organiziraju jednodnevni simpozij Seminaria hepatologica ... · toksin, anilinske boje). U određenim dijelovima svijeta važnu ulogu u bolestima i tumorima U određenim dijelovima

organiziraju jednodnevni simpozij

Seminaria hepatologica:

TUMORI JETREMULTIDISCIPLINARNI PRISTUP

KLINIČKA BOLNICA DUBRAVA, ZAGREBZavod za gastroenterologiju Klinike za unutarnje bolesti,

Zavod za abdominalnu kirurgiju Klinike za kirurgiju, Klinički zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinički zavod za patologiju i citologiju

i Hrvatsko gastroenterološko društvouz potporu

Hrvatskog društva za ultrazvuk u medicini i biologiji Hrvatskog liječničkog zbora, Hrvatskog društva za hepatobilijarnu i pankreatičnu kirurgiju Hrvatskog liječničkog zbora,

Europske federacije društava za ultrazvuk u medicini i biologiji i Svjetske gastroenterološke organizacije

Petak, 12. prosinca 2014.Amfiteatar, II kat, Klinička bolnica Dubrava

Avenija Gojka Šuška 6, Zagreb, Hrvatska

Liver tumor LETAK A5 HR finalno.indd 1 12/9/14 12:19 PM

Poštovane kolegice i kolege,

Iznimna mi je čast i zadovoljstvo pozvati Vas na simpozij Tumori jetre - multidisci-plinarni pristup, koji će se održati 12. prosinca 2014. godine u Kliničkoj bolnici Dubrava u Zagrebu.

Tumori jetre predstavljaju značajan problem s kojim se liječnici različitih struka, od obiteljske medicine, gastroenterologije, radiologije, patologije i citologije, laboratorijske dijagnostike do kirurgije i onkologije svakodnevno suočavaju u svojoj praksi. Pri tom se otvaraju brojne dileme, počevši od problema adekvatnog probira i prepoznavanja rizičnih bolesnika, izbora adekvatne dijagnostičke metode, odluke kada pribjeći invazivnim dijagnostičkim metodama, te na kraju odluke o najboljem modalitetu liječenja suklad-no medicini utemeljenoj na dokazima. Nekada relativno rijedak u zemljama zapadne hemisfere, hepatocelularni karcinom (HCC) postaje sve veći epidemiološki i još uvijek terapijski problem. Zbog njegove rastuće incidencije Svjetska gastroenterološka orga-nizacija posvetila je prošle godine Svjetski dan digestivnog zdravlja (World Digestive Health Day) upravo HCC-u. Dostupnost novih dijagnostičkih metoda i lijekova također nije jednolika, uključujući i u Europi. Sve su ovo pitanja kojima ćemo se posvetiti na Simpoziju, tijekom kojeg će biti omogućen i hands-on training na najsuvremenijim ultrazvučnim uređajima, te će biti demonstrirana primjena ultrazvučnih kontrasta u dijagnostici tumora jetre.

S obzirom da je problematika multidisciplinarna, predavanja će održati renomirani stručnjaci iz zemlje i svijeta različitih struka i profila. Posebno smo ponosni što su pokroviteljstvo simpozija prihvatile Svjetska gastroenterološka organizacija (WGO) i Europska federacija društava za ultrazvuk u medicini i biologiji (EFSUMB), te će svi sudionici dobiti svjedodžbu EFSUMB-a o pohađanju skupa bodovanog od ovog renomiranog udruženja. Simpozij podupire i više hrvatskih stručnih društava koja se bave ovom problematikom. Ovim skupom željeli bi smo potaknuti što tješnju interdisciplinarnu suradnju i povezanost među kolegama, te na taj način doprinijeti unaprjeđenju i kvaliteti svekolike medicinske skrbi za naše bolesnike.

U tom smislu radujemo se Vašem dolasku te Vas pozivamo da se aktivno uključite u diskusiju i praktični dio programa.

S poštovanjem,

Predsjednik Organizacijskog odbora simpozijaDoc.dr.sc. Ivica Grgurević, dr.med.


ORGANIZACIJSKI ODBOR

Predsjednik: Ivica Grgurević

Članovi: Milan Kujundžić, Boris Brkljačić, Danica Galešić Ljubanović, Leonardo Patrlj, Željko Romić, Tomislav Bokun

Faculty: Gorana Aralica (Zagreb, Hrvatska) Tomislav Bokun (Zagreb, Hrvatska) Boris Brkljačić (Zagreb, Hrvatska) Josip Ćurić (Zagreb Hrvatska) Željko Čabrijan (Zagreb, Hrvatska) Tajana Filipec-Kanižaj (Zagreb, Hrvatska) Ivan Gunjača (Zagreb, Hrvatska) Ivica Grgurević (Zagreb, Hrvatska) Duško Kardum (Zagreb, Hrvatska) Milan Kujundžić (Zagreb, Hrvatska) Rajko Ostojić (Zagreb, Hrvatska) Leonardo Patrlj (Zagreb, Hrvatska) Željko Romić (Zagreb, Hrvatska) Ioan Sporea (Timişoara, Rumunjska) Anita Škrtić (Zagreb, Hrvatska) Tajana Štoos-Veić (Zagreb, Hrvatska) Adriana Unić (Zagreb, Hrvatska) Arndt Vogel (Hannover, Njemačka) Mirjana Vukelić-Marković (Zagreb, Hrvatska)

Emmanouil Tsochatzis (London, UK)

PROGRAM

08:30-09:00 Registracija09:00-09:10 Pozdravna riječ i otvaranje simpozija


1. SESIJA: PREGLED TUMORA JETRE Moderatori: Milan Kujundžić, Emmanouil Tsochatzis,

Ivica Grgurević09:10-09:25 Patohistološka i molekularna klasifikacija tumora jetre

(Gorana Aralica)09:25-09:40 Benigni tumori (Tomislav Bokun)09:40-09:55 Primarni maligni tumori (Ivan Gunjača)09:55-10:10 Sekundarni tumori-metastaze (Željko Čabrijan)10:10-10:25 Suvremene smjernice za dijagnostiku i terapiju HCC-a

(Rajko Ostojić)

10:30-11:00 Stanka za kavu + Hands-on ultrazvuk

2. SESIJA: DIJAGNOSTIČKE METODE ZA TUMORE JETRE Moderatori: Boris Brkljačić, Duško Kardum, Ioan Sporea11:00-11:15 Serološki testovi (Adriana Unić / Željko Romić)11:15-11:30 MSCT i MRI (Mirjana Vukelić-Marković)11:35-11:50 Ultrazvuk: B-mod, CDI, elastografija (Ivica Grgurević)11:50-12:10 Kontrastom pojačani ultrazvuk (Ioan Sporea)12:10-12:30 Minimalno invazivne metode tkivne dijagnostike: FNA i

FNB (Tajana Štoos-Veić / Anita Škrtić)

12:30- 14:00 Hands-on ultrazvuk13:00-14:00 RUČAK

3. SESIJA: LIJEČENJE HCC-a Moderatori: Rajko Ostojić, Arndt Vogel, Ivica Grgurević14:00-14:15 Kirurško liječenje (Leonardo Patrlj)14:15-14:30 Lokalne ablativne metode: RFA i PEI (Boris Brkljačić)14:30-14:45 Sustavno liječenje (Arndt Vogel)14:45-15:00 Transplantacija jetre (Tajana Filipec-Kanižaj)15:00-15:15 Lokoregionalne terapije kandidata za transplantaciju

(Emmanouil Tsochatzis)15:15-15:30 TACE/TAE (Josip Ćurić)

15:30-16:00 Zaključci i zatvaranje simpozija


PATOHISTOLOŠKA I MOLEKULARNA KLASIFIKACIJA TUMORA JETREGorana AralicaKlinički zavod za patologiju i citologiju, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska, Zavod za patologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

