Osnove Cochrane sustavnih preglednih članaka

Ovaj tečaj za Vas su pripremili: Medicinski fakultet u Splitu

Hrvatski centar za globalno zdravlje Croatian Medical Journal

Osnove Cochrane sustavnih preglednih članaka

Pred vama se nalazi tečaj Osnove Cochrane sustavnih preglednih članaka koji su za vas sastavili djelatnici Hrvatskog ogranka talijanskog Cochrane centra u suradnji s Croatian Medical Journalom i Hrvatskim centrom za globalno zdravlje. Tečaj je izrađen po uzoru na materijale Cochrane kolaboracije pod nazivom "Open Learning Material for Cochrane Reviewers".

Ovaj tečaj pruža osnovna znanja i vještine vezane za Cochrane sustavne pregledne članke te služi kao nadopuna Priručniku za Cochrane autore. Tečaj je podijeljen u 19 edukativnih modula i jednog završnog modula (modul 20) koji sadrži test od 50 pitanja. Za prolaznost na testu potrebno je točno riješiti 30 pitanja. Hrvatska liječnička komora je priznala ovaj tečaj te će svim polaznicima koji uspješno riješe test biti dodijeljeno 8 HLK bodova. Moduli su organizirani tako da kronološki prate korake u sastavljanju Cochrane sustavnog preglednog članka. Moduli: Modul 1: Uvod u sustavne pregledne članke

Modul 2: Uvod u Cochrane kolaboraciju

Modul 3: Uvod u meta-analizu

Modul 4: Planiranje izradbe sustavnog preglednog članka, format Cochrane preglednih

članaka i uvod u računalni program RevMan

Modul 5: Pisanje protokola za Cochrane članke: zašto ih koristimo i kako definirati problem

Modul 6: Traženje studija

Modul 7: Prikupljanje podataka iz relevantnih studija

Modul 8: Odabir studija za sustavni pregledni članak

Modul 9: Procjena kvalitete studija

Modul 10: Planiranje analize

Modul 11: Sumarna statistika za dihotomne podatke o ishodima

Modul 12: Združivanje studija

Modul 13: Raznolikost i heterogenost

Modul 14: Ostali problemi meta-analize

Modul 15: Sustavna pogrješka publikacije

Modul 16: Snaga i važnost dokaza

Modul 17: Primjena rezultata - kompromisi, neželjeni učinci i ishodi

Modul 18: Primjena rezultata - zaključci i nesigurnost

Modul 19: Održavanje Vašega preglednoga članka



Modul 1: Uvod u sustavne pregledne članke Ciljevi:

• upoznati se s razlozima za sastavljanje sustavnih preglednih članaka • razumjeti pojam sustavne pogrješke • upoznati se s različitim tipovima pitanja koja se mogu postaviti o učincima

intervencija u zdravstvenoj skrbi • razmotriti nacrt istraživanja koji će najbolje odgovoriti na postavljena pitanja • razviti svijest o praktičnim problemima u pronalaženju, ocjeni i sintezi dokaza bez

randomiziranih kontroliranih studija (engl., randomized controlled trials - RCT) Vezani dijelovi u Priru čniku za Cochrane autore (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)

• Dio 1. Ostali vezani materijal

• Rationale for systematic reviews, Cynthia Mulrow (Mulrow CD. Rationale for systematic reviews. BMJ 1994; 309:597-9.)



Previše informacija, premalo vremena Ovo je srž važnog problema s kojim su suočeni ljudi koji donose odluke u zdravstvenoj skrbi. Naprosto - pojavljuje se previše informacija koje nije moguće cijelo vrijeme pratiti. Uz to, teško je pronaći kvalitetnu informaciju. Objašnjenje za pisanje sustavnih preglednih članaka dano je u članku Cynthije Mulrow koji biste sada trebali pročitati. Ukoliko nemate pristup članku, njegove glavne točke sažete su u nastavku ovoga teksta. Cijeli članak možete pronaći na: http://www.bmj.com/cgi/content/full/309/6954/597 Zadatak: Pročitajte članak ‘Rationale for systematic reviews’ Cynthije Mulrow Razlozi za sastavljanje sustavnih preglednih članaka mogu se ovako sažeti:

• Osobe koje donose odluke o liječenju ili drugim zdravstvenim intervencijama trebaju pouzdane informacije

• Postoji previše informacija za osobe koje donose odluke te ih one ne mogu stalno pratiti

• Stoga, osobe koje donose odluke trebaju preglede postojećih informacija • Pregledni članci mogu biti neznanstveni i neobjektivni (eng. biased) u načinu na koji

prikupljaju, procjenjuju i sažimaju informacije • Sustavni pregledni članci nastoje umanjiti mogućnost sustavne pogrješke kako bi

pružili pouzdanu osnovu za donošenje odluka. Pripadaju li pregledni članci u znanost? Sustavni pregledni članci nisu novost, te se u prirodnim znanostima poput fizike rabe već dulje vrijeme. Njihova glavna ideja je jednostavna. Znanost se nadograđuje tako da se nove zamisli temelje na prethodnim znanjima i zapažanjima, a napredak u znanosti nam pomaže da dademo smisao onome što je već poznato i primijećeno. No ukoliko na sustavan način ne sakupimo postojeća znanja i zapažanja, vjerojatno ne ćemo napredovati brzinom kojom bismo mogli. Primjerice, ako ne znamo za određeno važno istraživanje koje je proveo netko u nekoj drugoj zemlji, ne možemo ga iskoristiti kako bismo formulirali vlastito istraživanje. Možda čak odlučimo napraviti potpuno isto istraživanje, jer ne znamo da je ono već provedeno, što bi bilo rasipanje i gubitak vremena. Možda biste pomislili da istraživači to čine rutinski, no analiza kontroliranih pokusa u vodećim medicinskim časopisima pokazala je da se takve studije često objavljuju ne pozivajući se na ono što znamo otprije i bez rasprave o tome kako ta studija doprinosi onome što već znamo. Od čitatelja se očekuje da sve to sazna sam. Zadatak: Pronađite noviji izvještaj o nekoj istraživačkoj studiji. Govori li on koja su istraživanja već provedena? I govori li kako je studija pridonijela našem postojećemu znanju?



Potreba da se o napretku u znanosti govori na način što prikladniji znanosti sve više se prepoznaje u zdravstvenoj skrbi. Primjerice u Ujedinjenom Kraljevstvu Medical Research Council traži dokaze da je pripremljen sustavni pregledni članak prije no što zatraži novo istraživanje na neku temu (engl. trial ). Tako se osigurava da na pitanje već nije odgovoreno i da se rezultati prijašnjih istraživanja koriste prilikom osmišljavanja novoga ispitivanja. Što je sustavna pogrješka (bias)? Sustavna pogrješka se odnosi na nešto što uzrokuje stalno udaljavanje od istine. To treba razlikovati od igre slučaja. Primjerice, uzmemo li nasumični uzorak od pet ljudi u nekoj trgovačkoj ulici, četvero mogu biti muškarci. Možemo li tako pretpostaviti da su uvijek četvero od pet ljudi muškarci? Ne, jer igra slučaja znači da uzorak koji smo odabrali nije bio reprezentativan i ne predstavlja cijelu populaciju. Sljedeći uzorak od pet ljudi može sadržavati četiri ili čak pet žena. No, kada bismo pokušali procijeniti udio muškaraca u cijeloj populaciji uzimajući uzorak nogometnih navijača, pa čak i kad bi taj uzorak bio jako velik, vjerojatno bi bilo puno više muškaraca nego žena. To bi se dogodilo zato što je uzorak uzet s mjesta koje ne predstavlja tipičnu sliku svijeta. U našem uzorku postoji sustavna pogrješka zbog koje ćemo uvijek precjenjivati razmjer muškaraca u općoj populaciji. Minimiziranje sustavnih pogrješaka (engl. minimising bias) Taj izraz ćete jako često susretati vezano za sustavne pregledne članke. S obzirom da nam je u znanosti cilj pružiti pouzdanu informaciju, moramo učiniti sve što je moguće kako bismo umanjili posljedice bilo čega što može utjecati na udaljavanje rezultata od istine. Drugim riječima, potrebno je minimizirati sustavne pogrješke. Postoje mnogi izvori sustavnih pogrješaka, koje ćemo razmatrati kroz sljedeće module. Za sada se oni mogu svrstati u dvije skupine: sustavne pogrješke koje proistječu iz istraživanja uključenih u pregledne članke te sustavne pogrješke koje proistječu iz načina na koji je pregledni članak sastavljen. Ubrzo ćemo se vratiti na studije prikupljene za pregledni članak. „Sustavni“ dio sustavnih članaka se prije svega odnosi na minimiziranje sustavnih pogrješaka s obzirom na način na koji je pregledni članak sastavljen. Znanstvenici su pokušali identificirati najveće izvore sustavnih pogrješaka i pogrješaka uopće u preglednim člancima, te stvoriti sustav koji će ih smanjiti na minimum. Koraci pisanja sustavnoga preglednog članka Proces sastavljanja sustavnoga preglednog članka sastoji se od sljedećih koraka:

• Definiranje problema (pitanja) • Traženje svih studija koje pouzdano obrađuju taj problem • Pažljivo razvrstavanje studija kako bi se izabrale one koje su relevantne za definirani

problem • Procjenjivanje kvalitete studija • Izračunavanje rezultata za svaku od studija (i njihovo kombiniranje ako je prikladno) • Tumačenje rezultata.



Taj pristup se primjenjuje u svim sustavnim preglednim člancima, iako zadnji koraci ovise o tome jesu li pronađene prikladne studije. Studije sastavnice preglednog članka Nema smisla sustavno pristupati pripremi preglednoga članka ako pojedinačne studije koje će se u njega uvrstiti ne odgovaraju na pitanje koje pregledni članak postavlja. Upravo kao što želimo minimizirati mogućnost sustavne pogrješke u procesu sastavljanja preglednog članka, isto tako želimo izabrati njegove sastavne studije koje će nam dati odgovor što bliži istini. Uvijek će biti učinka igre slučaja, koji se jedino može nadvladati prikupljanjem što više dokaza i tako da ga se uzima u obzir u načinu na koji analiziramo i tumačimo rezultate. Ali jedini način kojim možemo minimizirati utjecaj sustavne pogrješke jest da uključimo samo studije za koje je manja vjerojatnost da ih imaju. Izbor studija za koje je najvjerojatnije da će dati valjan odgovor na pitanje Cochrane sustavni pregledni članci obrađuju pitanje učinkovitosti intervencija u zdravstvenoj skrbi Ovi moduli se uglavnom bave sustavnim preglednim člancima o intervencijama u zdravstvenoj skrbi i to pitanjima tipa: „Ima li intervencija A drukčiji učinak u odnosu na intervenciju B u ovom zdravstvenom problemu?“ Cochrane kolaboracija se odnedavno (točnije, od 4. izdanja Cochrane knjižnice iz 2008.) bavi sastavljanjem preglednih članaka o točnosti dijagnostičkih testova (engl. diagnostic test accuracy). Budući se s ovim tematskim područjem tek započelo, još uvijek postoji malo protokola i članaka iz ovog područja u Cochrane knjižnici. Primjeri pitanja o intervencijama iz objavljenih preglednih članaka:

• Pomaže li stavljanje kompresivnih zavoja ili kompresivnih čarapa u liječenju venskih ulkusa?

• Koji su učinci lokalnih lijekova u trudnoći na susljedni razvoj strija?

Ta pitanja se postavljaju zbog usporedbe različitih intervencija i mjerenja njihovog učinka. Za to bi trebale postojati usporedne skupine gdje jedna skupina dobiva jedno liječenje, a druga alternativno. Usporedne bi skupine trebale biti što sličnije Važan problem u kreiranju takvih studija jest stvaranje usporednih skupina. Obje skupine bi trebale biti identične u svakom pogledu osim u liječenju koje primaju. Ako skupine nisu identične, često nismo sigurni jesu li razlike u rezultatu nastale zbog razlika u skupinama ili zbog liječenja koje smo željeli procijeniti. Primjerice, ako bismo željeli izmjeriti učinak kompresivnih zavoja na venske ulkuse u odnosu na nepoduzimanje nikakvog liječenja, ciljali bismo da se usporedne skupine sastoje od pacijenata sličnih godina, sličnog omjera pacijenata sa ili bez dijabetesa, sličnog omjera pušača itd. Zapravo, želimo da sve ono što može utjecati



na liječenje bude isto u obje skupine te da je jedina razlika među njima da jedna skupina stavlja kompresivne zavoje, a druga ne. To bismo mogli osigurati tako da „sparujemo“ pacijente – na svaku osobu u skupini koja stavlja kompresivne zavoje pokušamo naći drugu osobu sličnih godina, istog spola, s istim pušačkim navikama i dijabetesom (ukoliko ga ima osoba iz prve skupine), a koja ne stavlja kompresivne zavoje. Nasumični odabir (randomizacija) će na duge staze osigurati da usporedne skupine budu slične Osim što „sparivanje“ zahtijeva puno truda, mogu postojati čimbenici koji utječu na liječenje, a na koje nismo pomislili ili za koje ne znamo. Za njih ne možemo naći par. Tu leži moć nasumičnog odabira, odnosno randomizacije. Ako svaka osoba uključena u istraživanje ima jednaku mogućnost da pripadne bilo kojoj od skupina, na duge staze će svi čimbenici, poznati i nepoznati, biti jednoliko raspoređeni. Randomizacija bi trebala stvoriti usporedive skupine koje će biti tim više usporedive što je veći broj ljudi ušao u proces randomizacije. To znači da smo sigurniji kada zaključujemo da su razlike u rezultatima povezane s liječenjem. Ukratko, studije će biti manje podložne sustavnim pogrješkama i lakše ćemo povjerovati rezultatima. Studije koje randomiziraju sudionike u skupibne se nazivaju randomizirane kontrolirane studije (engl. randomised controlled trials, RCT). Postoje i drugi praktični razlozi za usredotočivanje na RCT. Oni odražavaju dio metodološkog rada napravljenog u tom području i dio rada koji je napravila Cochrane kolaboracija tijekom proteklih nekoliko godina:

• Priličan trud je uložen kako bi bilo što lakše pronaći RTC tako da izbjegnemo nereprezentativne ili neobjektivne (engl. biased) skupine studija.

• Počinjemo razumijevati kako razlikovati objektivno (engl. unbiased) od neobjektivnog istraživanja.

Manje rada je uloženo u pronalaženje i korištenje drugih vrsta istraživanja. Zbog toga će, ukoliko izaberemo neki drugi pristup istraživanju umjesto RCT, zabrinutost oko interpretacije rezultata objektivno biti veća. Zato većina Cochrane preglednih članaka rabi randomizaciju kao minimalni kriterij kvalitete pri odlučivanju koje studije uključiti, a koje ne, te zato uključuju samo randomizirane studije. Što ako nema pokusa? Randomizirane kontrolirane studije postoje u određenim područjima zdravstvene skrbi, posebice gdje postoje intervencije i lijekovi. Što činimo ako postoji važno pitanje, a nema RCT-a koji se na njega odnose? Nema ništa „krivo“ u sustavnom preglednom članku koji je napravljen prema najvišim standardima, ali ne pronalazi nikakve randomizirane studije. Takav Cochrane članak naziva se "prazni članak" (engl. empty review) i takvih praznih članaka već ima objavljenih u Cochrane knjižnici. Zapravo, takvi pregladni članci su vrlo korisni jer naglašavaju važne praznine u našemu znanju, a budući je cilj Cochrane kolaboracije obnavljati Cochrane članke svako dvije godine, pri sljedećem obnavljanju praznog članka po zadanim kriterijima pretraživanja baza podataka možda autori pronađu nove RCT koje će sad moći uključiti u obnovljeni članak i tako doprinijeti dostupnosti dokaza u medicini. Financijeri istraživanja sve više gledaju rezultate sustavnih preglednih članaka kako bi odlučili koje studije naručiti. Stoga postojanje preglednog članka koji ne pronalazi nikakve



randomizirane studije može potaknuti novo istraživanje koje će moći odgovoriti na postavljeno pitanje. Samostalno procjenjivanje sustavnoga preglednog članka Zadatak: pronađite noviji sustavni pregledni članak i pročitajte ga Bilo bi dobro da sami pogledate sustavni pregledni članak. Pronađite nedavno objavljeni sustavni pregledni članak, na primjer pretražujući Cochrane knjižnicu ili PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi) rabeći engleski izraz ‘systematic review’. Pročitajte pregledni članak i zapitajte se koliko dobro, prema Vašemu mišljenju, on sažima dokaze. Ne trebate provesti formalnu procjenu, već samo razmislite koliko je prema Vašem mišljenju članak relevantan i precizan. Možete li smisliti neki način na koji bi se članak mogao poboljšati? Načinite bilješke i sačuvajte ih tako da se ponovno možete vratiti na njih na kraju modula, te ponovo promisliti o kvaliteti toga preglednog članka i kako biste ga mogli poboljšati.



Modul 2: Uvod u Cochrane kolaboraciju Ciljevi

• upoznati se s poviješću, ciljevima i ustrojem Cochrane kolaboracije • upoznati se s vrstom problematike kojoj pristupaju Cochrane sustavni pregledni članci • stupiti u kontakt s odgovarajućom Cochrane skupinom za izradbu sustavnih

preglednih članaka (Cochrane Review Groups, http://www.cochrane.org/contact/entities.htm#CRGLIST)

Vezani dijelovi u Priru čniku za Cochrane autore (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) Dio 1. Ostali vezani materijal Mrežne stranice The Cochrane Collaboration (www.cochrane.org) Brošura Cochrane Collaboration, dostupna na www.cochrane.de/cochrane/cc-broch.htm



U Modulu 1 počeli smo razmatrati potrebu za sustavnim preglednim člancima. U ovom modulu ćemo vidjeti što je već učinjeno kako bi se zadovoljila ta potreba te naučiti više o Cochrane kolaboraciji. Cochrane kolaboracija, The Cochrane Collaboration The Cochrane Collaboration je međunarodna organizacija koja se razvila kao odgovor na potrebu za sustavnim preglednim člancima. Ona postoji s ciljem da priprema, održava i promiče pristupačnost sustavnih preglednih članaka o učinku intervencija u zdravstvenoj njezi. Još važnije, Cochrane kolaboracija je mreža ljudi – pojedinaca, ne ustanova. Njezin uspjeh ovisi o uspjehu pojedinca. Većina radi dobrovoljno na tom projektu, što je u skladu s duhom kolaboracije. Također je važno spomenuti da je Cochrane kolaboracija ograničila svoje napore na pregledne članke o učincima intervencija u zdravstvenoj skrbi te se ne pokušava baviti problematikom uzroka bolesti, identifikacije bolesti s pomoću dijagnostičkih testova ili prirodne povijesti bolesti. Za više informacija o povijesti, ustroju i ciljevima Cochrane kolaboracije, pročitajte Cochrane Collaboration brošuru. Zadatak: Sada pročitajte Cochrane Collaboration brošuru Cochrane kolaboracija danas Cochrane kolaboracija je ubrzano rasla od svojega osnutka 1993. Danas postoji 14 Cochrane centara u svijetu i 48 skupina za pregledne članke, koje pokrivaju glavninu zdravstvene skrbi. Infrastruktura za dostizanje misije Cochrane kolaboracije uglavnom u punoj funkciji. Trenutno se u Cochrane Database of Systematic Reviews objavljuje oko 300 novih članaka godišnje. Iako je to dobar prosjek, postoji još mnoštvo članaka koje treba sastaviti, a potrebno je i osigurati da kvaliteta ostane na visokoj razini i da se unaprjeđuje s vremenom. Najnovije informacije o Cochrane kolaboraciji možete pronaći na nekoj od njezinih mrežnih stranica te u Cochrane knjižnici. Cochrane knjižnica je tromjesečna elektronska publikacija koja sadrži pregršt informacija o učincima intervencija u zdravstvenoj njezi. Pristupiti Cochrane knjižnici možete preko mrežne stranice www.thecochranelibrary.org, međutim budući da Hrvatska nema nacionalnu pretplatu na taj izvor informacija, pristupom na tu mrežnu stranicu možete pogledati popis objavljenih članaka i protokola te pogledati njihove sažetke, ali ne i cijele članke. Pristup Cochrane knjižnici za članove Biomedicinskog konzorcija u Hrvatskoj Pretplata na Cochrane Library za sve akademske i znanstvene ustanove koje se nalaze u sustavu znanosti i visokog obrazovanja u Hrvatskoj i koje su dio "Biomedicinskog konzorcija" organizirana je putem Centra za online baze podataka (www.online-baze.hr) i u cijelosti je pod pokroviteljstvom Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa (MZOŠ). Popis ustanova članica Biomedicinskog konzorcija možete pronaći na stranici: http://nippur.irb.hr/ovid/biomedicinski%20konzorciji.htm Pravo na pristup Cochrane knjižnici imaju sve bolnice (opće, kliničke i specijalne), svi medicinski fakulteti, te pojedini instituti. Pristup se ostvaruje putem sučelja OvidSP (http://ovidsp.ovid.com/). Korisnicima su tu na raspolaganju sljedeći sadržaji koji spadaju u sustavne pregledne članke iz medicine utemeljene na dokazima (engl. evidence-based medicine reviews - EBM reviews):



