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ONCO HEMATO CARDIOLOGIA
Ignacio Iglesias Garriz
March 16, 2019
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Definicion de cardiotoxicidad
Cardiotoxicidad
Cualquier alteracion morfologica o funcional del sistema
cardiovascular donde la causa mas probable sea el uso de
tratamientos (farmacologicos o no) para el tratamiento de otras
patologıas
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No es solo la deteccion de disfuncion ventricular...
TIPOS DE CARDIOTOXICIDAD
DISFUNCION VENTRICULAR
IZQUIERDAARRITMIASISQUEMIA
PERICARDIOHIPERTENSION ARTERIAL
Y PULMONARTROMBOFILIA
LA TOXICIDAD CARDIOVASCULAR NO ES
NECESARIAMENTE ESPECIFICA
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No es solo la deteccion de disfuncion ventricular...
TIPOS DE CARDIOTOXICIDAD
DISFUNCION VENTRICULAR
IZQUIERDAARRITMIASISQUEMIA
PERICARDIOHIPERTENSION ARTERIAL
Y PULMONARTROMBOFILIA
LA TOXICIDAD CARDIOVASCULAR NO ES
NECESARIAMENTE ESPECIFICA
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La idea es muy sencilla
Si es posible
PREVENCION
Si es posible que suceda
DETECCION PRECOZ
Si sucede
TRATAMIENTO
MEJORIA MORBIMORTALIDAD4/48
Esquema general. El elemento perdido.
Probabilidad
5/48
Esquema general. El elemento perdido.
Probabilidad
5/48
Esquema general.
PROBABILIDAD
MECANISMO
LESION
CLINICA
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Esquema general. PROBABILIDAD
PACIENTE Edad, Factores de riesgo, cardiopatıas previas,
comorbilidades (IRC?)
TRATAMIENTO Farmacos y sus combinaciones, dosis
TUMOR Estadiaje, localizacion (renal)
OTROS Desconocidos
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Dependencia de valores predictivos de probabilidad estimada
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Ejemplo: Carcinoma de mama ductal infiltrante
Mujer de 45 anos, diagnosticada de carcinoma ductal infiltrante.
No tiene factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de interes
y esta asintomatica.
Despues del estudio el oncologo considera que el tratamiento
inicial mas oporturno es adriamicina (dosis acumulada de 230
mg/m2) y ciclofosfamida, en ciclos. No trastuzumab.
Probabilidad estimada de disfuncion ventricular: 5%
Justifican estos datos una intervencion?9/48
Vıa fisiopatologica. MECANISMO.
FARMACOALTERACIONES
MORFOLOGICAS
ALTERACIONES
FUNCIONALES
CLINICA
PRONOSTICO
MICRO MACRO
Adriamicina
Topoisomerasa 2β
Mitocondria
Vacuolizacion
Edema
apoptosis
fibrosis
GLS
FE
Insuficiencia
cardiaca
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Vıa fisiopatologica. MECANISMO.
FARMACOALTERACIONES
MORFOLOGICAS
ALTERACIONES
FUNCIONALES
CLINICA
PRONOSTICO
MICRO MACRO
Adriamicina
Topoisomerasa 2β
Mitocondria
Vacuolizacion
Edema
apoptosis
fibrosis
GLS
FE
Insuficiencia
cardiaca
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Vıa fisiopatologica. MECANISMO.
FARMACOALTERACIONES
MORFOLOGICAS
ALTERACIONES
FUNCIONALES
CLINICA
PRONOSTICO
MICRO MACRO
Adriamicina
Topoisomerasa 2β
Mitocondria
Vacuolizacion
Edema
apoptosis
fibrosis
GLS
FE
Insuficiencia
cardiaca
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Deteccion mediante CMR. JACC 2019;73:779 y ss
LGE, T2 mapping y T1 mapping
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Biomarcadores. Troponina. Circulation 2004;109:2749-54
703 pacientes. QT ”alta dosis”. Troponina (5 medidas) antes/despues del
inicio y 1 mes posterior. Seguimiento 20±13 meses.
Evento cardiaco (EC): muerte+EAP+ICC+ ↓FE(25%)+Arritmias.
180 pacientes en el seguimiento reciben nuevos ciclos (de ellos 80 mueren).
Prevalencia (%) Precoz Tardıa EC (%) ↓FE (%)
70 - - 1 2
21 + - 37 65
9 + + 84 84
Probablemente a mayor troponina mayor disfuncion (no probado).
Prob. pre-test=11,9%. s=40%; e=99%.
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Ejemplo: Carcinoma de mama ductal infiltrante
Despues del estudio el oncologo considera que el tratamiento
inicial mas oporturno es adriamicina (dosis acumulada de 230
mg/m2) y ciclofosfamida, en ciclos. No trastuzumab.
