán bajo tratamiento conjunto con más deuna droga inmunosupresora con el fin dealcanzar una respuesta adecuada con dosismenores de las que serían necesarias si sólo seadministrara un agente inmunosupresor. Unode estos agentes es la Ciclosporina A (CyA)que posee propiedades farmacocinéticas espe-ciales y además es nefrotóxica (1).

Adecuados niveles de inmunosupresión sonesenciales a los efectos de asegurar el mante-nimiento del órgano injertado: las concentra-ciones de la CyA deben ser tales que arrojenuna respuesta pertinente en cuanto a eficaciay seguridad. Niveles insuficientes de inmuno-supresión pueden determinar las reaccionesinmunes de histoincompatibilidad con daño

en el riñón trasplantado. Por otro lado como laCyA es de reconocida nefrotoxicidad, niveleselevados de ésta también pueden conducir adaño en el injerto. Estas dos situaciones debe-rán evitarse para eludir el deterioro progresivode la función del riñón trasplantado.

El rechazo puede ser agudo o crónico. Lafrecuencia y/o intensidad de episodios derechazo agudo pueden determinar la instala-ción del rechazo crónico al que se ha asocia-do desde el 18 al 40% de las pérdidas del tras-plante renal. Bajo esta perspectiva evitar elrechazo agudo es de importancia capital (2).

Más allá de los factores asociados a dañoinmunológico, hay factores fisiopatológicosque conllevan al fracaso del trasplante renal.Las causas pueden ser múltiples. Se asocian auna vasculopatía progresiva con insuficienciarenal (de patología específica en los pacientescon trasplante renal llamada “Cronic AllograftNephrophathy”, CAN) con pérdida progresiva

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nificant drop in CyA levels was observed whereas Cl,op values were relatively high.CyA is bound to plasma lipoproteins and other proteins. It was speculated that the CyAlipoprotein complex may enter the cells by means of LDL-receptors so not only theunbound drug is responsible for the effect. Atorvastatin reduces plasma lipoproteinconcentrations and this could increase the unbound fraction of CyA, resulting this inan increase of CyA clearance. Moreover, there is an upregulation of LDL-receptor onlyin the liver with the introduction of statins, this could lead to more CyA metabolizedvia LDL-receptor. These two factors may be the cause of low total CyA concentrationsobserved in this patient, but only the latter could be responsible for the episode ofrejection. After discontinuation of the statin, CyA levels started to increase.Coadministration of Allopurinol in patient NP produced a decrease in CyA clearance

as Allopurinol is a potent inhibitor of P450-CYP3A4 (enzyme used by CyA). The highconcentrations of CyA in blood produced nephrotoxicity with an increase in Cr. Therenal constriction produced by CyA leads to a higher fraction of cardiac output desti-ned to the liver increasing CyA Cl exceeding the inhibition effect of Allopurinol. Preg-nancy in patient NP followed by preeclampsia was also studied. Modifications in dis-tribution volume and elimination rate constant produce changes in Cl. Both of them arehigher during pregnancy. Preeclampsia can provoke a new redistribution of the cardiacoutput with more blood destined to the liver.Changes in the patient-medication system to different clinical situations could beanalyzed with the follow-up of CyA levels, Cl and Cr. This study could lead to an opti-mization of CyA therapy, reaching safe and effective levels of this drug and avoiding therisk of acute rejection

Key Words: Cyclosporine A, Allopurinol, Atorvastatin, interactions, clearance, renaltransplantation.

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de la función renal. Se puede llegar a la lla-mada “Cronic Allograft Dysfunction” (CAD)con daño funcional y morfológico del injerto.Hay numerosos factores de riesgo asociados aldaño del injerto que conllevan a la CAN, den-tro de los asignados al daño crónico seencuentran la terapia inmunosupresora y lasinfecciones de distinta etiología, y además delas siguientes patologías: la hipertensión arte-rial (HTA) descontrolada, diabetes, dislipide-mias (3).

Los pacientes con trasplante renal son pro-pensos a padecer infecciones, hipertensiónarterial, dislipidemias, hiperuricemia, diabe-tes, entre otras patologías. Dado que la mismapatología sin tratamiento se constituye en unfactor de riesgo de ocurrencia de CAN, esnecesario en todos los casos instalar específi-camente la terapia medicamentosa pertinente.Pero la comedicación asociada a estos trata-mientos posibilita la ocurrencia de interaccio-nes con la CyA alcanzándose muchas vecesniveles de CyA indeseados y peligrosos, porser excesivamente bajos o elevados. La moni-torización terapéutica de concentraciones deCyA y el ajuste posológico se constituye enuna herramienta fundamental. Esta complejasituación se ilustra en la Figura 1.

La medida de las concentraciones de CyA ensangre y el seguimiento de las mismas es unaporte insoslayable en los pacientes trasplanta-dos renales como forma de garantizar adecua-dos niveles de este principio activo inmunosu-presor. Situaciones fisiopatológicas y comedica-ciones pueden alterar estos niveles aún cuandose mantenga inalterada la dosis de CyA.

En términos generales el aclaramiento deun fármaco (“clearance, Cl) se puede conside-rar como la capacidad que tiene el organismoo sus órganos de eliminación para eliminar unfármaco desde la sangre. Matemáticamenteestá relacionado con la constante β de veloci-dad de eliminación desde el organismo y elvolumen de distribución Vd con la expresiónCl = b*Vd. El Cl total del organismo es la sumade los Cl de excreción y de metabolización (4)Joachim Grevel (1992) refiere que la elimina-ción fundamental de la CyA es por medio dela biotransformación hepática (5).

Finalmente con los pacientes de trasplanterenal la creatinina sérica (creatininemia, Cr)

ilustra sobre una adecuada inmunosupresión ytambién sobre la posible nefrotoxicidad debi-da a altos niveles de CyA circulante. El análi-sis en el tiempo del comportamiento simultá-neo del Cl de CyA y de los valores de Cr es unametodología que puede permitir valorar elriesgo de rechazo agudo del injerto.

Normalmente el gasto cardíaco presentaciclos de distinta frecuencia. También puedepresentar fluctuaciones por circunstanciasfisiopatológicas. La fracción del gasto cardíacoque irriga distintos territorios también fluctúasegún requerimientos o situaciones clínicas.Este hecho impacta en la disposición de lasdrogas, pudiendo en estos casos originar dife-rencias en concentraciones de CyA en distin-tos órganos (6). Especialmente se puede origi-nar un aumento del Cl hepático por vasocons-tricción de la arteriola aferente del riñón pro-ducto de altas concentraciones de CyA o deagentes vasoactivos endógenos o exógenos, encuyo caso se reducirá el Cl renal de creatininaoriginando como señal un aumento de Cr.

Método

El clearance Cl, calculado como:

Cl = F * DPeso * T * Css,media

Es un parámetro farmacocinético que per-mite comparaciones para un mismo pacienteen diversas situaciones, siendo F el factor debiodisponibilidad, D la dosis de CyA, T elintervalo de tiempo entre dosis y Css, media esla concentración media sanguínea de CyA enestado estacionario.

Al no disponer en la práctica de la Css,media de CyA, que implicaría una monitoriza-ción seriada para determinar el área bajo lacurva de concentraciones desde el inicio hastael final del intervalo, se dispuso trabajar con laconcentración a predosis de CyA, en estadoestacionario (Css, mínima).

Si bien ésta es una aproximación, es válidapor la siguiente razón:

A los efectos del cálculo del Cl ofrecemenos error que otro dato obtenido a un tiem-po interdosis. El análisis de las concentracio-nes de CyA luego de una administración vía

oral (7) muestra que pasadas las 8 horas post-dosis los perfiles presentan baja variabilidadtanto en el tiempo como en los niveles de con-centración, mientras que a tiempos menores,especialmente antes de las 4 horas postdosis,la gran variabilidad en ambas dimensionesdetermina que una extracción de muestra pre-senta una concentración de CyA significativa-mente distinta a otra realizada poco tiempoantes o después.

El valor de F es desconocido para el medi-camento y paciente considerado, pero se asu-mió igual a 0.25 según se informa en la litera-tura (8).

Dado el uso de Css, min y de F=0.25, elclearance calculado no es el verdadero del sis-tema; pero igualmente resulta operativo(Cl,op) ya que en el mismo paciente y con la

misma presentación comercial de CyA se rea-liza el seguimiento de la evolución del siste-ma.

Se analizó la historia clínica relevando losdatos de: fecha, tratamiento con CyA: dosisdiaria (comprimidos v/o con 12 horas de inter-valo), peso, creatinina sérica, otra medicación,estado clínico, que se resumen en las Tablas 1y 2.

Las muestras de sangre fueron a predosis,determinándose la concentración total de CyA(Css, mín) por inmunofluorescencia de luzpolarizada (FPIA, TDx Abbott Laboratories)para CyA monoclonal en sangre entera, luegode al menos cinco días de tratamiento con unaposología dada (supuesto estado estacionario,al considerar una semivida de eliminación cer-cana a las 24 horas) (9). 17

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FIGURA 1

Utilización de CyA en pacientes con trasplante renal y riesgos asociados alrechazo agudo y crónico del injerto (Unidad de Monitoreo de Medicamentos,

Hospital de Clínicas, Montevideo-Uruguay, 2003)

� Inadecuada inmunosupresión ó

� Bajos niveles de CyA ó

� Nefrotoxicidad por altas concentraciones

de CyA

Diversas patologías:� Infecciones

� HTA

� Gota e hiperuricemia

� Dislipemias

Ausencia del tratamientomedicamentoso

Riesgo de rechazo agudo

RIESGO

AUMENTADO

DE RECHAZO

CRÓNICO

INTERACCIONES

MEDICAMENTOSAS

RIESGO

AUMENTADO DE

PÉRDIDA DEL INJERTO

A LARGO PLAZO

Presencia del tratamiento medicamentoso

Se compararon gráficamente los valores delCl,op y de Cr a lo largo de los días transcurri-dos desde el trasplante, fijado como día cero,según se ilustra en las Figuras 2 y 3.

Resultados y discusión

Los pacientes trasplantados están bajo trata-miento inmunosupresor y ésta es una de lascausas que más se asocian a la hiperlipidemiaque desarrolla esta población. Parece ser quela CyA es la principal responsable de la hiper-lipidemia postrasplante. Tanto en animalescomo en humanos dicho fármaco puede oca-sionar aumento de los triglicéridos séricos ydel colesterol total fundamentalmente aexpensas del colesterol ligado a las proteínasde baja densidad (c-LDL). Hay numerosas refe-rencias que vinculan a la CyA con modifica-ciones en el perfil lipídico pero son escasos losestudios del mecanismo implicado. En lospacientes con trasplante renal la CyA aumentala oxidación de las LDL y en ellos habría unriesgo aumentado de incremento de LDL y su

fracción oxidada (10). Los pacientes con tras-plante renal tienen 15-20 veces más riesgo deisquemia de miocardio e infarto agudo demiocardio que aquellos del mismo género yedad no trasplantados (11). Por lo tanto se jus-tifica la terapia adicional con normolipemian-tes que también pueden presentar interaccio-nes con la CyA clínicamente no soslayables(12) (13).

Hiperuricemia y gota son comunes en lospacientes con trasplante renal, en parte su pre-valencia en esta población es atribuida a lautilización de CyA (14). Es necesaria la intro-ducción de terapia uricosúrica que tambiénpuede interaccionar con la CyA.

En la paciente de iniciales TR se introduceAtorvastatina a partir del día 64 postrasplante,por trastornos en el perfil lipídico, mantenién-dose la dosis de CyA en 300 mg/día. Las con-centraciones de CyA disminuyen en forma sig-nificativa.

La CyA puede ingresar al interior celulartanto en su forma libre como ligada a las LDL,vía receptor celular de LDL (12). Como conse-

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FIGURA 2

Clearance/Creatinemia T.R.

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cuencia del tratamiento con Atorvastatina seproduce una reducción de las LDL circulantes,hay un aumento de la fracción libre de CyApudiendo ingresar en mayor proporción alhepatocito. Desde otro punto de vista las estati-nas provocan indirectamente un aumento dereceptores LDL sólo a nivel hepático (12) (15)determinando que especialmente haya unamayor captación de la CyA que ingresa al hepa-tocito ligada a las LDL (13). La consecuencia deambas acciones de la Atorvastatina es unaumento del clearance hepático de la CyA. Porende se redujo la concentración total de CyA ensangre. La causa del rechazo agudo que experi-mentó esta paciente durante este período pudohaber sido justamente la mayor metabolizaciónde CyA al aumentar el número de receptoresLDL a nivel hepático. Si la causa del descensode CyA total en sangre hubiese sido sólo elaumento de la fracción libre circulante, las con-centraciones medias libre sanguínea y libre enlos sitios de acción extraplasmáticos no debie-ran modificarse. Por ello atribuímos responsabi-lidad del rechazo agudo al aumento del Cl

mediado por un aumento de los recptores paraLDL-CyA a nivel hepático sin ocurrencia deeste mecanismo a nivel de otras células enforma significativa. Suspendido el tratamientocon Atorvastatina (manteniendo la dosis deCyA) al poco tiempo comienzan a elevarse losniveles de CyA en sangre.

En la segunda paciente de iniciales NP, conun período de estudio comprendido entre el día1417-3412 postrasplante, se definieron estastres etapas:

Etapa de control (sin efecto de la interaccióncon Alopurinol) correspondiente a los días1417-1832 con Cr: 1.54±0.30 mg%, Cl,op:3.74±0.64 mL/min/kg.

Etapa 1-días 2100-3001: con efecto del Allo-purinol 300 mg/día.

Etapa 2-días 3175-3412: gestación, Allopuri-nol 100 mg/día, preeclampsia, parto (día 3405)en la semana 34 de gestación, por cesárea debi-do a signos de sufrimiento fetal, naciendo unvarón vivo.

El Alopurinol se introdujo por uricemia y esinhibidor del complejo enzimático citocromo

FIGURA 3

Clearance/Creatininemia N.P.

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P450-CYP3A (16) (17) que también biotrans-forma a la CyA (18) (19). Por esta razón duran-te la etapa correspondiente a una dosis diariade 300 mg de Allopurinol hay inicialmenteuna disminución del clearance de CyA, deter-minando un aumento sostenido de la CyA ensangre hasta llegar a niveles nefrotóxicos conel consecuente aumento de la Cr (20) (21). Estehecho determina un posterior aumento delclearance de CyA por redistribución del gastocardíaco superando el efecto inhibidor deAllopurinol.

Para esta paciente en la Etapa 1 el valormedio ± desviación estándar de Cr sérica fue1.89 ± 0.26 (mg %) y de Cl,op: 2.59 ± 0.63(mL/min/kg) constatándose diferencias conuna p<0.02 para la Cr y con una p<0.01 parael Cl,op comparando con la etapa de control.

Durante la Etapa 2 la Cr se mantuvo alta y elCl,op osciló siempre en valores elevados, obte-niéndose 1.86 ± 0.15 mg % de Cr y 4.87 ± 1.38ml/min/kg de Cl,op con diferencia significativa,p<0.05 en relación a la etapa de control.

Modificaciones en el volumen de distribu-ción Vd y en β determinan cambios en el cle-arance ya que Cl = β*Vd. Durante la gravidezel Cl puede verse aumentado por los factoresque se enuncian a continuación que modifi-can el Vd y β: – cambios constitucionales (22), – cambios en la capacidad metabólica hepáti-

ca materna (16) (17),– aparición de un nuevo compartimiento al

que es afín la CyA (feto) (18), – aparición de otros órganos con capacidad

metabolizadora creciente con la gestación(placenta, hígado fetal), La preeclampsia puede provocar una redis-

tribución del gasto cardíaco (22), mayor apor-te a órganos eliminadores y aumento del Cl dela CyA.

La inhibición enzimática debida a la coad-ministración de 100 mg de Allopurinol quedasuperada en esta etapa de gestación por laintensidad de la influencia de estos factoresque provocan aumento del Cl,op.20

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TABLA 1

Datos de T.R.

Día Dosis CyA Cr Cl,opPost (mg/día) (ng/mL) (mg%) (mL/min/kg) ComedicaciónTras

Prednisona + MMF + Furosemide + Ampicilina + 37 450 325 1,5 6,68 Imipenem+ Omeprazol + Fosfato de aluminio +

Nistatina +Norfloxacina.

43 400 296 1,4 6,56 Idem

50 400 314 1,49 6,17 Idem

57 350 387 1,46 4,47 Idem+Nifedipina

64 300 286 1,4 5,09 Idem+Atorvastatina

70 300 256 1,39 5,90 Idem

84 300 193 1,32 7,94 Idem

90 300 189 1,19 8,15 Idem+Amoxicilina

102 300 197 2,75 7,98 Idem+ Ceftazidime . Se suspende Atorvastatina

116 300 162 2,75 9,77 Idem

134 300 260 1,08 5,86 Idem+Nitrofurantoína Comienzo 5/4/01 con Imipenem. Se suspende Ampicilina

147 300 292 1,2 5,10 CyA+MMF+Prednisona+Nitrofurantoína+Imipenem

169 300 160 1,19 8,80 Idem. Susp. Imipenem

203 300 184 1,04 7,64 Idem

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TABLA 2

Datos de N.P.

Día Dosis CyA Cr Cl,op(mg/día) (ng/mL) (mg%) (mL/min/kg) Comedicación y otros datos clínicos

1.417 200 123 1,80 4,88 CyA + Azatioprina + Prednisona

1.453 200 178 1,70 3,43 Idem

1.488 200 170 1,40 3,59 Idem

1.522 200 206 1,90 2,96 Idem

1.588 200 162 0,83 3,76 Idem, se introduce Atenolol

1.660 200 230 1,65 2,65 Idem

1.701 200 154 1,54 3,75 Idem

1.756 200 142 1,54 4,06 Idem

1.785 200 139 1,33 4,16 CyA+Azatioprina+Prednisolona+Atenolol. Se introduce

Allopurinol

1.832 200 140 1,68 4,12 Idem

2.100 200 208 1,56 2,93 Idem

2.504 175 263 1,60 1,78 Idem, se introduce Hidroclorotiazida

2.539 175 278 2,10 1,68 Idem+Amlodipina

2.601 175 206 2,19 2,34 Idem+Ciprofloxacina

2.704 175 155 2,12 2,99 Idem

2.800 175 188 2,12 2,49 Idem

2.892 175 152 1,71 3,07 Idem

3.001 175 128 1,73 3,44 Idem

3.175 175 140 1,75 3,13 CyA+Azatioprina+Atenolol+Hidroclorotiazida+Prednisona.Embarazo

3.292 175 89 1,79 4,75 Idem+Hidralazina. Embarazo de 17 semanas

3.318 175 91 1,73 4,57 CyA+Azatioprina+Atenolol+Hidroclorotiazida+Hidralazina

3.338 175 69 1,82 6,00 CyA+Azatioprina+Prednisona+Comp. B+Calcio+Hierro+Ac Fólico+ Hidralazina + Amlodipina

3.366 200 102 1,80 4,66 Idem. Embarazo de 28 semanas

3.400 200 124 2,13 3,71 CyA+ Azatioprina +Prednisona+ Comp. B+ Calcio+Hierro+ Ac Fólico +AlfaMeDopa +Hidroclorotiazida (*)

3.412 200 66 2,00 7,25 CyA+ Azatioprina +Prednisona+ AlfaMeDopa +Hidralazina

3.419 250 172 2,00 3,46 Idem

3.898 200 171 2,20 2,82 CyA+ Azatioprina +Prednisona. Se introduce Atenolol y Allopurinol

4.070 200 131 2,18 3,56 Idem. Se suspende Allopurinol. Se introduce Atorvastatina

(*) El día 3.405 se coordinó cesárea de urgencia con 34 semanas de gestación debido a signos de sufrimiento fetal asociados a pre-eclampsia,naciendo un varón vivo.

M. Vázquez et al. (2002) (23) en la interac-ción de CyA con Anfotericina B refieren queentre las distintas causas que modifican el Clde la CyA se encuentra la redistribución delflujo sanguíneo por fallo en la funcionalidadrenal, determinando un aumento del Cl hepá-tico de CyA. Este hallazgo vuelve a presentar-se en la paciente de iniciales NP como conse-cuencia secundaria tanto del tratamiento conAlopurinol como de la situación patológica depreeclampsia al final de la gestación.