EBM Reviews - Cochrane Central Register of Controlled Trials EBM Reviews - Cochrane Database of Systematic Reviews EBM Reviews - Cochrane Methodology Register 3rd Quarter 2008 EBM Reviews - Database of Abstracts of Reviews of Effects EBM Reviews - Health Technology Assessment EBM Reviews - NHS Economic Evaluation Database. Opće i specijalne bolnice koje se nalaze na popisu članica Biomedicinskog konzorcija pristup Cochrane knjižnici ostvaruju preko lozinke koju im je dodijelio Centar za online baze podataka. Takav način pristupa omogućuje korištenje navedenih baza s bilo kojeg računala (iz ustanove ili od kuće). Korisničko ime i lozinku možete dobiti od svoje knjižnice, a ako je Vaša ustanova nema, možete ih zatražiti izravno od Centra za online baze podataka (http://www.online-baze.hr). Korisnicima koji bazama pristupaju iz visokoškolskih ili znanstvenih ustanova lozinka neće biti potrebna jer je pristup s računala unutar njihovih ustanova izravan. Zadatak: Pokušajte pristupiti Cochrane knjižnici iz Vaše ustanove. Na sučelju Centra za online baze podataka (www.online-baze.hr) izaberite Ovid SP na desnom izborniku. Unutar Ovida nudi Vam se mnoštvo baza podataka, a Vas trenutno zanima Cochrane Database of Systematic Review. Izborom ove baze podataka otvara Vam se tražilica u koju upisujete termine koji vas zanimaju. Nakon što Vam se izlistaju rezultati pretraživanja, birajte „EBM Topic Review“, čime Vam se otvara puni tekst članka u html verziji, a nudi Vam se i mogućnost skidanja pdf verzije članka. Istražite i mrežnu stranicu Cochrane kolaboracije (www.cochrane.org). Snalaženje u Cochrane kolaboraciji U brošuri Cochrane kolaboracije pročitali ste o organizacijskom ustroju kolaboracije. U početku vam se taj ustroj može učiniti pomalo zastrašujućim. To je zato što je, kao što i sami možete zamisliti, takav međunarodni pothvat vrlo složen. Ljudi koji pripremaju sustavne pregledne članke kao dio Cochrane kolaboracije vezani su za Review Group koja pokriva specifičan zdravstveni problem. Primjerice, ako Vas zanimaju intervencije za liječenje ljudi koji su pretrpjeli moždani udar, radili biste s Cochrane Stroke skupinom koja je bazirana u Edinburghu, UK. Prvi korak je da odlučite koje Vas teme zanimaju. Kada ste promislili o tome i odlučili da se želite baviti određenim područjem, postoje dva načina na koja možete saznati s kojom skupinom za pregledne članke trebate razgovarati. Prvi način je da kontaktirate lokalni Cochrane Centar i porazgovarate s njihovim osobljem. Oni će Vam omogućiti kontakt sa skupinom za pregledne članke (review group), ali Vam ne će moći pomoći da odlučite što Vas zanima. U Hrvatskoj je upravo osnovana podružnica talijanskog Cochrane centra. Do osnivanja te podružnice, referalni centar za Hrvatsku nalazio se u Italiji (www.cochrane.it). Drugi način je da pregledate popis skupina za pregledne članke, bilo na mrežnim stranicama (slijedite poveznice ‘contact details for Cochrane groups’ i ‘collaborative review groups’) ili preko Cochrane knjižnice (u gornjem dijelu ekrana kliknite na ‘About the Cochrane Collaboration’, a zatim na ‘Collaborative Review Groups’ kako biste našli abecedni popis



skupina i pripadajućih informacija). Ako koristite internetsku inačicu, poveznice su na lijevoj strani ekrana. Ukoliko nije odmah jasno kojoj skupini pripada Vaša tema, zatražite pomoć od lokalnog Cochrane Centra ili potražite ključne riječi preko Cochrane knjižnice kako biste vidjeli koje skupine pronalazi Vaša potraga. Nakon što odredite temu koja Vas zanima, možete stupiti u dodir s odgovarajućom skupinom za pregledne članke. Ona će provjeriti kako se Vaši interesi preklapaju s drugim radovima u skupini da biste bili sigurni da ne planirate raditi na temi koja je već obrađena ili se upravo izrađuje. Obično slijedi kratka rasprava vezana za temu koju želite obraditi, kakva pomoć će Vam trebati te kakvu Vam pomoć ta skupina može ponuditi.



Modul 3: Uvod u meta-analizu Ciljevi:

• Moći objasniti razliku između meta-analize i sustavnih preglednih članaka • Razumjeti da je meta-analiza proces koji se sastoji od dvije faze koje uključuju (a)

računanje zbirne statistike (engl. summary statistics) za svaki pokus, (b) računanje prosjeka zbirne statistike (engl. averaging the summary statistics)

• Razumjeti zašto puko zbrajanje podataka iz pojedinačnih studija nije dobro • Razumjeti da cjelokupna analiza također uključuje uzimanje u obzir konzistentnosti

rezultata pokusa • Moći nabrojiti i objasniti glavne značajke „forest plota“.

Sustavni pregledni članci i meta-analiza U Modulu 1 saželi smo proces pripreme sustavnog preglednog članka. Dio toga procesa je računanje rezultata svake studije koju je pronašao sastavljač članka, a zatim računanje prosjeka tih rezultata – ako je prikladno – rabeći meta-analizu. Sustavni pregledni članci ne moraju imati meta-analizu – ponekad je ona neprikladna ili se ne može provesti. Donja slika pokazuje da meta-analiza može sačinjavati dio sustavnog preglednog članka. Meta-analiza je također moguća i bez sastavljanja sustavnog preglednog članka – moguće je pronaći nekoliko studija i izračunati rezultat bez pokušaja sustavne analize kako su određene studije odabrane.

sustavni pregledni članci meta-analiza

Sustavni pregledni članak može imati statističku kombinaciju studija (meta-analizu), ali ne nužno. Postoje dvije faze u meta-analizi: prvo se računaju rezultati za svaku studiju, a zatim se računa udruženi prosjek tih rezultata. Malu komplikaciju predstavlja činjenica da su ta dva pojma često zamjenjiva, posebice u Sjevernoj Americi. U ovim materijalima, pojam sustavni pregledni članak odnosi se na ukupni proces prikupljanja, kritičkog pregleda i prezentiranja svih raspoloživih dokaza, dok se pojam meta-analiza odnosi na statističku tehniku izdvajanja i kombiniranja podataka kako bi se dobio pregledni (engl. summary) rezultat.



Što je meta-analiza? Meta-analiza je proces koji se sastoji od dvije faze. Prvi korak je izdvajanje podataka iz svake pojedinačne studije i računanje rezultata za tu studiju (engl. ‘point estimate’ ili ‘ summary statistic’), s procjenom slučajne varijacije koju očekujemo od takvih studija (interval pouzdanosti). Druga faza uključuje odlučivanje o prikladnosti izračuna ukupnog prosjeka (engl. pooled average result) kroz studije i sam izračun i prezentaciju rezultata. Dio toga postupka služi da bi se dala na važnost rezultatima studija koje nam daju više informacija, jer će one vjerojatno biti bliže istini koju pokušavamo procijeniti. Na te ćemo se teme vratiti u modulima koji slijede. Rezultati meta-analize često se predstavljaju uz pomoć posebnog dijagrama koji se naziva dijagram šumica (forest plot). Pogledajte prezentaciju na kraju modula za objašnjenje forest plota. Meta-analiza je više od pukog zbrajanja brojeva iz pokusa Jedna od najčešćih i potpuno neutemeljenih kritika meta-analize jest da ona naprosto samo zbraja rezultate različitih studija i izračunava preglednu statistiku (engl. summary statistic) kao da se radi o jednoj velikoj studiji. To je sasvim pogrješno tumačenje jer nije to ono što čini meta-analizu. Meta-analiza pregledava rezultate unutar svake studije, a zatim izračunava ponderirani (engl. weighted) prosjek. Razlozi tome objašnjeni su u Modulu 4. Za sada je dovoljno shvatiti da kada bismo samo zbrojili broj ljudi i ishoda (kao što je smrt) iz određenog broja pokusa, zapravo bi sve pokuse tretirali kao jedan veliki pokus. Ono što bismo time učinili jest da bimo usporedili skupinu ljudi iz jednoga pokusa koji su primali liječenje s ljudima iz kontrolne skupine iz drugoga pokusa. Takva usporedba više nije randomizirana, te je vjerojatno da postoje razlike u načinu na koji su pokusi provedeni. To nema smisla s obzirom da smo se u originalnim studijama iz kojih radimo meta-analizu jako pomučili kako bismo našli randomizirane usporedbe, pa nema smisla gubiti tu nasumičnost jednostavnim zbrajanjem rezultata. Je li smisleno izračunavati skupnu procjenu (engl. pooled estimate)? S pravim računalnim programom vrlo je jednostavno provesti meta-analizu. Možda čak i prejednostavno. Prije no što pritisnemo dugme za izračun meta-analize, potrebno je zapitati se ima li to smisla. Postoje dvije komponente koje treba razmotriti pri donošenju te odluke – klinička i statistička. Prva, klini čka komponenta, uključuje razmišljanje ispituju li pronađene studije isti problem, tako da prosjek njihovih rezultata ima smisla. Možda postoje razlike među ispitanicima, intervencijama ili rezultatima, koje nameću zaključak da je učinak liječenja vrlo različit u različitim studijama. Evo nekoliko primjera za razmišljanje:



• Biste li očekivali da će trudnica reagirati drukčije od tinejdžera na intervencije namijenjene prestanku pušenja?

• Biste li očekivali da će učinak akupunkture varirati ovisno o tome tko je provodi? • Biste li očekivali da će ishod liječenja depresije biti sličan nakon tri dana ili nakon tri

mjeseca? Pri takvim odlukama uvijek postoji element prosudbe. No ako mislite da postoje dobri razlozi zbog kojih bi se učinci pojedine intervencije znatno razlikovali od studije do studije, ne biste trebali zbrajati rezultate i raditi meta-analizu. Druga, statistička komponenta, uključuje razmišljanje o dosljednosti rezultata studija uključenih u sustavni pregledni članak, pri čemu treba tražiti velike razlike među rezultatima pokusa. Ta će tema biti obrađena poslije, u modulu o heterogenosti. Za sada je dostatno znati da treba tražiti studije čiji rezultati se ne uklapaju, a potom istražiti moguće razloge za to neuklapanje.



Slika 1. Postoji oznaka koja kazuje što se uspoređuje i koji je promatrani ishod.



Slika 2. Na dnu se nalazi vodoravna crta. To je ljestvica koja mjeri učinak liječenja. U ovom slučaju ishod je smrt, dok je prema lijevo ljestvica manja od jedan, što znači da je uz liječenje smrt manje vjerojatna. Uvijek obratite pozornost na oznaku – liječenje se u dijagramima ne nalazi uvijek na lijevoj strani.



Slika 3. Okomita crta u sredini označava mjesto gdje liječenje i kontrola imaju isti učinak – nema razlike.



18

Slika 4. Za svaku studiju postoji Podatci za svaki pokus nalaze se ovdje, Postotak važnosti dan ovoj studiji identifikacija (id). podijeljeni u pokusne i kontrolne skupine u analizi



19

Podatci prikazani grafikonom

također su dani i u numeričkom

obliku Oznaka iznad grafikona govori koja je statistička metoda rabljena Slika 5.

• Svakoj studiji je dodijeljena točka (engl. blob) koja se nalazi na mjestu gdje podaci mjere učinak. • Veličina točke razmjerna je postotku važnosti. • Vodoravna crta se zove raspon pouzdanosti i pokazuje za koliko mislimo da bi rezultati ove studije mogli varirati s obzirom na

igru slučaja. • Što je šira vodoravna crta, manje smo sigurni u promatranu učinkovitost.



20

Ukupna analiza prikazana je oblikom dijamanta u kojemu najširi središnji dio prikazuje najveću vjerojatnost (točku procjene), a vodoravna širina predstavlja raspon pouzdanosti Slika 6. Napomena vezana za tumačenje Ako raspon pouzdanosti prelazi crtu neučinkovitosti, to znači da nismo pronašli statistički značajnu razliku učinkovitosti dviju intervencija.



21

Modul 4: Planiranje izradbe sustavnog preglednog članka, format Cochrane preglednih članaka i uvod u računalni program RevMan U ovom modulu ćemo razmatrati sve izvore potrebne za sastavljanje Cochrane preglednog članka te vas upoznati s ustrojem preglednog članka i programom Review Manager (RevMan). Ciljevi

• znati što je potrebno za sastavljanje preglednog članka • upoznati se s ustrojem Cochrane preglednog članka • imati RevMan na računalu i upoznati se s razgranatim ustrojem (engl. tree

structure) sustavnog preglednog članka Vezani dijelovi u Priru čniku za Cochrane autore (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) • Dio 2 • Dodatak 2a • Dodatak 3a Ostali vezani materijal • RevMan vježbe • RevMan vodič za korisnike Zadatak: Informacije sadržane u ovom Modulu nadovezuju se na dio 2 Priručnika za Cochrane autore koji biste sada trebali pročitati.



22

Planiranje sastavljanja preglednog članka Kada se odlučite na sastavljanje preglednog članka, trebate biti svjesni što Vam je potrebno kako biste ga mogli dovršiti. U Modulu 5 malo ćemo više promisliti kako možete rabiti protokol za sastavljanje preglednog članka za njegovo detaljnije planiranje. U ovom modulu ćemo razmotriti sve ono što će Vam vrlo vjerojatno biti potrebno za sastavljanje sustavnog preglednog članka, govoriti o samom izgledu Cochrane sustavnog preglednog članka i podučiti vas kako da se koristite RevManom. Što je potrebno za pisanje sustavnog preglednog članka Potrebno vam je:

• netko tko će obaviti posao • netko tko će nabaviti novac - ako Vam je potrebno financiranje za izradbu članka • netko voljan napisati pregledni članak • stručnjak za informacije: knjižničar ili netko s opsežnim znanjem kako pronaći i

izdvojiti studije • metodolog • stručno znanje o sadržaju – ljudi koji imaju znanje o bolesti bilo s kliničkog

stajališta ili stajališta bolesnika. Ukoliko sami ne zadovoljavate sve kriterije, ne treba paničariti. Teško je pronaći sve to znanje, vještine i sredstva u jednoj osobi. Sustavni pregledni članak će bolje prirediti skupina ljudi, nego pojedinac, a neke od potreba može zadovoljiti savjetodavna Cochrane skupina, koja svoj doprinos može dati prema potrebi, jer zapošljava sve te stručnjake. Analizirajmo detaljnije te potrebe. Sastavljanje sustavnog preglednog članka prilično je opsežan posao te zbog toga trebate biti sigurni da Vaš tim ima dovoljno vremena za bavljenje njime. Problem pronalaženja vremena jedan je od najčešćih razloga zbog kojeg sastavljanje preglednih članaka sporo napreduje. Ne morate nikome platiti za sastavljanje preglednog članka, no možda će Vam trebati nešto novca, makar za poštarinu, pristup internetu, troškove knjižnice itd. - netko će trebati imati ili nabaviti taj novac. Korisno je u radnoj skupini imati nekoga tko voli pisati i dobar je u tome. To najčešće znači da pregledni članak ne će biti potrebno više puta revidirati te će rezultati preglednog članka biti jasnije i učinkovitije izraženi. Savjeti stručnjaka za informacije su neprocjenjivi, tako da na to treba obratiti dužnu pozornost. Možda će Vam trebati pomoć nekoga tko ima iskustva s metodama sastavljanja preglednih članaka. Ukoliko niste dobro upoznati s temom preglednog članka trebat će Vam pomoć nekoga tko jest (stručnjaka za sadržaj). Stručnjaci za sadržaj mogu



23

biti klini čari koji znaju puno o zadanoj temi ili osobe koje imaju iskustva s bolesti / zdravstvenim stanjem o kojemu želite pisati. Najbolje je ako možete dobiti savjete od jednih i drugih. Naposljetku, dobro je imati jednu osobu ili skupinu ljudi koji će pratiti napredak rada – savjetodavnu skupinu. To može biti učinkovit način za dobivanje pomoći nekih stručnjaka koje ćete kontaktirati. Cochrane skupina za pregledne članke s kojom ćete pripremati sustavni pregledni članak moći će Vam pomoći s zadnje četiri kategorije. Mnoge skupine imaju koordinatora za pretraživanje literature u funkciji nalaženja odgovarajućih istraživačkih izvješća (engl. Trials Search Coordinator). Svaka radna skupina trebala bi imati pristup statističaru, biti u mogućnosti predložiti ljude s drugim stručnim znanjima iz metodologije a da mogu pomoći i u traženju stručnjaka za sadržaj. Urednički tim može dijelom preuzeti funkciju savjetodavne skupine. Napravite napomenu kako planirate pokriti svaku od tih kategorija. Ukoliko pripremate pregledni članak s Cochrane skupinom, doznajte kako Vam oni mogu pomoći. Zadatak:Sastavite popis ljudi uključenih u sastavljanje Vašega članka, popišite na koji će način svatko od vas pridonijeti, te isplanirajte kako ćete ispuniti ostale potrebe. Osigurajte dovoljno vremena za sastavljanje preglednog članka Koliko će Vam vremena trebati za sastavljanje preglednog članka? Kako je objašnjeno u Dodatku 3a Priručnika za Cochrane autore (Appendix 3a Reviewers’ Handbook) utrošeno vrijeme će varirati ovisno o sadržaju preglednog članka, vremenu koje možete izdvojiti i Vašim vještinama. U procesu sastavljanja članka postoje više i manje intenzivna razdoblja, primjerice dok čekate da Vam se jave autori studija. Dodatak 3a sadrži vremenski plan koji možete prilagoditi vlastitim okolnostima. Zadatak: Pročitajte Dodatak 3a Priručnika za Cochrane autore Format Cochrane preglednog članka Format Cochrane preglednog članka osmišljen je tako da bude dovoljno fleksibilan da može obuhvatiti pregledne članke za sve teme iz područja zdravstvene skrbi. Također je tako osmišljen da osigura određenu dosljednost ustroja preglednih članaka, tako da čitatelji u različitim preglednim člancima mogu pronaći istu informaciju na istom mjestu. Dodatak 2a Priručnika za Cochrane autore (Appendix 2a Reviewers’ Handbook) sadrži upute što spada u koji dio Cochrane preglednog članka. Zadatak: Pročitajte Dodatak 2a Priručnika za Cochrane autore za kratke upute o formatu Cochrane preglednog članka.



24

Sastavljači Cochrane preglednih članaka će dobiti autorski identitet (engl. reviewer ID) od svoje skupine za pregledne članke (review group) kada im se odobri pisanje članka o određenoj temi. Uvod u RevMan Review Manager, skraćeno RevMan, je računalni program koji je razvila Cochrane kolaboracija za pripremanje sustavnih preglednih članaka na strukturirani način, tako da se mogu naknadno uvrstiti u Cochrane Database of Systematic Reviews. Taj program se razvijao tijekom niza godina. Trenutna inačica je RevMan 5, objavljena 14. ožujka 2008. i dopunjena kao 5.0.17 s početkom prosinca 2008. Za uporabu RevMana trebat će Vam računalo koje ima instalirane barem Windows 95. Ne postoji inačica za Macintosh. Postoji nekoliko načina nabavljanja RevMan. Cochrane mrežna stranica će uvijek imati najnoviju inačicu programa:

• posjetite RevMan stranicu (www.cochrane-net.org/revman). Tu ćete pronaći upute za skidanje i instaliranje programa

• ako dobijete program na CD-u ili običnom disku od Vaše skupine ili nekog drugog izvora, potražite opis postavki (engl. Setup file) na CD-u ili prvom običnom disku, te ga pokrenite.