Probabilidad estimada de disfuncion ventricular: 5%
Tras determinacion de troponina:
Probabilidad post-test de enfermedad si prueba (+): 67%.
Probabilidad post-test de no enfermedad si prueba (-): 97%.
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Vıa fisiopatologica. MECANISMO.
FARMACOALTERACIONES
MORFOLOGICAS
ALTERACIONES
FUNCIONALES
CLINICA
PRONOSTICO
MICRO MACRO
Bevacizumab
Carfilzomib
Disfuncion
endotelialHipertension arterial
Disfuncion
ventricular
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Vıa fisiopatologica. MECANISMO.
FARMACOALTERACIONES
MORFOLOGICAS
ALTERACIONES
FUNCIONALES
CLINICA
PRONOSTICO
MICRO MACRO
Trioxido de
arsenicoCanales QTc prolongado Arritmias
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Strain longitudinal. ANOMALIAS FUNCIONALES.
El deterioro del GLS puede ser mas sensible que la FE.
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Strain longitudinal. ANOMALIAS FUNCIONALES.
Circ Cardiovasc Imaging 2012;5:596-603
N=81, mama con antraciclinas, taxanos y trastuzumab (ERB-2 +)
32% desarrollan cardiotoxicidad (criterios CREC)
Sens Esp VP + VP -
GLS <19% 0,74 (0,51-0,90) 0,73 (0,59-0,87) 0,53 0,87
CREC: ≤5% y <55% FE con sıntomas o ≤10% y <50% FE sin sıntomas
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Hay otras formas de cardiotoxicidad...
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Y aun hay mas... Disfuncion del endotelio.
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PRESENTACION CLINICA
TIPOS DE CARDIOTOXICIDAD
DISFUNCION VENTRICULAR
IZQUIERDAARRITMIASISQUEMIA
PERICARDIOHIPERTENSION ARTERIAL
Y PULMONARTROMBOFILIA
PUEDE SER AGUDA O CRONICA
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TRATAMIENTO.
FARMACOALTERACIONES
MORFOLOGICAS
ALTERACIONES
FUNCIONALES
CLINICA
PRONOSTICO
MICRO MACRO
Cuanto antes (como norma general) mejor
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TRATAMIENTO. Metodos de tratamiento.
1. Retirar el tratamiento oncologico
2. Buscar otra formulacion al mismo tratamiento
3. Sustituir el tratamiento oncologico
4. Usar farmacos con “accion preventiva” (desrazoxano)
5. Tratar el dano ocasionado (tratamiento convencional)
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Tratamientos propuestos, 2019.
Mas claro, mas evidencia.
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Tratamiento. Inicio precoz del tratamiento.
JACC 2010;55:213-20
n=201, con disfuncion ventricular.
42% normalizan FE, 13% respuesta parcial y 45% no responden.
Tratamiento con enalapril y carvedilol
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Conclusion final
La onco-hemato-cardiologıa es un area de conocimiento
que comienza a desarrollarse y que exige un trabajo
cooperativo entre diferentes especialidades.
De esta colaboracion surgira el conocimiento para mejorar
el pronostico de los pacientes con patologıa tumoral.
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Ibrutinib. Meta-analysis.
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Carfilzomib. Meta-analysis. JAMA Oncology. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4519
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Paradigma actual. Postulado basico.
Es la secuencia cierta?
ALTERACIONES
MOLECULARES
ALTERACIONES
HISTOLOGICAS
ALTERACIONES
MACROSCOPICAS
FIBROSIS
CMR
Biomarcadores
FUNCION
ECOCARDIOGRAMA
CMR
VENT. ISOTOPICA
?
gen HFe
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Paradigma actual. Postulado basico.
Es la secuencia cierta?
ALTERACIONES
MOLECULARES
ALTERACIONES
HISTOLOGICAS
ALTERACIONES
MACROSCOPICAS
FIBROSIS
CMR
Biomarcadores
FUNCION
ECOCARDIOGRAMA
CMR
VENT. ISOTOPICA
?
gen HFe
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Problemas con las tecnicas diagnosticas
Sensibilidad alta Sensibilidad baja
Especificidad alta Situacion ideal Diagnostico tardıo
Especificidad baja Diagnostico precoz1 Prueba poco util
1Puede llevar a medidas de tramiento inadecuadas como la interrupcion del
tratamiento oncologico o medidas en cardiologıa innecesarias.
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Paradigma actual. Postulado basico.
Es la secuencia cierta?
ALTERACIONES
MOLECULARES
ALTERACIONES
HISTOLOGICAS
ALTERACIONES
MACROSCOPICAS
FIBROSIS
CMR
Biomarcadores
FUNCION
ECOCARDIOGRAMA
CMR
VENT. ISOTOPICA
?
gen HFE
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Complejo troponina
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Lo que clasificamos como cardiotoxicidad
Definicion: ↓10% (<55%) FE o ↓15% GLS
Tropo- Tropo+
FE (GLS) N No CT ?