Jetra je sijelo brojnih i patohistološki vrlo raznolikih tumora (1,2). Oni mogu biti primarni, nastali iz stanica koje su normalne konstitucionalne sastavnice jetrenog parenhima (hepatociti, bilijarni epitel, vezivo, krvne i limfne žile). Sekundarni ili metastatski tumori nastali hematogenim širenjem malignih tumora iz drugih organa su češći. Metastatski tumori nastaju u necirotičnoj jetri, dok su metastaze u cirotično promijenjenu jetru iznimno rijetke. Najčešće su sekundarni tumori maligni tumori porijekla gastrointestinalnog trakta i gušterače. Primarni tumori jetre mogu biti epitelni, mezenhimalni, porijekla zametnih stanica te limfomi, a po svom biološkom ponašanju benigni i maligni. Razlikujemo i premaligne lezije i promjene pridružene malignomima. U skupini benignih epitelnih tumora najčešći su hepatocelularni adenom te fokalna nodularna hiperplazija koja i nije prava hepatocitna neoplazija, već tumorozna proliferacija hepatocita. Promjene udružene s malignošću i premaligne lezije hepatocita su krupnostanična i sitnostanična promjena te displastični noduli. Maligni epitelni tumori su hepatocelularni karcinom i varijante, hepatoblastom te nediferencirani karcinom. Udio u epitelnim tumorima imaju i tumori porijekla bilijarnog epitela. Benigni su adenom stanica žučnih kanalića (engl. bile duct adenoma), mikrocistični adenom i bilijarni adenofibrom. Premaligne lezije su bilijarna intraepitelna neoplazija (BilIN 1-3), intraduktalna papilarna neoplazma (IPN) te mucinozna cistična neoplazma (MCN). Maligni su kolangiokarcinom te uz IPN i MCN udruženi invazivni karcinomi. Mora se naglasiti i postojanje mješovitih malignih tumora te onih nepoznatog/nesigurnog porijekla. Najčešći iz ove skupine je mješoviti hepatocelularni i kolangiocelularni karcinom. U skupini mezenhimalnih tumora češći su benigni, i to hemangiomi. Ovoj skupini pripadaju i angiomiolipomi, limfangiomi i dr. Od primarnih malignih mezenhimalnih tumora najvažnije je spomenuti angiosarkom i epiteloidni heamangioendoteliom. Rijetko se u jetri mogu javiti i tumori zametnih stanica te limfomi, pri čemu treba biti vrlo oprezan u dijagnozi i isključiti mogućnost metastaze/sistemskog širenja bolesti iz drugog primarnog sijela. Što se tiče dobne raspodjele, u ranoj dječjoj dobi češći su infantilni hemangiom, hamartomi te hepatoblastomi, a u starije djece i adolescenata češća je fibrolamelarna varijanta karcinoma i embrionalni sarkom. Kod muškaraca je češći hepatocelularni karcinom,. a u žena hepatocelularni adenom ili mucinozna cistična neoplazma. Predisponirajuće bolesti jetre za razvoj tumora su infekcija virusima hepatitisa B i C uz razvoj kronične upale, ciroza različite etiologije te izloženost tvarima iz okoliša ili lijekovima (npr. afla toksin, anilinske boje). U određenim dijelovima svijeta važnu ulogu u bolestima i tumorima hepatobilijarnog sustava imaju i parazitarne infekcije. Osim toga, bitne su i upalne bolesti


bilijarnog sustava, npr. primarna bilijarna ciroza ili sklerozirajući kolangitis. Dijagnostika tumora jetre je vrlo raznolika, no treba napomenuti da je uz druge danas dostupne metode, ipak tkivna (patohistološka, ili kada to nije moguće, citološka) dijagnoza “zlatni standard” za daljnju odluku o terapijskim postupcima. Kao i u drugim segmentima tumorske patologije, i kod jetrenih tumora genetske analize, odnosno metode molekularne dijagnostike imaju sve veći značaj. Možda je to najizraženije u subklasifikaciji hepatocelularnih adenoma (HA), koji se upravo na bazi genetskih analiza (određenih mutacija koje mogu biti prisutne) te histoloških karakteristika dijele na 4 tipa. Do sada otkrivene genetske promjene kod hepatocelularnog karcinoma su vrlo brojne, ovise i o eventualnoj podležećoj bolesti jetre, no niti jedna se za sada ne smatra dijagnostički neophodnom.

Reference1. Bosman FT, Carnerio F, Hruban RH, Theise ND (Eds.). WHO Classification of Tumours of the Digestive System.

4th Edition. IARC, Lyon, France, 2010.

2. Burt A, Portmann B, Ferrell L. MacSween’s Pathology of the Liver. 6th Edition. Churchill Livingstone Elsevier, 2012.

3. Dhingra S, Fiel I. Update on the New Classification of Hepatic Adenomas: Clinical, Molecular, and Pathologic Characteristics. Arch Patholo Lab Med. 2014;138:1090-1097.

BENIGNI TUMORI JETRETomislav BokunZavod za gastroenterologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska

Benigni tumori jetre među najčešćim su tumorima u ljudi. S obzirom na veliku dostupnost i učestalo korištenje sve naprednijih slikovnih dijagnostičkih metoda (UZV, MSCT, MR) u obradi raznih stanja ili bolesti, ovi tumori sve češće bivaju dijagnosticirani kod ljudi bez simptoma ili znakova koji bi upućivali na bolest jetre (tzv. ‘incidentalomi’). Iako mogu nastati praktički iz bilo koje vrste stanica prisutnih u jetri – hepatocita, stanica biljarnog trakta, endotelnih stanica ili drugih mezenhimalnih stanica, nekoliko je vrsta benignih tumora jetre klinički značajno s obzirom na pojavnost i dijagnostičko-terapijske implikacije (hemangiomi, ciste, fokalna nodularna hiperplazija - FNH i hepatocelularni adenomi -HCA), dok su ostale vrste manje značajne (nodularna regenerativna hiperplazija – NRH, adenomatoza jetre, angiomiolimomi, lipomi, mezenhimalni hamartomi, hepatobilijarni cistadenomi, mucinozne cistične neoplazme). S obzirom na vrlo veliku pojavnost ‘incidentaloma’ u jetri te da često postoji velika sličnost između benignih i nekih malignih tumora gledano određenom dijagnostičkom slikovnom metodom, ovi tumori često predstavljaju dijagnostički problem koji zahtjeva dodanu, često i skupu obradu, sa svrhom potvrde prirode nađenog tumora. Iz tog razloga nužno je dobro poznavanje ove skupine tumora i dijagnostičkih-terapijskih smjernica, kako bi se smanjilo opterećenje zdravstvenih resursa, a pacijente poštedilo nepotrebnih dijagnostičkih i terapijskih postupaka. Nakon što je nađen tumor jetre u asimptomatskog bolesnika, potrebno je ispitati


osobnu i obiteljsku anamnezu malignih bolesti, anamnezu aktualnih ili preboljenih hepatitisa ili drugih bolesti jetre, podatke o uzimanju alkohola, uživanju intravenskih opojnih druga, ranijim primanjima krvnih pripravaka te uzimanju pripravaka spolnih hormona. U sklopu obrade može se učiniti biokemijske nalaze koji ukazuju na oštećenje jetre ili sintetsku funkciju jetre te serologiju na virusne hepatitise i tumorske markere. Konačna dijagnoza najčešće se postavlja na temelju kombinacije nalaza slikovnih metoda. Kod asimptomatskih pacijenata sa hemangiomima, FNH ili cistama, ukoliko je postavljena pouzdana dijagnoza, nije potrebo daljnje praćenje niti liječenje, dok god nema simptoma. Iznimka su pacijentice sa velikim subkapsularnim hemangiomima koje planiraju trudnoću. Kod njih treba razmotriti kirurško liječenje prije trudnoće s obzirom na povećan rizik od rupture tijekom trudnoće. Kod asimptomatskih pacijenata sa hepatocelularnim adenomima, odluku o ‘preventivnom’ kirurškom liječenju treba donijeti na temelju procijene rizika od krvarenja i maligne transformacije, što oboje poglavito ovisi o veličini te genetskom i patohistološkom tipu tumora). U koliko pacijenti sa benignim tumorima jetre imaju simptome, što je u većini slučajeva vezano uz velike tumore (efekt mase) i komplikacije vezane uz tumore (nekroza unutar tumora, krvarenje, infarkt, tromboza, upala, bilijarna opstrukcija, Kassabach-Meritt sindrom), potrebno je razmotriti kirurško liječenje, a u određenim kliničkim slučajevima u obzir dolazi i arterijska embolizacija. Osim kod simptomatskih te asimptomatskih pacijenata sa visokim rizikom od komplikacija, u rijetkim slučajevima kada dijagnostička obrada ne uspije potvrditi prirodu s tumora, indicirano je dijagnostičko kirurško liječenje.