Kada prvi put instalirate RevMan, bit će Vam potrebna autorska identifikacija (reviewer ID). To je kratka šifra (često vaši inicijali) koju vam dodjeljuje Cochrane review group kako biste se razlikovali od ostalih sastavljača preglednih članaka iz te skupine. Rabi se kao dio šifre koji označava pregledne članke na kojima radite – to automatski čini RevMan nakon što ste utipkali ID. Zadatak: Instalirajte RevMan na svoje računalo i pokrenite RevMan Exercise kako biste se upoznali s programom. Kada to napravite, trebali biste se naći na naslovnoj stranici RevMan, koja izgleda otprilike ovako:



25

Dobar način za snalaženje jest da kliknete na upitnik u alatnoj traci koji će Vam više reći o glavnom prozoru i nekim značajkama RevMana. Ako ste upoznati s Windowsima, većina ovoga će Vam se činiti poznatim. RevMan vježba Različiti ljudi vole različite načine upoznavanja s novim programom. Neki se vole upoznati s cijelim paketom odmah, a drugi vole učiti u hodu, prilikom korištenja. David Badger, nekadašnji član australazijskog Cochrane centra, je prije nekoliko godina razvio samostalnu vježbu za učenje korištenja RevMana. Vježba je dopunjena 2000. godine i može se pronaći na Cochrane Internet stranici, na istom mjestu gdje se nalazi i sam program i to u dijelu naslovljenom “training and promotional resources”. Sastoji se od Word dokumenta i nekoliko datoteka koje treba koristiti u RevManu. Koristite ovu vježbu kako god želite – potrebno je oko 3 sata da biste završili cijelu vježbu i istražili većinu osobina toga programa. S druge strane, možda ćete radije raditi dio po dio, kako budete napredovali kroz module.



26

Modul 5: Pisanje protokola za Cochrane članke: zašto ih koristimo i kako definirati problem U ovom modulu će se raspravljati zbog čega uopće koristimo protokole tijekom pisanja Cochrane sustavnog preglednog članka te što bi prvih nekoliko dijelova protokola trebalo obuhvaćati. Ciljevi

• Shvatiti opravdanost uporabe protokola za pregledne članke • Shvatiti ulogu uvodnog dijela (Background section) u preglednom članku • Shvatiti razloge raščlanjivanja problema na sudionike, intervencije, ishode i nacrte

studija • Biti svjestan zamki prilikom definiranja problema • Biti upoznat s unošenjem teksta i referencija u program RevMan i završiti

naslovnu stranu (cover sheet) preglednog članka Vezani dijelovi u Priručniku za Cochrane autore

• Dio 3 • Dio 4 • Dodatak 2a.4

Ostali vezani materijal

• Cochrane Collaboration Style Guide (pod „Help“ u RevMan 4.1), dodatak 1 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• Ovaj modul obuhvaća dijelove protokola i preglednog članka pod nazivima uvod (Background), ciljevi (Objectives) i kriteriji odabira (Selection Criteria)



27

Zašto se zamarati protokolima? Liječnici koji započinju rad na preglednim člancima najčešće žele istraživati i iščitavati studije te pokušati dati smisao svojemu radu. Kada se tako osjećate, detaljno opisivanje onoga što želite raditi može lako uništiti entuzijazam. U Cochrane kolaboraciji jako je važno napisati protokol prije nego se napiše sustavni pregledni članak. Ovo su razlozi zašto je tome tako. Planiranje Još bolji način za uništavanje entuzijazma od pisanja protokola jest da počnete pisati nešto samo da biste na koncu shvatili da ste to pogrješno napravili. Pripremanje protokola za Vaš pregledni članak tjera Vas da zastanete i razmislite o onom što radite. Ako protokol napravite kako treba, ostatak preglednog članka jednostavno proistječe iz toga. Na većini preglednih članaka radi skupina (tim) ljudi i faza protokola je dobra prilika da se svačije misli usredotoče na zadatak, da se porazgovara o nejasnoćama i osigura da svatko zna što sve zahtijeva pisanje preglednog članka. Nakon što ste zapisali što točno planirate raditi, protokol može služiti kao radni dokument za sve koji rade na preglednom članku. Možete ga iskoristiti da ljudime podijelite zadatke, identificirate stvari i sredstva koji će vam trebati i pratite napredak tako što ćete postaviti rokove za završavanje pojedinih dijelova preglednog članka. Liječnici također rabe protokole kako bi se prijavili za financiranje – informacije potrebne za prijavu za novčanu potporu (grant) često su slične onima u protokolu. Recite svima na čemu radite Unutar Cochrane kolaboracije, protokoli za pregledne članke prolaze ocjenu, odnosno recenziju (engl. peer review), iako konkretni dogovori variraju među skupinama koje izrađuju pregledne članke. Neki liječnici također šalju svoje protokole drugim osobama zainteresiranima za isti pregledni članak, kako bi od njih dobili sugestije. Nakon što Vaša skupina odobri protokol, on se objavljuje u Cochrane knjižnici. Tako vam drugi mogu slati komentare, ali se na taj način također osiguravate da netko drugi ne započne rad na istom preglednom članku, te izbjegavate nepotrebno udvajanje truda. Minimiziranje sustavnih pogrješaka Protokoli pomažu minimizirati mogućnost sustavne pogrješke Detaljno i točno opisivanje onoga čime se planirate baviti jedan je od načina na koji možete smanjiti pojavljivanje sustavnih pogrješaka. Sustavni pregledni članak je retrospektivan – osvrćete se na skupinu studija koje su već napravljene. Lako je zamisliti



28

da, ako ste upoznati s rezultatima tih studija, to može promijeniti način na koji definirate problem, postavljate kriterije odabira članaka, odlučujete koje ćete intervencije usporediti i birate koje ćete ishode tražiti. Mnogi koji započinju pregledni članak već su upoznati barem s nekim studijama važnim za odabranu problematiku, zbog jednostavnog razloga što su zainteresirani za tu tematiku. Jesmo li stoga nerealni kada mislimo da možemo ukloniti sustavne pogrješke pisanjem protokola? Vjerojatno je nemoguće ukloniti sve sustavne pogrješke te upravo zbog toga govorimo o njihovu minimiziranju. Ako već ne možemo potpuno ukloniti mogućnost sustavne pogrješke, pisanjem protokola je možemo barem umanjiti i to tako da budemo potpuno otvoreni u odnosu na ono na čemu planiramo raditi. Smijem li izmijeniti protokol? Ako morate mijenjati protokol nakon objavljivanja, trebali biste prijaviti sve veće promjene i učinak koji one imaju na rezultate Bilo bi nerazumno očekivati da se može pripremiti protokol koji će uključivati plan za svaku nepredviđenu situaciju koja se može pojaviti u izradbi preglednog članka. Može se dogoditi da vaši kriteriji odabira članaka budu sročeni na način da nisu primjenjivi na određena istraživanja ili da sakupljene podatke treba analizirati na neki način koji niste predvidjeli. U tom je slučaju bolje izmijeniti protokol, negoli dobiti pregledni članak koji nije od pomoći korisnicima. Promjene na koje morate posebno paziti su one koje se odnose na isključivanje ili uključivanje istraživanja različitih od onih koje ste prvotno zamislili. To je posebice važno ako znate kakav će učinak imati promjena na rezultate preglednog članka. Ono što možete i što biste trebali uvijek činiti, jest prijaviti u preglednom članku svaku promjenu koju ste napravili, kao i učinak koji je ona imala. Ukoliko se rezultati promijene, bilo bi mudro prikazati cjelokupnu analizu, sa i bez izmjena, tako da čitatelji mogu sami odlučiti kojim rezultatima da vjeruju. Pisanje protokola Kako se budete dogovarali o sadržaju s vašim suradnicima na preglednom članku i skupinom za pregledne članke zacijelo ćete stvoriti nekoliko inačica protokola. Mnogi ljudi preferiraju najprije koristiti neki programski paket za obradbu riječi (engl. word-processing package) koji dobro poznaju pa tek onda koristiti RevMan. Ukoliko i Vi planirate tako raditi, lako je iz nekog drugog računalnog programa preslikati tekst izravno u RevMan. Međutim, posebni fontovi, formatiranje, tablice i sl. se ne mogu dobro kopirati pa zato zadržite jednostavan format teksta.



29

Također biste trebali zapamtiti da je ciljana publika za Vaš pregledni članak ista kao i za neki opći medicinski časopis. Stoga, dok pišete, pokušajte misliti na čitatelje i pišite za njih. Ako oni ne mogu razumjeti što predlažete u svojemu protokolu, možda ne će razumjeti ni rezultate i zaključke Vašega preglednog članka. Naslov Naslov Vašega preglednog članka vrlo je važan. Kada korisnik Cochrane knjižnice pregledava popis preglednih članaka, naslov je prva stvar koju će vidjeti. Zato naslov treba pružiti dovoljno informacija da pomogne čitateljima odlučiti je li taj članak njima važan. Čitatelj će trebati neke jezgrovite informacije o sudionicima i intervencijama koje su u fokusu preglednog članka i ne želi da mu se nepotrebnim tekstom odvlači pozornost. Cochrane kolaboracija se odlučila za standardni format naslova koji najbrže prenosi informaciju: [Intervencija] za [problem] u [kategorija] Posljednji od ta tri dijela nije uvijek potreban. Evo nekoliko primjera: Akupunktura za kroničnu astmu Antihistaminici naspram aspirina za svrab u kasnoj trudnoći Pokušajte napisati svoj naslov u takvom formatu. Iskušajte ga na nekoliko ljudi i tako provjerite razumiju li o čemu se radi u Vašemu preglednom članku. Više pomoći pri odluci o naslovu možete dobiti od svoje skupine za pregledne članke. Uvodni dio (Background section) U uvodnom dijelu trebate objasniti čitateljima preglednog članka zbog čega postavljate pitanje koje obrađujete u tom preglednom članku. Taj dio trebate pisati jednostavnim jezikom. Evo popis stvari koje ćete možda htjeti obraditi:

• Koliko je problem važan? • Postoje li ikakve nejasnoće oko pristupa problemu? • Zašto postoji mišljenje da će intervencija biti učinkovita? • Što bi intervencija trebala postići?



30

Kada raspravljate o važnosti zdravstvenih problema kojima se bavi Vaš pregledni članak, trebali biste utvrditi koliko je čest taj problem i kakav utjecaj ima na ljude u zajednici. Primjerice, obična prehlada pogađa milijune ljudi, ima uglavnom mali utjecaj na većinu ljudi, ali je odgovorna za česte izostanke s posla, što uzrokuje gospodarske gubitke. Multipla skleroza nije česta, ali vrlo ozbiljno utječe na život. Trebali biste pridružiti brojke (i izvore informacija) takvim tvrdnjama te razmotriti kako ista situacija može imati različit utjecaj diljem svijeta. Mnogi pristupaju preglednim člancima jer nisu sigurni kako se nositi s pojedinim zdravstvenim problemima. Ako su Vam poznati neki dokazi za uzroke nesigurnosti, navedite ih tu. Primjerice, možda znate za anketu koja pokazuje da različiti lije čnici koriste različite lijekove za istu situaciju. Nije uvijek očito zašto netko misli da će određena intervencija djelovati ili zašto je upotrijebljena upravo ta intervencija. Zato uključite objašnjenje promišljanja zašto upotrijebiti određenu intervenciju. Za lijekove može postojati biološko objašnjenje utjecaja lijeka na stanice, a za neke druge intervencije može postojati psihološka ili sociološka teorija. No nemojte ići u previše stručnih detalja! Taj dio preglednog članka bi trebao biti razumljiv širokom čitateljstvu. Ako mislite da su potrebne detaljnije informacije za stručni dio čitateljstva, možete dodati poseban dio na kraju s podnaslovom „stručne informacije“ (engl. technical information). Naposljetku, trebali biste objasniti što bi intervencija trebala postići. Očekuje li se da će riješiti problem ili tek pomoći u liječenju određenog simptoma? Na kraju ovoga dijela, čitatelj bi trebao razumjeti zašto uopće postavljate pitanje kojim se bavi Vaš pregledni članak, tako da sljedeći dio preglednog članka ne sadrži nikakva iznenađenja. Dobar način da provjerite sadrži li Vaš uvodni dio prave informacije, jest da ga upotrijebite da nekome objasnite o čemu se radi u Vašem preglednom članku. Pročitajte dio 3.2 Priručnika za Cochrane autore Ciljevi U ovom dijelu biste u jednoj do dvije rečenice trebali popisati glavna pitanja kojima će se baviti Vaš pregledni članak. Pokušajte to sada napraviti… Definiranje problema / pitanja (question) Pravilno definiranje problema najvažniji je korak pri sastavljanju preglednog članka. Osim što će drugima reći o čemu se radi u preglednom članku, Vas će voditi kroz proces prikupljanja studija, provjeru jesu li studije uporabljive i način na koji ćete ih analizirati. Zato ne žurite s tim korakom, raspravite ga s kolegama i pokažite drugima.



31

Dio 4 Priručnika za Cochrane autore detaljnije obrađuje taj korak, tako da taj odsječak naprosto sažima ono što se nalazi u Priručniku, i dodaje nekoliko napomena. Definiranje problema je također tema radionica ‘Razrada protokola za pregledne članke’ koje su dobro mjesto za iskušavanje ideja „na drugim ljudima“ i učenje kroz probleme koje postavljaju tuđi pregledni članci. Za pojedinosti o tim radionicama kontaktirajte vašu tematsku Cochrane skupinu ili provjerite datume održavanja radionica na www.cochrane.org. Također vrijedi potražiti članke sa sličnom tematikom u Cochrane knjižnici ili sa skupinom za pregledne članke, da vidite kako su drugi definirali problem. Pročitajte dio 4 Priručnika za Cochrane autore Tipovi sudionika Definirajte zdravstveni problem. Budite oprezni s definicijama koje ovise o

• vremenu • mjestu • tehnologiji.

Primjerice, dijagnostički kriteriji koji su prvi put razvijeni u Ujedinjenom Kraljevstvu 1994. nisu se mogli koristiti prije te godine niti su ih mogli rabiti ljudi iz drugih zemalja. Skupi ili noviji testovi možda nisu dostupni u mnogim zemljama. Zato budite oprezni. Ne riskirajte s postavljanjem uvjeta koji će Vas prisiliti da isključite studije koje bi inače bile primjerene Vašemu cilju. Definirajte stanovništvo i okruženje. Razmislite o

• godinama • spolu • rasi • drugim čimbenicima zbog kojih neki ljudi mogu drugačije reagirati na

intervenciju • gdje se nalaze sudionici (bolnica, zajednica…).

Budite oprezni s tim čimbenicima jer postavljanje strogih kriterija može značiti da ćete morati izbaciti neke studije. Često je bolje u početku uključiti više studija. Ako, primjerice, ograničite godine na 18 i više, što ćete učiniti sa studijom koja se sastoji od više stotina sudionika među kojima su tri šesnaestogodišnjaka? Tipovi intervencija Definirajte intervencije. Za lijekove razmislite o:



32

• pripremanju lijekova • načinu davanja lijeka • doziranju • trajanju liječenja • učestalosti primjene.

Budite pažljivi da previše ne ograničite problematiku. Primjerice, razmislite kada lijek može imati potpuno različit učinak ako se različito propisuje, a nemojte samo navoditi najčešće prepisivanu dozu. Za intervencije koje ne uključuju lijekove, definiranje intervencije malo je teže. Trebate razmisliti o opisivanju sličnih dijelova intervencija ili pristupa – što je točno učinjeno, koliko često, tko je provodio intervenciju, gdje su te osobe obučene… Posebno je zamršena, primjerice, situacija u kojoj skupinu intervencija provodi jedna ili više osoba. Možda ćete morati na kraju koristiti niz dijelova ključnih za intervenciju, ali i nekih koji nisu u samoj njezinoj srži. Definirajte usporedbe. Tu trebate odlučiti je li skuoina s kojom ćete uspoređivati intervencijsku skupinu (engl. intervention group) primala

• placebo • ništa • neko drugo liječenje.

Kako biste to lakše shvatili pogledajte primjer, Cochrane pregledni članak o antikonvulzantima za žene s pre-eklampsijom (Duley L, Gulmezoglu AM, Henderson-Smart DJ. Anticonvulsants for women with pre-eclampsia. u Cochrane knjižnici, broj 4, 2001, Update Software, Oxford). U tom preglednom članku, dio pitanja koji se odnosi na tipove intervencija i usporedbe, definiran je kao „usporedbe antikonvulzanata s placebom (ili bez antikonvulzanata) te jednog antikonvulzanta s drugim“. Iz dijela analize toga preglednog članka na slici možete vidjeti na koji način su sastavljači članka organizirali usporedbe.



33

Vrste rezultata Opće pravilo je nabrojiti rezultate koji će biti zanimljivi onima koji donose odluke, te onima koji boluju od analiziranog zdravstvenog problema. Razmislite o slijedećem:

• kako se rezultati mogu izmjeriti • kada bi se rezultati trebali mjeriti • koji su najvažniji rezultati



34

• lošim i dobrim rezultatima. Kao i s definiranjem sudionika, budite oprezni pri izboru rezultata, koji, pod utjecajem mjesta i vremena, utječu na definiciju. Čak i ako vjerujete da određeni rezultati ne će biti prijavljeni, trebali biste ih nabrojiti ako su važni. Poslije, kada budete pisali pregledni članak, možete komentirati da ste tražili informacije o tim rezultatima, no istraživači ih nisu prijavili. To će otkriti prazninu u istraživanju, a možda će potaknuti istraživače da taj rezultat uključe u buduće pokuse. U narednim modulima biti će više govora o vrsti podataka na koje možete naići te kako ih obraditi. Vrste studija Većina Cochrane preglednih članaka usredotočuje se na randomizirane kontrolirane studije. To je tako zbog zabrinutosti glede sustavnih pogrješaka u drugim vrstama istraživanja te zbog sustavnih pogrješaka pri pronalasku drugih vrsta studija kako je već objašnjeno u prvomu modulu. U nekim situacijama nije vjerojatno da su randomizirane kontrolirane studije (engl. randomized controlled trials, RCT) uopće provedene. Primjerice, ako neka intervencija spasi ljude sa zdravstvenim problemom od kojeg su prije svi umirali, ne bi bilo prikladno raditi randomizirani pokus u kojem neki od sudionika ne bi dobivali lijek. Ostali primjeri uključuju situacije u kojima je intervencija primijenjena na razini kada randomizacija postaje nepraktična, kao što je porez na duhan na nacionalnoj razini. Ukoliko mislite da Vaša tema spada u kategorije slične navedenima, obratite se Vašoj skupini za pregledne članke. Ne biste trebali tražiti druge vrste studija za koje su moguće RCT, samo zato što za odabranu temu nema tako provedenih pokusa. Cochrane sustavni pregledni članci se mogu napraviti čak i kad nema ni jedne RCT na zadanu temu. To su tzv. prazni sustavni pregledni članci (engl. emtpy reviews). Iako možda zvuči besmisleno raditi takav članak, to je zapravo vrlo korisno jer upozorava da ne postoje RCT kojima je istraživana neka važna tema. Takav članak može potaknuti znanstvenike u biomedicini da naprave potrebna istraživanja. Budući da se Cochrane sustavni pregledni članci trebaju obnavljati svake dvije godine, sve nove RCT koje se objave nakon objavljivanja "praznog" članka uvrstit će se u obnovljenu inačicu članka na temelju originalnog protokola Cochrane istraživanja na tu temu. Sastavljanje tablice usporedbi Donja tablica služi da bi Vam pomogla u postavljanju problema za pregledni članak te kriterija uključivanja i isključivanja. Koristeći ono što ste naučili i o čemu ste promišljali u prethodnom dijelu, popunite tablicu i postavite problem do kraja.



35

Sudionici Kakvi će biti sudionici koji će primati intervenciju?

