omeprazol

1Universidades de Alcal, Complutense y San Pablo CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES:OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011)

M LUISA IZQUIERDO CEINOS

2Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

El cido gstrico, HCl, se produce en las clulas parietales de la mucosa gstrica. El medio cido del estmago es esencial en la digestin de los alimentos para:

desnaturalizar las protenas activar el pepsingeno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces

peptdicos en las proteinas)y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentacin no sobreviven a pH cido

www.mednote.co.kr/ images/parietalcell.jpgwww.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-9.jpg

3 La secrecin de cido gstrico tiene lugar en varios pasos. H+ y Cl se segregan por separado en las CLULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los CANALCULOS y a travs de ellos se segrega al lumen del estmago

www.mfi.ku.dk/ppaulev/ chapter22/images/22-10.jpg

Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

www.nurseminerva.co.uk/ images/acidcell.jpg

Indice de la Seccin de Fisiologa

http://www.iqb.es/cbasicas/fisio/toc03.htm

4http://en.wikipedia.org

La produccin de cido gstrico se regula por el sistema nervioso autnomo y varias hormonas:

El sistema nervioso parasimptico, va el nervio vago,

y la GASTRINA estimulan la produccin de HCl actuando

directamente sobre las clulas parietales y estimulando la

secrecin de HISTAMINA por las clulas ECL.

En la produccin de cido gastrico estn implicados cuatro

tipos de clulas:

Clulas parietales

Clulas G

Clulas D

EnteroChoromaffine-Like cells (ECL)


5 Una secrecin excesiva de cido gstrico daa la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo lceras

de estmago y duodeno principalmente.

La secrecin de cido gstrico se estimula al menos

por tres mecanismos:

Histamina

Acetilcolina y

Gastrina

Para evitar el exceso de Para evitar el exceso de HClHCl se utilizan dos tipos de fse utilizan dos tipos de frmacos:rmacos:

Inhibidores de la ProducciInhibidores de la Produccin de n de cido (Histamina, cido (Histamina,

Acetilcolina y Gastrina)Acetilcolina y Gastrina)

Sales AntiSales Anticido tales como: cido tales como: CaCOCaCO33, , NaHCONaHCO33 y y AlPOAlPO44que actque actan por neutralizacian por neutralizacin n cidocido--basebase

medweb.bham.ac.uk/.../ GIT/GastrinAction.gif



N

NS

N NCH3

CH3 C

H H H

N

La inhibicin de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos aos (hasta 1977) el rea de

mayor aceptacin teraputica y la industria farmacutica ha desarrollado numerosos frmacos como

antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son:

CIMETIDINA

RANITIDINA

FAMOTIDINA

NIZATIDINA

CIMETIDINA(Tagamet)SK&F (GSK)


ON

CH3S

N NCH3

CH3NO2

H H

N

SN

CH3S

N NCH3

CH3NO2

H H

N

S

NCH3S

N NCH3

CH3NO2

H H

RANITIDINA(Zantac)

FAMOTIDINA(Pepcid)

NIZATIDINA


En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secrecin de cido gastrico por inhibicin

especfica de la enzima Adenosntrifosfatasa H+/K+

La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del estmago y por tanto juega un papel fundamental

en el contenido de cido gstrico en el estmago

La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las clulas parietales al lumen del estmago

intercambindolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energa de la hidrlisis del ATP

fig.cox.miami.edu/.../ 150/memb/electrogenic.jpg


Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y ctan en el paso final de la produccin de

cido unindose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son ms efectivos que los ANTAGONISTAS H2en la reduccin de la secrecin gstrica

Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipoflica les permite atravesar la

membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canalculos de las clulas parietales

donde se encuentran con un pH cido que les transforma en una forma protonada activa que se une

irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su accin

pathology2.jhu.edu/ beweb/images/ppi.gif

10


N

NSN

OH

Los PPIs son los frmacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso clnico:

OMEPRAZOL

LANSOPRAZOL

ESOMEPRAZOL

PANTOPRAZOL

RABEPRAZOL

Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol

Los PPIs estn indicados fundamentalmente en:

El tratamiento profilctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales

La prevencin de las lceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados

por AINEs

El sndrome de Zollinger Ellison

La enfermedad por reflujo gastreesofgico (ERGE)