Reference Marrero JA, Ahn J, Rajender Reddy K; Americal College of Gastroenterology. ACG clinical guideline: the diagnosis and management of focal liver lesions. Am J Gastroenterol. 2014 Sep;109(9):1328-47

Chiche L, Adam JP. Diagnosis and management of benign liver tumors. Semin Liver Dis. 2013 Aug;33(3):236-47.

Nault JC, Bioulac-Sage P, Zucman-Rossi J. Hepatocellular benign tumors-from molecular classification to personalized clinical care. Gastroenterology. 2013 May;144(5):888-902.

LOKALNE ABLATIVNE METODE – PERKUTANA INSTILACIJA ETANOLA I RADIOFREKVENCIJSKA ABLACIJABoris BrkljačićZavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska

Perkutana ablacija omogućuje izravno liječenje tumorskih tvorbi u jetri pod nadzorom slikovnih metoda, najčešće ultrazvuka i kompjutorizirane tomografije. Koriste se kemijske ablacijske metode i termalne metode ablacije. Među kemijskim metodama najčešće je korištena perkutana


instilacija etanola. Moguće je instilirati i octenu kiselinu ili natrijev hidroksid. Među termalnim metodama ablacije najčešće se koriste one koje upotrebljavaju visoku temperaturu, poput radiofrekvencijske ablacije i mikrovalne ablacije, dok nisku temperaturu, odnosno smrzavanje lezije se vrši krioablacijom. Rjeđe se koristi injiciranje kipuće vode u leziju, intersticijska laserska terapija, ablacija visokofokusiranim ultrazvukom (HIFU). Posljednjih godina uvedena je u uporabu i ireverzibilna elektroporacija. Perkutana instilacija etanola (PIE) se koristi u liječenju HCC već tridesetak godina i mogućnosti i ograničenja su dobro poznati. Koristi se 96% etanol, koji se injicira u lezije kroz igle u pravilu od 21-22 gauge pod nadzorom UZV. U pravilu se koristi lokalna anestezija i sedacija zbog bolova, a u iznimnim slučajevima se može rabiti i opća anestezija. Etanol može izazvati destrukciju relativno velikog obujma tumora pri jednoj ablaciji, odnosno može izazvati kompletnu destrukciju tumora ako se instilira na pravilan način. Naširoko se koristi za liječenje malih HCC, ≤ 3 cm u promjeru. Ukupni volumen potreban za ablaciju se izračunava prema posebnim tablicama, a instilira se u više navrata, u pravilu u razmaku od 1-2 puta tjedno, dok se ne postigne ukupni volumen. Mi ne instiliramo više od 15 ml odjednom. Teorijski se procedura može vršiti ambulantno, ali preferiramo da su pacijenti hospitalizirani zbog mogućnosti komplikacija. Liječenje je indicirano kod HCC s tipičnim slikovnim osobinama / histološki potvrđenim, neresektabilnim ili kod pacijenata koji odbijaju operaciju, u slučajevima bez infiltracije vene porte i ekstrahepatalnih metastaza, bez refraktornog ascitesa i s odgovarajućim koagulacijskim statusom. Velika je prednost PIE što se mogu liječiti lezije bez obzira na lokalizaciju, uključujući lezije blizu ošita, srca, ruba jetre i krvnih žila. Rezultati PIE u velikim japanskim studijama (685 pacijenata, Shiina S, Hepatology 2003) pokazuju da je kod HCC srednje veličine 2.8 ± 1.5 cm (Child A 62%; Child B 33%) jednogodišnje preživljavanje bilo 91%, trogodišnje 67.7%, desetogodišnje 19%, a 15-godišnje 9.7%. Nakon što je u uporabu uvedena radiofrekvencijska ablacija (RFA) PIE se u pravilu provodi samo kod pacijenata kod kojih nije moguće izvesti RFA na siguran način. To su pacijenti s bilioenteričnim anastomozama (RFA često dovodi do apscesa jetre), pacijenti s adhezijama između lezija i GI sustava, pacijenti s lezijama nepovoljne lokalizacije za RFA, itd. RFA je etablirana metoda termalne ablacije koja uključuje visoko frekventnu izmjeničnu struju da bi se ablirali tumori jetre, bubrega, pluća, dojke, kostiju. Tumor je izložen jakom polju izmjenične struje (375-500 kHz) koja se uvodi u leziju preko unipolarne ili bipolarne elektrode, a ionsko trenje u oscilirajućem električnom polu uzrokuje zagrijavanje tkiva. Djelotvornost RFA u jetri je ograničena nemogućnošću postizanja dovoljno velikog ablacijskog obujma da bi se osigurao slobodan rub tumora. Osim toga unipolarna RFA podiže tjelesnu temperaturu čak do 1.5°C jer struja prolazi kroz tijelo između RF elektrode i uzemljenja. Novija metoda mikrovalne ablacije ima nekoliko prednosti na RFA iako su antene za MWA bitno skuplja od elektroda RFA.


TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLISATION (TACE) TREATMENT FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMAJosip ĆurićDepartment of diagnostic and interventional radiology, University hospital Dubrava, Zagreb, Croatia

Conventional transarterial chemoembolization (TACE) is defined as infusion of a mixture of chemotherapeutic agents, with or without ethiodized oil, followed by embolization with permanent particles or temporary embolic materials. TACE was first introduced in 1977 by Dr. Yamada, who exploited hepatocellular carcinoma’s (HCC) preferential blood supply from the hepatic artery for the delivery of antitumor therapy. Two studies in 2002 showed that that this procedure provides a statistically significant survival advantage compared with the best supportive care in selected patients with well-preserved liver function. On the basis of the BCLC algorithm, patients in early-stage disease (BCLC stage A) are suitable for curative therapies. For unresectable intermediate-stage HCC the current standard treatment is c-TACE. Several large case series have shown the efficacy of c-TACE. Recent scientific evidence showed that lipiodol is not able to slowly release chemotherapeutic agents into neoplastic tissue, and some systemic effects may be related to a high level of drug being rapidly released into the systemic circulation. To overcome this weakness in c-TACE, microspheres loaded with chemotherapeutic agents have been used in such procedures. This characteristic of the microspheres allows for the delivery of large amounts of drugs to the tumor for a prolonged period of time, thereby decreasing plasma levels of the chemotherapeutic agent and potentially the related risk of systemic effects. The rationale for this new TACE technique, known as drug-eluting beads–transarterial chemoembolization (DEB-TACE), is to prolong the contact time between cancer cells and the chemotherapeutic agents and to avoid systemic effects of chemotherapeutics. However, to date, the benefits of DEB-TACE versus TACE remain unclear. Recent meta-analysis shows that DEB-TACE provides significantly better tumor response compared with conventional TACE. One-year and 2-year survival are better with DEB-TACE. Future randomized controlled trials focused on long-term survival rates will be able to confirm if DEB-TACE can totally replace c-TACE as the standard treatment for patients with nonresectable hepatic neoplasms.