Muškarci ili žene? Bilo koje dobi ili s nekim ograničenjem? Kako biste definirali bolest / zdravstveno stanje koje tražite u sudionika? Tko bi trebao postavljati dijagnozu? Želite li isključiti neke druge postojeće bolesti (engl. co-morbidities)? Bi li trebalo isključiti neke ljude iz preglednog članka (zbog vjerojatnosti da će različito reagirati na intervenciju)? Jednom rečenicom opišite promatranu populaciju, npr. „svi odrasli ljudi s dijagnozom teniskog lakta (bol u lateralnom dijelu lakta pogoršana uporabom zgloba ili ruke) koju je postavio zdravstveni djelatnik.“

Intervencije Koja Vas intervencija zanima? Postoje li varijacije u intervenciji (npr. u doziranju, načinu primjene, osobi koja je daje)? Hoćete li uključiti sve varijacije ili zadane parametre (primjerice, postoji li kriti čna doza ispod koje klinička intervencija nije prikladna te stoga pokusi s intervencijom nižom od te doze ne bi trebali biti uključeni u pregledni članak)? Što ćete učiniti s pokusima koji uključuju samo dio intervencije? Što ćete učiniti s pokusima koji uključuju Vašu intervenciju u kombinaciji s nekom drugom intervencijom? Jednom rečenicom opišite intervenciju.

Usporedbe S čime želite uspoređivati intervenciju? To ovisi o temeljnom pitanju koje obrađuje pregledni članak. Zanima li Vas samo je li intervencija korisnija od prirodnog tijeka poremećaja (tj. usporedba s placebom ili nedavanjem lijeka) ili je li intervencija korisnija od neke druge intervencije? Navedite moguće usporedbe.

Ishodi (outcomes)

Na koji način mislite da je važno mjeriti promjene u odnosu na intervencije u odabranoj populaciji? Navedite sve rezultate koje ćete uključiti u pregledni članak. Trebali biste uzeti u obzir sve one koji će vjerojatno biti važni onima koji pate od poremećaja kao i onima koji ih liječe. Nemojte zaboraviti razmisliti treba li uključiti i nuspojave. Podijelite ishode na primarne (vrlo važne) i sekundarne. Glavni zaključak ovoga preglednog članka temeljit će se na primarnim ishodima (najčešće tri ili manje) pa tome posvetite posebnu pozornost. Naposljetku, razmislite kako se rezultati mogu mjeriti - koju vrstu ljestvice ili procjene koristiti i vrijeme određeno za mjerenje. Postoje li neke metode mjerenja ili vremenske odrednice koje želite isključiti (npr. može postojati određeno vremensko razdoblje prije kojega intervencija možda ne će djelovati, pa ćete možda željeti isključiti pokuse koji mjere intervenciju prije toga vremena). Isto tako, možete smatrati da određena



36

metoda mjerenja primarnih rezultata nije valjana te željeti isključiti pokuse koji mjere rezultate na taj način. Nabrojite sve što želite isključiti u svojemu preglednom članku.

Vrste studija Možda postoje neki metodološki aspekti u studijama zbog kojih smatrate da je studiju nevažeća do te mjere da je treba isključiti iz preglednog članka. Među češćima su nedostatak randomizacije, nemogućnost prikrivanja rezultata (engl. failure to conceal allocation) ili, u studijama u kojima su rezultati jako subjektivni (npr. globalna procjena poboljšanja u razini depresije), zasljepljivanje procjenitelja rezultata. Želite li isključiti nešto vezano za metodologiju provođenja ispitivanja u Vašemu preglednom članku?

Naslov preglednog članka

Kako smo već ranije rekli, naslov Cochrane preglednog članka obično slijedi format: intervencija za problem u kategoriji.

Uvrštavanje podataka u RevMan Ovo je obuhvaćeno u prvom dijelu vježbe RevMan, koju biste sada trebali napraviti ukoliko već niste. Nakon što napišete protokol, trebate ga poslati na recenziju u svoju Cochrane skupinu za sustavne pregledne članke, u okviru koje pišete članak. Kada dobijete povratnu informaciju, popravite protokol po uputama i opet ga pošaljite u Cochrane skupinu. Nakon što skupine ocijeni da protokol zadovoljava zadane kriterije, objavljuje ga u Cochrane knjižnici i Vi možete započeti s izradbom Cochrane sustavnog preglednog članka, onako kako ste to definirali u protokolu. Hvala Vam na sudjelovanju u ovom e-tečaju; nadamo se da će Vam naučene informacije koristiti i da ćete početi raditi svoj Cochrane članak.



37

Modul 6: Traženje studija Ovaj modul obuhvaća načine pronalaženja studija koje ćete razmatrati za uključivanje u sustavne pregledne članke. Ciljevi:

• Shvatiti ključnu ulogu traženja studija za pregledni članak • Postati svjestan raznolikosti izvora o prikazima studija • Moći raspravljati o logičnom pristupu pronalaženju studija • Razviti raspravu o strategiji pretraživanja s odgovarajućom Cochrane skupinom

za pregledne članke • Biti svjestan potrebe upravljanja referencijama i način na koji to činiti.

Vezani dijelovi Priručniku za Cochrane autore • Dio 5 Ostali vezani materijal • Lefebvre C, Clarke M. Identifying randomised controlled trials. U: Egger M, Davey Smith G, Altman D, urednici. Systematic Reviews in Health Care. London: BMJ Publishing; 2001. U koji dio Cochrane sustavnog preglednog članka ovo pripada? • Podnaslov Strategije pretraživanja (engl. Search strategy) u tekstu protokola i preglednog članka.



38

Temeljito pretraživanje Kako pristupiti traženju studija koje zadovoljavaju kriterije uključivanja u Vaš sustavni pregled? Jedna bi krajnost bila da brzom pretragom neke elektroničke pismohrane (baze) podataka pronađete nekoliko relevantnih članaka. Druga krajnost bila bi da pokušate pronaći svaku studiju ikad napravljenu na temu koju obrađuje vaš pregledni članak. Očekivano, postoji problem s oba pristupa. Ako ne pretražujete temeljito, studije koje ćete pronaći ne će reprezentativno predstavljati sve provedene studije. Razlozi tome detaljnije su objašnjeni u modulu 15 „Sustavne pogrješke u objavljivanju“ (engl. publication bias). Za sada je dovoljno znati da je puno lakše pronaći studije s dramatičnim rezultatima, negoli studije koje nemaju takve rezultate. Drugi problem s malim brojem studija jest da ćete na koncu imati i manje informacija. To može umanjiti preciznost rezultata Vašega preglednog članka i ograničiti zaključke koje možete donijeti. Nedostatno pretraživanje može za posljedicu imati sustavne pogrješke u preglednom članku te umanjiti korist zaključaka. Međutim, je li doista moguće pronaći svaku relevantnu studiju ikad provedenu? Za većinu preglednih članaka to nikako nije lako, a niti moguće. Mnoge studije nikad se ne objave, a one koje se objave, možda ne će biti navedene na mjestima poput PubMed-a, gdje ćemo najčešće tražiti. U određenom trenutku, trud potreban za pronalaženje dodatnih studija postaje prevelik, no nema dovoljno dokaza o tome kada treba prestati s traženjem. Većina ljudi rabi pragmatični pristup – pretraživati temeljito koliko je to moguće i pritom paziti da uzmemo u obzir sve što znamo o sustavnim pogrješkama u traženju studija. U međuvremenu, jedna od najvažnijih misija Cochrane kolaboracije jest da pronalaženje izvješća o relevantnim studijama učini lakšim. Razvoj logičnog pristupa pretraživanju Prilikom razvijanja strategije pretraživanja, postoji nekoliko načela. Vaša pretraga bi trebala

• biti osjetljiva (pronaći što je više moguće studija) • umanjiti mogućnost sustavne pogrješke • biti učinkovita.

Studije ćete trebati tražiti na više načina i više mjesta. Počnite pretragu ondje gdje očekujete najveće rezultate. Kako biste svoju pretragu učinili osjetljivom, trebat ćete tražiti na više različitih mjesta – niti jedna baza podataka, časopis ili knjiga ne će sadržavati sve relevantne zapise. Kako biste umanjili pojavljivanje sustavnih pogrješaka, morate razmisliti o pronalaženju studija koje se ne nalaze u vodećim izvorima kao što je MEDLINE. Za učinkovitu pretragu, obično se počinje na mjestu za koje očekujete da će dati najbolje rezultate.



39

Zatražite savjet informacijskog stručnjaka koji je upoznat s pretragama potrebnim za pregledne članke. Za dobro pretraživanje trebat će Vam pomoć informacijskog stručnjaka ili knjižničara koji ima iskustva u pomaganju ljudima koji rade sa sustavnim preglednim člancima. Gdje tražiti studije Sljedeći dijelovi ovoga modula obrađuju izvore koje ćete vjerojatno rabiti u pronalaženju studija. Elektroni čke baze podataka Specijalizirani registri Cochrane kolaborativnih skupina za pregledne članke (Cochrane collaborative review group specialised registers) Kontaktirajte svoju skupinu za pregledne članke kako biste saznali o njihovim popisima studija. Svaka Cochrane skupina za pregledne članke izgrađuje registar studija relevantnih za područje kojim se bavi. Zamisao je da svaki sastavljač preglednoga članka, umjesto da pretražuje mnoštvo baza podataka i časopisa u potrazi za ispitivanjima relevantnim za određene intervencije, primjerice astmu, može učinkovitije centralno pretraživati izvore za sve pokuse vezane za astmu. Sastavljač preglednoga članka može iskoristiti tako sastavljen registar kao ishodišnu točku za pretraživanje te će na taj način pretraživati više izvora odjednom. Naravno, neke Cochrane skupine za pregledne članke postoje duže vrijeme nego druge ili imaju više novca koji mogu za to odvojiti. Stoga potpunost tih registara varira. Za pristup informacijama u registru potrebno je kontaktirati svoju skupinu za pregledne članke. Centralni Cochrane registar kontroliranih studija (Cochrane Central Register of Controlled Trials) Taj registar je dio Cochrane knjižnice. Ideja registra je da bude središnje mjesto za pohranjivanje svih izvješća o kontroliranim pokusima identificiranim kroz rad Cochrane kolaboracije. To znači da sadrži rezultate pretraga MEDLINE-a, EMBASE-a, nekih drugih baza podataka i dug popis časopisa, knjiga i konferencijskih zbornika. Mnoga izvješća o studijama uključena su u registar zbog mogućnosti da se radi o izvješćima o istraživanjima koja je pretpostavljena na osnovi naslova i sažetka, ukoliko sažetak postoji. Sadržaj Cochrane Central Register of Controlled Trials stalno se mijenja, kao i indeksiranje ulaznih podataka i metode dohvata podataka. Više informacija o tome možete pronaći u Cochrane knjižnici. Ostale baze podataka Pročitajte dio 5.4 Priručnika za Cochrane autore



40

Ostale baze podataka opisane su u dijelu 5.4 Priručnika za Cochrane autore, te u dodatnim materijalima navedenima na početku ovoga modula. Trebat će Vam savjet informacijskog stručnjaka o tome koje baze trebate pretraživati. Posebno važan izvor mogu biti registri tekućih i neobjavljenih kliničkih istraživanja. Ručno pretraživanje Označava ručno pretraživanje časopisa, knjiga i zbornika radova s konferencija, u potrazi za relevantnim studijama. S obzirom da to zahtijeva puno vremena, Cochrane kolaboracija potiče ljude da registriraju ručno pretraživanje i traže sve izvještaje o kontroliranim pokusima, koji se često sakupljaju i postavljaju u Centralni Cochrane registar kontroliranih studija tako da nitko drugi ne treba ručno pretraživati te izvore. Detaljan priručnik za ručno pretraživanje, Handsearcher manual, pripremio je američki Cochrane centar i dostupan je na mrežnoj stranici http://www.cochrane.org/resources/hsearch.htm. Na istoj stranici dostupan je i popis pretraživanih časopisa, Master list of journals being searched te niz drugih materijala vezanih uz ručno pretraživanje. Provjera referencija Uobičajeno je pročitati popis referencija studija koje pronađete, za slučaj da su autori citirali neku od ostalih relevantnih studija. Također se isplati potražiti prethodne pregledne članke na tu temu i provjeriti i njihov popis referencija. Osobna komunikacija Osobe koje su obrađivale teme iz određenog područja možda znaju za neke studije koje Vi još niste pronašli. Tim osobama možete poslati popis svih studija koje ste pronašli, uz zamolbu da Vas upute na druge relevantne studije ukoliko za njih znaju. Drugi pristup je pisati proizvođačima odgovarajućih lijekova ili uređaja te njih pitati znaju li za još neke studije. Pronalaženje odgovarajuće strategije pretraživanja Ukoliko niste informacijski stručnjak, možda će Vam se gore navedeni izvori učiniti pomalo zastrašujućima. Ne brinite, ne treba sve učiniti odjednom. Zapamtite logičan pristup započinjanja je od najboljeg izvora prema dolje. Zapamtite da Vam i tu može pomoći vaša Cochrane skupina za pregledne članke. Stupite s njima u kontakt i provjerite kako Vam mogu pomoći. Svrha postojanja Cochrane skupina jest da pomognu autorima Cochrane sustavnih preglednih članaka. To znači da ih Vi možete kontaktirati kad god želite i tražiti sve informacije koje Vas zanimaju i svu pomoć koja Vam treba.



41

Dokumentirajte svoje pretraživanje Vrlo je važno voditi točan zapis o onome što ste pretražili i na koji način ste to činili. To će Vam pomoći da izbjegnete ponavljanje pretraživanja, te će pomoći ljudima koji se koriste Vašim preglednim člankom da procijene koliko ste dobro umanjili mogućnost sustavne pogrješke. Sve to bi trebalo dokumentirati u dijelu RevMana pod naslovom Strategije pretraživanja (engl. Search strategy). Jedina iznimka je da ondje gdje ste se koristili registrom Vaše skupine za pregledne članke, ne trebate zapisivati strategiju koju je rabila Vaša skupina. No trebali biste objasniti kakvo pretraživanje ste koristili za pronalaženje studija iz registra vaše grupe za pregledne članke. Držanje stvari pod kontrolom Praćenje pretraživanja može predstavljati izazov. Možda ćete pronaći više izvješća o istoj studiji i vjerojatno ćete pronaći prikaz iste studije u više pismohrana podataka. Zbog toga ćete trebati neki način na koji ćete pratiti referencije koje ste pregledali te način grupiranja svih prikaza jedne studije. Možda ćete htjeti voditi zapisnik o mjestu pronalaska svake studije, tako da možete prikazati koliko su korisni bili različiti izvori. Neki ljudi rabe računalne programe za upravljanje referencijama, kao što su EndNote, ProCite, Reference Manager ili IdeaList. Ako volite raditi s bazama podataka to je odlično i može vam uštedjeti vrijeme, jer ne morate naknadno upisivati referencije. Drugi ljudi više vole tiskati citate i zapisivati zabilješke izravno na njih, ali too je vremenski mnogo zahtjevnije. Stoga bi Vam se isplatilo nabaviti neki od programa za upravljanje referencijama i naučiti kako s njima raditi, jer će Vam to uštedjeti mnogo vremena. U svakom slučaju, potreban Vam je neki sustav za praćenje referencija koje smatrate relevantnim, koje ste naručili iz knjižnice, koje ste dobili za članak i sl. Dobro je zabilježiti i koje ste studije našli i odbacili. Možda ćete ponovno naići na njih, pa može biti jako frustrirajuće ponovo čitati nevažne zapise. Savjeti za uštedu vremena i truda Evo nekoliko načina na koje možete uštedjeti vrijeme i trud. Nije na odmet ponoviti da je najvažniji savjet da jednostavno zatražite pomoć stručnjaka. No osim toga možete:

• Pogledati pojmove korištene za indeksiranje i opisivanje nekoliko studija za koje već znate da su relevantne za Vaš pregledni članak te iskoristiti te pojmove za Vašu pretragu;

• Dodati nove pojmove Vašoj strategiji pretraživanja, a zatim ih iskušati na jednom dijelu baze podataka da provjerite jeste li dobili relevantni materijal nakon čega ih možete upotrijebiti na cijeloj bazi;

• Rabiti vremenske odrednice za Vašu pretragu ukoliko je to prikladno. Primjerice, ako su neki lijek, kirurška tehnika ili bolest prisutni od određenog datuma, onda nema smisla pretraživati literaturu na tu temu u razdoblju prije tog vremena.



42

Modul 7: Prikupljanje podataka iz relevantnih studi ja Ovaj modul obrađuje načine na koje prikupljamo podatke iz odabranih studija potrebnih za sustavni pregledni članak. Ovom dijelu ćete pristupiti nešto drukčije negoli prethodnim modulima. Na određenim točkama u modulu biti će potrebno prebaciti se na neki drugi modul, tako da možete razumjeti vrstu informacije koja Vam je potrebna te načine na koje ćete do nje doći. Pronaći ćete poveznice s modulima 8, 9 i 10. Ciljevi:

• Moći odlučiti koje podatke prikupiti iz studija; • Osmisliti metodu i prikladan formular za prikupljanje podataka i odabranih

studija; • Saznati načine na koje se može umanjiti mogućnost sustavne pogrješke pri

prikupljanju podataka; • Naučiti što učiniti za dobivanje i prijavu podataka koji nedostaju.

Vezani dijelovi u Priručniku za Cochrane autore

• Dio 7 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• Ovo su Metode u Vašem protokolu. Naime, kao i u svim znanstvenim člancima, i u preglednom članku je potrebno uključiti kratak opis metoda prikupljanja podataka



43

Prikupljanje podataka koje želite i u formatu koji želite Nakon što smo izdvojili studije koje ćemo razmatrati za uključivanje u sustavni pregledni članak, moramo osmisliti kako ćemo ih upotrijebiti i koje informacije su nam potrebne za članak. Kao i za sve ostalo u preglednom članku, za to je potreban sustavni pristup. Ispočetka se može učiniti čudnim što smo cijeli modul posvetili izvlačenju podataka iz studija koje ste pronašli. No potrebno je nekako upravljati procesom prikupljanja podataka o studiji iz publiciranog rada (ili iz više radova, pisma, telefonskog poziva…), organizirati prikupljene podatke i prikazati ih u Vašem preglednom članku. Ukoliko nemate nekakav sustav, možete zaboraviti odakle Vam informacija, možda ćete sakupiti samo ono što je najlakše izvući iz radova, ili počiniti pogrješke. Osim za prikupljanje informacija iz studija, potreban Vam je sustav za prikupljanje informacija o procesu koji slijedite, primjerice broj pronađenih studija, koliko ih je uključeno u pregledni članak i slično. Koje informacije je potrebno prikupiti? Postoje četiri glavne vrste ili kategorije informacija koje moramo prikupiti iz studija koje želimo uključiti u naš pregledni članak:

• Zadovoljava li studija naše kriterije prihvatljivosti i bi li trebala biti uključena u pregledni članak (i ako ne, zašto ne);

• Opisne informacije o studiji za popunjavanje tablice o uključenim studijama ili tablice o isključenim studijama (‘Table of Included Studies’ ili ‘Table of Excluded Studies) u RevManu;

• Informacije o kvaliteti studija; • Informacije o rezultatima studija u formularu za podatke koji će biti iskorišteni u

preglednom članku. Zašto se mučiti s posebnim formularom? Pročitajte dio 7.1. u Priručniku za Cochrane autore Možda mislite da vrijeme i trud za dizajniranje i testiranje strukturiranog formulara za upisivanje podataka iz studija nije vrijedno muke kada biste mogli studije koje ste odlučili uklju čiti jednostavno unositi izravno u RevMan. Iskustvo kaže da ima smisla utrošiti vrijeme na taj korak, a dio 7.1. Priručnika za Cochrane autore daje Vam neke dobre razloge za uporabu formulara za sakupljanje podataka. Pročitajte dio 7.1. Formulari za prikupljanje podataka su nam potrebni jer:

• konkretno odražavaju problematiku Vašeg preglednoga članka te Vam omogućuju da ponovo razmotrite sve važne komponente problema i da izvučete relevantne podatke;



44

• dokumentiraju povijest procesa prikupljanja informacija iz studija za pregledni članak i tako omogućuju da se vratite unazad i identificirate moguće pogrješke ili pretpostavke koje ste napravili u svom preglednom članku;

• bilježe potrebne informacije koje su Vam potrebne da sastavite pregledni članak bez dodatnih, nepotrebnih informacija. Na taj način će unos podataka u RevMan biti učinkovitiji, te će naglasiti eventualne nedostatke u podatcima;

• dopuštaju da više sastavljača preglednih članaka izvlači podatke iz studije i uspoređuju rezultate rada, te tako povećavaju pouzdanost podataka prikupljenih za pregledni članak. To je važan korak u smanjenju mogućnosti pojavljivanja sustavnih pogrješaka.