El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori

11

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005

"for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and itsrole in gastritis and peptic ulcer disease"

Perth, Australia NHMRC Helicobacter pylori ResearchLaboratory, QEII Medical Centre; University of Western Australia Nedlands, Australia

Australia Australia

1/2 of the prize1/2 of the prize

J. Robin WarrenBarry J. Marshall

b. 1937b. 1951


12


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/index.html

13


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/2_helicobacter_pylori.html

14


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/3_chronic.html

15


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/4_lifelong.html

16


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/5_mechanisms.html

17


http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/6_discovery.html

18


PPIsANTIBITICOS

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/illpres/7_link.html

19

OMEPRAZOL:Losec, Prilosec

N

NSN

MeMeO

OH

Me OMe

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol


El OMEPRAZOL se introdujo en el mercadoen 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante variosaos, hasta la expiracin de la patente en 2001,el frmaco nmero uno en ventas

20


N

NH

SO

N

OCH3

CH3

OCH3

CH3

N

NH

SO

N

OCH3

CH3

OCH3

CH3

H

S

NH

NH

OCH3 N CH3

O CH3CH3

O

N

NH

OCH3 N CH3

O CH3CH3

SOH

H+

-H2OS

N

NN

OCH3

CH3

O

CH3CH3

H SBomba de protones S

Bomba de protones

NH

NN

OCH3

CH3

O

CH3CH3

S

+

:

..

+..H+ (lento)

++

..

+

ProtonaciProtonacinn en el en el medio medio cido de los cido de los canalcanalculos (culos (ppHH22))

CiclaciCiclacinn NucleNuclefilafila IntramolecularIntramolecular Apertura del Anillo Apertura del Anillo con con RearomatizaciRearomatizacinn

CiclaciCiclacinn con deshidratacicon deshidratacinn

CIDO SULFCIDO SULFNICONICOintermediointermedio

SULFENAMIDA TETRACSULFENAMIDA TETRACCLICACLICAEspecie InhibitoriaEspecie Inhibitoria

OMEPRAZOL OMEPRAZOL ((ProfProfrmacormaco))

Base libre a Base libre a ppH H sangusanguneo (7.4)neo (7.4)

MECANISMO DE ACCIN DEL OMEPRAZOLMECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIN DEL OMEPRAZOLN DEL OMEPRAZOL

Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54. Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329

21



La inhibicin irreversible tiene lugar por formacin de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA

TETRACCLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones

Existen 3 residuos de cistena accesibles:

Cys-813

Cys-892

Cys-821

y se ha visto que el residuo de cistena involucrado depende de la naturaleza del PPIs:

OMEPRAZOL Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892

LANSOPRAZOL Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821

PANTOPRAZOL Solo se enlaza a uno, Cys-813 Cys-821

An Introduction to Medicinal Chemistry G.L. Patrick Ed. Oxford university Press, 3 Ed.

22



Los PPIsPPIs tienen pocos efectos secundariostienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de accin que se puede atribuir

a varios factores:

La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las clulas parietales

Los canalculos de las clulas parietales son los nicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2

El frmaco se concentra en el sitio de accin debido a la protonacin y es incapaz de volver

a la clula parietal o a la circulacin general

El frmaco se activa rpidamente cerca del objetivo

Una vez activado, el frmaco reacciona rpidamente con el objetivo

El frmaco es inactivo a pH neutro


23

LANSOPRAZOLLANSOPRAZOLPrevacid, Zoton, Inhibitol

N

NSN

MeOF3C

OH


24

PANTOPRAZOLPANTOPRAZOLAnagastra, Pantecta, Pantocarm, Ulcotenal

N

NS

ON

OMeMeO

OCF2HNa

+

-


25

RABEPRAZOLRABEPRAZOLRabecid, Aciphex, Pariet

N

NSN

MeO

O

MeO

H


26

OMEPRAZOLOMEPRAZOLLosec, Prilosec

N

NS+N

MeMeO

OH

Me OMe

5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol


27

ESOMEPRAZOLESOMEPRAZOLNexium

N

NSN

MeMeO

Me OMe

O

Mg2+

..