References:Quality-Improvement Guidelines for Hepatic Transarterial Chemoembolization. Basile A, Carrafielo G, Ierardi AM, et al.. Cardiovasc Intervent Radiol 35(4):765-74

Llovet JM, Real MI, Montana X et al (2002) Arterial embolization or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 59(9319):1734–1739

Lo CM, Ngan H, Tso WK et al (2002) Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 35:1164–1171


Malagari K, Pomoni M, Kelekis A et al (2010) Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicineluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol 33(3):541–551

HCC I TRANSPLANTACIJA JETRETajana Filipec KanižajZavod za gastroenterologiju, Klinička bolnica Merkur, Zagreb, Hrvatska

Transplantacija jetre rutinska je metoda liječenja bolesnika s komplikacijama akutnog i kroničnog zatajenja jetre. U Republici Hrvatskoj godišnje se učini 120 transplantacija jetre kadaveričnih donora. Udio bolesnika transplantiranih radi malignih bolesti iznosi 15%. U većine (90%) bolesnika radi se o hepatocelularnom karcinomu (HCC), rjeđe holagiocelularnom karcinomu ili izoliranim jetrenim metastazama neuroendokrinih tumora. Udio bolesnika transplantiranih radi HCC-a je u stalnom je porastu. Navedeno se može pripisati sve većoj učestalosti HCC-a kod bolesnika svih etiologija ciroze jetre (poglavito onih s kroničnim hepatitisom B i C), ali i činjenici da bolesnici s malignim bolestima imaju prioritetni status na listi. Temeljem suradnje s Eurotransplantom, u Republici Hrvatskoj postupak transplantacije indiciran je u dijela bolesnika kod kojih je HCC dimenzijama u milanskim kriterijima ( jedna žarišna promjena do 5 cm promjera ili maksimalno 3 promjene pojedinačnog promjera manjeg od 3 cm bez makrovaskularne invazije). Petogodišnje preživljenje ovih bolesnika iznosi 75% i odgovara prosječnom petogodišnjem preživljenju transplantiranih bolesnika radi ostalih indikacija. Rizik recidiva HCC nakon transplantacije, u okvirima milanskih kriterija, iznosi 10%. Pojedini centri u sjevernoj Americi provode transplantaciju jetre prema nešto širim kriterijima. Petogodišnje preživanje tih bolesnika iznosi 70%. Primjerice, prema UCSF kriterijima grupe iz San Francisco-a dozvoljeni promjer solitarnog tumora iznosi 6,5 cm, a kod multicentričnog tumora tolerira se postojanje do 3 promjene maksimalnog promjera do 4,5 cm. Grupa autora iz Toronta s istim rezultatima provodi transplantaciju bez restrikcije u broju i dimenzijama tumora, ali uz isključenje bolesnika sa slabo diferenciranim HCC i/ili makrovaskularnom invazijom. Uloga neoadjuvantne terapije prije transplantacije u bolesnika s tumorskim dimenzijama izvan milanskih kriterija nije jasno definirana. U KB Merkur 18,5% bolesnika podvrgava se postupcima TACE prije transplantacije s ciljem smanjenja tumorske mase. Primjena terapije provodi se u vremenu 3-6 mjeseci. Osim učinka terapije na tumorsku masu procjenjuje se i rizik porasta tumorske mase povezan s nepovoljnom biologijom tumora i posljedično povećanim rizikom za povrat HCC-a. Na nepovoljni odgovor neoadjuvantne terapiju utječu: tumorska masa veća od 7,5 cm, AFP veći od 400 ng/mL, multicentrični tumor s infiltrativni rastom i vaskularnom invazijom te HCV infekcija. U bolesnika s tumorskim promjenama unutar milanskih kriterija neoadjuvantna terapija preporuča se ukoliko je očekivano čekanje bolesnika na listi duže od 6 mjeseci. Cilj navedene terapije je stabilizirati tumorsku bolest i posljedično rizik diseminacije


Rizik recidiva HCC nakon transplantacije, osim s brojem tumora i veličinom pojedinačne lezije, povezan je i s makro- i mikrovaskularnom invazijom, stupnjem diferencijacije, prisutnošću mikrosatelitskih čvorova, aleličnom nestabilnosti i razinom AFP većom od 400 ng/mL. Post-transplantacijski svi su bolesnici doživotno podvrgnuti imunosupresivnom liječenju. Ono višestruko povećava rizik svih malignih bolesti pa i recidiva HCC-a. Navedeno je poglavito povezano s učincima kalcijneurinskih inhibirota (ciklosporin, takrolimus). Pozitivni antitumorski učinci mTOR inhibitora u onkološkim protokolima za liječenje solidnih tumora otvorili su pitanje primjene navedenih imunosupresiva u transplantiranih bolesnika s malignim bolestima. Retrospektivnim analizama dokazana je smanjena učestalost malignih bolesti i recidiva HCC nakon transplantacije jetre u bolesnika liječenih sirolimusom i everolimusom. Prospektivne, kontrolirane studije od kojih se očekuje definitivni odgovor o ulozi ovih lijekova su u tijeku.

ReferenceEASL – EORTC guidelines EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Managemen of hepatocellular carcinoma J Hepatol 2012; 56:908-43.

Mazzaferro V et al. Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis NEJM 1996; 334:693-700.

Clavien P et al. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report Lancet Oncol 2012; 13(1):11-22.

Toso C et al. Sirolimus-based immunosuppression is associated with increased survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010;51(4):1237-43.

ULTRAZVUČNA DIJAGNOSTIKA TUMORA JETRE: B-MODE, OBOJENI DOPPLER, ELASTOGRAFIJAIvica GrgurevićZavod za gastroenterologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska

Ultrazvuk je najčešće prva slikovna metoda koja se primjenjuje u obradi bolesnika sa sumnjom na bolesti jetre uključujući i tumore jetre. Razlog tome je njegova široka dostupnost, neškodljivost, te mogućnost prikaza promjena u jetri iz više projekcija, u stvarnom vremenu. Pored toga korištenjem različitih modaliteta ultrazvučnog prikaza (morfološkog prikaza u sivoj skali, vaskularizacije i hemodinamike, imbibicije kontrastom, te tvrdoće žarišnih promjena u jetri, kao i samog jetrenog parenhima) dobiva se višedimenzionalna informacija na temelju koje se može pouzdano definirati vrsta tumora ili žarišne promjene koja je predmet interesa. Najčešći benigni tumori detektirani UZV-im su hemangiomi koji se mogu naći u oko 7% pregledanih bolesnika. Oni su hiperehogeni, homogeni, bez haloa, najčešće bez detektabilnog protoka, te elastografski mekani. Atipični hemangiomi imaju drukčiju morfološku sliku, te su potrebne