Conclusiones

El seguimiento de la evolución del sistemamedicamento-paciente ha sido conducidomidiendo las concentraciones de predosis deCyA, calculando el Cl,op, y midiendo las con-centraciones séricas de creatinina, con unerror supuestamente bajo (sólo el analítico) alevitar la imprecisa determinación de la con-centración media del medicamento.

Los resultados pusieron de manifiesto modi-ficaciones del sistema debido a interaccionesmedicamentosas y a variaciones del caudalsanguíneo relativo destinado al hígado. Estepunto ya había sido puesto en evidencia pornuestro grupo de investigación, demostrandoque la interconexión de los órganos por el apa-rato circulatorio no excluye que sustanciasdepuradas principalmente por metabolizaciónhepática sufran alteración de su eliminacióncuando se afecta el caudal sanguíneo de otroórgano, como el del riñón en estos casos.

El seguimiento frecuente y prolongado delos pacientes trasplantados renales permiteoptimizar la terapia con la CyA, tratando dealcanzar niveles de esta droga eficaces y segu-ros que propicien un estado de inmunosupre-sión adecuado, sin riesgos para el pacientetrasplantado, previniendo el rechazo del órga-no injertado.

Nota final: Una parte de este artículo fuepresentada en forma de póster en Las “IX Jor-nadas de Farmacia Hospitalaria”, organizadaspor O.F.I.L-Uruguay y la Asociación de Quími-ca y Farmacia del Uruguay en Montevideo enNoviembre de 2003, dónde fue distinguidocon el primer premio, otorgado por el ComitéCientífico.

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Farmacovigilancia intensiva:Detección de anemia hemolíticainducida por cefalosporinas

Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:24-33

Resumen

Las drogas pueden producir anemia hemolítica mediante mecanismos inmunológicoscomo: tipo hapteno, o inmunocomplejos, éste último es el caso de las cefalosporinasde segunda y tercera generación con hemólisis intravascular grave.El objetivo de este estudio es establecer la prevención y alerta precoz de la anemia hemo-lítica causada por cefalosporinas, de segunda y tercera generación mediante la genera-ción de alerta en pacientes hospitalizados que posean síntomas, signos, parámetros delaboratorio, o factores de riesgo asociados.Las reacciones adversas fueron detectadas a través: del seguimiento farmacoterapéutico depacientes, reporte voluntario e información de medicamentos, con la difusión de casos clí-nicos diagnosticados a través de exámenes específicos: Prueba de Coombs directa polies-pecífica, monoespecífica y estudios especiales. Se asignó causalidad por el algoritmo deNaranjo (definitiva, probable, posible, dudosa) y el algoritmo de manejo de hipersensibili-dad (reacciones tipo B) y severidad por la escala de la OMS ( fatal, grave, moderada, leve)Se observaron cuatro casos de anemia hemolítica causada por cefalosporinas, de tercerageneración, dos casos se debieron a ceftriaxone, y uno a ceftazidime (definitivos, graves)y otro clasificado como posible y moderado a ceftriaxone. Todos ellos corresponden a varo-nes, tres de los cuales eran HIV, en estadío C3, y uno con insuficiencia renal crónica.Los casos descritos para las cefalosporinas de tercera generación se encuadran dentro deltipo inmuno-complejo, éstos son generalmente de graves a fatales por producir hemóli-sis aguda intra-vascular, en todos los casos aquí descritos el valor mayor de la disminu-ción en valor absoluto del hematocrito fue de 10 y de 7, 3 para la hemoglobina.La correlación con el algoritmo de Naranjo y el algoritmo para manejo de hipersensibili-dad inducida por drogas es definitiva y positiva respectivamente, para los tres primeroscasos; probable y de riesgo futuro para el cuarto.El equipo de Farmacovigilancia debe cumplir el objetivo de minimizar y/o evitar las reac-ciones adversas a medicamentos. En este caso, a través de la difusión de alertas tempranasfrente a la aparición de los signos y síntomas (hemoglobinuria, dolor lumbar, palidez pro-

CALLE G*, ROUSSEAU M*, LEMOS N***Farmacéutica asistente, integrante del Comité de Drogas Medicamentos y Farmacovigilancia y Subcomité de Farmacovigilancia, ** Becaria farmacéutica de Farmacovigilancia.

Hospital de Pediatría. “Juan P. Garrahan” S.A.M.I.C. Ciudad de Buenos Aires. Argentina

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Intensive pharmacovigilance drug-inducedhemolytic anemia detection related to cephalosporins

Summary

Many drugs can produced hemolytic anemia by different inmunologic mechanisms: hap-tene type, and inmuno-complex, this one envolves second and third cephalosporinsgeneration producing serious intravascular hemolysis.The aim of this study is to establish prevention and alert about cephalosporins-inducedhemolytic anemia trough the generation of alerts on hospitalized patients with associatedsigns, symptoms, laboratory and risk factors The Adverse reactions detection was per-

formed through pharmaco-terapeutic survelliance: spontaneous reporting programmand drug information, communicating by bulletins diagnosed cases by specific labora-tory tests: Direct antiglobulin test (DAT), polyespecific, monospecific antiglobulin testsand other specific hematological tests.Causality was assessed by Naranjo´s algorithm (definite, probable, possible, unlikely) andthe algorithm for disease management of drug hypersensitivity (type B reactions) and seve-rity by the WHO scale (fatal, serious, moderate, mild).The research showed four hemolytic anemia cases associated to third and second cepha-losporins generations, two of them were related to ceftriaxone and one to ceftazidime ( defi-nite, serious) and another one was assessed possible an moderate to ceftriaxone. All of themoccurred in male infants, three were AIDS C3 and one was a cronic kidney failure syndrome.These cases were inmuno-complex type, generally serious to fatal producing acute intra-vascular hemolysis, with a high decline in hemoglobine and hematocritic values: 7.3 and10 respectively.There was a good co-relation between Naranjo´s algorithm and the algorithm for disea-se management of drug hypersensivity, they were definite and positive respectively, forthree cases and one probable and potential future risk.The pharmacovigilance group must accomplish the purpose of minimizing and/or preventingadverse reactions to drugs. In this case, by the divulgation of early alerts about signs andsymptoms ( hemoglobinuria, lumbar pain, pallor, jaundice, declined hemoglobine and hema-tocrit values, and increased LDH level). We suggest immediate drug withdrawn and treat-ment, considering the differential drug-induced hemolytic anemia diagnosis.

Key Words: hemolytic anemia, cephalosporins, ceftriaxone, ceftazidime,pharmacovigilance.

nunciada, ictericia, hemoglobinuria, disminución del hematocrito y hemoglobina brusca,con aumento de LDH) sugiriendo la suspensión inmediata y tratamiento adecuado del cua-dro considerando el diagnóstico diferencial de anemia hemolítica por drogas.

Palabras clave: Anemia hemolítica, cefalosporinas, ceftriaxona, ceftazidima,farmacovigilancia.

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Introducción

La anemia hemolítica causada por medica-mentos ocurre raramente, se ha estimado suincidencia en 1 caso por millón con respectoa la población (1). Los mecanismos implicadosson los siguientes:

Tipo hapteno:Los medicamentos que producen principal-

mente esta reacción son los Betaláctamicos,siendo la penicilina el prototipo. Las molé-culas referidas se unen fuertemente a la mem-brana del eritrocito, sobre todo a dosis altas, yen el 3% de los individuos producen IgG(inmunoglobulina G), contra proteínas de sumembrana. Dichos anticuerpos pueden per-manecer unidos a la membrana celular poralgún tiempo luego de la suspensión de ladroga. Se produce hemólisis extravascular alser reconocidos y destruidos por los macrófa-gos del sistema retículo-endotelial principal-mente en el bazo.

La prueba de Coombs directa es positivadebido a la IgG pegada a los eritrocitos. Elsuero del paciente o los anticuerpos eluidosde los eritrocitos reaccionan in vitro solo conglóbulos rojos que han sido pretratados con ladroga y células no tratadas.

Se sabe que las cefalosporinas de primerageneración raramente producen anemiahemolítica. Por este mecanismo actúan drogascomo: cisplatino, eritromicina, tetraciclina,estreptomicina, y tolbutamida.(2,3,4)

Inmuno-complejos:En este caso las drogas o sus metabolitos se

unen a proteínas séricas para formar un antí-geno complejo, éste origina anticuerpos usual-mente IgM, o IgG que al unirse al antígeno,forma complejos circulantes. Cuando loscomplejos circulantes se unen a las membra-nas de los glóbulos rojos, se activa el comple-mento. La célula es lisada y el inmuno-com-plejo que posee baja afinidad por la membra-na se disocia y va a un segundo eritrocito pararepetir el proceso. Este “reciclado” del com-plejo droga-anticuerpo implica que solopequeñas cantidades de dosis de la drogadesencadenan una hemólisis a gran escala, enindividuos previamente sensibilizados.

Las cefalosporinas de segunda (cefotetan),tercera (cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone)

y cuarta generación han sido asociadas connumerosos episodios de anemia hemolíticapor este mecanismo. Además de AINES, (diclo-fenac, sulindac), rifampicina, nitrofurantoína,clorpropamida, hidroclorotiazida y quinidina.

El test de Coombs directo es positivo sola-mente contra el complemento debido a que ellavado removería el inmuno-complejo unido alas células. Los anticuerpos usualmente IgM, oIgG requieren la presencia de la droga para reac-cionar in vitro. Los eluidos de los glóbulos rojosde los pacientes no son usualmente reactivos.

Este mecanismo resulta en una destrucciónmasiva de glóbulos rojos con síntomas tam-bién más agudos de anemia, debido a que lahemólisis es mayormente intravascular, dejan-do gran cantidad de hemoglobina libre circu-lante, provocando hemoglobinuria y aún fallorenal agudo debido a la toxicidad renal de lahemoglobina cuando se libera en concentra-ciones anormales.(2,3,4,5,6).

El hallazgo del primer caso de anemiahemolítica en nuestro hospital, causada por cef-triaxone, con consecuencias graves, nos impul-só a investigar la situación internacional de estareacción adversa, y difundir los hallazgos masgraves y frecuentes a partir de la década del 90teniendo en cuenta su gran utilización en infec-ciones pediátricas moderadas o graves (7).

Objetivos

Establecer elementos para la prevención yalerta precoz de anemia hemolítica por cefa-losporinas, mediante el seguimiento depacientes hospitalizados que posean síntomas,signos, parámetros de laboratorio, o factoresde riesgo asociados y la descripción de loscasos hallados para su difusión.

Materiales y métodos

El presente estudio fue realizado en el Hos-pital Nacional de Pediatría “Juan P. Garrahan”,desde junio de 1999, en que sucedió el primercaso, a agosto 2003.

Los casos de anemia hemolítica descritoscorresponden a la totalidad de los que constanen la base de datos del Subcomité de Farma-covigilancia, y fueron detectados a través delos siguientes métodos:

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–seguimiento de pacientes–consulta o información de reaccionesadversas

–reporte voluntarioDebido a la falta de obligatoriedad de

reporte de RAM (reacciones adversas a medi-camentos), no podemos asegurar el registro dela totalidad de los casos de anemia hemolíticaocurridos en nuestro hospital.

El equipo de Farmacovigilancia en su tareahabitual había difundido luego del primer casoocurrido los datos publicados para prevenir ominimizar la gravedad de nuevos episodios.

La selección de los casos presentes corres-ponde al método de Farmacovigilancia Inten-siva centrada en la reacción adversa ( anemiahemolítica por cefalosporinas).

La asignación de causalidad se realizó porel algoritmo de Naranjo (ver anexo 1) (8).

También se aplicó el algoritmo para mane-jo de hipersensibilidad inducida por drogas(ver anexo 2) (9), debido a que estas reaccio-nes se encuadran en hipersensibilidad de tipo2, por inmuno-complejos.

La severidad se estableció según la clasifi-cación de la OMS (fatal, grave, moderada,leve) (10).

Los métodos de laboratorio utilizados fue-ron reacción de Coombs directa e indirecta. Lareacción directa: detecta anticuerpos unidos aeritrocitos; indirecta: detecta anticuerpos cir-culantes contra los glóbulos rojos.

Los sueros poliespecíficos en la reacción deCoombs contienen suero humano anti IgG yanti C3d. Los sueros monoespecíficos contie-nen: anti IgG, anti IgA, anti Ig M, anti C3c yanti C3d, sirven para detectar la inmunoglo-bulina específica o la fracción del comple-mento involucrada.

El resultado se expresa: positivo, convariantes de números de acuerdo a la intensi-dad Ej. 2+, negativo, o dudoso(+/-)

En algunos casos clínicos se describen estu-dios especiales, algunos diseñados por elHematólogo, para el estudio de anticuerposanticeftriaxone, otros describen la detecciónde anticuerpos irregulares.

La enzima lactato deshidrogenasa (LDH),se mide porque se produce un aumento ensangre cuando existen reacciones hemolíticas,aunque es inespecífica.

Resultados

Se observaron cuatro casos de anemiahemolítica causada por cefalosporinas, de ter-cera generación, dos casos se debieron a cef-triaxone, y uno a ceftazidime (definitivos, gra-ves) y otro caso clasificado como posible ymoderado a ceftriaxone. Todos los pacientesson de sexo masculino, tres de ellos HIV conexposición previa a cefalosporinas.

Caso 1: (ver tabla 1)Paciente de 6 años con diagnóstico de

HIV+, en estadío C3, sexo masculino conantecedentes de haber sido medicado con cef-triaxone en tres oportunidades anteriores, conbuena tolerancia (11).

Se internó en junio de 1999 por presentarbacteriemia por neumococo. En este momen-to recibía Zidovudina, Lamivudina, Nevirapi-na, Nelfinavir, Co-trimoxazol, Fluconazol yClaritromicina, al sexto día de tratamiento conCeftriaxone a 80 mg/kg/día EV, presentó unepisodio de hematuria con dolor lumbar, pali-dez mucocutánea, hipertermia, coincidiendocon la administración de Ceftriaxone, concaída del hematocrito (de 33% a 22%) y dehemoglobina (11,2 hasta 7,6 g/dl), y aumentode la LDH (hasta 859 U/l)

Se realizó una prueba inmunohematológicadonde se observo: prueba de Coombs directa:positiva, poliespecífica positiva ++; monoes-pecífica: antiinmunoglobulina G, negativo,antifactor del complemento 3d-3b(c3d-C3b):positivo ++. Se detectaron por técnicas de buf-fer PBS y SBB, anticuerpos anti-cefalosporinas-ceftriaxona.

El tratamiento se basó en la suspensión dela droga y continuó el tratamiento de comple-jo B y ácido fólico.

La reacción fue grave, con causalidad defi-nitiva por el algoritmo de Naranjo, positivapara el algoritmo para manejo de hipersensibi-lidad inducida por drogas, requirió tratamien-to, prolongó la hospitalización, con riesgo devida y el paciente se recuperó ad integrum.

Fue detectada en el trabajo diario de segui-miento de pacientes, incluso el aporte del far-macéutico ayudó a establecer el diagnósticodiferencial.

Caso 2: (ver tabla 1)Paciente de 3 años, sexo masculino, HIV de

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trasmisión vertical en estadío C3, con antece-dentes de bronquiolitis, otitis media aguda,neumonía, desnutrición, Chagas congénito,varicela impetiginizada, anemia severa, rasheritematoso a clindamicina .

Fue medicado con Ceftriaxone, Ceftzidime( 5 veces en total con cefalosporinas), Vanco-micina, Claritromicina, Imipenem, Cotrimoxa-zol, Griseofulvina, Azitromicina, Fluconazol,Benznidazol, Ciprofloxacina, Amikacina y tra-tamiento antiretroviral desde el nacimientocon mala adherencia, con alto riesgo social.

En febrero de 2002, a los 3 años, por un sín-drome febril se internó con otitis media cróni-ca con cultivo positivo a Pseudomona sp,sufrió una reacción febril coincidente con laadministración de Ceftazidime, la hemoglobi-na cayo de 11,3 a 4,8 g/dl y el hematocrito de35,4 % a 13.9% desde el primer día que reci-bió Ceftazidime al séptimo día en que fue sus-pendido. LDH: 1012UI/L.

La prueba de Coombs directa poliespecífi-co fue positiva 4+, monoespecífica anti IgG3+, y anti C3b da 3+.

Indirecta: anticuerpos irregulares positiva.Identificación del anticuerpo: anticuerpo

panaglutinante inespecífico a 4°C y en fase deCoombs.

Estudios especiales: detección de anticuer-pos irregulares: auto anticuerpos panagluti-nantes.

Eluido de glóbulos rojos: reactivos autoan-ticuerpos panaglutinantes.

El paciente requirió tratamiento: una trans-fusión de sangre, metilprednisona, complejoB, ácido fólico y se rotó el tratamiento a amo-xicilina/clavulánico. Al no diagnosticarse pre-cozmente se siguió administrando el antibióti-co causante del efecto hemolítico, agravandoel cuadro.

La reacción fue grave, con causalidad defi-nitiva por el algoritmo de Naranjo, positivapara el algoritmo para manejo de hipersensibi-lidad inducida por drogas, puso en riesgo lavida, prolongó la hospitalización, y el pacien-te fue recuperado ad integrum con suspensiónde la droga y el tratamiento descripto.

Fue detectada por consulta del infectológoal subcomité de farmacovigilancia.

Caso 3: (ver tabla 1)Paciente de 14 meses, sexo masculino, 5

kg, con insuficiencia renal crónica secundariaa reflujo vesicouretral bilateral, con pielonefri-tis por un síndrome genético. Tenía anteceden-tes de neumonía, bronquiolitis, sepsis porKlebsiella, y cirugías vesicouretral.

1 Ceftriaxone M 6a HIV + + 11 y 4.6 Grave Definitiva Positivo

2 Ceftazidime M 3a HIV + + 21.5 y 6.5 Grave Definitiva Positivo

3 Ceftriaxone M 14 m IRC No consta No consta 24.3 y 7.3 Grave Definitiva Positivo

4 Ceftriaxone M 5a HIV +/- Dudosos 10.1 y 3.3 Grave Probable Riesgo futuro

TABLA 1

Relación de casos observados de anemia hemolítica causada por cefalosporinas

Dro

ga

Sexo

Edad

Enf.

bas

e

Seve

rid

ad

Cau

salid

ad(N

aran

jo)

Alg

ori

tmo

Hip

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nsib

ilid

ad

Co

om

bs

dir

ecta

Estu

dio

s es

pec

ífico

s

Descenso hematocrito

y hemoglobina(en valor

absoluto)*

*se tomaron los valores con mayor diferencia.

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Fue medicado anteriormente con Cefaloti-na, Ceftazidime, Ceftriaxone (7 veces en totalcon cefalosporinas, 3 veces con Ceftriaxone),Meropenem, Amikacina, Gentamicina, Ampi-cilina-sulbactam, Ampicilina, Ciprofloxacina yNitrofurantoína.

En julio de 2002, recibió Ceftriaxone a 50mg/kg/día, por presentar cuadro febril de variosdías de evolución durante seis días, tuvo unepisodio de palidez, piel reticulada, y tempera-tura de 39°C, (Hemoglobina de 8,1, hemato-crito 24,8%, y llega a valores de 4,6 g/dl y 14,6 respectivamente.) Se suspendió el antibióticoy se rotó a meropenem y amikacina y se tratócon transfusión de glóbulos rojos y plaquetas (llegaron a un valor de 13000 ), no se sospechóanemia hemolítica. Se recuperó.

En febrero de 2003, dos horas después derecibir ceftriaxone, presentó fiebre 38,5°C, contemblor, palidez cutáneomucosa, reticuladomarmóreo, con regular perfusión distal, conhipoxemia, cianosis, que cedieron al bajar latemperatura. El hemocultivo y urocultivo fueronnegativos. El hematocrito y hemoglobina, pre-vios eran de 35%, y 11,6 luego caen a 10.7% y3,4g/dl respectivamente. El valor de LDH llegóa 491UI/L 10 días después del evento adverso.

La reacción de Coombs directa no constaen la historia clínica del paciente. No obstan-te el diagnóstico se consideró anemia hemolí-tica por Ceftriaxone, por la evaluación clínicay los contundentes resultados de laboratorio.

El antibiótico se rotó a amoxicilina-clavulá-nico, recibió complejo B, ácido fólico, y trans-fusiones de sangre.

La reacción fue grave, definitiva por el algo-ritmo de Naranjo, positiva para el algoritmopara manejo de hipersensibilidad inducida pordrogas, con riesgo de vida, prolongó la hospita-lización, el paciente se recuperó ad integrum.

