20.05.2015

1

Antipsykotika

Erik Johnsen

Overlege, PhDHaukeland universitetssykehus

Professor IIUniversitetet i Bergen

Disposisjon

• Selvangivelse• Introduksjon• Aktuelle spørsmål ved bruk av antipsykotika:

– Hva er effekt og effektivitet?– Hvilke bivirkninger og hvilken risiko finnes?– Hva er riktig bruk?

• Oppsummering

Selvangivelse

• Før 2011:Honorar for forelesninger om egen forskning på møter arrangert av Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly Company, og AstraZeneca; bidrag til informasjonsbrosjyre fra Eli Lilly; reisestøtte fra Eli Lilly Company og Janssen Cilag Company til deltakelse på 2 internasjonale konferanser.

• 2010: Disputerte til doktorgrad på data fra Bergen psykoseprosjekt

• Siden 2011: Prosjektleder for Bergen psykoseprosjekt 2/ the Best Intro study

• Siden 2014: Nasjonal koordinator og prosjektleder for European Long-acting Antipsychotics in Schizophrenia Trial (EULAST)

20.05.2015

2

Antipsykotika i Norge

• Førstegenerasjon/ typiske – Levomepromazin

(Nozinan)

– Chlorprothixen (Truxal)– Perfenazin (Trilafon)

– Zuclopenthixol (Cisordinol)– Flupentixol (Fluanxol)– Haloperidol (Haldol)

– Amisulprid (Solian)

• Annengenerasjon/ atypiske– klozapin (Leponex*)– risperidon (Risperdal)

– Olanzapin (Zyprexa)– Quetiapin (Seroquel)– Ziprasidon (Zeldox)

– Sertindol (Serdolect*)– Paliperidon palmitat

(Xeplion)– Aripiprazol (Abilify)

– Lurasidon (Latuda)

1. Effekt av antipsykotika

• Akutt behandling• Forebygging av nye episoder

Evidenshierarkiet

Nivå 1 Systematisk review av RCTer

Nivå 2 RCT eller observasjonsstudie med dramatisk effekt

Nivå 3 Ikke-randomisert kontrollert kohort/ oppfølgingsstudie

Nivå 4 Kasus-serier, case-control, eller studier med historiske kontroller

Nivå 5 Mekanismebasert resonnement

OCEBM Levels of Evidence Working Group. ”The Oxford 2011 Levels of Evidence”. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

20.05.2015

3

Akutt behandling

• Akuttbehandling, 6 uker• Schizofreni og lignende• Gjennomsnitlig sykdomsvarighet 12 år• 212 studier, blindete RCTer• N=43049

Leucht et al. Lancet 2013

Effektstørrelser i perspektiv

Leucht S et al. Br J Psychiatry 2012;200:97-106

20.05.2015

4

Effektstørrelser i perspektiv

Leucht S et al. Br J Psychiatry 2012;200:97-106

Effektivitet («effectiveness»)

• Lar resultater fra RCTer seg overføre til vanlig klinisk praksis?

20.05.2015

5

Robinson D et al. Am J Psychiatry 1999

• Gjennomsnitlig symptomreduksjon 60% (35 poeng i PANSS vs. 18-21 i efficacy studier)

EUFEST - 1 års resultaterOutcome Halop Amisu Olanz Queti Zipra

≥ 50% respons

37% 67% 67% 46% 56%

Remisjon 17% 40% 41% 24% 28%

PANSS 53.3 52.1 52.4 52.9 53.1

CGI 3.0 2.3 2.4 2.9 2.5

GAF 64.3 74.4 68.3 64.2 66.8

CDSS 1.9 1.8 1.8 1.9 1.9

Boter H et al. Schizophr Res 2009; 115:97-103; Kahn RS et al. Lancet 2008; 371:1085-97

20.05.2015

6

Bergen psykoseprosjekt

• Bergen Psykoseprosject• Finansiering: Norges forskningsråd; Helse

Vest; Helse Bergen

Design

PAM

Randomization to sequence

Ziprasidone (N=63)Quetiapine (N=62)Olanzapine (N=54)Risperidone (N=57)

Follow-up:Discharge/ 6 weeks

3 months6 months12 months24 months

Follow-up:Discharge/ 6 weeks

3 months6 months12 months24 months

Follow-up:Discharge/ 6 weeks

3 months6 months12 months24 months

Follow-up:Discharge/ 6 weeks

3 months6 months12 months24 months

ITT analyses (N=57) ITT analyses (N=54) ITT analyses (N=62) ITT analyses (N=63)