dodatne, kontrastom pojačane pretrage radi njihove ispravne karakterizacije. Fokalna nodularna hiperplazija (FNH) je benigna pseudotumorska lezija režnjate strukture, različite ehogenosti, a karakterističan doplerski nalaz je prikaz arterije u središtu lezije te konvergirajućih arterija koje spajaju periferiju s centralnom arterijom. Spektralnom analizom dobivaju se protoci visokih sistoličkih brzina, no niskog indeksa otpora (RI), obično ispod 0,6. Ovisno o količini fibroze u FNH elastografski nalaz je varijabilan. Adenom jetre je benigni tumor različite ehostrukture, a doplerom se može prikazati venski protok u žilama unutar tumora, dok se arterijski protok ne detektira. Ovi tumori su obično mekani. Hepatocelularni karcinom (HCC) u preko 80% slučajeva nastaje na podlozi ciroze. Obično se prikazuje kao hipoehogeni čvor koji se izdvaja od okoline, te ovisno o veličini pokazuje značajke ekspanzivnosti, tj. razmicanje okolnih krvnih žila i žučovoda. Karakterističan nalaz doplerske analize jest prikaz arterijske vaskularizacije unutar tumora, pri čemu se kod manjih tumora dobivaju visoke sistoličke brzine i visoki RI, dok je kod većih tumora moguća miješana slika zbog stvaranja patoloških AV shuntova i displastičnih promjena u stijenkama tumorskih arterija. HCC je u prosjeku tvrđi u odnosu na benigne tumore, s tim da je distribucija tvrdoće nejednolika ovisno o njegovoj građi, a najviša je na periferiji tumora. Intrahepatalni kolangiokarcinom je u početnoj fazi najčešće izoehogen, dok kasnije može imati različitu UZV strukturu, za razliku od HCC-a slabo je vaskulariziran i elastografski tvrd. Metastaze u jetri imaju različit UZV izgled ovisno o svom primarnom podrijetlu. Često imaju hipoehogeni halo na periferiji, a unutarnja struktura varira, te može biti solidna (najčešće), ali i cistično izmijenjena uslijed nekroze. Većina metastaza iz probavnih organa su slabo vaskularizirane, dok su metastaze karcinoma bubrega, melanoma ili neuroendokrinih tumora bolje vaskularizirane. Prema studiji kineskih autora, ukoliko se detektira intratumorska arterija, metastaze ali i primarni maligni tumori jetre imaju viši RI u odnosu na benigne tumore, pri čemu prijelomna vrijednost RI iznosi 0,6. Metastaze su elastografski najčešće tvrde, no to može varirati ovisno o prisutnosti nekroze.

ReferenceGaiani S. J Hepatol 2001.; Young LK. Radiology 1998; Bartolozzi C. Eur Radiol 1997;

Kudo M. Intervirology 2004; Wang Y. World J Gastroenterol 2004.; Davies G. Br J Radiol 2011.

PRIMARNI MALIGNI TUMORI JETREIvan GunjačaZavod za gastroenterologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska

Najčešći primarni maligni tumoru jetre su hepatocelularni karcinom (HCC) i kolangiokarcinom (CC). HCC je najčešća i klinički najvažnija primarna novotvorina jetre. Javlja se češće kod muškaraca nego kod žena i geografska distribucija znatno varira. U područjima s visokom incidencijom,


kronična infekcija s HBV ili HCV je dobro poznat uzrok. Bolesnici s cirozom imaju značajan rizik od razvoja ove zloćudne bolesti. α-fetoprotein i PIVKA-II su tumorski-markeri koji se koriste u detekciji ove bolesti. Dijagnostika ultrazvukom, CT-om ili MR-om omogućuje dijagnozu u ranom stadiju, kada bi tumor mogao biti izlječiv resekcijom, transplantacijom jetre, ili ablacijom tumora . Ovim metodama može se postići 5-godišnje preživljavanje veće od 50%. Bolesnici s malim solitarnim tumorima i jako dobro očuvanom funkcijom jetre su najbolji kandidati za kirurške resekcije. Transplantacija jetre je opcija za bolesnike koji nisu dobri kandidati za resekcije, posebno onih u Milano kriterijima (osamljeni tumori ≤5 cm i do tri čvorića ≤3 cm). Perkutana ablacija je najčešće korištena metoda liječenja, ali je njezina učinkovitost ograničena veličinom tumora i lokalizacijom. U asimptomatskih bolesnika s multifokalnom bolesti bez vaskularne invazije ili ekstrahepatičkog širenja, kemoembolizacija može pomoći u preživljenju. Rezultati randomiziranih ispitivanja sorafenibom pokazali poboljšanje preživljavanja kod bolesnika s uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom, sugerirajući da je molekularna ciljana terapija mogla biti učinkovita u liječenju. Intrahepatični kolangiokarcinom drugi je najčešći intrahepatični primarni rak, koji nastaje iz žučnog epitela. Javlja se prvenstveno u sredovječnih i starijih osoba bez očitih spolnih razlika. Njegova pojava široko varira između zemljopisnih područja, a najveća učestalost je u jugoistočnoj Aziji. Učestalost ove bolesti je u porastu u zapadnim zemljama. Visoko rizični faktori za razvoj CC su jetrene infekcije, kancerogeni nitrozo-spojevi, intrahepatična kolelitijaza i primarni sklerozirajući kolangitis. CA 19-9, CEA i CA 125 su tumorski markeri povezani sa CC. Dijagnostika ultrazvukom, CT-om ili MR-om te biopsija jetrene lezije omogućuje dijagnozu ove bolesti. Ovi tumori napreduju podmuklo uzrokujući zatajenje jetre, bilijarnu sepsu i kaheksiju. Kirurška resekcija CC je metoda liječenja u samo malom postotku bolesnika. Iako se CC prethodno smatrao kontraindikacijom za transplantaciju jetre, novi protokoli sa neoadjuvantnom kemoradioterapijom stvaraju uvjete za dugoročno preživljavanje nakon transplantacije jetre. Radiofrekventna ablacija, kemoembolizacija, ablativna fotodinamička terapija metode su koje se mogu primijeniti kao palijativni načini liječenja. Kombinirani hepatocelularni i kolangiokarcinom (kombinirani tumor) je agresivni zloćudni tumor s lošijom prognozom od običnog HCC-a. Jetreni cistadenokarcinom rijedak je tumor jetre sa multilokularnim cistama ispunjenim mucinoznom tekućinom. Nakon kirurške resekcije prognoza je dobra. Tumori hematopetskog sustava, angiosarkom i teratom spadaju u rjeđe maligne tumore jetre, dok je hepatoblastom najčešći jetreni tumor kod djece.

ReferenceHashem B. El-Serag, Hepatocellular Carcinoma, N Engl J Med 2011; 365:1118-1127, September 2011;

Clavien PA, Malignant Liver Tumors: Current and Emerging Therapies, Willey-Blackwell Publishing, 2010;

Ustundag Y, Bayraktar Y, Cholangiocarcinoma: A compact review of the literature, World J Gastroenterol 2008 November 14; 14(42): 6458-6466


KIRURŠKO LIJEČENJE HEPATOCELULARNOG KARCINOMALeonardo PatrljZavod za abdominalnu kirurgiju, Klinika za kirurgiju, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska

Postoje tri načina kirurškog liječenja hepatocelularnog karcinoma: resekcija, transplantacija jetre, metode lokalnog razaranja tumora: radiofrekventna ablacija (RFA) i perkutana injekcija etanola (PEI). Kirurška resekcija predstavlja najučinkovitiji način liječenja u bolesnika kod kojih je moguće postići resekcijske rubove bez tumora, sa adekvatnim ostatnim volumenom jetrenog parenhima. U bolesnika s cirozom jetre moguć je resekcijski zahvat ukoliko je riječ o solitarnoj leziji bez klinički manifestne portalne hipertenzije. Kirurška resekcija većeg broja lezija jest moguća, ali uz veću stopu komplikacija. Metode RFA i PEI predstavljaju moguću alternativu kirurškoj resekciji kod većeg broja lezija pod uvjetom da ukupna brojka ne prelazi 5, a ukupni promjer 5cm. Tranplantacija jetre kao oblik kirurškog liječenja dolazi u obzir kod bolesnika sa solitarnom lezijom promjera do 5 cm ili ukoliko postoje 3 žarišta promjera do 3cm, pod uvjetom da je riječ o neresektabilnim lezijama. Prema Milanskim kriterijima 5-godišnje preživljenje bez razvoja prisutnosti bolesti može se očekivati u 65% bolesnika nakon transplantacije jetre. Prema objavljenim rezultatima, recidivi hepatocelularnog karcinoma javljaju se u 50-70 % bolesnika u petogodišnjem periodu nakon učinjene kirurške resekcije jetre s negativnim resekcijskim rubovima.