Fue detectada por consulta del médico yposterior seguimiento del paciente.

Caso 4: (ver tabla 1)Paciente de 5 años , HIV en estadío C3,

transmisión vertical, sexo masculino, diagnos-ticado a los 10 meses, cursó neumonías arepetición, anemia crónica, miocardiopatíadilatada, episodios de convulsiones febriles,pancreatitis crónica y desnutrición severa, fueinternado en varias ocasiones, tratado conCeftriaxone y Ceftazidima.

En 2002 se internó por dificultad respirato-ria, aumentó de requerimiento de oxígeno,desnutrición severa, diarrea y pericondritispabellón auricular derecho, fue medicadocon Ceftriaxone por dos días y presentó des-censo de hemoglobina de 8.1 a 4.8 gr/dl yhematocrito de 25.7 a 15.6%, LDH aumentode 204 UI/L a 339UI/L, prueba de Coombsdirecta + /-,( debil), se rotó a Ceftazidima cum-pliendo 21 días de tratamiento.

En el 2003 se internó por otitis externa aPseudomonas y gastroenteritis. Se medicó conCeftriaxone durante cuatro días, con descensode hemoglobina de 8 a 6.7 g/dl y hematocri-to de 24.2 a 20.7 % , presento fiebre 38.3°C yel valor de LDH: 659UI/L. Recibió (como tra-tamiento) transfusión de glóbulos rojos, regis-trando al día siguiente valor hemoglobina 10.7gr/dl y hematocrito 32.8%. Ante la sospechade hemólisis se realizó la prueba de Coombsdirecta dando resultado positiva +/-(débil),antiIgG negativo, antiC3bd negativo, no evi-denciando la presencia de anticuerpos irregu-lares libres en el suero del paciente, obte-niendo resultado negativo en el eluido de gló-bulos rojos enfrentado al panel celular con-vencional. Dichos hallazgos inmuno-hemato-lógicos se pueden correlacionar con la patolo-gía de base del paciente y/o la medicaciónrecibida. Se rotó a Ceftazidime.

La reacción fue detectada por consulta delmédico tratante, fue calificada como probablepor el algoritmo de Naranjo, el algoritmo paramanejo de hipersensibilidad inducida por dro-gas, lo categoriza en riesgo futuro para lascefalosporinas, de severidad grave con riesgode vida, prolongó la hospitalización delpaciente que se recuperó ad integrum.

De todo lo ocurrido surge la recomendaciónde no administrar nuevamente Ceftriaxone.

Discusión

Los casos descritos para las cefalosporinasde tercera generación se encuadran dentro delmecanismo inmuno-complejo, éstos son gene-ralmente de graves a fatales por producirhemólisis aguda intravascular (3)

En la década del 70, el 67 % de los casosde anemia hemolítica eran producidos pormetildopa y el 23% por penicilina, sin embar-

go al final de la década del 80, el 88% eranproducidos por cefalosporinas de segunda ytercera generación.(3)

Según los reportes bibliográficos, la hemó-lisis fatal ocurrió en 1 de 3 casos ( 33%) debi-do a cefoxitina y en 9 de 19 casos (47%) debi-do a ceftriaxone (1,2).

En un estudio de cohorte, publicado en2002, de Huerta y Garcia (12) se concluye quelas cefalosporinas son los antibióticos queactualmente tienen mayor riesgo relativo(13.8, 95% CI 3.6-52.6) de causar discrasiassanguíneas, principalmente en los grupos depacientes reciente uso ( 8-30 días).

Al momento de registrarse en el hospital elprimer evento (1999) compatible con anemiahemolítica por cefalosporinas, la bibliografíaconsultada refería 3 casos fatales:

1. Niño de dos años con anemia falciformetuvo una reacción hemolítica fatal después de

la administración de una dosis endovenosa deceftriaxone, los estudios de laboratoriodemostraron la presencia de anticuerpos IgMcontra ceftriaxone (6).

2. (Un) niño con leucemia mieloide cróni-ca, sufrió hemólisis masiva fatal después deadministración de ceftriaxone, investigadaretrospectivamente, después del conocimientodel caso anteriormente descrito (5).

3. (Un) paciente de ocho años HIV +, consepsis y coagulación diseminada intravascular,medicado con ceftriaxone, presenta despuésde la primera dosis: hemoglobinuria, con des-censo de hemoglobina sérica, después de lasegunda dosis repitió un episodio de hemoglo-binuria microscópica y ante la tercera dosis,presentó hemoglobinuria, disnea, dolor lum-bar con descenso marcado de hemoglobina a4.1g/dl, falleciendo seis horas después detransfundido (13).30

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1 Existen estudios previos acerca de esta reacción? +1 0 0

2 Apareció el efecto adverso después de la administración del medicamento? +2 -1 0

3 Mejora el paciente cuando se suspende el medicamento, o bien se administra un antagonista especifico? +1 0 0

4 Aparece de nuevo la reacción cuando se readministra el medicamento? +2 -1 0

5 Existen causas alternativas, distintas a medicamentos que podrían haber causado la reacción? -1 +2 0

6 Aparece la reacción de nuevo al administrar placebo? -1 +1 0

7 Se detecto el medicamento en sangre ( u otros fluidos) en concentraciones sabidas como tóxicas? +1 0 0

8 La reacción fue de mayor severidad cuando se incremento la dosis o menos severa cuando la dosis se disminuyó? +1 0 0

9 Tuvo el paciente una reacción similar al mismo medicamento o similar en una exposición anterior? +1 0 0

10 Se confirmó el efecto adverso por alguna evidencia objetiva? +1 0 0

ANEXO 1

Algoritmo de naranjo

Si No No sabe

RAM Definitiva: Puntuación >9RAM Probable: Puntuación 5-8RAM Posible: Puntuación 1-4RAM Dudosa: Puntuación < 0

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En el presente estudio fueron detectados yreportados cuatro eventos adversos compati-bles con anemia hemolítica por drogas. Dos deellos fueron confirmados por test específicos(caso 1 y 2), uno con clínica y valores hemo-globina, hematocrito y LDH y un episodio ante-rior que hacen definitiva la causalidad a pesarde no constar la reacción de Coombs en la his-toria clínica (caso 3) y el cuarto paciente pre-sentó un test calificado como débil en el infor-me de laboratorio. Todos los casos tenían ante-cedentes de haber recibido cefalosporinas.

Luego de la aplicación del algoritmo paramanejo de hipersensibilidad inducida por dro-gas, se concluye que el resultado de los testsdetermina la positividad en tres de los casos, yen el cuarto debido a la negatividad de lamayoría de los tests específicos, da la posibili-dad de ubicar al paciente en una situación dealerta futura en cuanto a la ocurrencia de nue-vos eventos adversos relacionados a la hemó-lisis. En nuestro caso de acuerdo a los regis-tros de exámenes clínicos, físicos y descrip-ción correspondiente a los hechos posterioresa la administración de la droga sospechada, sepuede considerar la posibilidad de que el cua-dro que presenta el paciente sea compatiblecon anemia hemolítica, aunque no exista laconfirmación definitiva por tests específicos.

La correlación con el algoritmo de Naranjoes definitiva para los tres primeros casos y pro-bable para el cuarto, no obstante el test demanejo de hipersensibilidad, permite catalo-gar el riesgo futuro en el paciente con respec-to a la reexposición a la droga o su grupo quí-mico relacionado, por lo que consideramosque es más útil en las reacciones de tipo B dehipersensibilidad 2 como es el caso de estasreacciones.

En los casos descritos por la literatura hastaahora no se conocen los factores de riesgo aso-ciados a esta reacción, con excepción de lareacción cruzada entre cefalosporinas (1), sinembargo la mayoría de los casos pediátricosocurrieron en varones (todos los casos del pre-sente estudio), y algunos eran HIV (tres de estoscuatro casos), esto puede generar una hipótesispara posteriores estudios epidemiológicos.

De acuerdo a la bibliografía consultada y ala evidencia de los casos ocurridos en nuestrohospital, se debe evaluar la posibilidad de que

los pacientes que presentan cuadros de dolorlumbar, palidez pronunciada, ictericia, hemo-globinuria, disminución del hematocrito yhemoglobina brusca, con aumento de LDH,desarrollen anemia hemolítica por drogas,para actuar con celeridad en cuanto a la sus-pensión del medicamento y el tratamiento deemergencia recomendado en caso de riesgode hemólisis intravascular masiva.(14)

Las recomendaciones generales para el tra-tamiento de los pacientes susceptibles son:– Tratamiento de emergencia rápido–Evitar las drogas factibles de producir dichas

reacciones en pacientes con antecedentes.–Evaluar cuidadosamente los antecedentes

previos del paciente con respecto a la utili-zación de los medicamentos a administraren el futuro.

–Establecer métodos específicos de diagnóstico–Brindar pautas de alerta a los pacientes (9)

La actuación del equipo de farmacovigilan-cia luego de ocurrido el primer caso, ademásdel asesoramiento a los médicos acerca deestas reacciones, posibilitó un beneficio alpaciente al que pudo tratarse rápidamente alpoder diagnosticarse la reacción adversa. Laedición de un boletín de Farmacovigilanciaresultó favorable para difundir esta informa-ción y útil para los casos ocurridos a porterio-ri(15). Este es un ejemplo de actuación enatención farmacéutica en el marco de las tare-as de farmacovigilancia.

Conclusiones

Una de las principales funciones del equi-po de farmacovigilancia es la reducción ominimización de reacciones adversas, quepuede lograrse a través de la difusión de aler-tas y la actuación directa en el cuidado delpaciente, en todo lo referido a los riesgos ybeneficios del uso de los medicamentos.

En el futuro se espera poder establecer unmecanismo sistematizado de detección precozde estos eventos.

Bibliografía

1. Arndt AP, Garratty G. Cross-Reactivity ofCefotetan and Ceftriaxone Antibodies,Associated With Hemolytic Anemia, With

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ANEXO 2

Algoritmo para el Manejo de Hipersensibilidad a Drogas

7ª. Manejo:� Las reacciones anafilácticas requieren tratamiento de emergencia urgente� Evitar la droga implicada si es posible� Considerar desensibilización, exposición escalonada previa a la administración� Considerar régimen profiláctico antes de la administración (si es realmente efectivo)� Efectuar una administración prudente de drogas en el futuro� Contraindicación de drogas que puedan causar reacciones no anafilácticas o que

pongan en riesgo de vida al paciente (Stevens.Johnson, Churo.Strauss)� Educación al paciente

9. El pacienteno es alérgico a la droga

10. El pacientepuede ser alérgico, sin testconfirmatorios

No están disponibles

NO

NO

NO

SI

SI

4ª. Manejo:� Modificación de dosis� Uso de droga alternativa� Considerar test de sensibilidad� Considerar regímenes profilácticos

antes de la administración (si es efectivo)

1. Paciente desarrolla una posiblereacción adversa a un medicamento

2. Revisión de su historia clínica, exámenes físicosy tests clínicos que apoyen la ocurrencia de unareacción inducida por drogas

3. Se sospecha unareacción inmunológicapor hipersensibilidada drogas

4. Evento adverso no inmunológico.(Toxicidad, efecto colateral, interacción por drogas), idiosincrasia, intolerancia o efecto pseudo alérgico

5. Realizar los test confirmatoriosadecuados, si están disponibles

6. Tests positivos

7. Diagnóstico de reacción inmunológica de hipersensibilidadpor drogas

8. Tiene el test un valor predictivonegativo importante

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e la O.F.I.L.

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Análisis mediante HPLC de Teicoplanina en soluciones paraadministración parenteral

*BRAMUGLIA GF, *CURRAS V, *CÁCERES GUIDO P, *MATO G,**GOLBERG B, **TREJO J, **SOSA S, **GONZÁLEZ M, **MONTERO CARCABOSO A*Grupo de Farmacocinética Aplicada (Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica.Universidad de Buenos Aires, Área de Farmacia, Laboratorio Central. Hospital de Pediatría J.P.Garrahan. **Departamento de Biología, Area Bio-Química Farmacéutica.Universidad JF Kennnedy. Buenos Aires, Argentina.

Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:34-39

Resumen

La teicoplanina es un antibiótico glicopéptido usado en el tratamiento de infeccionescausadas por microorganismos Gram positivos, incluyendo Staphylococcus aureusmeticilino – resistente. A diferencia de la vancomicina, puede ser administrado tantopor vía intravenosa como intramuscular, siendo su potencial de nefro y ototoxicidadsensiblemente inferior.El objetivo de este trabajo fue desarrollar y validar un método de análisis mediante cro-matografía líquida de alta resolución (HPLC), en comparación con el método clásico devaloración microbiológica, y demostrar si existe una firme correlación entre ambos. Elmétodo cromatográfico fue utilizado para el estudio de la estabilidad de diversas formu-laciones de teicoplanina preparadas para administración intramuscular e intravenosa.El R2 para la recta de regresión construida representando los valores de concentraciónobtenidos con ambos métodos fue 0.96. En las soluciones en dextrosa al 5% de teico-planina 2 mg/ml, conservadas a temperatura ambiente, la concentración de teicoplani-na disminuye un 10% luego de 24 horas, y conservadas en heladera, se observa una dis-minución de la concentración mayor al 10% luego de 48 horas. Para el caso de las solu-ciones de teicoplanina 100 mg/ml en lidocaína 1%, conservadas tanto a temperaturaambiente como en heladera, la disminución de la concentración no fue mayor al 10%

Correspondencia:Dr Guilllermo F BramugliaCátedra de Farmacología, FFyB, UBA.Junín 956, 5to piso (1113). Buenos Aires. ArgentinaEmail: gbram@ffyb.uba.ar

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Analysis through Teicoplanin HPLC in solutions for parenteral administration

Summary

Teicoplanin is a glycopeptide antibacterial used for therapy of infections related to Gram posi-tive microorganisms, including methicillin – resistant Staphylococcus aureus. It is obtainedfrom cultures of Actinoplanes teichomyceticus, and it has six major and 4 minor components.In this study, we have developed and validated a high performance liquid chromatogrphy(HPLC) method to quantificate the major active teicoplanin components, and we compa-red the results obtained through this metodology and a microbiologic method used for thequantification of the antibacterial activity of teicoplanin.The chromatographic method was used to asses the stability of intravenous and intra-muscular teicoplanin formulations.When the teicoplanin 2 mg/ml in D5W solution, was stored at room temperature, teico-planin concentration decreased 10 % after 24 hours. When stored at 4ºC, the concentra-tion decrease was greater than 10 % after 48 hours.When the teicoplanin 100 mg/ml in lidocaine 1% solution, was stored at room temperatureor at 4ºC, the teicoplanin concentration decrease was not greater than 10 % after 10 days.The teicoplanin 100 mg/ml in lidocaine 1% solution for intramuscular use was more sta-ble, and it could be used as an alternative to the intravenous administration, by the intra-muscular route, minimizing pain asociated to the administration.

Key words: HPLC, teicoplanin, stability, microbiological assay.

durante 10 días. Las soluciones para administración intramuscular de teicoplanina en lido-caína 1%, conservadas tanto a temperatura ambiente como en heladera se mostraron másestables y podrían ser utilizadas como alternativa a la administración intravenosa, por víaintramuscular lo que permitiría reducir el dolor asociado a la administración. Estudiosfuturos deberían realizarse para determinar la biodisponibilidad de esta asociación.

Palabras clave: Teicoplanina, estabilidad, HPLC, análisis microbiológico.

Introducción

La teicoplanina es un antibiótico glicopép-tido usado en el tratamiento de infeccionescausadas por microorganismos Gram positi-vos, incluyendo Staphylococcus aureus meti-cilino-resistente. El glicopéptido, obtenido decultivos de Actinoplanes teichomyceticus, estáformado por seis componentes mayores (A2-1,A2-2, A2-3, A2-4, A2-5, A3-1) y cuatro com-ponentes menores (1).

A diferencia de la vancomicina, puede seradministrado tanto por vía intravenosa comointramuscular, siendo su potencial de nefro yototoxicidad sensiblemente inferior. Debido asu prolongado tiempo de semivida plasmáticopuede ser administrado cada 24 horas. Estascaracterísticas hacen que su uso sea muy ade-cuado en pacientes pediátricos. La determina-ción de la estabilidad del producto reconsti-tuído por el servicio de farmacia permitiríaestablecer algunas pautas de conservación y

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una fecha de vencimiento adecuadas. Asimis-mo, la combinación con lidocaína permitiríareducir el dolor al administrarlo por vía intra-muscular. Aunque en trabajos previos se haninformado metodologías de análisis mediantecromatografía líquida (2) la cuantificación serealiza habitualmente mediante métodosmicrobiológicos. En este trabajo se ha desarro-llado y validado un método de cromatografíalíquida de alta eficacia (HPLC) para la cuanti-ficación de los principales componentes acti-vos de la teicoplanina y se compararon losresultados obtenidos mediante esta metodolo-gía de cuantificación y un método microbioló-gico utilizado para la cuantificación de la acti-vidad microbiológica de los glicopéptidos dela teicoplanina. El método cromatográfico fueutilizado para el estudio de la estabilidad dediversas formulaciones de teicoplanina prepa-radas para administración intramuscular eintravenosa.

Materiales y métodos

Las concentraciones de los glicopéptidosde teicoplanina fueron determinadas medianteHPLC acoplado a un detector de arreglo dediodos. Se utilizó una columna C18 Supelco-sil, de 5 µm de diámetro de partícula. La fasemóvil utilizada fue acetonitrilo:fosfato sódicomonobásico 0.025 M, pH:6 (30:70), y un flujode 1.5 mL/min. La longitud de onda fue de 214nm. La concentración de teicoplanina sedeterminó a partir de la suma de las áreas cro-matográficas de los componentes A-2, A2-3,A2-4 y A-5.

El coeficiente de variación intra-día fue de1.59 % y el coeficiente de variación inter-díade 2.33%. El rango de linealidad estudiado fuede 10 a100 µg/mL.

Se puso a punto una técnica de valoraciónmicrobiológica de teicoplanina basada en lamedida del diámetro de los halos de inhibi-

FIGURA 1

Correlación de resultados obtenidos por los métodos cromatográfico y microbiológico.

Se obtuvo un coeficiente de determinación R2 de 0.96 para la recta de regresión construída representando los valores de concentra-ción obtenidos por ambos métodos.

100

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80,0

70,0

60,0

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30,0

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0,00,0 20,0

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40,0

Conc. Extrapolada Microbiológico (µg/mL)

Con

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(µg/

mL)

60,0 80,0 100,0 120,0

y=0,9236x - 0,1172R2=0,9661

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ción al crecimiento de la bacteria Staphylo-coccus Aureus ATCC 6538, siguiendo el proto-colo de Valoración de Antibióticos por Difu-sión en Placa. Se cultivó la bacteria con inó-culos de 108 ufc/mL, en agar Mueller-Hintonpor sextuplicado, y se midieron 16 muestrasproblema de teicoplanina en forma paralelapor los dos métodos, cromatográfico y micro-biológico, cubriendo todo el rango de concen-traciones (bajo, medio, alto).

Se estudio por HPLC la estabilidad de lasformulaciones reconstituidas a partir de Targo-cid 400 mg IM/IV (Hoechst Marrion Roussel).La primera fue una disolución de teicoplanina2 mg/mL en dextrosa 5% (TeDx) preparadapara administración intravenosa (frente a uncontrol en agua estéril apirógena, denominadoTeNoDx); la segunda, teicoplanina 100 mg/mlen lidocaína 1% (TeLid) preparada para admi-nistración intramuscular (también frente a uncontrol disuelto en agua esteril apirógenadenominado TeNoLid). Cada una de las mues-tras se dividió en dos, conservando una a 2-4°C en heladera (denominadas TeDxF,TeNoDxF, TeLidF, TeNoLidF) y la otra a T°ambiente (22 °C) (denominadas TeDxR,TeNoDxR, TeLidR yTeNoLidR). Las disolucio-nes se analizaron recién preparadas (t=0 hs) ya las 6, 24, 48, 72 horas, 7 y 10 días. La con-centración a t=0 se tomó como el 100 %.

Resultados

La gráfica que correlaciona los resultadosobtenidos por los métodos cromatográfico ymicrobiológico se encuentra recogida en lafigura 1. Se obtuvo un coeficiente de determi-nación R2 de 0.96 para la recta de regresiónconstruída representando los valores de con-centración obtenidos por ambos métodos.