PANSS totalscore – individuelle forløp

Johnsen et al.,

BMC Psychiatry 2010

days

PA

NS

S T

otal

sco

re

0 100 200 300

3040

5060

7080

90

100

20.05.2015

7

PANSS Total Score

Quetiapine > risperidone & olanzapineJohnsen et al., BMC Psychiatry 2010;10:26

days

PA

NS

S T

otal

sco

re

0 100 200 300

3040

5060

7080

9010

0

RisperidoneOlanzapineQuetiapineZiprasidone

Global Assessment of Functioning - split version – functions scale

Quetiapine > risperidone & olanzapine & ziprasidoneOlanzapine > risperidone

Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010;10:26

days

GA

F fu

nctio

ns

sco

re

0 100 200 300

3040

50

60

7080

90 Risperidone

Olanzapine

Quetiapine

Ziprasidone

Clinical Global Impression –Severity of Illness score

Quetiapine > risperidone & olanzapine & ziprasidone

Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010;10:26 days

cgi s

core

0 100 200 300

01

23

45

67 Risperidone

Olanzapine

Quetiapine

Ziprasidone

20.05.2015

8

Leucht et al. Lancet 2013

2. Bivirkninger

…Der var enorm individuell variasjon iantipsykotisk respons og sårbarhet for ulike bivirkninger.…

Eksempel - vektøkning

• 74 pasienter med behandlingsresistent schizofreni

• Klozapin (leponex)• 6 uker: +3.7kg (spredning -5.9 – 19.9 kg)• 6 mnd: +7.3 kg (spredning -6.8 – 37.6 kg)

Meltzer et al. Schizophr Res 2002:19-27

20.05.2015

9

Leucht et al. Lancet 2013

Tiihonen et al. Lancet 2013

…the gap in life expectancy (….) 1996 (25 years) and 2006 (22.5 years).

Plutselig hjertedød

• 0,5-1 plutselig hjertedødsfall per 1000 personår i den generelle befolkning.

• Høyest forekomst i spedbarnsalder og mellom 45-75 års alder.

Montagnana M et al., 2008; Chugh SS et al., 2008; Glassman AH,

2001; Haga D et al., 1998; Zipes DP & Wellens HJJ, 1998.

20.05.2015

10

Plutselig hjertedød og antipsykotika

Plutselig hjertedød

Ulike antipsykotika og QTc-forlengelse

Antipsykotikum QTc-forlengende potensial Haloperidol + Thioridazin ++++ Klozapin + Risperidon ++ Olanzapin + Quetiapin ++ Ziprasidon +++ Sertindol +++ Aripirazol 0 Lindström E et al., 2005; Harrigan EP et al., 2004; Harrison TS & Perry CM, 2004; Haddad PM & Anderson IM, 2002; Kang UG et al., 2000.

Ref Utfallsmål Dødsrate – per 1000 personår

Sammenligninger Rate-ratio Dose-respons

Ray WA et al., 2009

Plutselig hjertedød utenfor sykehus

1.8 (hele kohorten)

FGA vs. ikke bruk Haloperidol vs. ikke bruk Thioridazin vs. ikke bruk SGA vs ikke bruk Klozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon SGA vs. FGA

1.99 (1.68-2.34) 1.61 (1.16-2.24) 3.19 (2.41-4.21) 2.26 (1.88-2.72) 3.67 (1.94-6.94) 2.04 (1.52-2.74) 1.88 (1.30-2.71) 2.91 (2.26-3.76) 1.14 (0.93-1.39)

Ja, SGA, FGA

Lançon C et al.2008

Plutselig død (uansett årsak)

1.7 (0.4-5.0) (Sertindol)

-

Hennessy S et al. 2004

Samleutfall: ventrikkel arrytmi, plutselig -, uforklarlig -, ubevitnet død

9.1 (Thioridazine) 8.3 (Haloperidol)

Thioridazine vs. Haloperidol

0.9 (0.7-1.1)

Nei

Hennessy S et al. 2002

Hjertestans og ventrikkelarrytmi

2.2 (1.3-3.4) (Klozapin) 4.2 (3.5-5.0) (Haloperidol) 5.0 (3.7-6.6) (Risperidon) 3.8 (3.0-4.7) (Thioridazin)

Klozapin vs. Haloperidol Klozapin vs. ikke bruk Haloperidol vs. ikke bruk Risperidone vs. Haloperidol Risperidone vs. ikke bruk Thioridazin vs. Haloperidol Thioridazin vs. ikke bruk