SUVREMENE SMJERNICE ZA DIJAGNOSTIKU I TERAPIJU HCC-ADavor RadićZavodu za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb, Hrvatska

Određivanje stadija bolesti je ključno u predviđanju prognoze bolesnika i adekvatnog terapijskog postupka. Razvijen je veliki broja različitih sustava za određivanje stadija hepatocelularnog karcinoma (HCC) kao što su TNM[1], Okuda, CLIP [2,3], BCLC [4], CUPI[5], JIS. Svaki od ovih sustava ima svoje prednosti i nedostatke, te ne postoji konsenzus oko kliničke primjene određenog sustava. Treba napomenut da je samo kod tri sustava prediktivnost potvrđena i kliničkim istraživanjima. To su: Barcelona Clinic Liver Cancer Staging (BCLC), Cancer of the Liver Italian Program( CLIP) i Japan Integrated Staging Score (JIS). BCLC sustav je široko korišten sustav za određivanje stadija HCCa, osmišljen s ciljem utvrđivajna načina liječenja ovisno o stadiju bolesti. Iako se BCLC sustav koristi već dugi niz godina kao validan prognostičko-terapijski alat, klinička iskustva potkrepljena rezultatima epidemioloških i kliničkih istraživanja ukazuju da su preporuke koje proizlaze iz algoritma „prekonzervativne“ prema određenim skupinama


pacijenata (BCLC-C). Umjesto aktivnog kurativnog pristupa liječenja, sustav preporuča palijativni pristup skračujući preživljenje određenih skupina. Stoga, postoji potreba za novim sustavima kojima će se lakše identificirati skupine pacijenata koje se mogu liječiti agresivnijim terapjskim opcijama. Jedan takav sustav je HKLC sustav koji u odnosu na BCLC sustav ima razrađeniji i agresivniji algoritam s boljim preživljenjem. [6] Zadnjih godina svjedoci smo značajnog napretka u dijagnozi i liječenju HCCa. Međutim, otežano utvrđivanje tumora u ranim stadijima bolesti, brzo napredovanje, loša prognoza ostaju glavni problemi u liječenju tumora. Kirurška reskecija tumora i/ili transplantacija jetre se smatra i dalje osnovom lječenja HCC. Kod 80% bolesnika dijagnoza se postavlja u uznapredovalom stadiju bolesti tj. kada više nije moguće liječenje potencijalno kurativnim metodama. Tada se preporuča liječenje jednom ili kombinacijom mnogobrojnih ne kirurških metoda kao što su PMCT (perkutana mikrovalna koaguloterapija), RFA (perkutana radiofrekventna ablacija),PEIT (perkutana etanolska injekcija), TACE (transkateterska arterijska kemoembolizacija), radioterapija, kemoterapia, bioterapija, imunoterapija i hormonalna terpaija. Cilj nekirurškog liječenja je kontrola rasta tumora, produženje preživljenja, povećanje kvalitete života, kao i pokušaj smanjenje tumora („downstaging“) s ciljem provođenja kurativnih kirurških metoda.

Reference1 Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N, Hasegawa H, Nakajima Y, Ohnishi K. Natural history of

hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer. 1985;56:918-928

2 A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators.Hepatology. 1998;28:751-755

3 Prospective validation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma.The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators. Hepatology. 2000;31:840-845

4 Llovet JM, Fuster J, Bruix J; Barcelona-Cl nic Liver Cancer Group.The Barcelona approach: diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl. 2004;10:S115-S120

5 Leung TW, Tang AM, Zee B, Lau WY, Lai PB, Leung KL, Lau JT, Yu SC, Johnson PJ. Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study based on 926 patients. Cancer. 2002;94:1760-1769

6 Chapiro J, Geschwind JF. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 11, 334–336 (2014)

CONTRAST-ENHANCED US OF LIVER TUMORSIoan SporeaDepartment of Gastroenterology and Hepatology, “Victor Babes” University of Medicine and Pharmacy, EFSUMB Ultrasound Learning Centre, WFUMB Centre of Excellence, Timișoara, Romania

When speaking about the value of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) for liver tumors, we have to take into consideration that, currently, only “evidence based medicine” is accepted worldwide. Thus we need to have “evidence”. These “evidence” are the result of meta-analyses, of multicenter (large) studies and of monocentric large experiences! In a meta-analysis published last year by Friedrich-Rust M (1) a total of 45 studies with 8147 focal liver lesions (FLL) were included. The overall sensitivity and specificity of CEUS for the diagnosis of


malignant liver lesions were 93% (95%-CI: 91–95%) and 90% (95%-CI: 88–92%), respectively. In this meta-analysis, a comparison between CEUS and CT/MRI was possible using data of seven studies: only one study evaluated the three methods CEUS, CE-CT and CE-MRI and 6 studies evaluated CEUS and CT only. No significant difference of specificity (88% vs. 83%, p = 0.11) was found between CEUS and CT/MRI for the diagnosis of malignant liver lesions, while the sensitivity of CEUS was significantly better than CT/MRI (95% vs. 89%, p = 0.033). A large multicentre Romanian prospective CEUS study published this year (2), included patients from 7 university centers with large experience in CEUS (CEUS performed by 31 examiners). Only patients with 1-3 lesions discovered in standard ultrasound (US) examination that could not be characterized by US alone were included. All patients had a second cross sectional imaging method as reference (contrast enhanced CT or MRI) or a histological specimen. The study included 536 nodules in 525 patients, in which the “gold standard” was: Contrast CT/RMI in 379 cases (70.7%); histology in 150 cases (27.9%); and aspiration from a hepatic collection (abscess) in 7 cases (1.4%). Differentiation between benign and malignant lesions was possible by CEUS in 89.3% cases and the global accuracy of CEUS for the diagnosis of a new focal liver lesion was 85.8%. In a large monocentric experience (Timisoara, Romania) (3) in a cohort of 1329 FLL, CEUS was conclusive for a specific pathology in 1102 cases (82.9%). For the differentiation of benign/malignant lesions, CEUS reached a conclusive diagnosis in 1196 (90%) cases. In this study, the percentage of conclusive CEUS examinations was significantly higher in patients without chronic liver disease as compared with those with chronic hepatopathies: 87.3% vs. 74.4%, p<0.0001. The conclusions of all these studies are in favor for the use of CEUS in the diagnostic work-up of FLL, selecting patients who need further diagnostic procedures.

References1. Friedrich-Rust M, Klopffleisch T, Nierhoff J et al: Contrast-Enhanced Ultrasound for the differentiation of benign

and malignant focal liver lesions: a meta-analysis. Liver International 2013: 33: 739–755

2. Sporea I, Badea R, Popescu A et al: Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) for the evaluation of focal liver lesions - a prospective multicenter study of its usefulness in clinical practice. Ultraschall Med. 2014 Jun;35(3):259-266.

3. Sporea I, Martie A, Bota S et al: Characterization of focal liver lesions using contrast enhanced ultrasound as a first line method: a large monocentric experience. J Gastrointestin Liver Dis. 2014 Mar;23(1):57-63

FNA AND FNB – MINIMALLY INVASIVE METHODS IN DIAGNOSIS OF LIVER TUMORSAnita Škrtić and Tajana Štoos-VeićUniversity hospital Merkur, Zagreb Universtiy Medical School, Zagreb, Cratia; and University hospital Dubrava, Zagreb Croatia