En la figura 2 (A y B) se observa que para lassoluciones en dextrosa al 5% de teicoplanina2 mg/ml, conservadas a temperatura ambiente,la concentración de teicoplanina disminuyeun 10% luego de 24 horas, y conservadas enheladera, se observa una disminución de laconcentración mayor al 10% luego de 48horas (TeDxR promedio 24 hs: 90,3%, TeDxFpromedio 48 hs: 96,5%). Tal descenso de laconcentración no se observa en las disolucio-nes en agua esteril apirógena (TeNoDxR pro-medio 24 hs: 105,0%, TeNoDxF promedio 48hs :106,0%) lo que hace pensar en una incom-patibilidad a largo plazo entre la dextrosa y lateicoplanina.

Para el caso de las soluciones de teicopla-nina 100 mg/mL en lidocaína 1%, conservadastanto a temperatura ambiente como en hela-dera, la disminución de la concentración nofue mayor al 10% durante 10 días (figura 3A y3B) (TeLidR promedio10 días: 90,5%, TeLidF

FIGURA 2

Estabilidad de las soluciones en dextrosa

Estabilidad de las soluciones en dextrosa al 5% de teicoplanina 2 mg/mL hasta 10 días expresado como % de la concentración a tiem-po=0. Conservadas a temperatura ambiente (A), y conservadas en heladera (B).

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Estabilidad DxR

100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,00

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S

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Estabilidad DxF

100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,00

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promedio 10 días: 99,0%). No se encontródiferencia con el control disuelto en agua parainyección (TeNoLidR promedio 10 días:90,3%, TeNoLidF promedio 10 días: 92,8%).

Conclusiones

Ante la ausencia de kits validados de medi-ción automática de este fármaco, resulta deinterés lo que se concluye de este estudio: lademostración de que es posible cuantificar tei-coplanina en soluciones acuosas por HPLC, yaque existe muy buena correlación entre elmétodo cromatográfico desarrollado y unmétodo microbiológico análogo a los habi-tualmente empleados para cuantificar teico-planina. Las soluciones parenterales de teico-planina 2 mg/mL en dextrosa 5%, conservadasa temperatura ambiente, son estables durante24 horas, y conservadas en heladera, durante48 horas, datos que coinciden con la biblio-grafía (1, 2).

Las soluciones para administración intra-muscular de teicoplanina 100 mg/mL en lido-caína 1%,conservadas tanto a temperaturaambiente como en heladera se mostraron másestables y podrían ser utilizadas como alterna-tiva a la administración intravenosa, por vía

intramuscular lo que permitiría reducir eldolor asociado a la administración.

El complejo antibiótico glicopeptídico tei-coplanina es muy apropiado para su uso enpediatría (3, 4), incluso en administracionescon frecuencias de cada 24 o 48 horas princi-palmente en tratamientos ambulatorios. Estu-dios futuros son necesarios para determinar lavalidez de esta técnica en muestras biológicas,así como también la biodisponibilidad de estaasociación.

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FIGURA 3

Estabilidad de las soluciones en lidocaína

Figura 3. Estabilidad de las soluciones en lidocaína al 1% de teicoplanina 100 mg/mL hasta 10 días expresado como % de la concen-tración a tiempo=0. Conservadas a temperatura ambiente (A), y conservadas en heladera (B).

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Estabilidad LidR

100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,00

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Estabilidad LidF

100,0095,0090,0085,0080,0075,0070,00

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Hierro intravenoso: otras consideraciones sobre su utilización

*GARCÍA ERCE JA, **URBIETA SANZ E, ***CARCELÉN ANDRÉS J, ****CUENCA ESPIÉRREZ J, *****IZUEL RAMI M *Doctor en Medicina y Cirugía. FEA Hematología y Hemoterapia.

Servicio Regional de Hematología y Hemoterapia.**Doctora en Farmacia. FEA Farmacia.

Servicio de Farmacia.***Licenciada en Farmacia. FEA Farmacia.

Servicio de Farmacia.****Doctor en Medicina y Cirugía. FEA Cirugía Ortopédica y Traumatología

Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología*****Licenciada en Farmacia. Residente III.

Servicio de Farmacia.

Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza (España)

Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:39-44

Resumen

La comercialización en nuestro país a comienzos del año 2002 de la primera especia-lidad de hierro intravenoso (hierro sacarosa: Venofer®) ha supuesto la cobertura de lalaguna terapéutica que constituían aquellas situaciones en las que el hierro oral eraineficaz o resultaba contraindicado. En el presente trabajo se revisan en primer lugarlas bases fisiopatológicas que avalarían la utilización del hierro por vía intravenosa -situaciones clínicas en las que se produce un déficit funcional de hierro, además de lasque suponen un déficit orgánico y existe intolerancia al hierro oral- y en segundo lugarlas principales características del nuevo fármaco y las diferencias más importantes conotros preparados parenterales. En nuestro centro hemos experimentado un notableincremento de la utilización de hierro intravenoso en diferentes servicios médicos yquirúrgicos tras la aparición de la nueva forma farmacéutica. En nuestra opinión, esta-ría justificado por los probables beneficios de esta terapéutica en numerosos tipos depacientes, así como en su franca mejora del perfil de seguridad.

Palabras clave: hierro intravenoso, hierro sacarosa, déficit funcional de hierro, anemia.

Correspondencia:Elena Urbieta SanzServicio de Farmacia Hospital Universitario Miguel ServetAvda. Isabel La Católica 3-5 - 50009 Zaragozae-mail: elenaurbieta@hotmail.com

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Introducción

La comercialización en nuestro país acomienzos del año 2002 de la primera espe-cialidad de hierro intravenoso (hierro sacaro-sa: Venofer®) supuso la cobertura de la lagunaterapéutica que constituían aquellas situacio-nes en las que el hierro oral era ineficaz oresultaba contraindicado. Hasta ese momentolos preparados de hierro intravenoso utilizadosen España (generalmente gluconato férrico,Ferrlecit®) se obtenían a través de su importa-ción como medicamento extranjero.

La utilización de hierro intravenoso, ade-más de mejorar la terapéutica de los pacientesrefractarios o intolerantes al hierro oral, supo-ne un importante avance en la utilización efi-ciente de la eritropoyetina en pacientes conanemia renal y anemia perioperatoria, ya quemejora la respuesta del organismo a ésta y dis-minuye las dosis de eritropoyetina necesariaspara mantener los niveles de hemoglobina(Hb) y hematocrito en los rangos dentro de lanormalidad o al menos para evitar la necesi-

dad de un tratamiento sustitutivo mediantetransfusiones alogénicas (1,2,3).

En el presente trabajo se pretende realizaruna breve revisión de la fisiopatología recien-temente actualizada (4,5), en relación con laanemia asociada a trastorno crónico o infla-matorio, que justificaría la utilización de lavía intravenosa para la administración de hie-rro, así como describir las características de lanueva especialidad de hierro sacarosa frente aotras formas de hierro parenteral.

Fundamentos fisio-patológicos de la utilización clínica de hierro intravenoso

La anemia ferropénica es considerada laenfermedad con mayor prevalencia en elmundo, incluso en los países desarrollados. Seestima una prevalencia del 30% de la pobla-ción mundial, constituyendo un problema desalud pública (6). En cambio, el déficit de hie-rro sin anemia acompañante, o sea un estatusde carestía, ferropenia o déficit orgánico,alcanzaría una prevalencia muy superior,

Intravenous Iron: others considerations about its use

Summary

The introduction of the first intravenous iron product (iron sucrose, Venofer (R) in ourcountry on the beginning of 2002 has ended with the lack of available alternatives forthose situations where oral iron was inefficient or contraindicated.On the following article the physiopathological basis that would endeavor the use of intra-venous iron such as clinical situations wich lead to functional iron defficiency (FID) orsituations of iron defficiency with oral iron intolerance are looked into on the first place.In addition the new drug’s main features and differences with other parenteral formula-tions are analyzed.In our hospital we have noticed an outstanding increase in the usage of iron sucrose insome surgical and medical units after the introduction of this product. In our opinion, anddue to the several advantages it can provide this increase in the usage would be justified.

Key Words: intravenous iron, iron sucrose, functional iron defficiency, anaemia.

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sobretodo en poblaciones de riesgo comoniños, mujeres en edad fértil y ancianos (7).Dicho déficit puede no sólo estar presente enel momento del ingreso hospitalario, sino quese puede desarrollar o agravar durante elmismo por las extracciones analíticas repetiti-vas y por las hemorragias periquirúrigicas oincluso ocultas.

En cambio, la anemia secundaria a proce-sos crónicos o asociada a trastornos inflamato-rios se considera la segunda en incidencia,aunque llega a ser la primera entre los pacien-tes hospitalizados. Ésta además se suele aso-ciar a ferropenia lo cual dificultaría su diag-nóstico diferencial y correcto manejo. Se sabeque la cirugía mayor está asociada a una res-puesta inflamatoria sistémica cuyos mediado-res humorales (TNFalfa, IL-1, INF-gamma)inhibirían la eritropoyesis mediante la supre-sión del crecimiento de la colonia eritroide eindirectamente disminuyendo la producciónde eritropoyetina endógena, junto a unamenor vida media de los eritrocitos y unsecuestro clásico del hierro por el sistemamononuclear-macrofágico (6).

Además estas citoquinas, según los conoci-mientos vigentes hasta la actualidad, inducirí-an un estado de déficit funcional de hierro(DFH) caracterizado por sideropenia aunqueexistan niveles adecuados de reservas de hie-rro (ferritinemia) y niveles normales de recep-tor soluble de transferrina en plasma (6,8,9). Esdecir, que en el estado de DFH aunque losdepósitos de hierro de la médula ósea seannormales, el hierro no estaría disponible omovilizable para una correcta eritropoyesisdebido a un defecto en la liberación del hierrodesde los macrófagos de la médula ósea, en lacesión del hierro a la transferrina plasmática oa ambos factores.

El DFH que era característico de los pacien-tes en tratamiento con eritropoyetina (EPO)–conocida a partir de las experiencias del tra-tamiento de la anemia de la insuficiencia cró-nica terminal y de los pacientes dializados-,también ha sido objetivado en pacientes afec-tos de anemia secundaria a procesos inflama-torios, en especial a pacientes críticos (7,10).Además el DFH también se ha asociado a unarespuesta inmunológica inapropiada y se hacomprobado en varios estudios que pacientes

críticos afectados de DFH aumentaron laestancia y la tasa de mortalidad. Bellamy ycols, excluyendo a pacientes anémicos y ferro-pénicos, encuentran una incidencia del 35%de déficit funcional de Fe en pacientes críticosanalizando la presencia de hematíes hipocró-micos, asociándose a una mayor estancia enUCI (7,6 días frente a 3,3 días) (p<0,001), -conuna clara correlación de la hipocromasia conla estancia (p:0,017)- y una mayor duración delos episodios de síndrome de respuesta infla-matoria sistémica (8,4 días frente a 4,6 días)(p<0,02) (10).

El estado de DFH no se podría corregir conhierro oral (11) puesto que la absorción intes-tinal de hierro estaría disminuida en pacientescon depósitos normales de hierro (6). Por elcontrario, las preparaciones de intravenosoliberan el hierro elemental que se uniría direc-tamente a la transferrina presente en el plas-ma. Por ello, el hierro intravenoso no sólo sedebe utilizar en el “déficit orgánico de hierro”,sino también en los casos con DFH, que esaquel que, en resumen, se produce cuando losdepósitos de hierro son normales o inclusoelevados, pero no son capaces de movilizar ohacerlo suficientemente rápido todo el hierronecesario para la eritropoyesis en el paciente.Por lo tanto el hierro intravenoso aparecía yacomo la opción terapéutica para el tratamien-to del DFH en estos pacientes.

Además, muy recientemente se ha descu-bierto casi por casualidad –“cortando genes”-una proteína pequeña, de sólo 25 aminoáci-dos, cuyos niveles basales se elevarían hasta100 veces, tanto en los casos de sobrecarga dehierro patológica como en procesos inflamato-rios crónicos y agudos (12). Esta elevaciónsería, entre otros factores, por estímulo directode la interleuquina 6 (IL-6), lo que produciríapor un lado un bloqueo absoluto de la absor-ción intestinal del hierro –por acción inhibito-ria sobre la proteína HFE- y por otro unsecuestro del hierro por parte de los macrófa-gos (13,14). Esta proteína, denominada “hep-cidina”, sería una de las claves para el enten-dimiento del complicado sistema homeostáti-co del hierro (4,5), y que nos aclararía y con-firmaría: primero, el bloqueo del hierro en losprocesos inflamatorios, tanto agudos comocrónicos; segundo, la ausencia e ineficacia de

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la absorción intestinal del hierro, por ende lainutilidad de la administración de hierro oralen la mayoría de estos procesos –salvo paraproducir molestias gastrointestinales–; y terce-ro, nos explicaría la probable eficacia de laadministración de hierro endovenoso enpacientes con patología digestiva –afectos deenfermedad inflamatoria intestinal–, enpacientes con intolerancia oral –en la anemiadel embarazo y puerperio– y como coadyu-vante al tratamiento con EPO –tanto en lospacientes nefrológicos, como en los progra-mas de autodonación o el tratamiento de laanemia periquirúrgica de procesos inflamato-rios crónicos tales como la espondilitis anqui-lopoyética o la artritis reumatoide.

Descripción del fármaco

El hierro sacarosa es un complejo de hidróxi-do de hierro III similar a la ferritina (la proteínaencargada del depósito de hierro en el organis-mo), en el que la fracción proteica de ésta (apo-ferritina) se ha sustituido por un componente detipo carbohidrato. En condiciones fisiológicas elhierro sacarosa es suficientemente estable parano liberar hierro iónico (asociado a daño tisular).Su masa molecular es de aproximadamente 43kD (30-100kD) lo que impide que la moléculase elimine por vía renal o mediante diálisis. Porotro lado, este tamaño molecular no es suficien-te para provocar inmunogenicidad, lo que síocurre con otros preparados previos de hierrointravenoso (no disponibles ahora en España)como el hierro dextrano (15,16).

Farmacocinéticamente, tras su inyecciónintravenosa el hierro-sacarosa se capta rápida-mente por la transferrina, la apoferritina, lascélulas del sistema retículo endotelial, delbazo y de la médula ósea. Al contrario queotras presentaciones de hierro intravenoso(como gluconato férrico) el hierro sacarosa nosería fagocitado por las células del parénqui-ma hepático donde podría producir dañocelular (15,16). El hierro intravenoso se elimi-na rápidamente del plasma (tiene una semivi-da de eliminación de 6 horas) de tal forma quea las 24 horas de la administración los nivelesde hierro plasmáticos (sideremia) se reduciríanal nivel anterior a la dosis. La eliminaciónrenal del hierro sacarosa es baja, ésta se pro-

duce en las primeras 4 horas tras su adminis-tración y correspondería a menos del 5% delaclaramiento corporal total.

En la ficha técnica se reseña que el hierrointravenoso debería utilizarse sólo tras haberquedado demostrado mediante determinacio-nes analíticas el déficit de hierro en el pacien-te. No obstante, tal como hemos referido, eldiagnóstico diferencial del mismo con la ane-mia asociada a procesos crónicos, y más cuan-do se asocian ambas entidades, es difícil conlas determinaciones analíticas de rutina. Estacircunstancia, junto al DFH podría justificarobviar dicho aforismo en los casos de hemo-rragias o sangrados constatados, tales comolos periquirúrgicos, en el ámbito hospitalario,sustituyéndolo incluso por el axioma “hemo-rragia=> anemia=> déficit de hierro”.

Las indicaciones aprobadas para el hierrosacarosa son la intolerancia o la falta de cum-plimiento de la terapia con hierro oral y trata-miento de anemias en patologías asociadas a lamala absorción del hierro como pueden ser laenfermedad inflamatoria intestinal y la cirugíagastrointestinal. Por último también está indica-do en el tratamiento de la anemia asociada a lainsuficiencia renal y en la anemia en situacio-nes en las que existe necesidad de utilizaciónrápida de grandes cantidades de hierro (comoson los programas de autotransfusión, la terapiacon eritropoyetina, la anemia preoperatoria y laanemia post-parto) (16,17,18).

Las preparaciones de hierro intravenosas sehan asociado clásicamente con reaccionesanafilácticas, aunque poco frecuentes puedenresultar fatales. Estas reacciones relacionadascon fenómenos de inmunogenicidad no pare-cen darse para el hierro sacarosa, sin embargosí que se ha descrito para éste la aparición dereacciones anafilactoides o pseudoalérgicasdifíciles de distinguir en la clínica de las reac-ciones alérgicas, pero que difieren en cuantoal mecanismo y la dosis- dependencia de lareacción. Estas reacciones pseudoalérgicas sehan relacionado con la saturación de la capa-cidad de fijación de la transferrina lo que ocu-rre cuando se administran dosis superiores alas recomendadas o se infunde el preparadodemasiado rápido. La frecuencia de apariciónde reacciones pseudoalérgicas es baja situán-dose en torno al 0.0046% cifra mucho menor

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que la descrita para frecuencia de aparición dereacciones anafilácticas para otros preparadosde hierro intravenoso con capacidad inmuno-génica como el hierro dextrano (del 0,6-2,3%de los pacientes tratados) (19).

Consideraciones finales

A pesar de la justificación fisiopatológica yterapéutica de la administración de hierro apacientes quirúrgicos (20), tanto por vía oralcomo parenteral, para la restitución de las pér-didas hemorrágicas, tanto en la cirugía urgentecomo programada, su utilización es espúrea oanecdótica. En la página web de la Network forAdvancement of Transfusion Alternatives(www.nataonline.com) a finales de 2002 apare-ció una editorial que reflexionaba sobre la esca-sa utilización del Fe intravenoso a pesar que laspocas evidencias existentes, con su buen perfilde seguridad y aceptable precio, invitarían a unuso más generalizado en pericirugía (21).

Como decíamos en la introducción, ennuestro país se comercializó a comienzos delaño 2002 la primera especialidad de hierro

intravenoso (hierro sacarosa: Venofer®) En laexperiencia de nuestro centro encontraron,con el hierro endovenoso frente al oral, unmenor tiempo para alcanzar el nivel de Hbobjetivo, con una menor dosis de EPO máximay un menor consumo total de EPO.

Por otra parte, la aparición de esta nuevaforma farmacéutica supuso un incremento deentre el 80 y 90% en la cantidad de hierroadministrada a pacientes en la mayoría de losservicios de nuestro Hospital (excepto hemo-diálisis) cuando comparamos el primer semes-tre de 2002 con el mismo período de 2003, enel que ya se disponía únicamente de la espe-cialidad de hierro sacarosa (Tabla 1) Conside-ramos esto un buen indicador particularmenteen procesos quirúrgicos como los relaciona-dos con cirugía ortopédica y traumatológica(COT), ya que suponen una elevada cargasocial y asistencial, una altísima incidencia deanemia, un alto consumo de hemoderivados yque afecta a una población anciana con unhabitual déficit de hierro tanto orgánico comofuncional y una ingesta alimentaria suprimidatemporalmente (22).

Servicio Enero-Junio 02 Enero-Junio 03 Incremento 2002-03 mg de Fe mg de Fe mg Fe Porcentaje

Hematología /Banco Sangre 3.150 36.900 33.750 82,9%

Cirugía 1.100 6.000 4.900 81,6%

Digestivo 687,5 5.700 5.012,5 87,9%

Medicina Interna 1.100 10.500 9.400 89,5%

Hemodiálisis 97.025 129.300 32.275 24,9%

Oncología 2.875 20.200 17.325 85,7%

Neurocirugía ---- 1.000 1.000 100%

Cirugía Ortopédica y Traumatológica 500 47.000 46.200 98,9%

TOTAL 106.437,5 256.600 150.162,5 58,52%

TABLA 1

Experiencia de consumo de hierro endovenoso por servicios médico-quirúrgicos en el Hospital Miguel Servet

Durante el primer semestre de 2002 se disponía de la forma extranjera de hierro gluconato (Ferrlecit‚) y existió solo una presencia tes-timonial de hierro sacarosa (Venofer‚). En 2003 se dispuso únicamente de éste último. La comparación se realizó en mg de hierro admi-nistrados ya que las dos presentaciones aportan diferentes cantidades de hierro.