0.7 (0.4-1.2) 1.7 (1.0-2.9) 2.2 (1.7-3.0) 3.2 (1.9-5.4) 3.1 (2.2-4.5) 0.9 (0.7-1.2) 2.2 (1.6-3.0)

Ja (Thioridazin) Økt risiko med økt grad av hjerte-karlidelse

Ray WA et al. 2001

Plutselig hjertedød utenfor sykehus

1.44 (<=100mg i Thioridazinekv) 2.69 (>100mg i Thioridazinekv)

Haloperidol vs. ikke bruk Thioridazine vs. ikke bruk Klorpromazin vs. ikke bruk Thiotixen vs. ikke bruk

1.90 (1.10-3.30) 3.19 (1.32-7.68) 3.64 (1.36-9.74) 4.23 (2-8.91)

Ja, på gruppenivå

Wilton LV et al. 2001

Plutselig/ uventet hjertedød

Sertindol vs. Risperidon/ Olanzapin 0.50 (0.06-1.85)

-

Modai I et al. 2000

Plutselig død Klozapin vs. andre psykofarmaka 3.8 p<0.01

-

Walker AM et al. 1997

Ledningsforstyrrelser eller plutselig død

0,15 (aktuell bruk) (Klozapin) 0.28 (Nylig bruk) (Klozapin)

Aktuell vs. tidligere bruk (Klozapin) nylig vs. tidligere bruk (Klozapin)

2.22 4.19

-

20.05.2015

11

Khan et al. JAMA Psychiatry 2013

• The overall mortality was lower among patients with schizophrenia assigned to antipsychotic agents (both haloperidol and modern atypical antipsychotics) compared with patients with schizophrenia assigned to placebo.

Økt dødelighet med antipsykotika?

Tiihonen et al. Lancet 2013

• Langtidsbehandling med antipsykotika assosiert med lavere dødelighet enn ikke-bruk

20.05.2015

12

Mortality expressed as hazard ratios due to specific causes in patients with schizophrenia compared with the control sample.

Torniainen M et al. Schizophr Bull 2014;schbul.sbu1 64

These results indicate that both excess overall and cardiovascular mortality in schizophrenia is attributable to other factors than

antipsychotic treatment when used in adequate dosag es.

Krymper antipsykotika hjernen?

From: Relapse Duration, Treatment Intensity, and Brain Tissue Loss in Schizophrenia: A Prospective Longitudinal MRI Study

Longer duration of symptomatic relapse was significantly associated with smaller total cerebral brain tissue volume (panel A; β2=–1.55 cc/year), frontal lobe white matter volume (panel B; β2=–0.48 cc/year), and temporal lobe white matter volume (panel C; β2=–0.17 cc/year). Linear regression lines with negative slopes were generated based on longitudinal brain volume measures.

Andreasen N et al. Am J Psychiatry 2013; 170:609-15

20.05.2015

13

Hva betyr dette?

“… for eksempel, totalt tap av hjernevev forbundet med varighet av tilbakefall er 1,55 ml/ år, mens forlappstapet er 0,99 ml per år…

… for eksempel er totalt tap av hjernevev 0.56 ml/ år hos pasienter som mottar en gjennomsnittsdose 4 mg haloperidol over 1 år … (side 613)(Oversettelse ved Erik Johnsen)

Andreasen N et al. Am J Psychiatry 2013; 170:609-15

Vita et al. Biol Psychiatry 2015

3. Riktig bruk

• Oppstartstidspunkt?• Dose?• Varighet?• Medikamentfrie perioder?

• Kombinasjoner?• Depot eller tablett?

20.05.2015

14

Kombinasjonsbehandling?

• Ikke evidensbasert (med noen få mulige unntak)

Kroken&Johnsen, Curr Psychiatry Rep 2012;14:244-51

Kishimoto T et al. Schizophr Bull 2014;40:192-213

Depot eller tablett?

Kishimoto T et al. J Clin Psychiatry 2013;74:957-65

Speilbildestudier

20.05.2015

15

Korhortstudier

Tiihonen J et al. Am J Psychiatry 2011;168:603-9

4. Oppsummering

• Antipsykotika har moderate til store effektstørrelser, større i «effectivenessstudier»

• Små til moderate effektforskjeller mellom antipsykotika, større bivirkningsforskjeller

• MEN: Effekter og bivirkninger er uforutsigbare på individnivå

• Kombinasjonsbehandling ikke evidensbasert• Depot>tablett sannsynligvis ift

tilbakefallsforebygging

• Lavere dødelighet hos antipsykotikabrukere?

• Nevrotoksisitet?

Takk for oppmerksomheten!