Development of imaging and other diagnostic methods have reduced but not obliterated the need for liver biopsy. Among the others, evaluation of liver nodules and masses remains one of


the most important indications. A minimally invasive methods are the image-guided, especially ultrasound-guided percutaneous fine needle aspiration biopsy (FNAB) using needles thinner than 1 mm (18 gauge), endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration (EUS-FNA) for the lesions of the left lobe and trans-jugular approach in selected cases. Core biopsy (CB) uses somewhat larger needles (14-18 G) but has the advantage of preserving tissue architecture. Both methods are suitable for taking samples for additional analysis like immunohisto(cyto)chemistry and molecular methods. Complications are rare, but the risk is somewhat greater using larger needles (CB). FNA/CB is easily done on the outpatient basis. Distinction between benign and malignant lesions is not always easy on the small specimens so hepatopathologists needs clinical, biochemical, immunological and imaging data to complement a biopsy report. Immediate interpretation of the specimen is possible when the pathologist used to cytological specimen’s analysis is present on site to perform a rapid on –site evaluation (ROSE). ROSE is performed on cytological aspirates or touch imprints of the core biopsy specimens. The tissue diagnosis of the focal liver lesions could be of a diagnostic and prognostic significance. A pallet of benign and malignant lesions can be diagnosed by CB/FNA method. Clear cases of HCC are usually not subjected to tissue confirmation but FNAB or CB should be performed whenever influencing the patient management, always considering potential complications. Any discordant imaging or other finding should be cleared by tissue evaluation. Guidelines for assessment of liver biopsy in benign and malignant liver lesions according the patients status of previously know or unknown underlying liver diseases were issued. The sensitivity of FNA and CB has been shown to be between 86 and 90% for the detection of HCC. The accuracy of diagnosis is influenced by nodule location and size and there is the risk of sampling error present. Biopsy is more sensitive for lesions over 3 cm. There are some controversial issues regarding the possibility of the needle track seeding of the malignant cells that still has to be evaluated properly. A very wide range of the risks of a needle-track seeding for HCC have been reported (0.61-5%, including RFA, PEI and chemo-embolization). In general, thinner needles carry lower risk of the needle track seeding. Factors found to be significant for tumour cell seeding following diagnostic procedures are subcapsular localisation, larger and less differentiated tumours. In conclusion, tissue evaluation of the focal liver lesions should be considered whenever the diagnosis of a focal liver lesion is not straightforward and when the specific diagnosis is likely to change the patient management. Needle biopsies (FNA and CB) ensure tissue for morphological diagnosis as well as for ancillary studies if necessary. The risks and the potential benefits should be considered. An experienced pathologist should interpret the FNA and/or CB specimens.

ReferenceOdze RD, Goldblum J: Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas. Saunders,2008.

Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of Tumours of the Digestive System, volume 3, IARC WHO Classification of Tumours, No3, Lyon, 2010.

EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.


European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. J Hepatol. 2012 Apr;56(4):908-43.

Rockey DC1, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD; American Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatology. 2009 Mar;49(3):1017-44.

Shymala K, Girish HC, Murgod S. Risk of tumor cell seeding through biopsy and aspiration cytology. J Int Soc Prev Community Dent 2014; 4(1):5-11.

HCC LOCO-REGIONAL TREATMENT OF THE LIVER TRANSPLANT CANDIDATESEmmanouil TsochatzisUCL Institute for Liver and Digestive Health, Royal Free Hospital, London, UK

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major indication for liver transplantation (LT) in Europe, representing 14% of transplants. The selection criteria currently used in most centres for listing patients with HCC are the Milan criteria, i.e. a single lesion up to 5 cm diameter or up to 3 lesions all ≤ 3 cm. As liver transplantation has become an effective treatment for end stage liver disease, there is increased organ demand which results in prolonged waiting list times. Long waiting list times may result in tumour progression and thus high dropout rates as patients become ineligible because of increasing tumour size, such that 6 and 12-month dropout rate because of tumour progression are 11% and 57% respectively. Therefore, neo-adjuvant treatments while the patient is on the waiting list are used in many centres in order to delay tumour progression and decrease waiting list dropouts. Transarterial therapies (chemo-embolization (TACE) or bland embolization (TAE)) are probably the most widely used neo-adjuvant modalities. I will present the evidence and Royal Free experience for their use.

SEROLOŠKA DIJAGNOSTIKA PRIMARNIH TUMORA JETRE

Adriana UnićKlinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska

Definicija tumorskih biljega i njihova primjena u svakodnevnoj kliničkoj praksi je poznata, no upitno je koliko smo upoznati s njihovim ograničenjima. Poželjne karakteristike tumorskog biljega ovise o njegovoj kliničkoj primjeni. “Idealan” tumorski biljeg trebao bi imati visoku dijagnostičku dijagnostičku osjetljivost i specifičnost (dijagnostička točnost), uzorkovanje bi trebalo biti neinvazivno (što čini krv i mokraću najprikladnijim uzorcima), određivanje njegove koncentracije trebalo bi biti jednostavno, a korisnost bi trebala biti zadovoljavajuća u odnosu


na cijenu (1). Međutim, idealan tumorski biljeg ne postoji. Ograničenje primjene tumorskih biljega, posebno kada govorimo o pretraživanju i ranoj dijagnostici, uvjetovano je prvenstveno njihovom niskom dijagnostičkom točnosti. Stoga, prije nego li se određivanje specifičnog tumorskog biljega uvede u rutinsku praksu, je potrebno definirati njegovu primjenu, što će za posljedicu imati i odabir granične vrijednosti (1). Dodatni problem analize tumorskih biljega su nestandardizirane metode i moguće analitičke interferencije koje mogu utjecati na interpretaciju rezultata (2). Laboratorijske pretrage u primarnim tumorima jetre, osim testova koji imaju za ulogu procijeniti oštećenje, sintetsku funkciju i postojanje opstrukcije žuči, uključuju određivanje alfa-fetoproteina (AFP), jedinog tumorskog biljega primarnih karcinoma jetre koji ima utvrđenu kliničku korisnost i rutinsku primjenu (3). Koristi se uz ultrazvuk u programima pretraživanja visoko-rizčne populacije za razvoj hepatocelularnog karcinoma (HCC), za dijagnozu HCC-a, prognozu i praćenje odgovora na terapiju kod bolesnika s HCC-om. Međutim, njegova primjena u pretraživanju i ranoj dijagnostici je izrazito ograničena niskom dijagnostičkom osjetljivošću (3). Iako je u novije vrijeme postignut napredak terapijskih postupaka, povećanje preživljenja bolesnika s HCC-om i dalje nije značajno. Razlog tome je činjenica da se većina HCC-a dijagnosticira u uznapredovaloj fazi bolesti kada se više ne mogu ponuditi kurativne opcije (4). Brojni su čimbenici koji dovode do razvoja HCC-a, od virusnih hepatitisa, zloupotrebe alkohola, ingestije aflatoksina, a u novije vrijeme sve se više govori i o metaboličkom sindromu kao jednom od vodećih uzroka HCC-a (4). Većina HCC-a počinje kroničnim upalnim procesom koji progredira do ciroze i na kraju do HCC-a (1, 4). Stoga, danas postoji cijeli niz preporuka za uvođenje programa pretraživanja visokorizične populacije kako bi se smanjila stopa smrtnosti. Za značajniji doprinos ovakvih programa i njihovu isplativost potrebno je evaluirati nove potencijalne tumorske biljege. Novim tehnologijama identificirani su brojni novi biomarkeri s potencijalnom dijagnostičkom i prognostičkom vrijednosti. Dodatno otežanom pristupu pretraživanju i ranoj dijagnozi HCC-a doprinosi i velika različitost etioloških čimbenika koji udruženi s različitim genotipovima bolesnika upućuju na mogućnost da se izbor tumorskih biljega za ranu dijagnostiku HCC-a može razlikovati i ovisno o etiologiji bolesti jetre. Budući razvoj molekularne genetike i proteomike zasigurno će voditi ranijoj dijagnozi i uspješnijem liječenju bolesnika s primarnim tumorima jetre. Prostora za napredak svakako ne nedostaje.

Reference1. Zhu K, Dai Z, Zhou J. Biomarkers for hepatocellular carcinoma: progression in early diagnosis, prognosis, and

personalized therapy. Biomark Res 2013;1:10.

2. Dodig S. Interferences in quantitative immunochemical methods. Biochemia Medica 2009;19(1):50-62.

3. Sturgeon CM, Diamandis E. Use of tumor markers in liver, bladder, cervical, and gastric cancers. Washington (DC): National Academy of Clinical Biochemistry (NACB); 2010. 57 p. Tinkle CL, Haas-Kogan D. Hepatocellular carcinoma: natural history, current management, and emerging tools. Biologics 2012;6:207-19.


