OPPIACEI E TERAPIA DEL DOLORE E TOSSICOLOGIA (vedere anche le slide)Il dolore è un sintomo e un meccanismo biologico di allarme che può essere causato da diverse cause che alterano il benessere dell’individuo.Ci sono varie forme del dolore. Il dolore nocicettivo è quello più comune e quello che si tratta anche meglio ed è neuropatico dovuto a nocicettori somatici o viscerali stimolati da stimoli termici o meccanici. Ci sono sostanze liberate che stimolano i nocicettori. Questo dolore è infiammatorio e si può trattare con i farmaci antiinfiammatori non steroidei in associazione con oppiacei più deboli.Il dolore neuropatico è un dolore che è dovuto a delle alterazioni a livello della trasmissione nervosa per iperattivazione di alcuni recettori come quelli della NMDA o di altri recettori. Le vie del dolore sono le vie spino talamo corticale ovvero dalla periferia lo stimolo doloroso viene trasportato attraverso le vie ascendenti alla corteccia. Su queste vie si può intervenire a vari livelli con i farmaci.Si può bloccare il dolore tramite delle vie o tramite l’interruzione del blocco delle fibre oppure bloccando la produzione dei mediatori algogeni.La modulaizone delle vie nocicettive può quindi essere fatta a vari livelli. Quindi dopo uno stimolo nocivo abbiamo il rilascio di sostanze algogene che derivano dall’infiammazione quindi posso andare a bloccare la produzione di queste sostanze con i corticosteroidi. Gli oppiacei agiscono sull’eccitazione del neurone e sulle vie discendenti(che sono delle vie di modulazione del dolore). Questi farmaci sono utilizzati soprattutto nel dolore cronico.Il dolore va trattato ad intervalli regolari. Prima si parte con i FANS aspirina paracetamolo e poi con gli oppioidi deboli. Con il paziente ansioso e in stato di stress vanno dati anche adiuvanti. Il farmaco va dato quindi ad orari e non a richiesta quindi la terapia si imposta in modo continuo.L’oppio è il materiale prelevato dal papaverum somniferum da cui esce fuori una resina e poi gli alcaloidi che servono per la preparazione dei farmaci. Oppioidi sono delle molecole morfino simili di derivazione sintetica mentre gli oppiacei sono di origine naturali.L’oppio contiene una serie di alcaloidi diversi fra loro che appartengono a due gruppi: Tipo fenantrenico sostanze ad azione stupefacente che quindi danno stupor, morfina

cocaina codeina Benzinoisoquinoline papaverina FenilalchilamineLa maggior pate degli alcaloidi fanno parte delle prime due classi. Gli oppiodi si classificano in : agonisti forti: ossicodone e fentanil; agonisti deboli :codeina(utilizzata anche con il paracetamolo) e tramadolo che è utilizzato

in ortopedia come antidolorifico; agonisti e antagonisti: buprenorfina è una delle molecole utilizzate nella

tossicodipendenza da eroina e anche nella terapia del dolore.I recettori per gli oppioidi : Recettore mi( lettera greca) e media a livello sovra spinale e spinale l’effetto analgesico e

se stimolato in eccesso è responsabile della depressione respiratoria. Mi può dare stipsi e induce euforia e una sedazione importante, amenorrea o dismenorrea per alterazione secrezione della prolattina.

Recettore delta per analgesia sovra spinale spinale e gastrointestinale. Recettore kappa che ha un’azione importante nell’analgesia sovra spinale spinale azione

disforica la mediazione e sedazione.Farmaci:morfina metadone fentanil ossicodone e morfina sono potenti con il recettore mi codeina e pramadolo sono invece agonisti parziali del mu buprenorfina antagonista k e parziale di mi.