Izgled formulara za prikupljanje podataka Postoji nekoliko različitih pristupa za određivanje izgleda formulara za prikupljanje podataka, od kojih ni jedan nije nužno najbolji. Neki sastavljači preglednih članaka preferiraju otvoreni tip formulara, s nekoliko naslova za strukturiranje i puno mjesta za bilježenje informacija na fleksibilan način. Drugi pak preferiraju navesti svaki pojam koji žele izvući iz studije, na vrlo strukturiran način, s kontrolnom listom. Dva primjera na kraju ovoga modula dat će Vam ideju o varijacijama među formularima za prikupljanje podataka. Trebali biste složiti Vaš formular tako da odgovara Vašem omiljenom načinu rada. Papirnati naspram elektronskih formulara Pročitajte dio 7.2 i 7.4 Priručnika za Cochrane autore Dio 7.2 Priručnika za Cochrane autore govori o koristima papirnatih naspram elektronskih formulara za prikupljanje podataka. Može se činiti da formular u elektroničkom obliku, koji dopušta izravan prijenos podataka u RevMan, može uštedjeti vrijeme, no u toj fazi to se odnosi samo na prijenos numeričkih podataka u proračunsku tablicu. Ako više volite raditi s elektronskim medijima, možda ćete radije pohranjivati podatke u elektronički formular i zatim u RevMan. Većina sastavljača preglednih članaka još uvijek rabi papirnate formulare za prikupljanje podataka. Neke skupine za pregledne članke imaju formulare za prikupljanje podataka koje možete prilagoditi Vašemu preglednom članku, no u dosta slučajeva pojedinačni pregledni članci toliko su specifični da formular treba biti dizajniran tako da se prilagodi sadržaju. Kao što je već rečeno, postoje neke ključne sastavnice formulara za prikupljanje podataka koje su u glavnim crtama prikazane u dijelu 7.4 Priručnika za Cochrane autore, koji biste trebali pročitati prije no što nastavite dalje.



45

Prvi dio formulara za prikupljanje podataka: Pregledni članak, sastavljač preglednog članka i informacije o studiji Čak i ako Vi i Vaši suradnici na izradbi preglednoga članka trenutno radite na samo jednom preglednom članku, moguće je da ćete ih u budućnosti raditi više ili će Vaš pregledni članak biti proslijeđen nekom drugom u vašoj skupini na ažuriranje ili komentar. Zbog toga je važno da je jasno na koji se pregledni članak formular odnosi, kao i na kojeg sastavljača članka i koju studiju. Sljedeći popis prijedloga za polja za podatke može Vam pomoći u sastavljanju prvoga dijela Vašeg formulara:

• Naslov članka • Autorska identifikacija (ID) preglednog članka (koji dodjeljuje skupina za

pregledne članke kada prijavite Vaš pregledni članak) • Ime autora preglednog članka (engl. reviewer) • Inačica ili datum sastavljanja formulara (engl. version or date of designing form) • Datum završetka popunjavanja formulara • Identifikacija (ID) studije (koja odgovara šifri u RevManu) • Godina publikacije studije.

Sada pokušajte sastaviti prvi dio formulara za prikupljanje podataka. Možda će biti više informacija koje su specifične za Vaš članak te ćete ih poželjeti uključiti, ili ćete možda htjeti neke elemente iz gornjega popisa isključiti. Drugi dio formulara za prikupljanje podataka: Prihvatljivost studije ( engl. study eligibility) Dovršite Modul 8 prije no što nastavite dalje. Prije nego što oblikujemo ovaj dio formulara za prikupljanje podataka, moramo razumjeti proces izbora studija za Vaš pregledni članak. Preskočite na modul 8, dovršite ga, a zatim se vratite na ovu točku kako biste sastavili drugi dio Vašeg formulara. Za odluku o tome koje studije uključiti odnosno isključiti, kao što smo govorili u modulu 8, većina autora rabi neku vrstu formulara o prihvatljivosti. Ti formulari Vam pomažu da strukturirate na koji način želite procjenjivati je li neka studija prikladna za Vaš pregledni članak. Također Vam pomažu da naknadno vidite zbog čega ste donijeli pojedinu odluku. Primjer formulara o prihvatljivosti pronaći ćete na kraju ovoga modula. Moći ćete primijetiti da se u formularu prikupljaju neke informacije o identifikaciji (ID) studije, što je korisno u slučaju da se formular poslije razdvoji od prikaza studije (engl.



46

study report), a zatim se postavlja niz pitanja o nacrtu studije, sudionicima, intervencijama i rezultatima. Ti će podatci proisteći izravno iz kriterija uključivanja koje ste ranije postavili, te će tvoriti način provjere odgovara li svaka studija postavljenim kriterijima. Pokušajte sastaviti formular o prihvatljivosti za Vaš pregledni članak. Kao vodič rabite tablicu koju ste sastavili u modulu 5. Treći dio formulara za prikupljanje podataka: Kvalitativne informacije o studiji – tablica uklju čenih studija Pročitajte dio 7.5 Priručnika za Cochrane autore Treći dio formulara možete pronaći u dijelu 7.5 Priručnika za Cochrane autore. Informacije koje trebamo izvući iz studija kako bismo dovršili taj dio preglednoga članka jesu: opis studije, posebice opis sudionika studije, intervencija i ishoda. Te informacije će biti iskorištene za dovršavanje tablice uključenih studija (engl. Table of Included Studies) koja također sadrži i dio za metode, no to je bolje ostaviti i napraviti nakon dovršenja procjene kvalitete, što će biti obrađeno u četvrtom dijelu. Tablica uključenih studija važan je dio sustavnog preglednog članka, jer je njena uloga da čitatelj može pronaći detaljne informacije o uključenim studijama i interpretirati rezultate preglednog članka. Također može pružiti informacije zbog čega se rezultati nekih odabranih studija razlikuju od drugih. Upoznajte se s tablicom uključenih studija tako da unutar Cochrane knjižnice pronađete neki pregledni članak koji Vas zanima te pogledajte dio naslovljen Značajke uključenih studija (engl. Characteristics of Included Studies), a zatim slijedite poveznicu na tablicu (engl. Table). Informacije potrebne za dovršavanje toga dijela preglednog članka dobro su opisane u Priručniku za Cochrane autore, no neki savjeti koji će Vam olakšati unošenje u RevMan se nalaze u nastavku:

• Budite dosljedni u redoslijedu i načinu koje rabite za opisivanje informacija. Primjerice, kada izvlačite informacije o sudionicima, započnite s veličinom uzorka, zatim dijagnostičkim opisom, demografskim informacijama itd. To će Vam pomoći da lakše popunite tablicu uključenih studija, spriječiti da previdite informacije i olakšati čitanje preglednog članka.

• Zbog čitatelja naglasite ukoliko neka informacija nedostaje, da to nije zbog toga što ste je zaboravili izvući, nego jer je bila nejasna ili nije bila opisana.

• U dijelu za napomene, navedite bilo kakve dodatne informacije specifične za pojedinu studiju, primjerice da prikaz studije nije preveden s engleskoga nego nekog drugog jezika ili da se radi o dvostrukoj (engl. duplicate) publikaciji.



47

Četvrti dio formulara za prikupljanje podataka: Kvaliteta studije Prije no što nastavite dalje, prijeđite na modul 9: Procjena kvalitete studija. Prije no što počnemo govoriti o sastavljanju i uporabi formulara za izvlačenje podataka za bilježenje informacija o kvaliteti uključenih studija, moramo shvatiti neka načela i pitanja vezana za procjenu kvalitete studije i povezanost sa sustavnim preglednim člancima. Sada dovršite modul 9: Procjena kvalitete studija, a zatim se vratite ovdje. Sada kada ste upoznali proces procjene kvalitete ili valjanosti uključenih pokusa, potrebno je razmisliti kako to primijeniti na Vaš pregledni članak. Razmislite koju metodu želite rabiti opisujući zadane kriterije, kao što su prikrivanje razvrstavanja (engl. allocation concealment), skrivanje (engl. blinding) ili povlačenje (engl. withdrawals); ili se želite koristiti posebnom ljestvicom za mjerenje procjene kvalitete. Pogledajte modul vaše skupine za pregledne članke u Cochrane knjižnici da vidite postoji li metoda koju njezini članovi preferiraju. Kada odlučite kako ćete provoditi procjenu valjanosti, možete sastaviti taj dio Vašeg formulara za prikupljanje podataka. Ako procjenjujete je li određena studija zadovoljila ključne kriterije morate ih nabrojiti koristeći kontrolni popis ili tablicu za kategoriziranje mogućnosti sustavnih pogrješaka iz dijela 6.7.2 Priručnika za Cochrane autore. Neki od kriterija koje možete uključiti su:

• Sustavna pogrješka u izboru (engl. selection bias) (Je li studija randomizirana? Je li prikrivanje razvrstavanja bilo odgovarajuće?)

• Sustavna pogrješka u izvedbi (engl. performance bias) (Jesu li sudionici i pružatelji njege bili nesvjesni intervencije? Je li bilo nekih ko-intervencija?)

• Sustavna pogrješka nastala zbog osipanja (engl. attrition bias) (Jesu li svi randomizirani sudionici pokriveni analizom? Jesu li opisani sudionici koji su se povukli iz ispitivanja?)

• Sustavna pogrješka u detekciji (engl. detection bias) (je li postojala slijepa (engl. blinded) procjena rezultata?)

• Analiza (Je li analiza bila prikladna?) Ako se koristite nekom od objavljenih ljestvica za procjenu valjanosti (engl. published validity assessment scale), kojih postoji mnogo, potrebno ju je preslikati u svoj formular. Sada sastavite Vaš formular vodeći računa o svim aspektima procjene valjanosti koje želite rabiti. Morat ćete testirati Vaš formular, no o tome će biti više riječi poslije.



48

Peti dio formulara za prikupljanje podataka: podatci za rezultate Preskočite na modul 10: Planiranje analize Posljednji dio Vašega formulara za prikupljanje podataka dio je u kojemu bilježite rezultate uključenih studija u formatu koji će Vam poslije omogućiti prenošenje podataka u RevMan. Taj dio formulara može se prenijeti elektroničkim putem u RevMan ukoliko ga se odmah sastavi u obliku tablice, iako mnogi sastavljači preglednih članaka preferiraju najprije pisanje na papir, s naknadnim ubacivanjem podataka. Prije no što nastavimo s pričom o izgledu i upotrebi toga dijela formulara za prikupljanje podataka, morate razumjeti koju vrstu podataka ćete trebati izvući zaVaš pregledni članak. Prijeđite na modul 10: Planiranje analize, i dovršite ga zajedno s dodatnim modulom A1 o kontinuiranim podatcima - ako se neki od rezultata u Vašem preglednom članku mjere na kontinuiranoj mjernoj ljestvici (npr. krvni tlak, bol na vizualnoj analognoj skali), a zatim se vratite ovdje i dovršite ovaj modul. Za sastavljanje ostatka formulara za prikupljanje podataka potrebno je osmisliti tablicu u koju će se bilježiti podatci dostupni iz studija za svaki ishod pod pojedinom usporedbom Tablica može izgledati ovako: USPOREDBA 1 Intervencija A Intervencija B Ishod 1 Ishod 2 USPOREDBA 2 Intervencija C Intervencija B Ishod 1 Ishod 2 Ako radite analizu podskupina ili analizu osjetljivosti, možda ćete htjeti napraviti mjesta u tablici za prikupljanje informacija o tome kojoj skupini studija pripada. Do sada biste već trebali otprilike znati koju vrstu podataka ćete prikupiti iz dijela u kojemu se nalaze rezultati uključenih studija. To će se nadovezati na Vaše ishode. Razmislite hoće li Vaši rezultati biti u dihotomnom (pr. mrtav/živ, puši/ne puši) ili kontinuiranom (pr. krvni tlak, bol na vizualnoj analognoj skali) obliku. Za dihotomne ishode, trebat ćete izvući broj sudionika koji su iskusili ishod te ukupni broj sudionika u svakoj skupini. Za kontinuirane ishode trebate izvući broj sudionika, aritmetičku sredinu i standardnu devijaciju za svaku skupinu. Bilo bi dobro da ostavite dovoljno mjesta na vašem formularu za prikupljanje podataka gdje ćete zabilježiti adaptirane izračune (engl. conversion calculations), kao što je računanje standardne devijacije iz standardne pogreške, ili druge napomene. Sada pokušajte napraviti ovaj dio formulara za vaš pregledni članak.



49

Testiranje formulara Kada ste sastavili Vaš formular, potrebno ga je testirati. Formular za prikupljanje podataka treba biti jednostavan za uporabu, sveobuhvatan (da ne biste napredovali s preglednim člankom i onda shvatili da vam treba neki podatak koji niste zabilježili) i u skladu s formularima drugih sastavljača članka. Pitanja i pojmovi moraju biti sročeni na nedvosmislen način i svi sastavljači preglednog članka trebaju ih shvatiti na jednak način. Dijelovi 7.7 do 7.10 Priručnika za Cochrane autore govori o testiranju formulara za prikupljanje podataka i sada biste ih trebali pročitati. Ukratko, glavne sastavnice testa Vašeg formulara za prikupljanje podataka su:

• Pilotno testiranje formulara s uzorkom studija, kako bi osigurali da je razumljiv, lagan za popunjavanje i sveobuhvatan;

• Test pouzdanosti formulara na formalan način, tako da usporedite koliko se slažu provjere uzoraka popunjenih formulara dvaju ili više sastavljača članaka.

Uporaba formulara Dva pitanja koja ćete morati uzeti u obzir kada počnete rabiti formular za prikupljanje i bilježenje podataka jesu trebate li „zaslijepiti“ (engl. to blind) sastavljače preglednog članka, te što učiniti s podatcima koji nedostaju. Ta pitanja su obrađena u dijelu 7.9 i 7.10 Priručnika za Cochrane autore. Kao i s odlukom o uključivanju pokusa i procjenom kvalitete, sustavne i ostale pogrješke mogu se umanjiti ako više sastavljača preglednog članka neovisno izvlači podatke. Je li mogućnost pogrješke dodatno smanjena sakrivanjem izvora i autora studije od sastavljača članka tek treba utvrditi, no neki sastavljači preglednih članaka uložili su velik trud u skrivanje svih elemenata prepoznatljivosti studija. Do kraja ovoga modula trebali biste dovršiti formular, testirati ga, obraditi module 8, 9 i 10 u procesu formiranja formulara za prikupljanje podataka. Proučite sada modul 11 za detaljnije informacije o analizi komponenti Vašega preglednog članka. 1. Primjer iz preglednog članka o shizofreniji Identifikacijski broj (ID) pokusa Djelovanje (engl. action) Metode razvrstavanje (engl. allocation): prikrivanje (engl. blindness):



50

trajanje: Sudionici dijagnoza: broj (N)= dob: spol: povijest: isključeni: Intervencije 1. 2. 3. Ishodi – mogu se koristiti (engl. able to use) Ishodi usluga (engl. service outcomes) Opći dojam Mentalno stanje Funkcioniranje u društvu Nuspojave (engl. adverse effects) Ekonomski podaci Rano napuštanje studije Ishodi – ne mogu se iskoristiti Napomene



51

Primjer 2. Amiodaron za sprječavanje nagle smrti ljudi sa srčanim bolestima Formular za uklju čivost (eligibility) studije ID studije: Vrsta studije Pitanje 1: Je li studija opisana kao randomizirana? Da Nejasno Ne sljedeće pitanje isključiti Sudionici u studiji Pitanje 2: Jesu li sudionici imali srčanu bolest? Da Nejasno Ne Odgovorite ‘ne’ ako je sudionik imao hipertrofijsku kardiomiopatiju

sljedeće pitanje isključiti Pitanje 3: Jesu li sudionici imali ili je postojao rizik Da Nejasno Ne od ventrikularne ektopije (VE ili VEA), ventrikularne tahikardije (VT) ili ventrikularne fibrilacije (VF)? Odgovorite ‘ne’ ako su sudionici prema sljedeće pitanje isključiti studiji imali ili je postojao rizik od atrijske aritmije ili nisu imali probleme sa srčanim ritmom Intervencije u studiji Pitanje 4: Je li jedna od skupina primala amiodaron Da Nejasno Ne oralno (ne intravenozno) najmanje 3 mjeseca?

sljedeće pitanje isključiti

Pitanje 5: Je li druga skupina primala istu njegu, Da Nejasno Ne sa ili bez placeba, ali bez amiodarona? Odgovorite „ne“ ako je skupina mogla dobiti ugradivi defibrilator



52

sljedeće pitanje isključiti Ishodi studije Pitanje 6: Prijavljuje li studija slučajeve smrti Da Nejasno Ne i prati li sudionike najmanje 3 mjeseca?

Uklju čiti (potrebno isklju čiti objasniti „nejasne“ bodove)

Konačna odluka Uključiti Nejasno Isključiti



53

Modul 8: Odabir studija za sustavni pregledni članak U ovom modulu će biti riječi o tome kako odlučiti koju od pronađenih studija uključiti u sustavni pregledni članak. Biti će promatrani najsigurniji načini donošenja odluke koji osiguravaju minimalnu vjerojatnost za sustavne pogrješke. Ciljevi:

• Shvatiti da je odabir studija višefazni proces; • Moći napraviti formular za prihvatljivost studije (engl., eligibility form); • Naučiti kako osmisliti kriterije uključivanja studija; • Upoznati načine na koje možete poboljšati pouzdanost odabira studija; • Naučiti da postoje dvostruke (suvišne) publikacije; • Upoznati načine na koje možete dobiti dovoljno informacija za donošenje

pouzdane odluke o prihvatljivosti studije.


• Dio 5.7 Ostali vezani materijal

• Rad Martina Tramèra i kolega iz British Medical Journala (Tramer MR et al BMJ 1997; 315:635-640).

Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• na početak odlomka naslovljenog Metode u protokolu i preglednom članku



54

Ovaj modul je povezan s dijelom 5.7. Priručnika za Cochrane autore koji biste sada trebali pročitati. Filtrirajte izvore informacija više puta U modulu 7 objašnjeno je da za sustavni pregledni članak pokušavamo pronaći svaku ikad napravljenu studiju vezanu za problem koji obrađujemo, a to činimo provođenjem osjetljivog pretraživanja (engl., sensitive searches). Pritom neizbježno nailazimo na mnoge prikaze istraživanja koji bi potencijalno mogli biti relevantni, nakon čega moramo odlučiti koji doista to i jesu. Važno je zapamtiti da bi naše odluke o tome koje ćemo studije uključiti trebale biti zasnovane na ustroju tih studija, a ne na njihovim rezultatima. Ako dopustimo da na nas utječu rezultati studija, postoji mogućnost da ćemo isključiti prihvatljivu studiju jer nam se rezultati ne sviđaju ili im ne vjerujemo. Ako ste se već bavili pretraživanjem, znate da osjetljive pretrage često rezultiraju stotinama ili tisućama zapisa od kojih je većina proistekla iz neke elektroničke baze podataka te ćete dobiti samo ograničene informacije o studiji, kao što pokazuje donji primjer. ID:CN-00240563 TI:Antibiotic prophylaxis of wound infections in skin surgery [see comments]. AU:Bencini, P. L., Galimberti, M., Signorini, M., and Crosti, C. SO:Archives of Dermatology YR:1991 VL:127 NO:9 PG:1357-60 AB:A controlled prospective study of 2165 outpatients undergoing skin surgery was performed to evaluate the utility and the effects of several antibiotic schedules for prophylaxis of wound infections. The patients were divided into four groups. Twenty-three of the 541 group A patients, given no antibiotics, had wound infections. Eight of the 542 group B patients, given systemic antibiotics from immediately after surgery until the third day, had wound infections. Four of the 540 group C patients, treated only with local sterile antibiotic powder sprinkled into the wound during surgery, had wound infections develop, and only one infection occurred in the 542 group D patients given systemic antibiotics from 2 days before surgery until the second day after surgery. This last schedule was the best for prophylaxis of wound infections in contamination-prone regions. Local antibiotic administration is a simple method for prevention of infections in routine skin surgery. KY:Administration, Cutaneous; Adolescence; Adult; Bandages; Cefazolin; Ad [Administration & Dosage]; *Cefazolin; Tu [Therapeutic Use]; Female; Human; Incidence; Injections, Intramuscular; Italy; Ep [Epidemiology]; Male; Middle Age; Powders; Premedication; Prospective Studies; Skin; Pa [Pathology]; *Skin; Su [Surgery]; Skin Neoplasms; Pa [Pathology]; *Skin Neoplasms; Su [Surgery]; Staphylococcal Infections; Ep [Epidemiology]; Surgical Wound Infection; Ep [Epidemiology]; *Surgical Wound Infection; Pc [Prevention & Control]; Time Factors DE:RCT. CC:SR-HANDSRCH, SR-SKIN



55

U većini slučajeva nije moguće iz takvih zapisa sa sigurnošću znati hoće li ili ne će naposljetku studija biti uključena u pregledni članak jer ne postoji dovoljno informacija da bismo bili sigurni. Zadatak: Pokušajte nabrojiti dodatne informacije koje Vam mogu pomoći odlučiti radi li se u tom slučaju o randomiziranom kontroliranom pokusu relevantnom za pregledni članak o uporabi antibiotika za prevenciju infekcije rana pri operaciji kože. Evo nekoliko prijedloga:

• Je li studija bila randomizirana i na koji način (odnosno kako su pacijenti bili podijeljeni u različite skupine)?