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Finalmente podemos concluir que el hierrosacarosa en COT no programada debe utilizar-se frente a la vía oral en casos de intoleranciaoral, de mala absorción del hierro, presenciade úlcera gastroduodenal, hemorragia activa,enfermedad inflamatoria intestinal o supresiónde la ingesta en el postoperatorio, y para repo-ner de una forma inmediata y directa la nece-sidad de utilización rápida de grandes canti-dades de hierro para una eritropoyesis eficaz,como ocurre en los programas de autotransfu-sión, la terapia con EPO, la anemia preopera-toria y la anemia post-parto.

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Resistência aos antibióticos: O uso inadequado dos antibióticos na prática clínica

MACHADO SEQUEIRA CMFarmacêutica Hospitalar

Serviços Farmacêuticos dos Hospitais da Universidade de Coimbra.Coimbra (Portugal)

Rev. O.F.I.L. 2004, 14;1:45-68

Resumo

A emergência de resistência bacteriana aos antibióticos a nível comunitário e hospitalar éuma importante ameaça à saúde humana no século XXI. Este problema de saúde públicatem implicações económicas, sociais e políticas transnacionais, determinando elevadamorbilidade e mortalidade, aumento de custos e soluções limitadas. Para o aparecimento egeneralização das resistências contribuem o mau diagnóstico da infecção, má acessibilida-de aos fármacos, utilização inadequada de antibióticos nos humanos e animais, falta deinformação e a “globalização”. Para se compreenderem os mecanismos de resistência, éimportante rever os 5 mecanismos de acção dos antibióticos: inibição da síntese da pare-de celular; inibição da síntese proteica; inibição da síntese dos ácidos nucleicos; alteraçãoda membrana celular; e inibição do metabolismo. Os mecanismos de resistência das bac-térias podem ter base genética (intrínseca ou adquirida) ou bioquímica (diminuição daacessibilidade do antibiótico ao alvo; destruição ou inactivação enzimática; alteração ousubstituição das moléculas alvo). O controlo das resistências passa por 3 estratégias funda-mentais: programas eficazes de controlo da infecção; vigilância epidemiológica; e optimi-zação da utilização de antibióticos (antibiótico necessário, o mais estreito espectro, con-centração correcta, momento oportuno, via segura, doente certo, e alternativa mais barata,determinando a existência de uma “política de antibióticos”). Para controlar adequada-mente as resistências à escala global é necessário uma tomada de consciência generaliza-da, reconhecimento e estudo do problema, e uma abordagem multidisciplinar.

Palavras chave: Resistência aos antibióticos, Mecanismos de acção dos antibióticos,Mecanismos de resistência aos antibióticos, Utilização de antibióticos, Bactérias,Microorganismos, Infecção, Controlo da resistência aos antibióticos.

Correspondencia:Clara Margarida Machado Sequeira.Serviços Farmacêuticos dos Hospitais da Universidade de Coimbra. Praceta Professor Mota Pinto,3000-075 Coimbra, Portugal.e-mail: csequeira@huc.min-saude.pt

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Introdução

Desde a sua descoberta, os antibióticostransformaram completamente a luta da huma-nidade contra as doenças infecciosas (WHO,2000). A utilização dos antibióticos, em con-junto com melhorias na sanidade, nutrição ehabitação, em paralelo com o desenvolvimentodos programas de vacinação, levou a uma dimi-nuição dramática das doenças anteriormenteprevalentes que dizimaram populações, como apeste e a poliomielite (WHO, 2000). No entan-to, a humanidade depara-se com uma novacrise, em que as doenças anteriormente curadascom facilidade, estão rapidamente a tornar-sedifíceis de tratar devido ao problema dramáticoda resistência aos antibióticos (WHO, 2000).Este fenómeno pode, apesar de tudo, ser poten-cialmente contido. (WHO, 2000)

A resistência aos antibióticos é um problemaprofundo e complexo, para o qual contribuem ouso abusivo dos antibióticos nos países desenvol-vidos, e o paradoxal sub-uso de antibióticos dequalidade nas nações em desenvolvimento(WHO, 2000). As doenças infecto-contagiosaspermanecem uma causa importante de incapaci-dade, contribuindo para uma elevada mortalida-de e afectando primariamente as populaçõesmais vulneráveis (WHO, 2000). A emergência deresistência aos antibióticos é considerada pormuitos como uma das mais importantes ameaçasà saúde humana no século XXI (Bonten et al,2001). A resistência microbiana é um fenómenobiológico natural, mas torna-se um importanteproblema de saúde pública devido à má e negli-gente utilização dos antibióticos (WHO, 2000). Éum sinal de que os profissionais de saúde nãoforam bem sucedidos na abordagem do trata-

Antibiotic resistance: The inadequate use of antibiotics in clinical practice

Summary

The emergency of bacterial resistance to antibiotics at community and hospital levels isan important threat to human health in the 21st century. This public health problem hastransnational, economic, social and political implications, leading to high morbidity andmortality, increase costs and limited solutions. The development and spread of resistancecan be due to incorrect diagnosis of the infection, bad accessibility to medicines, inade-quate use of antibiotics in humans and animals, lack of information, and “globalization”.To better understand the mechanisms of resistance, is important to revue the 5 mecha-nisms of action of antibiotics: cell wall synthesis inhibition; protein synthesis inhibition;nucleic acids synthesis inhibition; cell membrane modification; and metabolism inhibi-tion. The bacterial mechanisms of resistance can have a genetic (intrinsic or acquired) orbiochemical base (decreased antibiotic accessibility to the target; enzimatic destructionor desactivation; target molecules modification or substitution). The control of resistanceto antibiotics is based on 3 fundamental strategies: effective programmes of infection con-trol; epidemiological surveillance; and optimized use of antibiotics (necessity for the anti-biotic, narrow spectrum, correct dose, right moment, safe form of administration, correctpatient, and cheaper alternative, determining the existence of an “antibiotics policy”). Tobetter control resistance at a global scale, thinking, recognizing and studying the problemis necessary, as well as a multidisciplinary approach.

Key words: Resistance to antibiotics, mechanisms of action of antibiotics, mechanismsof resistance to antibiotics, antibiotics use, bacteria, microorganisms, infection, controlof resistance to antibiotics.

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mento das doenças infecciosas de forma séria ecriteriosa (WHO, 2000).

Em 1887, cientistas descobriram a capacida-de de adaptação dos microorganismos e a suaresistência, não apenas a modificações ambien-tais, mas também a agentes anti-sépticos (Louiee Bell, 2002). Paul Ehrlich foi o primeiro a des-crever o desenvolvimento da resistência de umprotozoário à terapêutica química no tratamen-to da malária (Louie e Bell, 2002). A resistênciabacteriana emergiu pouco depois da intro-dução dos antibióticos nos anos 1930 e 1940(Virk e Steckelberg, 2000). Em meados de 1940,2 anos apenas após a introdução da penicilinano mercado, os cientistas observaram aemergência de uma estirpe de Staphylococcusaureus resistente à penicilina (WHO, 2000;Walsh, 2000). Ernst Chain foi o primeiro a des-crever a penicilinase, enzima produzida pelasbactérias para destruir a penicilina (Louie e Bell,2002). A resistência à vancomicina surgiu em1987 nas enfermarias hospitalares e dissemi-nou-se rapidamente nos 4-6 anos seguintes(Walsh, 2000). Mais casos se sucederam, dandoorigem a um grave problema de saúde pública,com implicações económicas, sociais e políti-cas, que são transnacionais, atravessando todasas fronteiras (WHO, 2000). O fenómeno daresistência pode agora ser demonstrado em

todas as classes de antibióticos disponíveis (Virke Steckelberg, 2000).

O aparecimento de resistências pode ser devi-do a factores como (WHO, 2000): mau diagnós-tico da doença infecciosa; “paradigma da pobre-za” – menor acessibilidade aos fármacos e sub-dosificação; fármacos falsificados (em países emvias de desenvolvimento); utilização de antibióti-cos de largo espectro em detrimento de antibióti-cos de espectro mais estreito que tratam doençasespecíficas; pressões dos doentes (por vezesinfluenciados pela publicidade); falta de progra-mas educativos e de informação adequada; utili-zação inadequada dos antibióticos em ambientehospitalar; utilização de antibióticos em alimen-tos; e “globalização” – viagens internacionais etrocas comerciais (um microorganismo resistenteoriginado em África ou no Sudeste asiático, podechegar à costa da América do Norte em 24horas!). Se os antibióticos continuarem a ser utili-zados indiscriminadamente, muitos peritosreceiam a denominada “era pós-antibiótica” emque os antibióticos se tornam ineficazes no trata-mento de infecções causadas por bactérias resis-tentes (Louie e Bell, 2002).

Como principais consequências da resistênciamicrobiana, podemos destacar (WHO, 2000):Mortalidade – infecções resistentes são maisvezes fatais; Morbilidade – doenças prolongadase uma maior probabilidade de microorganismosresistentes se propagarem a outras pessoas; Cus-tos – maiores encargos financeiros com o trata-mento, uma vez que se utilizam fármacos novose mais caros; e Soluções limitadas – menor núme-ro de fármacos novos em concepção e desenvol-vimento. A Tabela I mostra algumas evidênciasrelacionadas com a resistência bacteriana aosantibióticos. Tão depressa quanto são lançadosno mercado novos antimicrobianos, tão depressaas forças da resistência se reagrupam e voltam a“atacar”! (WHO, 2000). Quando emerge aresistência a um antibiótico, ela pode desenvol-ver-se rapidamente e, de uma maneira geral,decresce lentamente embora não totalmente(Tabela II).

De entre as doenças para as quais o problemadas resistências é muito significativo, porquedeterminante de mortalidade e morbilidade nomundo inteiro, encontram-se (WHO, 2000):Pneumonia – Permanece em 1º lugar no “ran-king” das doenças infecciosas mortais. A resistên-

TABELA I

“ABC” da resistência

� Os antibióticos permitem grandes progressos namedicina;

� O mau uso dos antibióticos leva ao aparecimen-to de bactérias resistentes;

� As bactérias resistentes acumulam-se e dissemi-nam-se;

� A resistência aumenta as complicações clínicas,leva ao prolongamento da estadia hospitalar eaumenta os custos;

� O desenvolvimento de novos antibióticos élento, caro e não pode ser garantido;

� Com o aumento das resistências e menos agen-tes antimicrobianos novos, a medicina modernaenfrentará retrocessos significativos.

Fonte: Organização Mundial de Saúde/CDS

cia relativa a estirpes como Streptococcus pneu-moniae e Haemophilus influenza deve-se, emparte, à dificuldade de distinguir a infecção respi-ratória bacteriana da viral. Este problema é parti-cularmente importante em crianças. Um estudorealizado pela Organização Mundial de Saúderevelou que apenas 20% das infecções respirató-rias necessitam de antibióticos, pelo que 80% dosdoentes estão a ser tratados desnecessariamente,podendo levar à emergência de estirpes resisten-tes. Neste caso, o combate à resistência deve cen-trar-se particularmente na prevenção da doença,nomeadamente recorrendo à vacinação;Doenças causadoras de diarreias – Um dosagentes implicados é a bactéria Shigella dysente-riae que é resistente a quase todos os fármacosdisponíveis. Esta bactéria não é comum em paísesdesenvolvidos, pelo que não é um problema pre-mente para as companhias farmacêuticas! As bac-térias que provocam a cólera e a febre tifóide têm

também evidenciado resistências aos antibióticos;Sida – Tem sido observada uma cada vez maiorresistência do vírus da sida aos antiretrovirais;Tuberculose – É uma doença antiga que provo-cou muitas mortes e que está a ressurgir em força.O microorganismo responsável pela doença écada vez mais resistente aos diferentes medica-mentos tuberculostáticos. Factores como a máqualidade de alguns dos medicamentos, acessolimitado aos fármacos e não adesão ao tratamen-to, são decisivos no aparecimento das resistên-cias. O custo estimado de um ciclo de tratamen-to da tuberculose durante 6 meses é de aproxi-madamente 20 dólares americanos, enquantoque o custo ascende a valores superiores a 2.000dólares americanos se se tratar de tuberculosemulti-resistente; Malária – Tal como outrasdoenças que se consideravam erradicadas dealgumas regiões do mundo, a malária tem vindoa reaparecer, nomeadamente na Europa. Aresistência à cloroquina, o tratamento de escolha,está agora disseminada em 80% dos 92 paísesonde a malária tem causado elevada mortalidade,enquanto que a resistência a medicamentosnovos de segunda e terceira linha tem tambémaumentado; Hepatite viral – Os vírus das hepati-tes B e C infectam 520 milhões de indivíduoscada ano. Quer a hepatite B, quer a hepatite C,têm mostrado elevados níveis de resistência a tra-tamentos, tornando-os inadequados. É o caso dovírus da hepatite B que tem revelado resistência àLamivudina (30% após o 1º ano de tratamento) eo caso da Ribavirina e Interferon relativamente aovírus da hepatite C, cujo custo é também proibiti-vo. A esperança reside na prevenção das doençase no desenvolvimento de vacinas (ex: para ahepatite C), com a inclusão da vacina da hepatiteB em todos os esquemas nacionais de imuni-zação; Infecções nosocomiais – Não há popu-lação mais vulnerável à resistência a múltiplos fár-macos que a admitida nas enfermarias hospitala-res. Só nos EUA cerca de 14.000 indivíduos sãoinfectados e morrem anualmente devido a micro-organismos resistentes originados nos hospitais.As bactérias que apresentam maiores valores deresistência são a Salmonella, Pseudomonas eKlebsiella. Outras infecções por Staphilococcusaureus meticilino-resistentes e Enterococcus resis-tentes à vancomicina, têm também provocadograves problemas nos hospitais à escala mundial,levando à duplicação do tempo de estadia média48

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TABELA II

O que se deve saber sobreresistência aos antibióticos

� Com suficiente antibiótico e tempo, a resistênciaaparecerá! (exs: Streptococcus pneumoniae resis-tentes às penicilinas levaram 25 anos para se tor-nar um problema clínico; Enterobacteriaceae resis-tente à fluoroquinolona demorou 10 anos a emer-gir clinicamente);

� A resistência é progressiva, variando de baixa, aintermédia, até de nível elevado;

� Microorganismos resistentes a um antibióticoserão provavelmente resistentes a outros (ex: aresistência à tetraciclina da Neisseria gonorrhoeaeapareceu primeiro entre estirpes com resistência àpenicilina);

� Uma vez seleccionada, a resistência aos antibió-ticos não desaparecerá, embora possa decrescerlentamente. Este decréscimo gradual na resistênciaestá associado a factores ambientais e genéticospouco reversíveis. Não existem hoje em dia abor-dagens contra-selectivas que actuem contra asbactérias resistentes;

� Quando os antibióticos são utilizados por umdoente, este uso pode afectar outras pessoas pormodificação da microbiologia dos ambientes ime-diato e mais alargado.

Fonte: Hooton e Levy, 2001

hospitalar; Leishmaníase – O problema daresistência surge quando os tratamentos sãomuito curtos, interrompidos ou consistem em fár-macos de pouca qualidade ou falsificados. Hojeem dia, a Leishmaníase visceral, também conhe-cida como Kala-azar, atinge 500.000 indivíduospor ano em cerca de 61 países. Factores como aguerra, a globalização, o aumento das viagens eas mudanças climatéricas, colocam esta infecçãoparasitária na categoria de doenças emergentes,com resistências de evolução rápida; Gonorreia –Esta doença é exemplo de como o abuso de anti-microbianos transformou uma doença anterior-mente curável numa fonte de contágio potencial-mente fatal. O desenvolvimento de resistência aosantimicrobianos na Gonorreia é uma das grandescalamidades do século XX; e Vermes comuns –Uma outra área em que a resistência representauma ameaça é a do tratamento de helmintastransmitidos pelo solo ou alimentos. Em humanosa resistência ainda não emergiu, mas é potencial-mente ameaçadora.

Como se pode constatar do exposto anterior-mente, a emergência de resistência aos agentesantimicrobianos é um problema grave a nívelnosocomial, mas cada vez mais também nacomunidade e lares de acolhimento (Kaye et al,2000). Internacionalmente, os dados da resistên-cia aos antibióticos de vários países são recolhi-dos e analisados pela Organização Mundial deSaúde, que tem funções de vigilância e controlo,com monitorização das resistências e implemen-tação de eficazes medidas de controlo a nível glo-bal (Virk e Steckelberg, 2000). A Tabela III mostrao “Plano de Acção” concebido por esta Organi-zação para travar a resistência aos antimicrobia-nos e promover tratamentos mais apropriados dasdoenças infecciosas. Na Tabela IV podemos veri-ficar como é que as resistências poderão ser efec-tivamente controladas, sendo que essa aborda-gem passará fundamentalmente pela utilizaçãoideal dos antimicrobianos, atendendo às especifi-cidades próprias dos países desenvolvidos edaqueles em vias de desenvolvimento.

Objectivos

Pretende-se com este trabalho fazer umarevisão dos mecanismos de acção dos antibióti-cos e dos factores associados à emergência deestirpes resistentes, o que permitirá esclarecer ecompreender melhor os principais mecanismosde resistência aos antibióticos e suas impli-cações clínicas. Este trabalho também temcomo objectivo expor sucintamente algumasestratégias de controlo da resistência aos anti-bióticos.

Material e métodos

Este trabalho baseia-se em análise e revisãobibliográficas sobre o tema e no recurso à Internet.

Resultados

Mecanismos de acção dos antibióticosPara compreender como os antibióticos

actuam e, concomitantemente, como a certa altu-ra se tornam ineficazes, é necessário rever osalvos de actuação das principais classes de anti-bióticos. Neste sentido, é também importanterelembrar a estrutura bacteriana (Figura I). Os anti-bióticos mais representativos apresentam 5 meca- 49

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TABELA III

“Plano de acção” contra asresistências microbianas

� Adoptar as estratégias e políticas da Organi-zação Mundial de Saúde, particularmente no quediz respeito à imunização;

� Educar profissionais de saúde e a população emgeral sobre a utilização de medicamentos (medi-camento certo, na dose correcta e durante otempo necessário);

� Conter as resistências nos hospitais (papel essen-cial das Comissões de Farmácia e Terapêutica, deAntibióticos e de Controlo da Infecção);

� Reduzir a utilização dos antimicrobianos nosanimais;

� Promover a investigação em novos medicamen-tos antimicrobianos e vacinas;

� Construir alianças e parcerias para aumentar oacesso aos antimicrobianos;

� Aumentar a acessibilidade a medicamentosessenciais;

� Tornar medicamentos eficazes acessíveis aosmais pobres.

Fonte: Organização Mundial de Saúde

nismos de acção principais (Walsh, 2000; Cunha,2003; Sousa, 2001) (Figura II):

– Inibição da síntese da parede celular (anti-bióticos anti-parietais) - o antibiótico inibe a sín-tese do peptidoglicano da parede celular (bacteri-cida): Glicopeptídeos (vancomicina e teicopla-nina) – ligam-se ao aminoácido terminal D-alani-na quando as sub-unidades do peptidoglicanoestão localizadas no exterior da membrana cito-plasmática e ainda ligadas ao lípido de transporte(actuação sobre um substracto); β-lactâmicos(penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos emonobactâmicos) – inibem a transpeptidaçãoentre cadeias paralelas do peptidoglicano. Asenzimas inactivadas são transpeptidases denomi-nadas Proteínas Ligadoras das Penicilinas (PBPs).A lise celular resulta da acção das auto-lisinas(acção sobre enzimas); Fosfomicina – inibe a sín-tese do ácido NA-murâmico; Bacitracina – inibe

a molécula lipídica que transporta as sub-unida-des do peptidoglicano do citoplasma para a pare-de celular; D-cicloserina – tem estrutura análogaà D-alanina.