FE (GLS) ↓ CT CT
Que significado tiene la elevacion de hs-Troponina?
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Lo que clasificamos como cardiotoxicidad
Definicion: ↓10% (<55%) FE o ↓15% GLS
Tropo- Tropo+
FE (GLS) N No CT ?
FE (GLS) ↓ CT CT
Que significado tiene la elevacion de hs-Troponina?
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Cuando determinar la troponina?
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Biomarcadores. Troponina. Circulation 2004;109:2749-54
703 pacientes. QT ”alta dosis”. Troponina (5 medidas) antes/despues del
inicio y 1 mes posterior. Seguimiento 20±13 meses.
Evento cardiaco (EC): muerte+EAP+ICC+ ↓FE(25%)+Arritmias.
180 pacientes en el seguimiento reciben nuevos ciclos (de ellos 80 mueren).
Prevalencia (%) Precoz Tardıa EC (%) ↓FE (%)
70 - - 1 2
21 + - 37 65
9 + + 84 84
Probablemente a mayor troponina mayor disfuncion (no probado).
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Elevacion de la hs-troponina en ICC
>90% de los pacientes.
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La definicion se basa en el deterioro de la funcion ventricular
ALTERACIONES
MOLECULARES
ALTERACIONES
HISTOLOGICAS
ALTERACIONES
MACROSCOPICAS
FIBROSIS
CMR
Biomarcadores
FUNCION
ECOCARDIOGRAMA
CMR
VENT. ISOTOPICA
?
gen HFE
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Utilidad del strain longitudinal global miocardico
El deterioro del GLS puede ser mas sensible que la FE.
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El strain longitudinal puede detectar cardiotoxicidad.
Circ Cardiovasc Imaging 2012;5:596-603
N=81, mama con antraciclinas, taxanos y trastuzumab (ERB-2 +)
32% desarrollan cardiotoxicidad (criterios CREC)
Sens Esp VP + VP -
GLS <19% 0,74 (0,51-0,90) 0,73 (0,59-0,87) 0,53 0,87
CREC: ≤5% y <55% FE con sıntomas o ≤10% y <50% FE sin sıntomas
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O incluso medidas mas sencillas. JACC 2011;57:2263-70
N=42, tratamiento con antraciclinas y posterior trastuzumab.
Diez pacientes desarrollan toxicidad.
Onda S del anillo lateral. Valor de corte: 6 cm/s.
Sens Esp VP + VP-
93 99 96 92
Todos los pacientes con toxicidad ninguno sin toxicidad
tienen realce tardıo
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Cual es el protocolo mas racional?
Evaluacion del riesgo basal.
Paciente
Edad (>65 anos), FRCV (todos).
Enfermedad cardiaca previa
Cualquier tipo
Tratamiento previo cancer
Tanto QT (dosis acumulada de antraciclinas) como RT
Pauta actual de tratamiento
Farmacos con mas riesgo de toxicidad
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Segun el riesgo basal, decision
Durante el tratamiento. Tras cada ciclo.
1. Anamnesis y exploracion fısica
2. Analıtica: troponina, NT-proBNP?
3. Analisis de la funcion ventricular (ecocardiograma?)
Tras el cese del tratamiento
1. Si bajo riesgo: ecocardiograma a los 5 anos
2. Si moderado/alto riesgo: ecocardiograma a los 1-3-5 anos
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Protocolo de deteccion de cardiotoxicidad
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Tratamiento (I). Prevencion. JACC 2013;61:2355-62
Pacientes con FE >0,50, leucemia aguda (n=36), Hodgkin y no Hodgkin
(n=54) para Tx autologo de celulas madre hematopoyeticas.
Dos grupos: (enalapril + carvedilol) Vs placebo.
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Tratamiento (II). Inicio precoz del tratamiento.
JACC 2010;55:213-20
n=201, con disfuncion ventricular.
42% normalizan FE, 13% respuesta parcial y 45% no responden.
Tratamiento con enalapril y carvedilol
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Conclusiones
1. Trabajo en equipo es fundamental
2. La deteccion precoz de CT es clave para la evolucion del
paciente
3. Estrategia basada en biomarcadores (hoy hs-troponina) y
ecocardiografıa (u otras tecnicas) parece la mas razonable
4. Parece aconsejable el uso poco estricto y precoz de IECA’s y
betabloqueantes
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Mensaje final
La deteccion precoz de cardiotoxicidad
en pacientes con patologıa tumoral es necesaria
y va encaminada a una mejorıa en el pronostico.
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