2Sal magnsica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol

Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca)


28

INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs(Fuente de Informacin Adaptada de las Fichas Tcnicas de cada Producto)

XXXXEnfermedad por Reflujo Gastroesofgico (ERGE)

XXSndrome de Zollinger Ellison

XXPrevencin de lcera gastroduodenalinducida por AINE en pacientes de riesgo en tratamiento con AINEs

XXXTratamiento de la lcera Gastrica y Duodenal asociada a Helicobacter Pylori

XXXTratamiento Profilctico de la lcera Gastrica y Duodenal Benignas

ESOMEPRAZOLRABEPRAZOLLANSOPRAZOLPANTOPRAZOLOMEPRAZOLINDICACIN

Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228


29


DISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLTiourea investigada como frmaco antiviral (CMN131)

capacidad inhibitoria de la produccin de cido txica para el hgado

N

NH2

S

H77/67 capacidad inhibitoria de la produccin de cido

N SNH

N

H124/26 aumenta la capacidad inhibitoria de la produccin de cido

al sustituir el imidazol por el benzimidazol

N SNH

N

Anlogos para modificar el grupo tioureaIncorporacin a un anillomodificaciones estructurales

Esenciales para actibidad inhibitoria en la produccin de cidoanillo de piridina agrupamiento S-CH2


30


DISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLN S

NH

N

H124/26

TIMOPRAZOL Primer ejemplo con estructura de

piridilmetilsulfinilbenzimidazolN S

NH

NO

Estudios de metabolismo identifican in vivo un metabolitoms activo

PICOPRAZOL Pruebas clnicas indican que es el compuesto

con mayor capacidad anticido 1977 descubrimiento de la bomba de protones e

identificacin de la misma como objetivo del picoprazol

N SNH

NO

CH3

CH3

CO2CH3

No resulta apto para pruebas clnicas pues inhibela asimilacin del yodo por el tiroidesSe preparan anlogos para evitar el efecto no deseado

31


DISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

PICOPRAZOL

Variacin de sustituyentes en el anillo de piridinapara preparar frmacos ms potentes:

SUSTITUYENTES ELECTRODONADORESAUMENTAN LA BASICIDAD DEL ANILLODE PIRIDINA Y LA ACTIVIDAD MeO- en para-

N SNH

NO

CH3

CH3

CO2CH3

N SNH

NO

CH3

CH3

CO2CH3

CH3

OCH3

H159/69

Muy potente peroDemasiado lbil qumicamente

VARIACIN ESTRUCTURAL

OMEPRAZOLN S

NH

NO

CH3

O

CH3

OCH3

CH3Primer PPI en el mercado (1988, Losec). En 1996 lider de ventas en el sector farmacetico

32


DISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLDISEDISEO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOLO DE OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL

OMEPRAZOLN S

NH

NO

CH3

O

CH3

OCH3

CH3

Fin de patente en Europa (1999) y en USA (2001)ASTRAZENCA:

Programa de mejora de biodisponibilidad

N SNH

N

CH3

CH3

OCH3

O O CH3..

+ESOMEPRAZOL [(S )-Omeprazol]Mejor perfil farmacocintico Permite usar dosis ms elevadas Mayor actividad

33


SNTESIS DEL OMEPRAZOLSSNTESIS DEL OMEPRAZOLNTESIS DEL OMEPRAZOL

N

CH3CH3 CH3LiTHF

H2O2AcOH

N

CH3CH3

OCH3

HNO3H2SO4

CH3O- Na+ / CH3OH

N

CH3CH3

OCH3

OCH3

Ac2O

N

CH3CH3

OCH3

OCOCH3NaOH ac.CH3OH

SOCl2CH2Cl2N

CH3CH3

OCH3

Cl

24h,90C + +

110C

0C

MetilaciMetilacinn y Oxidaciy Oxidacinn

NitraciNitracin y sustitucin y sustitucin deln delgrupo nitro por CHgrupo nitro por CH33OO--

AcetilaciAcetilacinn del Ndel N--oxido conoxido contransposicitransposicin del grupo n del grupo acetoxiacetoxi

HidrHidrlisis y lisis y halogenacihalogenacinn del grupo del grupo hidroximetilohidroximetilo

J.J. Li; Name Reactions. Ed. Springer: Berln, 2002, 39B. Kohl, E. Sturn, J. Senn-Bilfinger, et al.; J. Med. Chem. 1992, 35, 1049-1053K. Winterfeld, K. Flick; Arch. Pharm. 1956, 26, 448-452