– Inibição da síntese proteica (bactericida oubacteriostático): Aminoglicosídeos (estreptomi-cina, gentamicina, tobramicina, netilmicina,amicacina) – efeito bactericida que resulta daligação irreversível à sub-unidade 30S do ribosso-ma, bloqueando o início da síntese proteica (ini-bindo a ligação do RNAm); Macrólidos e linco-samidas (eritromicina, claritromicina, azitromi-cina, roxitromicina, clindamicina) – efeito bacte-riostático que resulta da ligação reversível à sub-unidade 50S do ribossoma, impedindo o alonga-mento da cadeia proteica por interferência comas reacções de transpeptidação e translocação;Cloranfenicol – efeito bacteriostático por ligaçãode modo reversível à sub-unidade 50S do ribos-50

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TABELA IV

Controlo das resistências aos antimicrobianos

� A utilização ideal de um antimicrobiano envolve:– O medicamento correcto;– Administrado pela via de administração mais adequada;– Na quantidade certa;– A intervalos óptimos;– Durante o período apropriado;

� Após um diagnóstico apurado.Surgem problemas, quer nos países em desenvolvimento, quer naqueles desenvolvidos, quando os antimicrobianos são:

– Disponíveis de forma não equitativa;– Utilizados por muitas pessoas;– Para tratar as doenças incorrectas;– Na dose errada;– Num período de tempo inapropriado;– Na formulação ou concentração incorrectos.

� A resistência microbiana não é um fenómeno novo, nem surpreendente. Todos os microorganismos têm a capacidade de evoluir para formas de protecção contra os “ataques”. No entanto, na última década sensivelmente:

– Aumentou a resistência aos antimicrobianos;– O ritmo de desenvolvimento de antimicrobianos novos e de substituição diminuiu.

� RESISTÊNCIA SIGNIFICA QUE:– As pessoas não podem ser tratadas eficazmente;– As pessoas permanecem doentes por mais tempo;– Os indivíduos estão em maior risco de morrer;– As epidemias são prolongadas;– Outros encontram-se em maior risco de infecção.

Fonte: Organização Mundial de Saúde/CDS

soma em local diferente dos macrólidos, impe-dindo a ligação do RNAt e inibindo as ligaçõesinter-peptídicas; Tetraciclinas – efeito bacteriostá-tico, idêntico ao do cloranfenicol, mas porligação à sub-unidade 30S do ribossoma; Ácidofusídico – efeito bacteriostático por ligação rever-sível à sub-unidade 50S do ribossoma, bloquean-do a translocação do ribossoma ao longo doRNAm; Oxazolidonas (linezolide) – bloqueia asíntese proteica, actuando sobre a peptidiltransfe-rase; Espectinomicina, Glicilciclinas, Cetolidos,Estreptograminas, Mupirocina, Evernimicina.

– Inibição da síntese dos ácidos nucleicos(reparação e replicação do DNA): Quinolonas(ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, levo-floxacina) – inibem as topoisomerases II (girase doDNA) e IV, enzimas responsáveis pela manu-tenção de um DNA funcionante; Rifampicina –inibe a acção da enzima RNA polimerase, impe-dindo a transcrição do DNA em RNA; Nitrofu-rantoína – o seu principal mecanismo de acçãopermanece controverso. Produtos do seu metabo-lismo têm toxicidade directa sobre o DNA;Metronidazol – em anaerobiose, produtos resul-tantes do seu metabolismo são tóxicos directos doDNA.

– Alteração da membrana celular (antibióticosmembrano-activos) - o antibiótico modifica a per-meabilidade da membrana celular por interacçãocom os fosfolípidos: Polimixinas (Colistina), Gra-micidina, Tirotricina, Daptomicina.

– Inibição do metabolismo celular (antibióti-cos anti-metabolitos ou análogos metabólicos),designadamente do ácido fólico (os produtos dasíntese do ácido fólico são essenciais à produçãode bases púricas e aminoácidos necessários paraa produção de material genético. As bactérias nãoutilizam o ácido fólico exógeno): Sulfonamidas ePAS (p-amino-salicilato) – actuam sobre a sinte-tase do ácido dihidropteroico; Trimetoprim –actua sobre a dihidrofolato-reductase.

A Figura III ilustra genericamente os principaisantibióticos usados em terapêutica e respectivosmecanismos gerais de acção antibacteriana.

Factores associados à emergência de estirpesresistentes

Os microorganismos resistentes podem seradquiridos na comunidade ou no hospital (Tabe-la V).

A prevalência da resistência aos antibióticosclinicamente relevante, relativa a microorganis-

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FIGURA I

Estrutura da célula bacteriana

Cytoplasm

Pilus

Bacterial flagellum

Plasmamembrane

Cell wall

Capsule

RibosomesDNA

mos resistentes Gram-positivos e a Gram-negati-vos multi-resistentes, pode ser observada nastabelas VI e VII, respectivamente. A resistência aosantimicrobianos está também a aumentar entrepatogénios como fungos (nomeadamente estirpesde Cândida – Tabela VIII), vírus (como HIV, hepa-tite B, citomegalovírus e herpes simplex), mico-bactérias e parasitas (como o da malária) (Virk eSteckelberg, 2000). A resistência aos antibióticos,que estava confinada primariamente aos hospi-tais, tem vindo a assumir uma cada vez maior pre-valência na prática comunitária, tornando asdecisões terapêuticas mais complexas (Hooton eLevy, 2001). Como resultado, os médicos de clí-nica geral têm sido confrontados com novos desa-fios de diagnóstico e de escolhas terapêuticas,que acarretam muitas vezes aumento de custosdo tratamento e maiores riscos de morbilidade emortalidade (Hooton e Levy, 2001). A Tabela IXmostra alguns factores que estão associados aoaumento da resistência aos antimicrobianos.

Várias observações sugerem a existência deuma forte associação entre a exposição aos anti-bióticos e a emergência de resistências (Hyatt eSchentag, 2000): alterações na utilização dos anti-bióticos são paralelas a alterações na prevalência

das resistências; a resistência bacteriana é maisprevalente em estirpes bacterianas nosocomiaisdo que em infecções adquiridas na comunidade;em “picos” de infecções nosocomiais, os doentesinfectados com estirpes resistentes estiveram, commaior probabilidade que os doentes controlo,expostos aos antimicrobianos; as áreas hospitala-res com maiores taxas de resistências aos antibió-ticos utilizam mais os antibióticos; quanto maiora duração de exposição de um doente a um anti-biótico, maior a probabilidade de colonizaçãocom microorganismos resistentes.

É de salientar também que a utilização dedoses sub-terapêuticas (sub-dosificação) podeseleccionar estirpes com resistência aumentada adado antibiótico (ex: Staphylococcus aureus meti-cilino-resistentes, resistentes à vancomicina) (Virke Steckelberg, 2000). McGowan e Tenover resu-miram as vias pelas quais a resistência pode serintroduzida, seleccionada, mantida e dissemina-da em Instituições de saúde e descreveram 6mecanismos básicos (Gould, 1999): introduçãode poucos microorganismos resistentes numapopulação “naive” (onde não existia resistência),usualmente por transferência de outro sistema desaúde, mas também da comunidade; aquisição52

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FIGURA II

Alvos bacterianos dos antibióticos vulgarmente usados na prática clínica

Cell wall synthesisCycloserineVancomycin, TeichoplaninBacitracinPenicilinsCephalosporinsMonobactamsCarbapenems

Protein synthesis(30S Inhibitors

TetracyclineSpectinomycinStreptomycinGentamicin, Tobramycin(aminoglycosides)Amikacin

Protein synthesis(50S Inhibitors

Erythromycin (Macrolides)ChloramphenicolClindamycin

DNA Gyrase QuinolonesDNA-directed RNA polymerase

Cell wall

DNA

THFA

DHFA

mRNA

Folic acid metabolismTrimethoprimSulfonamides

ChloramphenicolTransacetylase

Polymyxins

Rifampin

Ribosomes

Cell Membrane

PABA

de resistência por algumas estirpes, anteriormen-te susceptíveis, através de mutação genética, emreservatórios com alta concentração de microor-ganismos (ex: abcesso); aquisição de resistênciapor uma estirpe susceptível através da transferên-cia de material genético (exs: nos intestinos ou napele); emergência de resistência induzida, pre-sente em algumas estirpes da população bacteria-na, usualmente por selecção directa através daprescrição antibiótica; selecção de uma pequenasub-população resistente de microorganismos,uma vez mais por prescrição de antibióticos; dis-seminação local de microorganismos comresistência adquirida devido a procedimentos ine-ficazes de controlo da infecção.

Os principais motivos que levam à dissemi-nação da resistência aos antibióticos são(Cunha, 2003; Silvestre et al, 1998): mutaçõesnos genes de resistência bacteriana; transferên-

cia de informação através da partilha de mate-rial genético entre as bactérias; e pressão selec-tiva pelo uso generalizado e indiscriminado dosantibióticos. Nos hospitais, os estudos que rela-cionam prescrição de antibióticos e resistênciastêm tido dificuldades na definição de termos,selecção de vieses, nos artefactos produzidospelos métodos de estudo e no insucesso do con-trolo das variáveis de confundimento (Steinke eDavey, 2001). No entanto, no que concerne aprescrição comunitária, existe um peso signifi-cativo na evidência publicada de que a resistên-cia está associada a uma maior prevalênciaquer da colonização, quer da infecção comestirpes resistentes aos antibióticos (Steinke eDavey, 2001). Fica, deste modo, claro que apolítica antibiótica utilizada a nível hospitalarou comunitário tem um grande impacto sobre aresistência aos antibióticos. 53

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FIGURA III

Antibióticos utilizados na prática clínica e seus mecanismos de acção

Cell Membrane Inhibitors

Cell Wall Inhibitors

Chloramphenicol

GlycopeptidesTeicoplanin

Cycloserine

B-Lactams

BacitracinPolymyxins

Polymyxin E

Penicilin G

Methicilin

CloxacilinDicloxacilin

Flucloxacilin

Cefotaxime

Broad Spec

CefpiromeCefaclor

Cephalexin

Cephazolin

Cephalothin

Cefotetan

Sulbactam

Other

Cefoxitin

B-LactamaseInhibitors

Imipenem

Carbapenems

Monobactam

Axtreonam

Clavulanic Acid

Mod. Spec.

Anti-anaerobic

Cephalosporins

Anti-haemophilus

Ceftazidime

Cefamandole

Cefuroxme exetil

Cefepime

Anti-pseudomonalMethicilin-Like

Ceftrioaxone

Penicilins

Penicilin V

Tetracyclines

Tetracycline

Doxycycline

Minocycline

Neomycin

Tobramycin

Amikacin

Polymyxin B

RifampicinRifabutin

RifamycinsMetronidazole

Tinidazole

5-nitronidazoles NalidixicAcid

NorfloxacinQuinolones

Ciprofloxacin

Ofloxacin

Vancomycin

Transcription

Replication

DNAInhibitors

Dapsone

ANTIBIOTICS

MetabolicAnalogues

SulphonamidesCo-trimoxazole

Lincomycin

Clindamycin

Trimethoprim

LincosamidesFusidic Acid

Protein SynthesisInhibitors

Aminoglycosides

Mupirocin

Azalides

Streptogramins

Macrolides KetolidesErythromycin

Azithromycin

Clarithromycin

Roxithromycin

MASK

Streptomycin

Kanamycin

Gentamicin

KanamycinGroup

Estima-se que 20 a 50% das prescrições deantibióticos em ambulatório sejam desnecessá-rias! (Hooton e Levy, 2001). A Tabela X mostraalguns factores que contribuem para a má utili-zação de antibióticos na comunidade. Para mui-tas das doenças maioritariamente diagnosticadaspor médicos de clínica geral, os padrões de pres-crição devem ser ajustados para minimizar aresistência aos antibióticos (Hooton e Levy, 2001).Doenças como as infecções do tracto respiratório,otite média aguda e infecções não complicadasdo tracto urinário, são representativas daquelasem que se deve actuar com extrema cautela naadministração de antibióticos (Hooton e Levy,2001).

De uma forma geral, podemos considerar 4áreas interligadas que estão na génese e no desen-volvimento das resistências (Figura IV): o doente,o antimicrobiano, o microorganismo e oambiente, sendo difícil destacar qualquer dasáreas como crucial por si só. Resumidamente,podemos afirmar que a generalização dasresistências aos antibióticos resulta dos seguintes

factores (Cunha, 2003): uso inapropriado emmedicina humana e veterinária; vulgarização doseu emprego como aditivo para uso animal; gran-de mobilidade da população mundial; e trans-missão facilitada pelo excesso de população epela degradação das condições sanitárias.

Mecanismos gerais de resistência aos antibióticos

Podemos afirmar que, logo que um antibióticoseja considerado eficaz e comece a ser utilizadovulgarmente na prática clínica, tem os seus diascontados! (Walsh, 2000). O aparecimento deresistência, clinicamente relevante, em meses aanos é inevitável, uma vez que as bactérias desen-volvem estratégias de sobrevivência para fazerfrente aos antibióticos (Walsh, 2000). O desen-volvimento de resistências não é uma questão dese mas sim de quando! (Walsh, 2000). O concei-to de resistência clínica, como dependente da far-macodinâmica e dos resultados clínicos, é com-preendido mas muitas vezes ignorado (Hawkey,2000). A resistência clínica é um conceito com-54

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TABELA V

Microorganismos resistentes

AQUIRIDOS NA COMUNIDADE

� Streptococcus pneumoniae

� Haemophilus influenzae

� Staphylococcus aureus meticilino-resistentes

� Neisseria gonorrhoeae

� Espécies de Salmonella

� Espécies de Shigella

� M. Tuberculosis e tuberculose multi-resistente

� Escherichia coli

� Vírus da hepatite B

� Vírus Herpes simplex

� HIV

� N. Meningitidis

� Streptococcus viridans

AQUIRIDOS NA HOSPITAL (NOSOCOMIAIS)

� Espécies Bacteroides

� Espécies Cândida

� Staphylococcus coagulase-negativos

� Espécies de Enterobacter

� Espécies de Klebsiella

� Staphylococcus aureus meticilino-resistentes

� Tuberculose multi-resistente

� Espécies de Proteus

� Pseudomonas aeruginosa

� Espécies de Serratia

� Stenotrophomonas maltophilia

� Enterococcus resistentes à vancomicina

Fonte: Virk e Steckelberg, 2000

plexo, no qual interagem o tipo de bactéria infec-tante, a sua localização no organismo, a distri-buição do antibiótico e sua concentração no localda infecção, e o estado imunológico do doente(Hawkey, 2000).

No que diz respeito aos mecanismos genéti-cos de resistência bacteriana aos antibióticos, aresistência pode ser intrínseca (natural, tipica-mente característica da espécie) ou adquirida(espécies que, no seu estado “selvagem” eramsensíveis a dado antibiótico e que, por pressãoselectiva, passaram a ser resistentes) (Tabela XI)(Sousa, 2001; Kaye et al, 2000). Na resistênciaintrínseca, os microorganismos não apresentam oalvo apropriado para o antibiótico ou possuembarreiras naturais que previnem o agente dealcançar o alvo (Kaye et al, 2000). A resistênciaadquirida reflecte uma verdadeira modificação nacomposição genética de uma bactéria, que fazcom que um antibiótico outrora eficaz deixe deser activo (Kaye et al, 2000). As resistências adqui-ridas devem-se a modificações genéticas por(Sousa, 2001): Mutação (pontual); Aquisição exó-gena de DNA (transformação, transdução e con-

jugação); e Rearranjos intra-moleculares no DNA(transposões e integrões).

As bactérias resistentes aos antibióticos podemassim emergir através de 3 vias principais nodecurso da utilização de um antibiótico (Williamse Sefton, 1999; Steinke e Davey, 2001): Selecçãode estirpes naturalmente resistentes – ampicilina eKlebsiella spp., macrólidos e estreptococos resis-tentes, cefalosporinas e enterococos;Selecção/mutação de variantes resistentes – qui-nolonas e Pseudomonas spp., β-lactâmicos comdesenvolvimento de β-lactamases, rifampicina eStaphylococcus aureus; e Aquisição de novosgenes, via transposões – bacilos Gram-negativosmultiresistentes, ou por transferência genéticahorizontal – resistência da penicilina ao pneumo-cocos.

Os mecanismos bioquímicos de resistênciabacteriana aos antibióticos (que actuam isolada-mente ou em acumulação) que permitem às bac-térias escaparem à acção antimicrobiana, podemser classificados em 3 tipos básicos (Virk e Stec-kelberg, 2000; Walsh, 2000; Cunha, 2003; Haw-key, 2000; Bennett e St. Geme, 1999; Kaye et al, 55

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TABELA VI

Prevalência de resistências a antibióticos de Gram-positivos

Microorganismo

Streptococcus 6-36-I NA NA NA 0-16-I 0-42-I Nenhuma 18-38 NApneumoniae 0-17-R 0-6-R 10-24-R

Enterococcus … 0-31ψ … NA NA NA 0-74ψ NA 0-65

Staphylococcus aureus 90 90 0-38 7-38 NA 18-36 Nenhuma 0-6 1-21

Staphylococcus aureus NA NA NA 100 NA NA Rara ξ 0-99 40-69meticilino-resistentes

Amp.-clav.=Ampicilina-clavulanato; TMP-SMX=Trimetropim-sulfametoxazol; I=Resistência intermédia; R=Resistência completa;NA=Não aplicávelψ Estirpes de Enterococcus faecium têm uma maior percentagem de resistência do que estirpes de E. Faecalisξ Staphylococcus aureus com resistência intermédia à vancomicina. Dados da Sociedade Americana de Patologistas Clínicos

Fonte: Virk e Steckelberg, 2000

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)

Am

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Am

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TMP-

SMX

(%

)

Gen

tam

icin

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)

2000; Sousa, 2001): (1) Diminuição da acessibili-dade do antibiótico ao alvo na célula bacteriana,diminuindo a sua concentração intracelular pordiminuição da permeabilidade da membranaexterna e/ou membrana citoplasmática (Exem-plos: P. aeruginosa resistente aos β-lactâmicos;estreptococos resistentes aos aminoglicosídeos)ou por efluxo ou eliminação activa do antibióticopara o exterior da bactéria (sistema de bombas)(Exemplo: bactérias Gram-negativas e Gram-posi-tivas resistentes à tetraciclina); (2) Destruição ouinactivação enzimática do antibiótico (inibiçãoou modificação enzimática reversível ou irreversí-vel). Este é um dos mecanismos mais comuns efoi o primeiro a ser caracterizado (Virk e Steckel-berg, 2000; Hawkey, 2000; Kaye et al, 2000)(Exemplos: inactivação hidrolítica do anel β-lactâmico nas penicilinas e cefalosporinas, pelaelaboração de β-lactamases nas bactérias resis-tentes (apenas 1 molécula de β-lactamase podehidrolisar 103 moléculas de penicilina por segun-do); inactivação de aminoglicosídeos pelas enzi-mas acetiltransferases, adeniltransferases ou fosfo-transferases; (3) Alteração ou substituição dasmoléculas alvo do antibiótico (proteínas). (Exem-plos: resistência à penicilina por mutação das

PBPs para formas de menor afinidade; resistênciado S. aureus à eritromicina (alteração dos ribosso-mas por mono ou dimetilação de um resíduoespecífico de adenina); enterococos resistentes àvancomicina por reprogramação da estrutura dopeptidoglicano; resistência à flucloxacilina do S.aureus meticilino-resistentes pela produção dePBP2a alternativa (aquisição de moléculas alvoalternativas, para além dos alvos sensíveis, resis-tentes à acção antibiótica)). A Tabela XII mostra osvários mecanismos de resistência associados àsprincipais classes de antibióticos. A Tabela XIIIilustra os diferentes mecanismos de resistência,sua base genética e os microorganismos e anti-bióticos implicados (Virk e Steckelberg, 2000).

As bactérias podem desenvolver múltiplosmecanismos contra um agente único ou classe deagentes, e uma única alteração pode resultar nodesenvolvimento de resistência a antibióticosdiferentes (Kaye et al, 2000). Em algumas estirpesbacterianas, os mecanismos de resistência podemco-existir tornando-as multiresistentes aos antibió-ticos (Sousa, 2001). Em bactérias da flora hospita-lar, podemos encontrar múltiplos mecanismos deresistência, como aquisição de vários genes deresistência em ambiente de grande consumo de

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TABELA VII

Prevalência de resistências a antibióticos de Gram-negativos multi-resistentes

Microorganismo

Escherichia coli 0-1 40 5 3-17 … 0-3 0-6 2-27 0-5

Enterobacter cloacae 0-2 NA NA NA 20-42 Induzivel 0-17 4-22 0-13

Pseudomonas aeruginosa 4-28 NA NA NA NA 5-27 4-59 NA 7-36

Serratia marcescens 0-19 NA NA NA 0-35-βLLE 0-18 0-39 0-19 0-22

Klebsiella pneumoniae 0 … … 3-25 … 0-19 0-15 6-48 0-11

Amp.-clav.=Ampicilina-clavulanato; TMP-SMX=Trimetropim-sulfametoxazol; NA=Não aplicável; βLLE= β-lactamase de largo espectro. Dados da Sociedade Americana de Patologistas Clínicos

Fonte: Virk e Steckelberg, 2000

Imip

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)

antibióticos e mutação de um único gene queconfere resistência a múltiplos antibióticos (poralteração da permeabilidade e mecanismos deefluxo) (Cunha, 2003).