I recettori per gli oppiacei sono recettori associati a Gi e sono metabotropi.Effetti clinici hanno effetto analgesico e danno sollievo su dolore acuto e cronico minore sul dolore neuropatico che vengono usati come ultima ratio. Meccanismi d’azione: inibizione del sistema nocicettivo ascendente. attivazione del sistema del controllo del dolore discendente . inibizione della trasmissione a livello talamico. inibizione periferica de mediatori dalle cellule infiammatorie.Tolleranza in presenza del dolore è molto minore che in condizioni di utilizzo ricreativo ;).La tolleranza classica è nell’uso prolungato ed è dovuta dall’aumento dell’adenilato ciclasi in risposta dell’effetto degli oppioidi. Si può avere anche una tolleranza metabolica inducendo enzimi del metabolismo epatico. Comunque prevalentemente la tolleranza degli oppiacei è recettoriale.La tolleranza acuta è dovuta ad una tran fosforilazione dalla protein chinasi C che fosforilando il recettore lo inattiva.Effetti clinici degli oppioidi nella colica biliare non vanno utilizzati perché aumentano il tono dello sfintere di Oddi mentre invece si utilizzano nell’infarto miocardico colica renale ed edema polmonare acuto post traumi e interventi chirurgici.La somministrazione degli oppiacei deve essere cronica perché se si da solo quando c’è dolore se ne somministra tanto e poi non ho controllo del dolore. Reazioni avverse si provocano degli adattamenti cellulari che portano ad una tolleranza farmacologica o ad una alterata percezione del dolore e quindi aumento della dose per diminuita risposta clinica. Abbiamo anche modificazioni neurologiche e ormonali. Ad esempio diminuisce l’immunità cellulo mediata ( i tossicodipendenti sono tutti più suscettibili alle infezioni).Euforia, disforia, effetto gratificante. Danno la liberazione di dopamina nel nucleo accumbens e ipotalamo. Vanno quindi ad agire sul sistema dopaminergico che è la trasmissione più vecchia; danno miosi perché stimolano l’innervazione parasimpatica del muscolo costrittore della pupilla; depressione respiratoria per inibizioni dei centri respiratori del tronco encefalico; nausea e vomito per azione nell’area postrema del midollo allungato. A livello cardiovascolare ipotensione ortostatica per vasodilatazione dovuta a liberazione di istamina; inotropo e cronotropo negativo e diminuzione del prec arico e raramente un’azione cardiodepressiva; diminuzione motilità GI e diminuzioni secrezioni gastro bile pancreatica quindi avrò stipsi; muscolatura liscia spasmo dello sfintere stipsi e ritenzione urinaria; orticaria e prurito per liberazione di istamina; effetto immunosoppressivo è prevalentemente sulla immunità cellulo mediata soprattutto morfina ed eroina;costipazione.

MorfinaSomministrazione: non si utilizza per via endovenosa e si utilizza per intramuscolo sub cutanea o orale perché per via endovenosa dura poco quindi solo per uso ad esempio di infusione.Dose: 2,5-5 mg/5 minuti ??Durata azione:legame farmaco proteico: 30%metabolismo : morfina 3 glicuronide 6 ( + attivo)glicuronide e 3-6 glicuronide sono tutti metaboliti attiviemivita: 3 h quindi somministratori ripetute nell’arco della giornata.

Fentanile

Agonista di mi. Neurolectoanalgesia e neuro anestesia. I utilizza poi il naloxone e poi il soggetto si risveglia.Concentrazioni micro molari. È un farmaco liposolubile e assorbito molto bene e picco d’azione molto rapido per via della solubilità con metabolismo epatico ed escrezione renale con emivita di 4-4 ore. permette il controllo del dolore per 72 ore per via transcutanea.

MetadoneAgonista dei recettori miu ed un farmaco estremamente efficace con potenza 50 volte superiore a quella della morfina. È ben assorbito per via orale. La somministrazione infatti è orale ha una lunga emivita ed è efficace per diverse ore la insorgenza dell’azione terapeutica è rapida met epatica e escrezione renale.

CodeinaAssociazione con i FANS e assorito per via orale.

TramadoloAzione adiuvante ed agonista. L’azione adiuvante e inibisce la ricaptazione delle ammine biogene.

BuprenorfinaNon va somministrato dopo un oppiaceo agonista ad esempio dopo terapia con la morfina perché sennò ho crisi di astinenza devo quindi avere un passaggio graduale. L’azione antagonista la rende scevra da effetti psicotici come disofria. È ben assorbito per via orale e ha un potente metabolismo epatico e viene somministrato per via sub lingua per saltare il primo passaggio. Abbiamo poi un effetto tetto.

OssicodoneAgonista puro dei recettori mi con ottimo assorbimento per via orale con potenza analgesica simile a quella della morfina ed emivita vicina sempre a quela della morfinaSi utilizza morfina per le emergenze metadone per la terapia cronica ossicodone come farmaco simile alla morfina. E somministrabile per via orale. Nel dolore neuropatico prevalentemente antiinfiammatori o in associazione con gli oppiacei.