34

NN--xidos de piridinaxidos de piridina

Cuando hay sustituyentes alquilo en Cuando hay sustituyentes alquilo en -- y en y en -- la reaccila reaccin transcurren transcurremayoritariamente por mayoritariamente por acetilaciacetilacinn de las cadenas lateralesde las cadenas laterales::

NO

CH3O

OCH3

CH3O

NO

O

CH3

H OCOCH3

NO

O

CH3

CH2 OCOCH3

NO CH3

O

+

+

_

_ (*)(*)

(*) o por v(*) o por va a radicradiclicalica

35


SNTESIS DEL OMEPRAZOLSSNTESIS DEL OMEPRAZOLNTESIS DEL OMEPRAZOLNH2 O

NH2

CH3

N

CH3CH3

OCH3

Cl

CSS

OEt

OCH3

NH

NSH

K+

OCH3

NH

NSN

CH3

OCH3

CH3

OCH3

NH

NSN

CH3

OCH3

CH3

O

CHCl3

H2O, EtOH, NaOH , 2h

mCPBA

5C, 10'pH = 8.6

Sntesis de AstraZeneca

U.K. Junggren, S.E. Sjstrand; EP 0005129 (1979)A. E. Brndstrn; WO 9118895 (1991) Oxid en pres. de CH2Cl2M. Hafner, D. Jereb; WO 0002876 (2000) Oxid en pres. de EtOAc

70%70%

95%95%

36


SNTESIS DEL ESOMEPRAZOLSSNTESIS DEL ESOMEPRAZOLNTESIS DEL ESOMEPRAZOL

N

NOCH3

SN

CH3

O

CH3

CH3

ClO

OH

O

OH

PhNaOH, Bu4NHSO4

N

NOCH3

SO

O

OHO

Ph

N

CH3

O

CH3

CH3N

NOCH3

SO

O

OHO

Ph

N

CH3

O

CH3

CH3

N

NOCH3

SN

CH3

O

CH3

CH3O 1. CH2O

2. SOCl2

HPLCen fase reversa

CHCl3 / H2O, reflujo 38%

(())--OMEPRAZOL OMEPRAZOL

2 2 DiastereDiasteremerosmeros1 1 DiastereDiasteremerosmeros

cc. (. (RR))--(())--mandmandlicolico

37



N

NOCH3

SO

O

OHO

Ph

N

CH3

O

CH3

CH3

N

NOCH3

SO N

CH3

O

CH3

CH3

2

Mg2+

1) NaOH, MeOH/H2Ot.amb., 10min 77%

2) MgCl2, H2O86%

-

(S) (S) OmeprazolOmeprazolESOMEPRAZOLESOMEPRAZOL

P. Erlandsson, R. Isaksson, P. Lorentzon, P. Lindberg; J. Chromatography, 1990, 532, 305-319A mayor escala:

WO 9208716, 1992P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998

38

N

CH3

O

CH3

CH3SN

NOCH3

O

N

NOCH3

SN

CH3

O

CH3

CH3

Perxido de cumeno (1.2 eq.)D-(-)-Tartrato de dietilo (10mol%)Ti(O-iPr)4 (5mol%), HN(iPr)2, 50C

74%, > 99.9%ee



OXIDACIN ASIMTRICA DEL SULFURO

VentajasVentajas::Mejores rendimientosMejores rendimientosEvita el uso de 1 Evita el uso de 1 eqeq. de auxiliar . de auxiliar quiralquiralFacilita los procesos a gran escalaFacilita los procesos a gran escala

P.L. Lindberg, S. Von Unge, US 5714504, 1998H. Cotton, A. Krostrm, A. Mattson, E. Mller, WO 9854171, 1998

39

N

NOCH3

SN

CH3

O

CH3

CH3

N

CH3

O

CH3

CH3SN

NOCH3

OMicroorganismo



BIOOXIDACIN DEL SULFURO

Microorganismo:Penicillium frequentans BPFC 386 Penicillium frequentans BPFC 585Brevibacterium paraffinophagus ATCC 21494

> 99% > 99% eeee

R. Holte, P. Lindberg, C. Reeve, S. Taylor, WO 9617076, 1996

40GRACIAS POR VUESTRA ATENCIGRACIAS POR VUESTRA ATENCINN

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