• Kakav je tip operacije izveden? • Kako je rezultirajuća infekcija dijagnosticirana? • Jesu li do kraja praćeni svi pacijenti? • Jesu li pacijenti prošli još neku intervenciju ili popratnu bolest (komorbidnost)

koji su mogli utjecati na rezultate? Ono što je moguće ustanoviti iz tih zapisa jest je li prilično ili malo vjerojatno da je studija relevantna. Nakon toga možete skinuti ili naručiti (ako nije besplatno dostupan u bazama podataka) cijeli tekst radova koje smatrate relevantnima. Tako ćete izbjeći da imate na stotine primjeraka cijelih članaka za koje će se pokazati da nisu relevantni. Kada dobijete cijeli tekst studija koje su vjerojatno relevantne, možete ih nastaviti uspoređivati s vašim kriterijima prihvatljivosti. U toj drugoj fazi odlučujete hoće li studija bili uključena ili isključena iz preglednog članka. Prvo filtriranje – pred-odabir – služi za odluku koje studije preuzeti u cijelosti. Drugo filtriranje – odabir – služi za odluku koje od tih studija uključiti u pregledni članak. Prakti čnost filtriranja Kratka zabilješka o jeziku Informacije koje koristite za pred-odabir i odabir možda nisu pisane na Vašem materinjemu jeziku. Vjerojatno će Vam trebati pomoć sa studijama koje su napisane na jeziku koji ne razumijete. Koliko pomoći će Vam trebati ovisi o tome možete li prepoznati ključne riječi koje Vam mogu pomoći odlučiti je li studija potencijalno relevantna. Ukoliko to ne možete učiniti, potrebna Vam je pomoć nekoga tko razumije taj jezik i tko može pročitati sažetak na osnovu kojega Vam može preporučiti biste li trebali naručiti cijeli članak. Kada dobijete cijeli članak, možete zamoliti nekoga da ga pročita i da Vam kaže je li prihvatljiv, ili ćete pak trebati zatražiti prijevod dijela ili cijelog članka. Možda i sami poznajete ljude koji govore različite jezike, a možete i zamoliti vašu skupinu za pregledne članke da Vam pomogne naći prevoditelja.



56

Ljudska pogrješka Obje faze filtriranja će provoditi ljudi, a ljudi nažalost griješe. Prilikom proučavanja mnogo studija neke informacije nam mogu promaknuti te možemo pogrješno odlučiti o prihvatljivosti studije. Svi imamo neke predrasude i subjektivna odstupanja zbog kojih smo više ili manje skloni odabrati neku studiju. Jedna od uloga preglednog članka jest da umanji takve predrasude i sustavne pogrješke. Važno je naglasiti da ukoliko isključite neku studiju prilikom prvoga filtriranja, ona vjerojatno ne će više nikako biti razmatrana za uključivanje. Stoga sastavljači preglednih članaka obično daju priliku studijama i traže cijeli tekst. Biste li trebali prikupljati podatke o ishodima u isto vrijeme kada i informacije o prihvatljivosti? S obzirom da ionako već čitate radove kako biste donijeli odluku o njihovoj prihvatljivosti, možete se zapitati zašto istodobno ne biste prikupili i podatke o ishodima studija? Zašto biste poslije ponovno čitali sve radove? Dva su glavna argumenta protiv. Prvi je jednostavan – ako odlučite da studija nije prihvatljiva, uzalud ste gubili vrijeme na izvlačenje podataka koji Vam ne će trebati. Drugi razlog je bio već ranije spomenut – ne biste smjeli dopustiti da rezultati studija utječu na Vašu odluku. Ako prerano počnete pažljivo gledati rezultate, možda će Vam biti teško izbjeći njihov utjecaj. Smanjivanje pogrješaka Kako možemo smanjiti pogrješke? Razumno bi bilo da više osoba donosi odluke tako da, kada jedna osoba pogriješi, druga osoba ili osobe ne naprave istu pogrješku. U jednom preglednom članku, parovi sastavljača preglednih članaka su neovisno filtrirali oko 11,000 zapisa. Sastavljačima je trebalo između 11 i 28 sati da pregledaju sve zapise. Na koncu su zaključili da se isplatilo imati dvoje ili više ljudi za provjeru. Poveznica na tu studiju navedena je na početku modula pod „ostali vezani materijal“. Stoga, pretpostavljajući da Vaš pregledni članak ima značajno manji broj zapisa nego ovaj navedeni, vrijeme potrebno za ovaj dio Vašega preglednog članka će vjerojatno biti dosta kraće no što ste mislili. Zato biste trebali razmisliti o uključivanju više ljudi u tu fazu izradbe preglednog članka. Ako ne možete naći jednu ili više osoba koje bi se bile voljne posvetiti preglednom članku potrebno vrijeme, postoje i drugi kompromisi:

• Neka druga osoba pogleda samo dio (uzorak) zapisa; • Neka dva sastavljača pogledaju odvojene skupine zapisa koji se dijelom

preklapaju tako da oba prođu dio zapisa (primjerice jedan pregledava godine 1966.-1988. dok drugi pregledava 1986.-2000.).



57

Ako na bilo koji od tih načina uočite veliko međusobno neslaganje, možda ćete morati ponovno provjeriti kriterije koje ste postavili za filtriranje zapisa studija. Ne postoje pravila o razini neslaganja iznad koje ćete odlučiti da treba ponoviti započeti postupak. Razina nepodudaranja različitih istraživača bi svakako trebala biti niska s obzirom da može upućivati na to da ste isključili relevantne studije koje više ne ćete ponovno susresti. Kada zaključite da morate ponovno provjeriti postupak filtriranja, očita mogućnost je da ponovno filtrirate sve zapise s dvaju ili više sastavljača. Druga je mogućnost da jedan od sastavljača filtrira sve zapise koji prethodno nisu bili uzeti u obzir. U drugoj fazi filtriranja biti će manje zapisa i razumno bi bilo da ih pregledaju barem dva sastavljača. Naravno, povremeno će biti slučajeva kada ćete misliti da su odluke toliko jasne da to nije potrebno. Što god odlučite učiniti, navedite to u odlomku Metode Vašeg preglednog članka. Smanjivanje sustavnih pogrješaka Svi imamo predrasude koje mogu utjecati na našu odluku o prihvatljivosti studije. Stručnjaci mogu imati već formirano mišljenje koje može utjecati na njihovu prosudbu o važnosti i valjanosti studije. S druge strane, teško je donositi odluke kada ništa ne znate o određenoj temi. Neki mogu imati formirano mišljenje o važnosti nekog istraživanja ovisno o tome u kojemu je časopisu objavljeno ili pri kojoj instituciji provedeno. Jedan od načina na koji možete umanjiti učinak osobnih predrasuda jest da pronađete sastavljače različitog obrazovanja da daju mišljenje o studijama, primjerice jednog stručnjaka i jednog laika. U tom slučaju oba sastavljača moraju biti spremni prihvatiti da imaju predrasude i poslušati mišljenje drugog sastavljača. Jedan od prijedloga za smanjivanje sustavnih pogrješaa jest uklanjanje što više identifikacijskih obilježja iz radova, kao što su ime časopisa, autora, ustanova i slično. Provedeno je randomizirano ispitivanje za procjenu toga pristupa (referencija Berlin 1997., u Priručniku za Cochrane autore, dio 5). Provedeno je nekoliko meta-analiza, jednom sa sastavljačima koji su vidjeli uključene studije sa svim značajkama, te jednom sa sastavljačima kojima su ti podatci o časopisu, autorima i ustanovama bili skriveni pa nisu znali većinu identifikacijskih obilježja radova. Jako puno vremena je utrošeno na uklanjanje što više identifikacijskih obilježja, a na kraju nije bilo gotovo nikakve razlike u ukupnoj procjeni učinka za meta-analizu. Dakle, osim ako netko ne pobije te rezultate, čini se da nije potrebno prikrivati obilježja radova osim u slučaju kada smatramo da bi neprikrivanje predstavljalo problem za pojedini pregledni članak. Druga interpretacija rezultata navedene studije je da jednostavno ne znamo dovoljno dobro prikriti identitet radova. Prema tom drugom tumačenju navedenoga istraživanja, jednostavno ne znamo dovoljno dobro prikriti identitet pojedinog rada jer su ga stručnjaci najvjerojatnije već pročitali i mogu prepoznati tekst.



58

Dobivanje dodatnih informacija Često ćete primijetiti da će Vam, čak i kada imate cjelovit prikaz studije, još uvijek nedostajati neke potrebne informacije. Možda ne će biti navedeno na koji način je studija randomizirana ili ne će biti jasno navedeno tko su bili sudionici studije. Može se dogoditi da to primijetite i poslije, kada Vam budu potrebni podatci o ishodima. O studiji i sami možete donijeti neke logične zaključke. Primjerice, ako prikaz studije navodi da su ispitanice imale više od 60 godina, razumno je smatrati da su sve žene prošle menopauzu. U tom slučaju nije potrebno tražiti pojašnjenje od autora. Ukoliko ne možete stvoriti takve pretpostavke, možda će Vam trebati kategorija „nejasno“ (engl., unclear) za pojedine stavke ispitivanja. Primjerice, bilo je nejasno jesu li pacijenti bili svjesni kakvo liječenje primaju, i slično. Drugi način je da pokušate doći do više informacija. Za to će Vam trebati ili drugi prikazi iste studije koji sadrže više informacija ili ćete trebati pokušati stupiti u dodir s osobama koje su provele studiju. Obvezatno provjerite jeste li pažljivo potražili druge prikaze studija – one će se vjerojatno u svakom slučaju pojaviti u Vašem pretraživanju, no možete obaviti brzu pretragu drugih publikacija istog autora. Rješavanje neslaganja Isto kao što svi griješimo, tako će dolaziti i do neslaganja u viđenju stvari među različitim ljudima. Kada dvoje ljudi odlučuje o prihvatljivosti studije, ne će uvijek isto odlučiti. Neki vole mjeriti koliko često se to događa i uključiti informaciju o tome u pregledni članak kako bi čitatelji stekli predodžbu o težini odluke. Da biste riješili nesuglasice, najprije morate shvatiti kako je došlo do različitih viđenja. Moguće je da je jedna osoba previdjela neku ključnu rečenicu. Možda nije bilo dovoljno informacija te ćete u tom slučaju možda morati staviti tu studiju sa strane dok ne dobijete sve potrebne informacije. Možda jedan od sastavljača ima dodatno znanje o studiji koja nije prikazana, a možda je čak sam i jedan od autora. Kada se nikako ne možete suglasiti, tražite pomoć treće osobe. To može biti neki drugi stručnjak za sadržaj ili metodolog, ovisno o području neslaganja. Važno je što ranije planirati kako ćete razriješiti nesuglasice, te da cijeli tim bude zadovoljan planiranim procesom. Tako ćete razriješiti moguća kasnija neslaganja. Unošenje napravljenog u RevMan Kada odlučite koje ćete studije uključiti, koje isključiti, za koje čekate procjenu (one za koje trebate više informacija), ili koje su u tijeku (nedovršene), morat ćete ih svrstati u odgovarajuću kategoriju u RevMan. To je objašnjeno u RevMan odjeljku s uputama i primjerima (engl., Help) pod naslovom referencije studija (engl., study references) i obrađeno u pripadajućoj RevMan vježbi.



59

Zamke i problemi – dvostruke publikacije Neke studije imaju više publikacija. Autori mogu najprije objaviti metode studije, prikazati preliminarne podatke na konferenciji iz kojih proistječe sažetak, zatim objaviti dio rezultata te poslije objaviti duže praćenje. To je sasvim u redu dokle god možete prepoznati da se radi o istoj studiji. Ponekad studije mogu biti objavljene više puta iz ne-etičnih razloga – veći publicitet, više radova za autorov životopis ili kako bi i drugi autori mogli biti prvi autori na radu. Ponekad nije lako razaznati radi li se o prikazima iste studije. To može stvarati probleme sastavljačima preglednih članaka, jer neku studiju mogu brojati više puta i krivo joj odrediti dodatnu važnost. Taj fenomen su proučavali Martin Tramèr i kolege (Tramèr MR et al BMJ 1997;315:635-640.) koji su utvrdili da je 17% izvješća o testiranjima nekog lijeka duplicirano te da je 28% podataka bilo duplicirano. Da to nije bilo uočeno i da je pregledni članak bio napisan brojeći studije više puta, lijek bi bio prikazan učinkovitijim nego što doista jest. Zato moramo paziti na mogućnost duplikata. Obratite pozornost na:

• iste autore, ali u različitom redoslijedu; • slične kriterije prihvatljivosti studije; • više prikaza studija provedenih na istom mjestu u isto vrijeme; • tablice s rezultatima koje izgledaju poznato.

Sada kada razumijete proces odabira studija, vratite se na modul 7 i dizajniranje formulara za prikupljanje podataka.



60

Modul 9: Procjena kvalitete studija Ovaj modul obrađuje fazu preglednog članka u kojoj, nakon što ste pronašli studije relevantne za Vaš članak, procjenjujete njihovu kvalitetu. Ciljevi:

• Razumjeti što znači kvaliteta kliničkog istraživanja; • Biti svjesni empirijskih studija koje istražuju relativnu važnost različitih vidova

kvalitete; • Shvatiti probleme pri uporabi ljestvica za mjerenje kvalitete; • Shvatiti da postoje načini smanjivanja sustavnih pogrješaka u procjeni kvalitete; • Saznati metode uklapanja kvalitete u meta-analizu, primjerice uporaba praga za

ocjenu kvalitete (uvjete minimalnih značajki), analize osjetljivosti vezane za kvalitetu i težinskog čimbenika (engl. weighting).

Vezani dijelovi u Cochrane priručniku za autore

• dio 6 Gdje ovo dolazi u Cochrane preglednom članku?

• Odlomak Metode u Vašem protokolu trebao bi objasniti kako planirate procjenjivati kvalitetu studija, a način na koji je to na koncu napravljeno treba biti opisan u samom preglednom članku.

• Dio „Metodološka kvaliteta prihvaćenih studija“ (engl., Methodological quality of included studies) trebao bi dati pregled kvalitete studija, ali ne opisivati detaljno kvalitetu pojedinih studija, s tim da jest potrebno zabilježiti bilo kakve važne nedostatke pojedinih studija.

• Tablica „Značajke prihvaćenih studija“ bi trebala uključivati detalje o metodološkoj kvaliteti pojedinih studija. Oznaku za kvalitetu prikrivanja razvrstavanja također je potrebno unijeti u tu tablicu.



61

Smeće unutra, smeće vani Tu frazu ste možda već čuli vezano za sustavne pregledne članke. Ono što brine mnoge, jest da je sastavljač članka prikupio studije niske kvalitete, a zatim predstavio rezultate kao visokokvalitetne. To je stvaran razlog za zabrinutost – grupiranje studija sa sustavnim pogrješkama vodi do odgovora sa sustavnim pogrješkama. Nakon što ste odabrali studije koje ćete uključiti u pregledni članak, potrebno je pozabaviti se njihovom kvalitetom. Tema procjene kvalitete detaljno je obrađena u dijelu 6 Priručnika za Cochrane autore, tako da je dobro da uvijek imate primjerak uz sebe. U ovom modulu će biti riječi samo o kvaliteti randomiziranih kontroliranih studija dok se drugi nacrti studija neće obrađivati. Na što se odnosi pojam kvaliteta kliničkog istraživanja? Zadatak: Sastavite popis svih čimbenika kojih se možete sjetiti vezano za kvalitetu randomiziranih studija. Popis će vjerojatno biti prilično dugačak. Neke stvari s popisa će vjerojatno biti vezane za nacrt studije (prikrivanje, veličina uzorka) dok će druge biti vezane za način prikazivanja (prezentacija tablica, tko su autori). Taj popis djelomično objašnjava zbog čega postoji toliko različitih pristupa mjerenju kvalitete. No treba vidjeti koji dijelovi nas zanimaju vezano za ovaj dio Cochrane sustavnog preglednog članka. Randomizirane kliničke studije, kao i sustavni pregledni članci, pokušavaju izmjeriti neku „istinu“ o prosječnom utjecaju određene intervencije na skupinu sudionika. Kada govorimo o kvaliteti ispitivanja obično mislimo na to koliko dobro je prema našemu mišljenju određena studija izmjerila taj stvarni učinak – taj aspekt kvalitete se još naziva valjanost. Ali kako nitko ne zna što zapravo stvarni učinak jest, postoji element nagađanja i prosuđivanja koji čimbenici će s najvećom vjerojatnošću utjecati na to kako će ga studija mjeriti. To je još jedan razlog za brojnost različitih pristupa. Na što se odnosi pojam mjerenje valjanosti? Pristup Cochrane kolaboracije jest najprije razmisliti o svim čimbenicima koji nas mogu dovesti do sustavnih pogrješaka u studijama. Nakon toga treba uzeti u obzir studije koje nam mogu reći koji su od tih čimbenika oni važniji. Kada odlučimo koji nas čimbenici zanimaju, iz prikaza studija ćemo prikupiti informacije o njima. Pročitajte prvih nekoliko odlomaka dijela 6 Priručnika za Cochrane autore za objašnjenje izvora sustavnih pogrešaka i koji se čine važnijima od drugih.



62

Ukratko, empirijski dokazi su pokazali ovo:

• prikrivanje razvrstavanja vrlo je važno kako bi se izbjegle sustavne pogrješke i zato moramo potražiti informacije o tome što je napravljeno vezano za to pitanje te izvijestiti o onome što smo uočili;

• prikrivanje intervencija i ocjene ishoda može biti važno; • nepotpuno praćenje sudionika studija može biti važno.

Neki izvještavaju o svim tim točkama, ali samo za prikrivanje razvrstavanja dodjeljuju ocjenu. Drugi odlučuju prikupiti više podataka, dok neki pak rabe ljestvice da bi dobili ukupnu ocjenu kvalitete. Te ocjene se čine zgodnima za međusobnu usporedbu studija, ali postoje neki problemi. Budući da ne postoji zlatni standard s kojim bismo ih mogli uspoređivati, teško je procijeniti koliko dobro te ljestvice mjere kvalitetu. Neke ljestvice sadrže podatke koji nemaju veze s valjanošću te postoji mogućnost da se zbrajanje podataka kako bi došli do ukupne ocjene temelji na pretpostavkama o relativnoj važnosti različitih podataka. O toj temi se dosta raspravlja u Cochrane kolaboraciji te Vaša skupina za pregledne članke možda ima politiku provedbe procjene kvalitete. Možete potražiti Cochrane pregledne članke koji su se susreli sa sličnim problemima te vidjeti što su ti sastavljači učinili. Ako planirate rabiti ljestvicu za mjerenje kvalitete, trebali biste iskoristiti neku čija je valjanost i pouzdanost testirana. Prakti čni problemi, smanjivanje pogrješaka i sustavnih pogrješaka Kao i s odlukama o prihvatljivosti, prikupljene informacije o kvaliteti potrebno je negdje zabilježiti. Većina ih zapisuje u formular o prikupljanju podataka (obrađeno u Modulu 7) te uvrštava u Tablicu uključenih studija, u stupac Metode u RevManu. Problemi umanjivanja sustavnih pogrješaka pri procjeni kvalitete studije isti su kao pri odlučivanju o izboru studije. Potrebno je izvijestiti kako ste zamislili procjenjivati kvalitetu i kako ste to naposljetku učinili.

• Koliko sastavljača će raditi na procjeni? • Kakvo iskustvo imaju Vaši suradnici (primjerice, jesu li bili autori kliničkog

istraživanja)? • Hoćete li sakriti od sastavljača detalje o radovima, kao što su časopisi i autori? • Hoćete li formalno procijeniti pouzdanost postupka?

Uporaba informacija o valjanosti u Vašem preglednom članku Kako upotrijebiti prikupljene informacije? Postoje četiri pristupa

• kao prag za uključivanje studija;



63

• kao moguće objašnjenje razlika u rezultatima među studijama; • kao analizu osjetljivosti; • kao mjere u statističkoj analizi.