SYSTEMIC TREATMENT MODALITIES FOR HCCArndt VogelClinic of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Medical High School, Hannover, Germany

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal and prevalent cancers worldwide [1]. The prognosis of patients with HCC is dismal and the mortality rates are almost the same as the incidence rates. In the year 2012, 782,451 new HCC and 745 517 deaths have been registered (http://www.iarc.fr/) in accordance with the poor prognosis of this tumor. HCC affects the whole world population, though the prevalence of HCC and the underlying aetiological factors differ significantly in dependence on the region, ethnicity and gender. The individual treatment recommendation of each HCC patients must be made in an interdisciplinary tumor board. The curative approaches include liver transplantation and resection and also radiofrequency ablation. Patients with tumor within the Milan criteria should be evaluated for liver transplantation, which not only cures the tumor but also the underlying liver cirrhosis. Transarterial chemoembolization (TACE) is one of the palliative locoregional therapies for patients with more advanced disease [1]. It is usually recommended for patients with a sufficiently good performance status (ECOG ≤ 2), a solitary or multifocal HCC without significant extrahepatic manifestations and a CHILD A liver cirrhosis. Until a few years ago there were no palliative treatment option for patients who were not candidates for locoregional therapies. This changed with the availability of the oral multi-kinase inhibitor sorafenib, which inhibits both tumor angiogenesis and tumor proliferation and thus two distinct pathways of highly vascularized HCC. The efficacy and tolerability of the Sorafenib was shown in the multicenter, randomized, double-blind and placebo con-trolled SHARP trial (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol Trial) [2]. Following recommendations of the German S3 guideline and the EASL guidelines, Sorafenib is the therapy of choice for patients with preserved liver function (CHILD A) and advanced HCC or progressive disease after locoregional therapies (evidence-grade 1A) [3]. Because of its efficacy in the palliative situation, sorafenib was also tested as adjuvant treatment in the large phase 3 STORM trail. In this study, however, Sorafenib did not improve time to tumor recurrence and overall survival (Bruix et al. ASCO 2014). The approval of sorafenib resulted in a strong stimulus for clinical trails in advanced HCC. A large number of different drugs that interfere with known pathways of hepatocarcinogenesis or are directed against novel targets, are currently in various stages of clinical development. Meanwhile, however, four phase III trials in the first-line and three phase III studies in the second line were published with a negative primary endpoint. A group of substances of very high interest in a variety of tumor entities are inhibitors of the receptor tyrosine kinase c-MET with its ligand, the hepatocyte growth factor (HGF). A promising potential c-MET inhibitor is Tivantinib (ARQ197), which is currently investigated in a phase III study in patients with


c-MET expressing HCC based on positive Phase II data. To date, sorafenib remains the only approved, systemically active substance for patients with advanced HCC.

References1. Llovet JM, Real MI, Montana X et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment

in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1734-1739.

2. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378-390.

3. Greten TF, Malek NP, Schmidt S et al. [Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma]. Z Gastroenterol 2013; 51: 1269-1326.

MSCT AND MRI DIAGNOSTICS OF LIVER TUMORSMirjana Vukelić Marković, Renata Huzjan-Korunić, Marija Šimić, Boris BrkljačićDepartment of diagnostic and interventional radiology, University hospital Dubrava, Zagreb, Croatia

Computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) as non-invasive imaging modalities play an important role in detection and characterization of benign and malignant liver tumors. Other objectives of liver imaging in Oncology include staging of neoplasms, screening of high risk patients, evaluation of biliary ductal status, evaluation of treatment response and assessment of vascular anatomy and patency for surgical planning and chemotherapy pump placement. The advantage of CT is the best spatial resolution and the ability to study the entire liver in a single breath-hold. Intravenous contrast media are routinely used in the imaging of the liver. The difference in blood supply results in different enchantment patterns between liver tumors and normal liver parenchyma, thus improving the detection of liver lesions. The enhancement patterns of liver tumors during various phases of contrast circulation in the liver help to characterize liver tumors. MRI is the best imaging modality for the detection and characterization of liver tumors. The main advantage of MRI over CT is better soft tissue resolution and lack of ionizing radiation. Introduction of tissue-specific contrast agents in MRI has improved the detection rate and characterization of hepatic tumors. Benign liver tumors are extremely common. They are being detected more and more frequently due to widespread use of imaging modalities and continuous improvement of their sensitivity. Imaging characteristics of the most common benign liver lesion such as haemangioma, hepatic cyst, focal nodular hyperplasia and adenoma are well known. Overlap in imaging appearance as well as atypical imaging features in those most common hepatic tumors may pose diagnostic dilemma. It is important to be familiar with imaging features of rarely encountered benign hepatic tumors to avoid misinterpretation.


Knowledge of clinical history may help in differential diagnosis of benign liver tumors. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary malignancy of the liver. The risk factors for HCC are well established and include viral hepatitis, alcoholic liver cirrhosis and exposure to hepatotoxins. HCC can be focal, multifocal and diffuse. The diagnosis of HCC before treatment is no longer based on biopsy. According to the European Association for the Study of the Liver (EASL) and the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) a nodule that displays a typical vascular pattern on contrast-enhanced MRI can be considered HCC without biopsy. Distinction of HCC from other solid lesions such as regenerating nodules, dysplastic nodules and confluent hepatic fibrosis is still a challenge in imaging of the cirrhotic liver. Cholangiocarcinoma (CCA) is the second most common primary hepatobiliary neoplasm. CCAs display a wide spectrum of imaging findings. Diffuse infiltrating types are best evaluated with MRI. The liver is common site of metastatic spread especially tumors from the colon, stomach, pancreas and lung. CT is the imaging modality of choice in the evaluation of suspected liver metastasis. Indeterminate lesions on CT can be evaluated with MRI. Diffuse liver disease and fatty infiltration limit the sensitivity of CT in lesion detection. If the clinical suspicion of a lesion is high and CT scan is negative, MRI or PET can be considered as alternative tests for further assessment.

ReferencesSahani DV, Kalva SP. Imaging the liver Oncologist. 2004;9(4):385-97

Willatt JM, Hussain HK, Adusumilli S, Marrero JA. MR Imagingof hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: challenges and controversies. Radiology 2008; 247:311-330.

Chung YE, Kim M-J, Kim Y-E, Park M-S, Choi JY, et al. (2013) Characterization of Incidental Liver Lesions: Comparison of Multidetector CT versus Gd-EOB-DTPA-Enhanced MR Imaging. PLoS ONE 8(6): e66141. doi:10.1371/journal.pone.0066141.



INFORMACIJE MJESTO ODRŽAVANJA Amfiteatar, II kat, Klinička bolnica Dubrava, Avenija Gojka Šuška 6, Zagreb, Hrvatska

KOTIZACIJA400 kuna za liječnike, 200 kuna za sestre, studenti i specijalizanti: besplatno

U cijenu kotizacije uračunato je sudjelovanje na svim stručnim dijelovima simpozija, stanke za kavu, ručak i Hands-on training na izloženim ultrazvučnim aparatima.

Svi sudionici će dobiti certifikat o sudjelovanju.Za detaljnije informacije o registraciji, smještaju i putovanju molimo obratiti se:

Danijela Ćurčić | PENTA d.o.o. PCO | Putnička agencija | Izidora Kršnjavoga 25, 10000 Zagreb | Email: [email protected] | Tel. : 00385 1 4628 607Fax: 00385 1 4628 616, 00385 1 4553 284 | Mobile: 00385 91 4553 290

Jasenka Duvnjak | Email: [email protected] | Tel.: 00385 1 2442 398; 00385 1 4651 214Fax: 00385 1 4621 958 | Mobile: 00385 99 462 1958


Documents

organiziraju jednodnevni simpozij Seminaria hepatologica ... · toksin, anilinske boje). U određenim dijelovima svijeta važnu ulogu u bolestima i tumorima U određenim dijelovima