Controlo da resistência aos antibióticosDe uma forma geral, as principais consequên-

cias e implicações clínicas da resistência bacte-riana aos antibióticos são (Cunha, 2003): Neces-sidade frequente de hospitalização; Prolonga-mento do internamento hospitalar; Aumento damortalidade; e Recurso a fármacos alternativosmais caros e mais tóxicos.

Em 1992, as infecções nosocomiais foram res-ponsáveis por mais de 8 milhões de dias suple-mentares nos hospitais, aproximadamente 80.000mortes e um encargo financeiro para o sistema desaúde de 4.5 biliões de dólares (Patterson, 2001).A resistência aos antimicrobianos está associada,deste modo, a alta morbilidade e mortalidade, e acustos elevados inerentes aos cuidados de saúdee hospitalizações prolongadas (Virk e Steckelberg,2000). As altas taxas de morbilidade e mortalida-de podem estar associadas a um maior grau dedificuldade na eliminação das infecções, a umanecessidade para procedimentos mais invasivos

para erradicar infecções resistentes e a altas taxasde recaídas (Virk e Steckelberg, 2000). O trata-mento de doentes com infecções devidas a β-lac-tamases de largo espectro é deficiente se os anti-bióticos apropriados não foram iniciados nos pri-meiros 3 dias de infecção (Virk e Steckelberg,2000). Em alguns estudos, a alta mortalidade estáassociada a bactérias multiresistentes, cirurgiasrecentes e tratamento antibiótico inapropriado(Virk e Steckelberg, 2000). A mortalidade associa-da a bacteriémia devida a enterococos resistentesà vancomicina pode aproximar-se de 60-70%,particularmente em hospedeiros imunodeprimi-dos ou debilitados (Virk e Steckelberg, 2000). Apresença de microorganismos resistentes leva amaiores dificuldades e maior complexicidade noprocesso de decisão sobre a selecção da terapêu-tica antibiótica (Virk e Steckelberg, 2000).

Do exposto anteriormente sobre algumasimplicações clínicas da resistência aos antibió-ticos, deduz-se que as estratégias de controlodas resistências são de primordial importânciaao nível da prestação de cuidados de saúde. Osobjectivos do controlo da resistência bacterianapodem ser alcançados através da prevenção dodesenvolvimento e disseminação de genes 57

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TABELA VIII

Resistência antifúngica de espécies nosocomiais de Candida

Espécies de Cándida Fluconazol (%) Itraconazol (%) Anfotericina B (%)

C. albicans 10 10 Rara, mas reportada

C. glabrata 15 46 Rara, mas reportadana administração

C. tropicalis 3 5 …

C. parapsilosis 0 3 Nenhuma

C. krusei 100 31 Nenhuma

C. lusitaniae Baixa susceptibilidade Baixa susceptibilidade Comum aos azóis aos azóis

Dados de Pfaller e associados

Fontes: Virk e Steckelberg, 2000; Gould, 1999; Steinke e Davey, 2001; Patterson, 2001

resistentes e através da educação, vigilância,tratamento optimizado das infecções e pre-venção da disseminação (Virk e Steckelberg,2000). A prevalência da resistência depende,não apenas da selecção de variantes resistentesaos antibióticos, mas também da disseminaçãodessas estirpes de pessoa a pessoa (Williams eSefton, 1999). De maneira a minimizar aemergência da resistência aos antibióticosdurante a sua utilização, é importante evitarantibióticos que favoreçam a transferência degenes resistentes, evitar a selecção de variantesresistentes de patogénios susceptíveis e evitar aperda da sensibilidade da flora normal aos anti-bióticos (Williams e Sefton, 1999). Deste modo,o controlo da resistência aos antibióticos passanecessariamente por 3 estratégias fundamen-tais, que se aplicam tanto a nível comunitáriocomo hospitalar, como a utilização optimizadados antibióticos, os programas eficazes de con-trolo da infecção e a vigilância epidemiológica.

Um plano de prevenção das resistências deveráincluir um programa de vigilância activa dasresistências, um programa activo e eficaz decontrolo da infecção, para minimizar a dissemi-nação das resistências, e um programa eficaz deutilização dos antimicrobianos (política de anti-bióticos) (Silvestre et al, 1998). A Tabela XIVilustra algumas linhas de orientação para pre-venção da resistência aos antibióticos.58

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TABELA IX

Factores condicionantes do aparecimento de resistências

� Aumento do uso de antimicrobianos na comunidade e nos hospitais:

–aumento da utilização empírica dos antibióticos;–tratamentos prolongados e uso de antibióticosde largo espectro;–tratamentos repetidos de antibióticos.

� Hospitalizações prolongadas

� Estadias prolongadas em Unidades de Cuidados Intensivos

� Gravidade da doença

� Estado de imunodeficiência

� Aumento do uso de dispositivos invasivos e catéteres

� Procedimentos ineficazes de controlo da infecção

� Transferências inter-hospitalares de doentes infectados

� Utilização de antibióticos na agricultura e nos animais

� Viagens internacionais

Fontes: Virk e Steckelberg, 2000; Gould, 1999; Steinke eDavey, 2001; Patterson, 2001

TABELA X

Factores ligados ao mau uso deantibióticos na comunidade

� Doente/progenitores

Ansiedade

Equívocos quanto a:Como os antibióticos actuamFebre implica o uso de antibiótico Poder de curar do médico Preocupação económica (faltar ao trabalho)

� Médico/prestador de cuidados de saúde

Pressão doente-progenitor (real/percepcionada)

Preocupação económica (ex: perder clientes)

Preocupações legais

Falibilidade médica:Conhecimentos inadequadosDissonância cognitiva (conhecimento, masinsucesso na acção)

� Cuidados de saúde

Pressões de poupança para substituir terapêuticapor testes de diagnóstico

Incentivos de produtividade (menor tempo de consulta/doente e explicação)

Monitorização da frequência de visitas de retornopara prescrição de antibiótico

Sensibilidade para queixas do doente sobre “uso inadequado do antibiótico”

� Indústria

Publicidade enganosa ou errónea

Promoção por retalhistas

Fonte: Virk e Steckelberg, 2000

Por utilização óptima dos antibióticos enten-de-se não serem usados quando não são neces-sários, serem direccionados para o mais estreitoespectro, serem disponibilizados em concen-tração correcta, no momento oportuno, usando avia mais segura e ao doente certo, e serem a alter-nativa mais barata (DeLisle e Perl, 2001). O con-trolo da utilização dos antibióticos passa funda-mentalmente pela regulamentação nacional einternacional, regulação do uso dos antibióticosa nível hospitalar, pelas estratégias de prescriçãode antibióticos, educação pós-graduada nesteâmbito, medidas restritivas de utilização de anti-bióticos e pelas revisões de utilização (Sivestre etal, 1998). A resistência aos antibióticos nos hos-pitais deve-se essencialmente à falta de normasde higiene, a pressões selectivas criadas peloabuso da utilização de antibióticos e aos ele-mentos genéticos móveis que codificam osmecanismos de resistência (Weinstein, 2001).Deste modo, é razoável admitir que o controlo 59

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TABELA XI

Resistência aos antibióticos

� É codificada no cromossoma bacteriano. Exemplos:

–anaeróbios resistentes aos aminoglicosídeos

–bacilos Gram-negativos resistentes aos glicopeptídeos

–enterococos resistentes às cefalosporinas

–pseudomonas resistentes à penicilina

� Pode ser desenvolvida por:

–mutação genética

–aquisição de novos genes transferidos de outras bactérias (por elementos móveis como plasmídeos,transposões e bacteriófagos)

FIGURA IV

A dinâmica da resistência

Fonte: Cunha, 2003

Fonte: Gould, 1999

DoenteInoculumCorpo estranhoSistema imunitarioFlora normalMá adesão ao tratamentoRegimes de erradicação

AmbienteQualidade dos genéricosRotação/uso cíclicoResistência “de novo” ou clonalUso total/limiar

AntimicrobianoDoseAssociaçãoDuração do tratamentoEspectro

MicroorganismoCompensaçãoCusto das resistências ao retirar

o antibióticoRevisão

1) Produção de b-lactamases originando ác. peniciloico (são inibidores: ác. clavulânico, sulbactam e tazobactam)

2) Alteração das PBPs reduzindo a afinidade para o antibiótico (resistência à penicilina de Pneumococos, Gonococos e Meningococos; resistência à meticilina de Estafilococos)

3) Alteração da permeabilidade membranar de Gram-negativos (acção nas porinas) impedindo o acesso às PBPs

4) Mecanismo de efluxo associado ao anterior

1) Modificação do alvo do antibiótico através de genes que codificam a produção de enzimas (carboxipeptidades) que alteram o aminoácido terminal (D-ala) da cadeia NA-Mur-polipeptideo; presente em enterococos e estafilococos

1) Inactivação por enzimas (acetilases, nucleotidases e foforilases) que modificam a estrutura do antibiótico

2) Alteração da permeabilidade celular e mecanismo de efluxo em bacilos Gram-negativos (Pseudomonas aeruginosa)

1) Produção de enzimas (metilases) que modificam o RNA ribossomal (fenótipo MLS)

2) Inactivação do antibiótico por esterases que hidrolizam o anel lactona

3) Mecanismo de efluxo (Estreptococos)

1) Inactivação por uma enzima (cloranfenicol acetiltransferase) acetiladora do antibiótico

2) Alterações de permeabilidade em bactérias Gram-negativas

1) Modificações enzimáticas, seguidas da eliminação activa do antibiótico para o exterior da bactéria

2) Modificação do ribossoma

1) Alteração das enzimas implicadas no metabolismo do ácido fólico

1) Mutações nos genes das topoisomerases

2) Modificação da permeabilidade em bactérias Gram-negativas

3) Mecanismo de efluxo

1) Mutação da enzima RNA-polimerase

da resistência aos antibióticos nos hospitais passeessencialmente pela racionalização da sua utili-zação e pelo controlo da infecção hospitalar(Weinstein, 2001).

As intervenções mais eficazes no âmbito daracionalização da terapêutica antibiótica, nomea-damente a nível hospitalar, são os programas derestrição de utilização de antibióticos e a pres-crição através de um sistema informático integra-

do (Weinstein, 2001). Os métodos de redução dautilização de antibióticos nos hospitais baseiam-se na introdução de um formulário hospitalarlimitado e no fornecimento de linhas de orien-tação para utilização apropriada dos antibióticos(Virk e Steckelberg, 2000): (1) substituir a terapêu-tica empírica pela terapêutica seleccionada, deespectro mais estreito, em resposta a resultados deculturas e de sensibilidade logo que disponíveis60

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TABELA XII

Mecanismos de resistência nas principais classe de antibióticos

β-lactâmicos

Glicopeptídeos

Aminoglicosídeos

Macrólidos

Cloranfenicol

Tetraciclinas

Sulfamidas e Trimetoprim

Quinolonas

Rifampicina

Fonte: Cunha, 2003

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TABELA XIII

Mecanismos de resistência bacteriana e sua base genética

Fonte: Virk e Steckelberg, 2000

Inibição enzimáticaβ-lactamases

Grupo 1– hidrolisam cefalosporinas enão são inibidas pelo ACGrupo 2a– penicilinases inibidas por AC

Grupo 2b– largo espectro e não inibi-das por ACGrupo 2b`- largo espectro amplificado

Grupo 2c- carbenicilinasesOxacilinases

Grupo 2c- cefalosporinases inibidaspor AC

Grupo 3- metaloenzimasGrupo 4- penicilinases não inibidaspelo AC

Acetiltransferases, adeniltransferases,fosfotransferases

Cloranfenicol acetiltransferasesEsterases-fosfotransferases

Alterações da permeabilidade

Canais de purinas

Efluxo do antibiótico

Alteração da estrutura alvoAlteração das PBPs

Alteração do oligopeptídeo da paredecelular

Alteração dos ribossomas

Inibição competitiva (sobre-produçãode ác. P-amino-benzoico ou alteraçãoda dihidropteroato-sintetase)

Utilização de vias alternativas de cres-cimento (auxotrofos)

Cromossómica, produção de β-lactamases estruturalmente

Mediada por plasmídeos

Plasmídeos, cromossómica

Mediada por plasmídeos

Plasmídeos, cromossómicaPlasmídeos, cromossómica

Plasmídeos, cromossómica

Plasmídeos, cromossómicaPlasmídeos, cromossómica

Mediada por plasmídeos, excepto Enterococcus faecium

(cromossómica)Plasmídeos, cromossómica

Plasmídeos

Cromossómica

Cromossómica

Gene Tet da resistência à tetraciclina – plasmídeos

ou cromossómica

Mediada por plasmídeos no S. Aureus; genes mosaico noStreptococcus pneumoniae

resistente às penicilinasPlasmídeos de transferência

vanA e vanB; Plasmídeo estrutural vanC

Plasmídeos

Mediada por plasmídeos; écomum a resistência cruzada

...

β-lactâmicos

β-lactâmicos

β-lactâmicos

β-lactâmicos

β-lactâmicosβ-lactâmicos

β-lactâmicos

β-lactâmicosβ-lactâmicos

Aminoglicosídeos

CloranfenicolMacrólidos

β-lactâmicos, aminoglicosídeos

e macrólidos

β-lactâmicos e carbapenemos

Quinolonas, tetraciclinas,

cloranfenicol e β-lactâmicos

β-lactâmicos

Glicopeptídeos

Tetraciclinas, macrólidos e aminoglicosídeos

Sulfonamidas

Trimetoprim

Espécies de Enterobacter, Klebsiella e Corobacterresistentes às cefalosporinas de 3ª geraçãoS. aureus resistente à penicilina, sensível aamox.-ACEscherichia coli resistente à amox.-AC

Espécies de P. aeruginosa e Klebsiella resistentes àceftazidima e outras cefalosporinas de 3ª geraçãoP. aeruginosa resistente a carbenicilinas, piperacilinaEspécies de Nocardio, Bacillus e MycobacteriumStenotrophomonas maltophilia susceptível àticarcilina-AC; espécies Bacteroides resistentes ab-lactâmicosS. maltophilia resistente aos carbapenemosRatsatania ceparia resistente a β-lactâmicos

Enterococos e bacilos Gram-negativos altamenteresistentes aos aminoglicosídeos

Enterobacteriaceae altamente resistente

P. aeruginosa resistente aos b-lactâmicos; bacté-rias Gram-negativas, enterococos e estafilococosresistentes a aminoglicosídeos

Espécies P. Aeruginosa, S. Maltophilia e Aeromonas

P. aeruginosa e S. aureus

S. aureus resistentes à meticilina ; S. pneumoniaeresistentes à penicilina

Enterococos resistentes à vancomicina e teicoplanina

Enterococos, E. Coli e Neisseria gonorrhoeaeresistentes a estreptomicina; Estreptococos, S.Aureus e enterococos resistentes a macrólidos

Espécies de E. Coli, S. aureus e Neisseria

Enterococos

Mecanismos de resistência Classe de Base Microorganismos antibióticos genética implicados

Amox.-AC=Amoxicilina-Ácido clavulânico; AC=Ácido clavulânico; Dados de Mayer e associados e Neu

(minimização da pressão selectiva); (2) utilizarantibióticos durante o mais curto espaço detempo possível; (3) usar a dose de antibiótico maisadequada; (4) recorrer a padrões locais de sensi-bilidade para a escolha empírica mais apropriadado antibiótico; (5) tratar as infecções dos doentes

em ambulatório o mais rapidamente possível,com antibióticos orais ou intravenosos no domi-cílio; (6) não prescrever antibióticos nas situaçõesem que o benefício é duvidoso, como síndromesvirais suspeitos, bacteriúrias assintomáticas emidosos com cateteres, úlceras de decúbito semabcessos, infecções sistémicas ou colonizaçãobacteriana do tracto respiratório; (7) interpretarcorrectamente resultados de culturas e de sensibi-lidade, como por exemplo, reconhecer a conta-minação frequente das culturas sanguíneas comestafilococos coagulase-negativos; (8) limitar aprofilaxia antimicrobiana aos antibióticos aprova-dos (indicações e duração).

A vancomicina, pelo seu papel importantíssi-mo no tratamento de infecções especialmentegraves, merece um destaque especial e recomen-dações específicas, devendo a sua utilização serlimitada às seguintes situações (Virk e Steckelberg,2000): Infecções provocadas por cocos Gram-positivos resistentes aos antibióticos β-lactâmicoscomo S. aureus meticilino-resistentes; Alergiasgraves aos β-lactâmicos; Diarreia associada à uti-lização de antibióticos que não responde aometronidazol; Profilaxia da endocardite infeccio-sa; Profilaxia do material prostético em áreas degrande prevalência de S. aureus meticilino-resis-tentes e estafilococos coagulase-negativos; Utili-zação empírica apenas em situações de grandeprevalência de S. aureus meticilino-resistentes eestafilococos coagulase-negativos e na meningitepneumocócica, até estarem disponíveis os resul-tados de sensibilidade.

Os farmacêuticos fazem parte das Comissõesde Farmácia e Terapêutica que mantêm a organi-zação do Formulário Hospitalar e de programasrestritos de utilização de antibióticos (Ibrahim etal, 2001). Estes profissionais são também partici-pantes inter-disciplinares no desenvolvimento delinhas de orientação específicas relacionadascom a infecção, que muitas vezes incluem reco-mendações directas de utilização de antibióticos(Ibrahim et al, 2001). A restrição das escolhas anti-microbianas, através dos formulários, reduz aexposição da flora hospitalar a um diversidade deagentes antimicrobianos (Ibrahim et al, 2001).Um estudo demonstrou que a restrição de cefa-losporinas de 3ª geração (nomeadamente ceftazi-dima) em doentes neutropénicos febris, esteveassociada a uma redução da prevalência de Ente-rococos vancomicina-resistentes (Patterson,62

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TABELA IV

Princípios de controlo da resistência aos antibióticos

� Utilização apropriada dos antimicrobianos:

– Optimização da utilização dos antimicrobianos

– com o objectivo terapêutico, profiláctico ou

empírico;

– Restrição de certos agentes antimicrobianos;

– Rotação dos agentes antimicrobianos;

– Combinação de terapêuticas antimicrobianas;

– Implementação de linhas de orientação para

utilização de antibióticos na prática clínica.

� Programas de vigilância da resistência aos anti-

microbianos:

– Detecção rápida e notificação de novos

padrões de resistência;

– Detecção rápida de microorganismos resistentes.

� Programas efectivos de controlo da infecção em

hospitais:

– Identificação e isolamento rápidos de doentes colo-

nizados com microorganismos/estirpes resistentes.

� Educação de profissionais de saúde, nomeada-

mente dos responsáveis pela prescrição.

� Utilização de monitorização computorizada e de

“feed-back” da utilização de agentes antimicrobianos.

� Abordagem multidisciplinar no controlo da

resistência.

� Verificação/revisão de procedimentos hospitalares

por agências de supervisão e independentes da saúde.

Dados de Shlaes e associados.

Fonte: Virk e Steckelberg, 2000

2001). Este facto pode fundamentar a alteraçãodo tratamento empírico dos doentes neutropéni-cos febris, da ceftazidima para apiperacilina/tazobactam (Patterson, 2001). A utili-zação de antibióticos é também controlada poroutras políticas, como a autorização prévia, a nãovalidação da prescrição (sistemas automatizados),os formulários de prescrição de antibióticos e aslinhas de orientação específicas do tratamento deinfecções (Ibrahim et al, 2001). Os farmacêuticosclínicos, através da aplicação dos conceitos far-macodinâmicos e farmacocinéticos, podemapoiar o prescritor na apropriada selecção doantibiótico, dose e via de administração (Ibrahimet al, 2001). Os parâmetros farmacodinâmicosutilizados para avaliar a eficácia antimicrobianaincluem: tempo em que a concentração do anti-biótico é mantida acima da concentração mínimainibitória (dependentes do tempo); razão da con-centração sérica máxima relativamente à concen-tração mínima inibitória; e razão da área sob acurva da concentração sérica nas 24 horas relati-vamente à concentração mínima inibitória (inde-pendentes do tempo e dependentes da concen-tração) (Ibrahim et al, 2001).