Više o tome pročitajte u dijelu 6.10 Priručnika za Cochrane autore. Svi se koriste nekakakvim pragom za uključivanje studija, a koji je postavljen pri definiranju kriterija odabira preglednih članaka. Analize osjetljivosti se često rabe u preglednim člancima kako bismo vidjeli učinak različitih vidova kvalitete. Zbog problema pri odlučivanju koliku važnost pridati različitim aspektima/vidovima kvalitete, to se vrlo rijetko rabi u Cochrane sustavnim preglednim člancima. Najmanje što je potrebno učiniti jest raspraviti raspon kvalitete uključenih studija te utjecaj kvalitete na rezultate tih studija i meta-analize koju ste proveli. Na tu ćemo se temu vratiti u jednom od narednih modula, kada budemo razmatrali istraživanje heterogenosti. Možda vaša skupina za pregledne članke ima politiku uključivanja kvalitete studija u pregledni članak, pa se svakako najprije posavjetujte s njima. Zadatak: Pročitajte istraživanje o specijalističkim intervencijama medicinskih sestara za liječenje srčanog zatajenja. Članak se nalazi na: http://www.bmj.com/cgi/content/full/323/7315/715?maxtoshow Procijenite taj članak onako kako planirate procjenjivati studije za Vaš pregledni članak (ili kvalitativno ili rabeći ljestvicu). Obvezatno izvucite informacije o prikrivanju razvrstavanja, prikrivanju (engl., blinding) i nedostatnom praćenju zbog gubitka pacijenata iz studije (engl., loss to follow up). Usporedite Vaše odgovore s predloženim odgovorima koji slijede. ********************** Randomizacija i prikrivanje razvrstavanja Podjela u skupine određena je randomizacijom koja je obavljena na centralnom mjestu izvan mjesta gdje se provodilo istraživanje te na nju nisu mogli utjecati istraživači, njegovatelji ili sudionici. Prikrivanje razvrstavanja je dakle bilo primjereno. Prikrivanje (engl., blinding) To ispitivanje je primjer složene, proceduralne intervencije u kojoj potpuno prikrivanje nije moguće. Pokušaji tajenja podataka od sudionika mogu se provesti prikladnim placebom ili djelomičnim tajenjem (unutar granica etičnosti) svrhe ispitivanja od sudionika. Ništa od toga nije napravljeno u ovom ispitivanju. U procesnom ispitivanju nije moguće tajiti podatke od zdravstvenih djelatnika (za razliku od ispitivanja s



64

lijekovima, kada identični placebo prikriva podatke od njegovatelja kao i od sudionika). Procjena ishoda (utvrđivanje razine smrtnosti te razine i uzroka primanja pacijenata) bila je neovisna od dodijeljenog liječenja. Mogući problem s procjenom ishoda jest uporaba podataka bolnica i zdravstvenih ustanova za utvrđivanje smrti i ponovnog prijema, s mogućnošću propuštenih zapisa. Prikladnija metoda procjene ishoda bila bi da istraživači formalno prate sudionike u određenim točkama u vremenu. Postoji čest problem s nazivljem pri procjeni prikladnosti prikrivanja u randomiziranom kontroliranom ispitivanju. Često ćete naići na ispitivanje s ljestvicom valjanosti koja o ispitivanju govori kao jednostruko prikrivenom (engl., single blind), dvostruko prikrivenom (engl., double blind) i trostruko prikrivenom (engl., triple blind). Problem s takvim nazivljem jest da, iako je jasno da jednostruko prikrivanje znači da je samo jedna od strana koja sudjeluje bila nesvjesna intervencija, a dvostruko prikrivanje da dvije strane nisu bile svjesne, ono što nije jasno jest tko nije bio svjestan intervencije. Trostruko prikrivanje najčešće znači da je intervencija skrivena od sudionika, pružatelja njege i procjenitelja ishoda. No što je s dvostrukim prikrivanjem? Neki tumače da se ono odnosi na sudionike i pružatelje njege, neki da se odnosi na sudionike i procjenitelje ishoda. A što s jednostrukim prikrivanjem? Kao što se može zaključiti, puno je bolje pri opisivanju prikrivanja, unutar metode ispitivanja i ljestvicom koju ste odlučili koristiti za procjenu valjanosti, precizirati koja strana ili strane nisu bile svjesne intervencije. Nedostatno praćenje sudionika (engl., loss to follow up) Randomizirano je bilo 165 pacijenata, a 156 je dovršilo ispitivanje. Opis onih koji nisu završili ispitivanje vidljiv je iz slike 1. Iz tablice 3 možemo vidjeti da je namjera liječenja prikazana kao naslov stupca te pokazuje 81 sudionika s uobičajenom njegom i 84 u intervencijskoj skupini. Ta vrijednost pokazuje broj randomiziranih sudionika. Vratite se na modul 7 i uklopite novo znanje u formular za izvlačenje podataka.



65

Modul 10: Planiranje analize Ovaj modul obrađuje planiranje analize u Vašem preglednom članku Ciljevi:

• naučiti koji je smisao opisivanja analize unaprijed; • naučiti izvoditi glavne usporedbe iz pitanja preglednoga članka; • naučiti koje vrste različitih podataka se mogu pronaći u preglednim člancima; • znati navesti kako odlučiti je li potrebna meta-analiza.


• Dio 8.2 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• U protokolu u dijelu metode, potrebno je navesti Vaš plan analize.



66

Preciziranje analize unaprijed … koliko je to moguće Posljednji dio odlomka Metode u protokolu sustavnoga preglednog članka obrađuje planiranje analize. U idealnoj situaciji, rekli biste čitateljima što planirate učiniti nakon što prikupite sve rezultate studija. To bi značilo da na Vašu analizu ne mogu utjecati rezultati koje ste promatrali. U praksi često nije moguće unaprijed navesti sve što planirate raditi. Kompromis je navesti što više možete u protokolu. Kada budete donosili odluke nakon što vidite rezultate studija, trebali biste u preglednom članku navesti što ste napravili, te predočiti nekakvu analizu onoga što bi se dogodilo da ste donijeli drukčiju odluku. Pročitajte dio 8.2 Cochrane priručnika za autore koji obrađuje planiranje analize za Vaš pregledni članak. Kada pišete odlomak Metode rabite kontrolni popis (engl., checklist) imajući na umu:

• Koje su glavne usporedbe u Vašem preglednom članku? • Kako ćete sažeti rezultate za svaku pojedinu studiju za ishode koje ste naveli? • Kako ćete odlučiti hoćete li kombinirati rezultate odvojenih studija? • Planirate li neku podskupinu ili analizu osjetljivosti?

Detaljan opis/preciziranje usporedbi Ovo bi trebao biti prilično jednostavan zadatak s obzirom da ste o tome trebali detaljno promisliti kada ste navodili koji Vas tipovi intervencija zanimaju. Primjerice, zamislite da radite na preglednom članku koji procjenjuje jesu li kortikosteroidi (bilo u oralnom ili intravenoznom obliku) bolji od nesteroidnih protuupalnih lijekova ili placeba za rani oblik reumatskog artritisa. Pokušajte sastaviti popis mogućih kombinacija: A naspram B A naspram C B naspram C …… i tako dalje... Sada napravite popis usporedbi za Vaš pregledni članak. Iskoristite tablicu koju ste popunili u petom modulu da vam u tome pomogne. Zbirna statistika za pojedinačne studije Ako ste uspjeli prikupiti korisne podatke o ishodima iz studija koje ste uključili u pregledni članak, trebate donijeti neke odluke o tome kako ćete izraziti ishod svake studije. To je detaljnije obrađeno u sljedećim modulima. Za sada, razmislite o vrstama podataka koje ćete vjerojatno dobiti:



67

• Jesu li podatci dihotomni (kao živ/mrtav, pušač/nepušač)? • Jesu li kontinuirani (kao težina u kilogramima ili krvni tlak)?

To su dvije glavne vrste podataka koje možete analizirati koristeći RevMan. Preostale dvije opcije RevMana su „podatci o individualnim pacijentima“ (engl., Individual patient data) te „ostali podatci“ (engl., Other data). Podatci pojedinog pacijenta uključuju prikupljanje podataka o svakom pojedinom sudioniku studije. Za to je potrebno puno vremena i truda, ali omogućuje detaljniju analizu veze između značajki studije (kao primjerice dob sudionika) i učinka intervencije, nego kada rabimo zbirne podatke za skupine sudionika. Mogućnost unošenja podataka pojedinog pacijenta dopušta sastavljačima članaka koji su proveli tu vrstu analize da uvrste rezultate u Rev Man. Više detalja o podatcima o pojedinom pacijentu možete pronaći u dijelu 11 Priručnika za Cochrane autore. Mogućnost unošenja drugih podataka koristi se za prikazivanje podataka u tablici bez njihove statističke analize. To može biti korisno za kvalitativne podatke, za koje nije prikladno računati jedinstveni prosjek (engl., pooled averages). Izbor između različitih načina prikazivanja dihotomnih i kontinuiranih podataka predstavljen je u RevMan vježbi pod naslovom „Problemi u analizi“ (engl., Issues in analysis). Zadatak: Ako to niste još učinili, sada dovršite cijelu vježbu. RevMan vježba daje osnovni uvod u pitanja koja će biti detaljnije obrađena u narednim modulima. Za Vaš protokol potrebno je navesti kako planirate prikazati zbirnu statistiku studija. Vaša skupina za pregledne članke možda ima neka pravila kako to činiti, te bi bilo dobro da se savjetujete s njima. Trebam li kombinirati studije? Ta tema će biti detaljnije obrađena u sljedećim modulima. Za sada je potrebno donijeti nekoliko odluka o tome je li vjerojatno da će za Vaš članak biti prikladno kombinirati studije u meta-analizi ili ne. O takvim stvarima ste već razmišljali kada ste definirali problem – je li bilo skupina sudionika ili kategorija intervencija koje su bile toliko raznolike da je vjerojatno da će učinak liječenja biti različit? Imate li razloga vjerovati da će učinak liječenja varirati s vremenom? U tim slučajevima možda nije prikladno kombinirati različite studije s obzirom da mjere različit učinak. Drugi ključni čimbenik pri donošenju odluke o kombiniranju studija naziva se statistička heterogenost, a odnosi se na varijaciju u mjerenom učinku liječenja među studijama. O tome će biti više riječi u dijelu o heterogenosti. Za sada je potrebno znati da nije prikladno računati prosječni učinak (provesti meta-analizu) ako postoji velika heterogenost. Poslije ćete doznati više o važnosti rečenoga. Vaša skupina za pregledne članke možda ima pravila o formulaciji ovog dijela u odlomku metoda. Podskupine i analiza osjetljivosti



68

Ukoliko je bilo nekih sudionika, intervencija ili ishoda za koje ste pretpostavili da će se značajno razlikovati u odnosu na druge, možete isplanirati analizu podskupine. Primjerice, možda ćete željeti saznati smanjuju li protuupalni lijekovi bol u poremećajima ramena, ali neće svi patološki procesi ramena jednako reagirati. Možete promatrati pojedine poremećaje (pimjerice tendinitis rotatorne manžete, smrznuto rame, artritis) kao odvojene podskupine, a zatim ih kombinirati u zbirnu analizu kako biste dobili cjelokupni učinak za bilo kakvu bol u ramenu. Analiza podskupina omogućit će Vam da promatrate rezultate i odvojeno i zajedno. Analiza podskupina treba biti definirana unaprijed, jer bi odabir podskupina nakon što ste vidjeli rezultate studija mogao za posljedicu imati sustavne pogrješke. Analiza osjetljivosti istražuje utjecaj naših odluka na način na koji provodimo sastavljanje preglednoga članka. Primjerice, prag za kvalitetu studija najčešće biramo rabeći samo randomizirane kontrolirane studije. Analizom osjetljivosti mogli bismo istražiti što bi se dogodilo s rezultatima preglednoga članka kada bismo povisili kriterije tako da prihvaćamo samo randomizirane kontrolirane studije s izvrsnim prikrivanjem razvrstavanja. Kao i prilikom analize podskupina, potrebno je precizirati analizu osjetljivosti unaprijed, kako bismo umanjili mogućnost sustavnih pogrješaka. Sastavite popis podskupina i analiza osjetljivosti za koje mislite da su opravdani Važno je zapamtiti da što više podskupina ili analiza osjetljivosti imate, povećava se vjerojatnost slučajnog pronalaska statistički važnog rezultata. Zato je potrebno imati dobar razlog za svaku analizu koju provodite te, u idealnom slučaju, neovisne dokaze koji će ih potkrijepiti. Zapamtite da ćete možda naići na lažno značajne rezultate i da sve što pronađete analizom podskupina bi trebalo promatrati kao generator hipoteza, a ne kao dokaz sam po sebi. Sada se vratite se na Modul 7 i dovršite formular za prikupljanje podataka uključivanjem planirane analize u dio za izvlačenje rezultata studija.



69

Modul 11: Sumarna statistika za dihotomne podatke o ishodima Ovaj modul uvodi osnovnu statistiku za obradbu dihotomnih ishoda. Bit će obrađivani načini sažimanja rezultata i određivanja učinka liječenja u pojedinačnim ispitivanjima te ćete se pripremiti za meta-analizu. Ciljevi:

• Shvatiti razliku između rizika i izgleda (risk i odds) • Moći izračunati omjere rizika i omjere izgleda iz 2×2 tablice za pojedino

ispitivanje • Moći izračunati razlike rizika (risk differences) te broj ispitanika koji je potreban

za liječenje (number needed to treat – NNT) iz 2×2 tablice za pojedinačno ispitivanje

• Moći izvijestiti o i protumačiti omjere rizika, omjere izgleda, razlike rizika i NNT te njihove intervale pouzdanosti

• Moći odabrati prikladnu sumarnu statistiku za meta-analizu i izvještavanje o dihotomnim podatcima


• Dio 8.3.1, 8.4.1 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak? Informacije iz ovoga modula važne su za mnoge dijelove Vašega preglednoga članka

• U analizi podataka u dijelu Metode, u protokolu ili u samom preglednom članku, gdje je potrebno opisati koje statističke tehnike planirate rabiti

• Kada (ili ako) budete provodili meta-analizu koristeći se dijelom za analizu u RevManu ili drugom računalnom programu

• U prezentaciji rezultata u dijelu Rezultati u preglednom članku • U interpretaciji rezultata, u Raspravi u Vašemu preglednom članku



70

Različiti tipovi podataka Postoji nekoliko različitih tipova podataka na koje možete naići u ispitivanjima koja ste odlučili uklju čiti u sustavni članak. Neki od najčešćih tipova podataka su:

• Dihotomni podatci – podatci iz ishoda koji mogu biti podijeljeni u dvije kategorije (primjerice, mrtav – živ, trudna – nije trudna) pri čemu svaki sudionik mora biti ili u jednoj ili drugoj kategoriji te ne može biti u obje

• Broj slučajeva (engl., events) (primjerice, broj epileptičkih napadaja) • Kratke ordinalne ljestvice (engl., short ordinal scales) – ljestvice s malim

brojem kategorija u kojima postoji prirodni poredak (primjerice, ljestvica boli koja se sastoji od „bez/blaga/umjerena/jaka“)

• Duge ordinalne ljestvice (engl., long ordinal scales) – ljestvice s velikim brojem kategorija s prirodnim poretkom (primjerice, ljestvica SF-36 koja služi za procjenu kvalitete života ili indeks depresije)

• Kontinuirani podatci – podatci iz ishoda koji se mjere na kontinuiranoj ljestvici (primjerice, krvni tlak, raspon pokreta koljenoga zgloba)

• Cenzurirani podatci (engl., censored data) ili podatci o preživljavanju (engl., survival data) (kao što je vrijeme do ponovnog pojavljivanja raka) gdje ne ćemo imati podatke o svim ispitanicima na kraju studije, jer kod nekih nije bilo ponovnog pojavljivanja raka.

Ovaj i sljedeći modul će obrađivati problematiku dihotomnih podataka s obzirom da većina Cochrane sustavnih preglednih članaka sadrži podatke u tom obliku. Ukoliko u Vašem preglednomu članku imate kontinuirane ishode potrebno je obraditi dodatni modul 1 nakon modula 11 i 12. „Dihotomiziranje“ podataka ( engl., dichotomising data) Često sami kreiramo dihotomne podatke iz ishoda koji nisu doista dihotomni kako bismo njima lakše baratali te ih lakše razumjeli. Primjerice, kolesterol u krvi (koji se mjeri na kontinuiranoj ljestvici) može se prebaciti u dihotomni oblik kao „visoki kolesterol“ ili „nije visoki kolesterol“ ovisno o kliničkom pragu iznad kojeg se smatra da je koncantracija kolesterola visoka; ili pretvaranje kratke ordinalne ljestvice za bol u „nepostojeća ili blaga“ (engl., absent or mild) ili „prisutna i nije blaga“ (engl., not absent or mild) (čime mislimo umjerena ili jaka). Duge ordinalne ljestvice ili ljestvice s velikim brojem zasebnih kategorija za potrebe analize uglavnom se promatraju kao kontinuirani podatci. Ponekad se cenzurirani podatci prebacuju u dihotomne podatke tako da se prebroji broj osoba u kojih se slučaj pojavio do određenog vremena (primjerice broj osoba kojima se vratio rak unutar pet godina od operacije). To je dopušteno samo kada su svi sudionici praćeni do te određene vremenske točke.