Dado que existe uma escalada de resistênciasa nível global e evidências do abuso de antibióti-cos, é licito pensar que a forma mais pragmáticae essencial para controlo da resistência aos anti-bióticos seja o controlo da sua utilização (Gould,1999). A questão importante é como! (Gould,1999). Ainda é necessária uma grande investi-gação neste campo! De uma forma geral, os pro-blemas locais devem ser resolvidos com soluçõeslocais (Gould, 1999), atendendo sempre às linhasde orientação nacionais e internacionais. Os sis-temas de suporte da Internet com informaçãoactual, compilada e decisiva para apoiar nomomento da prescrição do antibiótico (compadrões de sensibilidade locais e nacionais), bemcomo a existência de bases de dados automatiza-das por doente, são estratégias para o futuro pró-ximo (Ibrahim et al, 2001). Deverá caminhar-separa o sistema integrado de informação em supor-te informático, que contemple indicaçõesterapêuticas, posologia e duração de tratamento,padrões locais de resistência, resultados da micro-biologia e outros que apoiem os algoritmos dedecisão (Weinstein, 2001).

A utilização cíclica ou rotativa dos antibióticostem sido proposta como uma estratégia para com-

bater a selecção de resistência microbiana indu-zida pela antibioterapia (Ibrahim et al, 2001;Weinstein, 2001). Este conceito é baseado, emparte, na teoria de que alternando os antibióticosdecrescerá a pressão selectiva que favorece ocrescimento de microorganismos resistentes(Ibrahim et al, 2001). O interesse neste conceito,embora tenha diminuído nos anos 80 com aintrodução de β-lactâmicos de nova geração efluoroquinolonas, recuperou hoje em dia o seupotencial, especialmente nas Unidades de Cuida-dos Intensivos (períodos limitados e espaçosfechados (Weinstein, 2001)) talvez devido, emparte, à proliferação de patogénios Gram-positi-vos nosocomiais multiresistentes (Ibrahim et al,2001). A utilização cíclica dos antibióticos requercuidadosa monitorização microbiológica, devidoà pressão selectiva monotónica de um agenteúnico e à possível emergência de resistências emclasses de antibióticos não relacionadas, provoca-da pela ligação genética dos mecanismos deresistência (Weinstein, 2001). São necessáriosestudos bem desenhados para confirmar estesconceitos e é importante também equacionar oscustos associados a estas estratégias (Ibrahim et al,2001). Está ainda por esclarecer a relação entre autilização cíclica dos antibióticos, o papel da far-macodinâmica e farmacocinética e a emergênciade resistência bacteriana, pelo que são necessá-rios estudos prospectivos neste âmbito (Hyatt eSchentag, 2000).

A Figura V mostra uma base de procedimentoscondicionante da antibioterapia com diferentesníveis de decisão (DeLisle e Perl, 2001). Aselecção da terapêutica antibiótica depende fun-damentalmente da identificação do microorganis-mo, da determinação da sua sensibilidade aosantibióticos e de factores relacionados com o hos-pedeiro (Silvestre et al, 1998).

Os estudos sobre a eficácia prática de medidasde controlo da infecção têm algumas lacunas quepodem ser ultrapassadas pela utilização da mode-lação matemática, para compreender a trans-missão nosocomial cruzada e a eficácia de estra-tégias de controlo da infecção (Bonten et al,2001). A utilização de modelos matemáticos noestudo da resistência aos antibióticos ainda está adar os primeiros passos (Bonten et al, 2001). Acombinação da vigilância epidemiológica, geno-tipagem molecular, estudos observacionais deadesão à terapêutica e modelação matemática, 63

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pode melhorar a capacidade de determinar osefeitos quantitativos de medidas individuais decontrolo da infecção, o que poderá ajudar naconcepção de programas de controlo da infecçãomais eficazes (Bonten et al, 2001).

A vigilância dos perfis de resistência a nívellocal e regional é uma componente essencial naidentificação de resistências e seu controlo. Noentanto, uma vigilância eficaz depende muito da“performance” dos laboratórios de microbiologia!(Virk e Steckelberg, 2000). Estes, devem ser muitobem equipados e produzir resultados de formaeficiente, expedita e exacta, estando em contactoestreito com os clínicos (Virk e Steckelberg,2000). Os resultados de culturas bacterianas con-vencionais requerem um mínimo de 48-72 horas,após a recepção do espécimen, para identificaçãoe notificação da sensibilidade aos antibióticos(Ibrahim et al, 2001). Outros métodos mais expe-ditos (detecção e quantificação em minutos)como as técnicas de ácidos nucleicos, podemauxiliar na detecção de resistências (Ibrahim et al,2001). Estes laboratórios devem divulgar os resul-tados anual ou bianualmente para informaçãoaos profissionais de saúde (Virk e Steckelberg,2000). O “screening” rápido e a implementaçãode medidas de controlo específico, devem ser ins-tituídos assim que os microorganismos sejamidentificados, particularmente nas áreas de eleva-do risco como Unidades de Cuidados Intensivos,Enfermarias de Oncologia, Unidades de Trans-plantação, ou Instituições que prestam cuidados alongo termo (Virk e Steckelberg, 2000). Estasmedidas requerem uma cooperação multidisci-plinar para terem significado e serem eficazes(Virk e Steckelberg, 2000). A participação activadas Comissões de Controlo da Infecção hospitala-res é também muito importante na identificaçãodos indivíduos com infecções provocadas pormicroorganismos resistentes e na implementaçãode procedimentos de controlo da infecção (Virk eSteckelberg, 2000).

A prevenção da infecção pode ser alcançadaatravés de técnicas assépticas, protecção porbarreiras e métodos estritos de controlo dainfecção (Virk e Steckelberg, 2000). No entanto,as intervenções mais eficazes no âmbito do con-trolo da infecção hospitalar são relativamentesimples (Weinstein, 2001): lavar cuidadosamenteas mãos (este procedimento está quase semprecomprometido devido à falta de tempo e aos efei-

tos adversos sobre a pele decorrentes da lavagemrepetida); esfregar as mãos com produtos de basealcoólica não secantes; e utilizar universalmenteas luvas (é útil como solução de recurso quandoa adesão à higiene das mãos é incompleta)(Weinstein, 2001). De vários estudos de adesãodo pessoal de saúde ao procedimento de lavagemdas mãos, conclui-se que os profissionais fazemuma higiene apropriada das mãos em apenas 25-50% das oportunidades (Weinstein, 2001).

A resistência bacteriana em Unidades de Cui-dados Intensivos tem vindo a aumentar sustenta-damente no últimos 20 anos, sendo que os doen-tes críticos, que muitas vezes têm estadias prolon-gadas e frequente exposição a procedimentosinvasivos e antimicrobianos de largo espectro,mostram maior risco de estarem colonizados porbactérias resistentes em comparação com a popu-lação em geral (Warren e Fraser, 2001). Em 1970,Knittle et al demonstraram que os profissionais desaúde servem de vectores na transmissão demicroorganismos resistentes (Warren e Fraser,2001). Os métodos de controlo da infecção emUnidades de Cuidados Intensivos hospitalaresque auxiliam no combate às resistências, paraalém de uma eficaz política antibiótica, incluem(Warren e Fraser, 2001): Vigilância, para identifi-cação dos portadores de microorganismos resis-tentes (particularmente, enterococos resistentes àvancomicina e S. aureus meticilino-resistentes);Prevenção das infecções nosocomiais (asinfecções nestes doentes são: infecções sanguíne-as primárias (factores de risco: cateterização enutrição parenteral), pneumonias (factores derisco: ventilação mecânica e intubação endo-tra-queal), infecções do tracto urinário (factores derisco: insuficiência renal e cateterização) einfecções das feridas cirúrgicas (factores de risco:estado nutricional deficiente e idade avançada);Adequada higiene das mãos – há estudos quedemonstram que a taxa de infecções nosocomiaispode ser reduzida em 25 a 50% se se aumentar aadesão à lavagem das mãos de 60 para 100%.Também as infecções resistentes em doentes decuidados intensivos podiam ser reduzidas em 1/3se a adesão aumentasse de 40 para 70%. Noentanto, este procedimento relativamente simplesé extremamente difícil de implementar; Isolamen-to dos doentes com infecções resistentes - doen-tes infectados com enterococos resistentes à van-comicina, S. aureus meticilino-resistentes, ou64

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bactérias Gram-negativas multiresistentes, devemser colocados em zonas de isolamento (Virk eSteckelberg, 2000). Se não for viável o isolamen-to em quarto privado, deve ser instituído o isola-mento em grupo (“cohorte” de doentes); Utili-zação de técnicas de barreira, como batas e luvas– estas técnicas estão associadas à diminuição dadisseminação dos microorganismos resistentesnas Unidades de Cuidados Intensivos.

Estas medidas ficam, no entanto, comprometi-das, grande parte das vezes, pela sobrecarga detrabalho, pela falta de pessoal e pela alta rotativi-dade e mobilidade do pessoal de saúde (Warrene Fraser, 2001). É importante frisar que a lavagemdas mãos e utilização de luvas constituem proce-dimentos higiénicos básicos na prestação de cui-dados de saúde e representam um passo gigan-tesco para prevenir a transmissão de infecções.

O controlo eficaz do tratamento de doentespediátricos com infecções que recorrem àsurgências hospitalares é também de extremaimportância. Neste âmbito, são comunsinfecções como (Bennett e St. Geme, 1999;

Louie e Bell, 2002): Infecções do tracto respira-tório superior – estas infecções são responsáveispor cerca de 3/4 das prescrições ambulatórias deantibióticos. A importância da tomada dedecisões clínicas correctas é fundamental epode ter um grande impacto na utilização globalde antibióticos e nas resistências. Há orientaçõesgerais que devem ser seguidas: existem con-dições clínicas em que os antibióticos não sãoindicados (resfriado, constipação ou gripe, etosse ou bronquite); há infecções cujo critérioclínico e diagnóstico deve ditar a utilização ounão do antibiótico, excluindo a origem viral e aresolução espontânea (otite média e sinusite); eexistem infecções para as quais é indicado utili-zar um método de diagnóstico e um tratamento(faringite), mas onde se deve excluir a origemviral e confirmar a presença de Streptococcuspyogenes (Streptococcus beta-hemolíticosGrupo A) prevenindo, deste modo, a febre reu-mática aguda; Meningite – o sucesso das vaci-nas conjugadas do H. influenza tipo B tem modi-ficado o panorama geral desta doença. O S.

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FIGURA V

Processo de decisão da antibioterapia

Escolher o antibiótico

Dispensar o antibiótico

Prescrever o antibiótico

Verificar resultados de culturas e de sensibilidade ao antibiótico

Antibiótico énecessário

Espectro e classecorrectos?

Doente, dosee tempo correctos?

Dose, intervaloe via correctos?

É do Formulário?

É de uso restrito?

Segue asnormas?

Está Justificado?

PARARNão

Não

Não

Não

Não

Não

Não

Não

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Sim

Fonte: DeLisle e Perl, 2001

pneumoniae representa agora a causa maiscomum da doença entre os 1-23 meses (45%dos casos) e a Neisseria meningitidis é a causamais comum entre os 23 meses e os 18 anos(59% dos casos). O S. pneumoniae predominaem indivíduos com idade superior a 18 anos. Aresistência do S. pneumoniae à terapêutica anti-biótica alterou profundamente o tratamento anti-biótico em doentes com meningite; Pneumonia– o S. pneumoniae é a causa mais comum depneumonia bacteriana em crianças com idadeinferior a 5 anos, sendo comum em criançasmais velhas e adolescentes. Neste caso, aterapêutica padrão com antibióticos β-lactâmi-cos é eficaz em doentes com pneumonia causa-da por estirpes resistentes; Bacteriémia – a causamais importante desta doença é o S. pneumo-niae. Tal como acontece com a pneumonia, osestudos não apresentam diferenças nos resulta-dos entre crianças com bacteriémia causada porpneumococos sensíveis ou por pneumococosresistentes; Infecções do tracto urinário – a E.coli é a causa predominante destas infecções emcrianças, representando cerca de 93% dos epi-sódios em crianças com menos de 2 anos. Amaior parte destas crianças pode ser tratada deforma eficaz com antibioterapia oral sem neces-sitar de internamento. Inicialmente, a terapêuti-ca é empírica e, por conseguinte, o conheci-mento dos padrões de sensibilidade é funda-mental. Na população adulta, a resistência da E.coli aos antibióticos é já um problema; Doençassexualmente transmissíveis – estimativas recen-tes mostram que os adolescentes apresentamtaxas consideráveis de infecções por N. gonorr-hoeae e Chlamydia trachomatis. O tratamentodestas infecções é decisivo, uma vez que apre-sentam consequências graves para a saúde.Embora a resistência entre Chlamydia trachoma-tis seja rara, no caso da N. gonorrhoeae está bemdescrita e é preocupante, particularmente empaíses em desenvolvimento, uma vez que sãonecessárias cefalosporinas de largo espectro queapresentam custos mais elevados; Infecções dapele e dos tecidos moles – são causadas princi-palmente pelos estreptococos grupo A e S.aureus. Os primeiros podem ser facilmente tra-tados com antibióticos de espectro mais estreito(são sensíveis às penicilinas e cefalosporinas),enquanto que o S. aureus é tipicamente resisten-te à penicilina. De uma forma geral, as linhas de

orientação preconizadas para lidar com estasinfecções pediátricas são praticamente sobrepo-níveis no caso dos adultos (Hooton e Levy,2001). Nas infecções pediátricas deverão ter-seem conta, para além do uso inapropriado dosantibióticos, as fortes pressões dos pais dascrianças para a prescrição, por falsas expectati-vas de maior segurança (Louie e Bell, 2002).

São recomendadas, aos médicos de clínicageral, as seguintes orientações no sentido de con-servarem o poder dos antibióticos na práticacomunitária (Hooton e Levy, 2001): (1) não cederàs pressões dos doentes para prescrição de anti-bióticos desnecessários; (2) educar os doentesquanto ao uso prudente dos antibióticos eimportância das medidas preventivas da infecção;(3) utilizar meios de diagnóstico antes de optarpela utilização do antibiótico; (4) seleccionar,quando apropriado, antibióticos com espectromais estreito; (5) não prescrever antibióticos parainfecções virais; (6) reconhecer a importância doalívio dos sintomas dos doentes; (7) ter a certezade que o doente compreende que deve respeitar aposologia e duração de tratamento do antibiótico,mesmo após desaparecimento dos sintomas, paraque este possa ser eficaz; (8) usar tratamentos cur-tos de antibióticos quando apoiado em dados clí-nicos; (9) adoptar boas práticas de higiene e enco-rajar os doentes a fazer o mesmo para reduzir osriscos de infecção; (10) permanecer actualizadoquanto aos dados mais recentes disponíveis sobreas tendências de resistências locais e ajustar oshábitos de prescrição em concordância.

De uma maneira geral, a utilização de anti-bióticos no ambulatório pode ser melhoradacom a adesão a indicações estritas, padrões desensibilidade e linhas de orientação de utili-zação de antibióticos (Virk e Steckelberg, 2000).A nível comunitário, medidas como a higienegeral, desinfecção das águas públicas e limpeza(particularmente das mãos), podem prevenir adisseminação dos microorganismos resistentes(Virk e Steckelberg, 2000). São necessárias abor-dagens múltiplas para contornar a resistênciaaos antibióticos e ultrapassar os problemas dealta morbilidade, mortalidade e elevados custos(Virk e Steckelberg, 2000). Algumas estratégiasque têm como objectivo contornar o problemada resistência aos antibióticos, incluem (Walsh,2000): Desenvolvimento de novos antibióticos –antibióticos direccionados para os mecanismos66

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de resistência (exs: ácido clavulânico comosubstracto suicida para as β-lactamases que, emcombinação com a amoxicilina, ampliou aacção desta; sulbactam em combinação com aampicilina) ou novas classes de antibióticos sin-téticos (exs: oxazolidonas (linezolide) que apre-sentam largo espectro e potência aceitável);Novas abordagens no desenvolvimento dos anti-bióticos e nas resistências – utilização do geno-ma para encontrar novos alvos bacterianos e uti-lização de estratégias que prolongam a vida doantibiótico.

Embora se creia que as resistências apare-cerão mais cedo ou mais tarde, as estratégiaspara combater os microorganismos multiresis-tentes passam necessariamente pelo desenvolvi-mento de novos antibióticos (Waaij e Nord,2000). O consenso geral é que se deve reduzir autilização dos antibióticos disponíveis actual-mente, embora esta abordagem seja extrema-mente difícil de implementar (Waaij e Nord,2000). Torna-se pois urgente pensar numa novaabordagem, que passará por 2 áreas actualmen-te negligenciadas no tratamento das doençasinfecciosas hospitalares (Waaij e Nord, 2000):do lado das bactérias (sensíveis aos antibióticos),pensar em formas de manter a resistência à colo-nização num nível normal em todos os doentes,de maneira a limitar o risco de sobrecrescimen-to e translocação intestinal; do lado do hospe-deiro, pensar em maneiras de manter a capaci-dade das defesas do hospedeiro contra microor-ganismos oportunistas, em doentes imunocom-prometidos, num nível fisiológico normal. Amanutenção da resistência à colonização requera inexistência de antibiótico activo no intestino,o que pode ocorrer por inactivação intra-intesti-nal (ligação química ou absorção, ou destruiçãoenzimática) (Waaij e Nord, 2000).

O doente tem um papel fundamental em todaesta problemática, especialmente quando nãoadere à terapêutica prescrita, como se podeobservar no caso da emergência de estirpes resis-tentes do HIV (Virk e Steckelberg, 2000). Tambéma educação e informação aos doentes pode aju-dar a diminuir a sobre-prescrição de antibióticos(Virk e Steckelberg, 2000). Por último, deve sersalientado o papel da vacinação como estratégiaimportante na prevenção de infecções que, destemodo, deixarão de ser problemáticas do ponto devista da emergência de resistências.

ConclusõesUma vez que a resposta normal das bactérias

à exposição aos antibióticos é o desenvolvimentode alguma variação genética que lhes permitaresistir aos efeitos do fármaco, e uma vez que aflora normal do homem tem espécies resistentes acada e qualquer antibiótico, é inevitável que a uti-lização de antibióticos leve à emergência deresistências (Williams e Sefton, 1999). O que cadaum de nós tem a esperança de conseguir alcançaré a limitação dos danos! (Williams e Sefton,1999).

Hoje em dia, apesar dos avanços da ciência eda tecnologia, as doenças infecciosas represen-tam um problema mais mortal do que a guerra(WHO, 2000). O potencial da resistência aosantimicrobianos nos catapultar de novo para ummundo de morte prematura e doença crónica ébem real! (WHO, 2000). Os nossos avós viveramdurante uma época sem antibióticos, o mesmopodendo vir a acontecer com os nossos netos!(WHO, 2000). Os microorganismos multiresisten-tes dos anos 90 são um aviso da possibilidade deuma “era pós-antibiótica” em que, para muitosmicroorganismos, não existirão antibióticos efica-zes (Silvestre et al, 1998). Temos meios para asse-gurar que os antibióticos se mantenham eficazes,no entanto, há limitações de tempo! (WHO,2000). Utilizados de forma sábia, os antibióticosde hoje podem prevenir as catástrofes deamanhã! (WHO, 2000). Apesar do problema dasresistências ser global, os médicos de clínica geralpodem fazer a diferença, tornando-se melhoresgestores dos antibióticos na prática clínica, prote-gendo a saúde dos seus doentes enquanto enfren-tam a crise das resistências na comunidade (Hoo-ton e Levy, 2001).

Para se enfrentar as resistências aos antibióti-cos é necessário reconhecer o problema e enten-der que o mesmo pode potencialmente agravar-se(Virk e Steckelberg, 2000). A frequente utilizaçãoindiscriminada dos agentes antimicrobianos e oseu uso em larga escala devem ser controlados,sendo necessário assegurar que dada prescriçãode antibiótico é a apropriada antes de se tornaracto escrito (Virk e Steckelberg, 2000). Para con-trolar adequadamente este problema à escala glo-bal é necessário uma tomada de consciênciageneralizada, individual e colectiva, bem comouma abordagem multidisciplinar (Virk e Steckel-berg, 2000). 67

Revista d

e la O.F.I.L.

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