71

Prednosti pretvaranja nedihotomnih u dihotomne podatke vezuju se uz olakšavanje analize i tumačenja pri čemu je važnija lakoća tumačenja. Donosioci odluka lakše razumiju i procjenjuju dihotomne podatke. Nepovoljna strana prebacivanja drugih vrsta podataka u dihotomni oblik jest da se može izgubiti informacija o razmjeru učinka. Primjerice, ispitanikov krvni tlak možda se snizio kada se mjeri na kontinuiranoj ljestvici (mmHg), no ako se nije spustio ispod (određene) granične točke (engl., cut point) on će se i dalje nalaziti u skupini s visokim tlakom te se ne će primijetiti napredak. Uz to, proces dihotomiziranja kontinuiranih podataka zahtijeva postavljanje prikladne kliničke točke oko koje će se dijeliti podatci, a nju nije uvijek lako utvrditi. Sažimanje dihotomnih podataka U studijama o intervencijskim liječenjima cilj nam je objasniti što se događa s ispitanicima koje proučavamo tako da možemo predvidjeti što bi se moglo dogoditi drugima. Kako bismo to postigli promatramo određeni ishod u svakoga ispitanika. Ukoliko je taj ishod dihotoman, svaki sudionik može biti u jednom od dva stanja. Primjerice, ako se radi o novom lijeku za koji se smatra da spašava život visoko rizičnih pacijenata, možemo ga prvo testirati u skupini ljudi koji predstavljaju visoko rizične pacijente te promatrati broj umrlih i živih na koncu intervencije. Postoji nekoliko načina sažimanja informacija koje smo dobili o promatranom uzorku, u obliku koji se može primijeniti na druge. Rizik Riječ rizik je iznimno važna u epidemiologiji i medicini utemeljenoj na dokazima. Rizik predstavlja vjerojatnost određenog slučaja. U odnosu na klinička ispitivanja i sustavne pregledne članke, rizik nije nužno nepovoljan te možemo govoriti o „riziku“ dobrog ishoda (kao što je izlječenje) kao i o „riziku“ nepovoljnog ishoda (kao što je smrt). Pojam rizik možemo rabiti da bismo opisali vjerojatnost ishoda bio on dobar ili loš. Uzimajući u razmatranje jednu skupinu i znanje o tome koliko ih ima, dolazimo do pojma „događaj“ (engl., the event); "rizik toga događaja" možemo izraziti dijeljenjem broja događaja s brojem osoba. Primjerice, od 133 žene koje uzimaju antibiotik za liječenje infekcije mokraćnih putova, 14 ih je i dalje imalo infekciju nakon 6 tjedana. Rizik zadržavanja infekcije je bio 14/133 = približno 0.1. Izgled Alternativni način opisivanja koliko je vjerojatno da se pojavi neki događaj naziva se izgledom (engl., odds). Izgled nekoga događaja je omjer osoba sa događajem i bez događaja. Sukladno tome (i formalnije rečeno) to je rizik zbivanja događaja podijeljen s rizikom nepojavljivanja događaja. Ako uzmemo u obzir 133 žene koje su uzimale antibiotik za infekciju mokraćnih putova, omjer vjerojatnosti događaja (i dalje s infekcijom) i bez događaja (izliječenih) je 14/119 = približno 0.1. Formalnija formula bi



72

bila 14/133 (rizik pojave događaja) podijeljen s 119/133 (rizik izostanka događaja), koji iznosi isto kao 14/119 = približno 0.1. U tom primjeru rizik i izgledi su slični (približno 0.1) pa se može postaviti pitanje čemu se zamarati s dva alternativna izračuna? U tom primjeru 133 žene koje su uzimale antibiotik bile su liječena skupina u kliničkom ispitivanju. U tom ispitivanju je također bila i placebo-skupina, s još 148 žena. Od 148 žena koje su primale placebo, 128 ih je i dalje imalo infekciju nakon 6 tjedana. Dakle koji je rizik zadržavanja infekcije u toj skupini? 128 (broj slučajeva koji i dalje imaju infekciju) /148 (ukupni broj u skupini) = 0.86. Koji su izgledi? 128 (broj sa zadržanom infekcijom) /20 (broj izliječenih) = 6.4. Dakle u tom slučaju se rizik i izgledi jako razlikuju. Zapravo rizik i izgledi nisu nikad identični, ali mogu biti slični. Slični su kada su niski, tj. kada je slučaj rijedak. Žene koje su uzimale antibiotike rijetko su zadržavale infekciju (događaj je bio rijedak) pa su rizik i izgledi bili slični. Neuzimanjem antibiotika infekcija se uglavnom zadržavala (događaj je bio čest) pa su rizik i izgledi bili različiti. Budući da se vrijednosti izgleda i rizika mogu razlikovati za iste podatke, važno je da budete pažljivi i precizni kada koristite statističke sažetke dihotomnih ishoda. Uspoređivanje dviju skupina Do sada smo govorili o rizicima i izgledima koji se odnose na pojedinačne skupine. Kako bismo mogli procijeniti učinak intervencije povrh prirodnog tijeka bolesti, u kliničkim ispitivanjima se najčešće uspoređuju pokusna i kontrolna skupina, tj. uspoređuju se dvije skupine ljudi. Kada se radi o dihotomnom ishodu, možemo usporediti rizik događaja između dviju skupina ili usporediti izglede između dviju skupina. Relativni rizik ili omjer rizika Relativni rizik ili omjer rizika (znače isto, a hrvatska skraćenica je OR) jest rizik slučaja u jednoj skupini podijeljen s rizikom slučaja u drugoj skupini. Najčešći način na koji se započinje računanje omjera rizika (te gotovo svih ostalih statistika iz dihotomnih podataka) jest prezentiranje rezultata u tablici 2×2 u kojoj svaki kvadrat sadrži broj ispitanika u pojedinoj kategoriji. Događaj

(još uvijek ima infekciju)

Bez događaja (više nema infekciju)

Total

Intervencija (Antibiotici)

14 119 133

Kontrola (Placebo)

128 20 148

Ako sada razmislite što uspoređujete (rizik u liječenoj skupini s rizikom u kontrolnoj skupini), lako je izračunati omjer rizika:



73

RR = rizik u liječenoj skupini / rizik u kontrolnoj skupini = broj slučajeva u liječenoj skupini / broj slučajeva u kontrolnoj skupini __________________________ ______________________________ ukupan broj u liječenoj skupini ukupan broj. u kontrolnoj skupini = (14/133) / (128/148) = 0.1/0.86 = 0.12. Kada pokusna intervencija ima učinak identičan kontrolnoj, omjer rizika će biti jednak 1. Kada se smanjuje vjerojatnost pojavljivanja događaja, omjer rizika će biti manji od 1; kada se povećava vjerojatnost pojavljivanja događaja, omjer rizika će biti veći od 1. Najmanja vrijednost omjera rizika je jednaka nuli, onda kada nema događaja u liječenoj skupini. Omjer izgleda Isto kao što su izgledi alternativni način izražavanja koliko su vjerojatni događaji u pojedinačnoj skupini, omjer izgleda je alternativni način uspoređivanja vjerojatnosti pojavljivanja događaja između dvije skupine. Omjer izgleda jest omjer događaja koji se pojavljuju u jednoj skupini podijeljen s omjerom slučaja u drugoj skupini. Ako uzmemo iste podatke kao u gornjoj 2×2 tablici dobivamo: OI = izgledi u liječenoj skupini / izgledi u kontrolnoj skupini = broj događaja u liječenoj skupini / broj događaja u kontrolnoj skupini ___________________________ _________________________ broj bez događaja u liječenoj skupini broj bez događaja u kontrolnoj skupini = (14/119)/ (128/20) = 0.118/6.40 = 0.018. Ako pokusna intervencija ima identičan učinak kao i kontrolna, omjer izgleda će biti jednak 1. kada se smanjuje vjerojatnost pojavljivanja događaja, omjer izgleda će biti manji od 1; ukoliko se povećava vjerojatnost pojavljivanja događaja, omjer izgleda će biti veći od 1. Najmanja vrijednost omjera izgleda jednaka je nuli. Razlika između dobrih i loših ishoda Većina dihotomnih ishoda predstavlja dihotomiju između dobrog i lošeg događaja. Kada opisujemo rizik, on se može odnositi na rizik povoljnog događaja i na rizik nepovoljnog događaja tako da „smanjivanje rizika“ može biti i dobro i loše. Važno je definiramo li „događaj“ kao dobar ishod ili kao loš ishod s obzirom da se rezultati mogu mijenjati ako zamijenimo dobre i loše ishode.



74

Ponovno promatrajući primjer infekcije mokraćnih putova, uzmimo da smo odlučili definirati slučaj kao izlječenje. Rizik u skupini koja je primala antibiotike sada je 119/133 = 0.895 (tj. 119 žena više nije imalo infekciju), a u placebo skupini je 20/148 = 0.135 (tj. 20 žena više nije imalo infekciju). Iz toga proistječe da je omjer rizika 0.895/0.135 = 6.6. Prethodno smo računali omjer rizika za preostale s infekcijom koji je bio 0.12. Zamjenjujući dobre i loše ishode, promijenili smo omjer rizika s 0.12 na 6.6, no veza između ta dva broja nije ni malo jednostavna. Teško je izračunati jedan broj iz drugoga bez vraćanja na prvobitne podatke. To znači da u osnovi postoje dva omjera rizika: omjer rizika za dobar ishod i omjer rizika za loš ishod. Opće pravilo je da je za ishode koji imaju za cilj sprječavanje (primjerice smrti, ponovnog pojavljivanja ili pogoršanja simptoma) najbolje prijaviti događaj kao loš, što je uostalom i intuitivni izbor. Za ishode u kojima pokušavamo poboljšati zdravstveno stanje (primjerice izlječenje, rješavanje simptoma, nestajanje infekcije) još uvijek nismo sigurni koja je bolja opcija, no svakako je potrebno biti jasan koji ishod prezentirate u dijelu u kojem prikazujete rezultate. Ta pravila se temelje na analizi koja statistika je najkonzistentnija – problem o kojem će biti više riječi ubrzo. Za omjer izgleda također treba odabrati koji ishod je najbolje prezentirati, no u ovom slučaju je lakše pretvoriti „dobre“ u „loše“ ishode i obrnuto. Iz gornjega primjera lako je uočiti da omjer izgleda „dobrog događaja“ izliječenih iznosi OI = izgledi u liječenoj skupini / izgledi u kontrolnoj skupini = (119/14) / (20/128) = 8.50 / 0.156 = 54. Od ranije znamo da je omjer izgleda za događaj „još uvijek ima infekciju“ iznosi 0.018, a omjer izgleda za „više nema infekciju“ iznosi 54. Ti brojevi su obrnuto povezani (točnije brojke pokazuju sljedeće: 0/0.01838 = 54.4 te 1/54.4 = 0.01838) te je to uvijek slučaj s omjerima izgleda. Donekle čak nije važno koristimo li dobre ili loše ishode ukoliko koristimo omjere izgleda. Koje god odabrali, jako je važno da su rezultati jasno prezentirani tako da korisnici preglednog članka jasno znaju koji ishod promatraju. Kada se omjeri rizika i omjeri izgleda razlikuju? Vrlo je važno razjasniti je li statistika koju prezentirate omjer rizika ili omjer izgleda. Kao što smo vidjeli kada samo koristili rizik i izgled za sažimanje događaja u pojedinačnoj skupini, rizik i izgled se mogu prilično razlikovati. Isti je slučaj s omjerima rizika i omjerima izgleda. Općenito govoreći, omjer izgleda će uvijek biti udaljeniji od točke bez učinka (u kojoj je OI=1, OR=1), negoli omjer rizika. Kada se pojavljivanje slučaja poveća u liječenoj skupini, OI i OR će biti veći od 1, ali će OI biti veći i od OR. Kada se pak učestalost



75

pojavljivanja slučaja smanji u liječenoj skupini, i OI i OR će biti manji od 1, ali OI će biti manji od OR. Omjeri izgleda i omjeri rizika će biti slični kada je pojavljivanje događaja rijetko, ali će se razlikovati (često značajno) kada je pojava događaja česta. U situacijama čestih događaja, izgled i omjer izgleda može zavarati, jer ljudi često tumače omjer izgleda kao da je omjer rizika. Ispitivanja uglavnom proučavaju česte događaje tako da je to stvaran problem. Poslije u ovom modulu raspravljat ćemo kako odabrati prikladnu statistiku za Vaš pregledni članak. Još jedno upozorenje vezano za oba mjerenja: s obzirom da se rezultat izražava kao postotak učestalosti događaja u kontrolnoj skupini, nije moguće utvrditi stvarni broj ispitanika kojima je koristilo liječenje. Primjerice, OR od 0.5 može značiti da je rizik smanjen s 40% u jednoj skupini na 20% u drugoj ili može značiti da je smanjen s 2% u jednoj na 1% u drugoj skupini. U oba slučaja rizik je prepolovljen intervencijom, no stvarna promjena u broju pojavljivanja događaja bitno je različita. Zbog toga je možda korisno izražavati rezultate u apsolutnim terminima. Jedan način da to napravite jest da navedete razliku rizika; drugi način je navođenje broja ispitanika potrebnih za liječenje. Razlika rizika (Risk Difference) Kao što rizike možemo uspoređivati u relativnim terminima (tj. rizik u jednoj skupini podijeljen s rizikom u drugoj), možemo ih također uspoređivati u terminima apsolutne razlike među dvjema skupinama (tj. rizik u jednoj skupini minus rizik u drugoj). To se naziva razlika rizika ili apsolutna razlika rizika. Razlika rizika računa se kao rizik u pokusnoj skupini minus rizik u kontrolnoj skupini. Na našem primjeru to je: RR = Rizik u skupini s antibiotikom – Rizik u placebo skupini = 0.10 – 0.86 = –0.76. Razlika rizika opisuje apsolutnu promjenu u riziku koja se pripisuje pokusnoj intervenciji. Kada je učinak pokusne intervencije jednak kontrolnoj, razlika rizika će biti jednaka nuli. Kada se smanjuje rizik, razlika rizika će biti manja od nule,a kada se rizik povećava, biti će veća od nule. Razlika rizika ne može biti veća od 1 ili manja od -1. Mijenjanje između dobrih i loših ishoda u razlici rizika uzrokuje promjenu predznaka s + na – ili s – na +. Ponekad je korisno prikazati broj razlike rizika pomnožen sa 100 ili 1000, što opisuje koliko ljudi je izbjeglo ili dobilo slučaj na svakih 100 ili 1000 liječenih ispitanika. Broj ispitanika koji je potreban za lije čenje (Number needed to treat – NTT)



76

Drugi način promatranja razlike u riziku jest broj ispitanika koji je potreban za liječenje (engl., NNT). Kada pokušavamo spriječiti pojavljivanje događaja i razlika u riziku je manja od nule (tj. intervencija smanjuje rizik pojavljivanja slučaja), NNT je inverzan razlici rizika: NNT = 1 / risk difference (ispuštamo negativni predznak iz razlike rizika). NNT opisuje broj ispitanika koji je potrebno liječiti pokusnim u odnosu na kontrolno liječenjem kako bi se spriječio jedan slučaj. Drugim riječima, ako je razlika rizika 0.76, to znači da ako liječimo 100 ljudi, 76 osoba će imati koristi kada koristimo intervenciju, a koji ne bi imali koristi od kontrole. Dakle koliko osoba moramo liječiti da bismo pomogli jednoj? 100/76 ili 1.3. Uvijek zaokružujemo NNT na idući okrugli broj tako da u ovom slučaju moramo liječiti dvije žene antibioticima kako bismo izliječili jednu dodatnu ženu (povrh onih koje bi svakako bile izliječene, tj. one izliječene u kontrolnoj skupini). Važno je NNT povezati s vremenskim okvirom, tako da u ovom slučaju moramo liječiti 2 žene antibioticima 6 tjedana kako bismo spriječili da jedna dodatna žena ne bude izliječena. Tamo gdje je razlika rizika veća od nule (tj. kada se rizik pojavljivanja događaja koji pokušavamo spriječiti ustvari poveća) isti izračun daje broj ispitanika koji je potreban za neželjeni učinak (number needed to harm – NNH). To je broj ispitanika liječenih kroz vrijeme toliko da još jedna dodatna osoba ima neželjeni učinak. Dok je NNT lako interpretirati te je zato popularan među kliničarima i pacijenatimaa, on se ne može rabiti za meta-analizu, i to zbog svojih matematičkih svojstava. OR, OI i RR se koriste u meta-analizi i mogu se poslije pretvoriti u NNT kao način predstavljanja rezultata u nekim Cochrane preglednim člancima. U narednim modulima detaljnije ćemo razmatrati interpretiranje i primjenu rezultata analiza. Sažetak Ovo je kratki podsjetnik statistike koju smo obradili do sada u ovom modulu:

• Rizik opisuje broj sudionika s događajem podijeljen s ukupnim brojem sudionika • Izgledi opisuju broj sudionika s događajem podijeljen s brojem sudionika bez

događaja • Omjer rizika (relativni rizik) opisuje rizik pojavljivanja događaja u

intervencijskoj skupini podijeljen s rizikom slučaja u kontrolnoj skupini. • Omjer izgleda opisuje izglede pojave događaja u intervencijskoj skupini

podijeljen s izgledima događaja u kontrolnoj skupini • Razlika rizika opisuje apsolutnu promjenu u riziku koja se pripisuje pokusnoj

intervenciji. • Broj ispitanika koji je potreban za lije čenje (NNT) daje broj osoba koje bi

trebalo liječiti pokusnom intervencijom (u odnosu na kontrolnu) kako bi se spriječio jedan slučaj



77

Nesigurnost Sva se ta statistika zasniva na promatranjima uzorka sudionika koji su nasumično podijeljeni u liječene i kontrolne skupine. U prosjeku randomizacija će stvoriti dvije skupine koje bi imale isti broj događaja kada bi se identično liječile, tako da bilo kakva razlika primijećena u ishodu mora biti posljedica različitih učinaka liječenja i kontrolnih intervencija. No takvu usporedivost ne jamči ni jedno ispitivanje. Moguće je da, slučajno, liječena skupina ima veći broj osoba koje bi se prirodno bolje ili lošije oporavljale, nego one u kontrolnoj skupini iako su svi primili isto liječenje. To znači da promatrani učinak liječenja (OI, OR, RR) može zapravo precijeniti ili podcijeniti stvarni učinak liječenja. Raspon pouzdanosti (engl., confidence interval, CI) može se izračunati kao način predstavljanja nesigurnosti u procjeni učinka liječenja. Raspon sadrži raspon vrijednosti iznad i ispod izračunatog učinka vrijednosti unutar kojeg smo razmjerno sigurni (uglavnom se sigurnost procjenjuje na 95%) da se nalazi pravi učinak. Rezultat je statistički značajan ukoliko CI od 95% ne uključuje rizik koji je isti u obje skupine (tj. 1 za omjer rizika ili omjer izgleda, 0 za razliku rizika). Drugi način razmišljanja o rasponu pouzdanosti je da nam on daje procjenu raspona u kojem bi se procjena (mjerene veličine) nalazila određeni postotak puta ako kad bismo višestruko ponovili studiju. Odabir CI od 95% bi značio da bi u 5% svih mogućih ispitivanja procijenjeni učinak ispao iz tih 95% (2.5% iznad and 2.5% ispod). U nekim situacijama možda ćete željeti da Vaš CI uključuje više mogućih rezultata ispitivanja kako biste bili sigurni da navodite raspon koji sadrži stvarni učinak. Možete primjerice izabrati CI od 99%. Raspon koji ćete dobiti u tom slučaju biti će širi od 95-postotnog raspona čineći Vaše tumačenje suzdržanijim. Prebacivanje statistike u riječi Kako bi sve te brojke koristile donositeljima odluka, moramo ih moći izraziti riječima. Rabeći primjer iz prethodnog dijela, evo nekoliko primjera kako izraziti rezultate. Omjer rizika „zadržavanja infekcije“ uz antibiotike u odnosu na neuzimanje antibiotika je bio 0.12. To možemo izraziti na sljedeći način:

• Rizik postojanja infekcije uz antibiotike je bio oko 12% u odnosu na kontrolnu skupinu

• Liječenje je umanjilo rizik na 12% u odnosu na kontrolnu skupinu • Liječenje je umanjilo rizik za 88% u odnosu na kontrolnu skupinu

Riječ „rizik“ možemo zamijeniti riječju „vjerojatnost“, jer one u osnovi znače isto. S omjerima izgleda je teže. OI u ovom slučaju iznosi 0.02. To možete izraziti ovako:

• Antibiotici su smanjili izglede zadržavanja infekcije na otprilike 2% u odnosu na kontrolnu skupinu

• Liječenje je smanjilo izglede za 98% u odnosu na kontrolnu skupinu



78

U ovom slučaju potrebno je koristiti izraz izgledi, a ne rizik ili vjerojatnost. Razlika rizika u ovom primjeru je bila –0.76. To se najbolje može izraziti ovako:

• Antibiotici su smanjili rizik zadržavanja infekcije za 76 postotnih bodova. Važno je razjasniti kako se izražava smanjenje. Ako smo rekli da je smanjenje bilo 76%, teško je znati je li to smanjenje bilo 76% od rizika bez liječenja (tj. rizik kontrolne skupine) koje je u ovom slučaju bilo 0.86, ili se radi o smanjenju od 76 postotnih bodova. U većini slučajeva RR je potrebno izraziti putem postotnih bodova, jer su to jedinice koje su nam potrebne za izračun NTT. Mnogima je jednostavnije tumačiti rizik, omjer rizika i NTT, negoli omjer izgleda. No priopćavanje rezultata Vašega preglednoga članka samo je jedan od čimbenika koji treba uzeti u obzir pri odabiru statistike. Odabir mjere učinka (engl., choosing an effect measure) Do sada smo naučili da, kada randomizirano ispitivanje mjeri dihotomne ishode, tada možemo uspoređivati učestalost pojavljivanja događaja u dvije skupine rabeći različite sumarne statistike:

• Omjer rizika (bilo dobrih ili loših ishoda) • Razliku rizika • NNT • Omjer izgleda

Nažalost nije lako odlučiti koju statistiku rabiti u svojemu preglednomu članku. Morate donijeti dvije odluke:

• Koju statistiku koristiti za analizu • Koju statistiku odabrati za prezentaciju rezultata

U RevMan-u, izbor koji donesete za izražavanje rezultata pojedinačnih studija će se također primijeniti i na meta-analizu, ukoliko je odlučite raditi. Koju god statistiku odabrali za analizu, uvijek možete reinterpretirati rezultate koristeći drukčije mjere u tekstu Vašega članka. Primjerice, možete napraviti meta-analizu odabirom omjera rizika u RevMan-u, a zatim tumačiti rezultate pretvarajući ih u NNT u Rezultatima u preglednom članku. Zapamtite da je NNT koristan za prezentaciju rezultata, ali ne i za potrebe analize. Ostale tri statistike (OR, OI, RR) mogu se rabiti u obje svrhe. Također zapamtite da postoje dva prilično različita omjera rizika, ovisno što se smatra događajem. Postoje tri glavna problema o kojima je potrebno voditi računa pri odabiru statistike: • Komunikacija: tj. jasna i klinički korisna interpretacija



79

• Statistička dosljednost kroz različite studije • Razborita (engl., reasonable) matematička svojstva. Komunikacija U dijelu o prevođenju statističkih podataka u verbalni oblik primijetili smo da je prilično teško objasniti omjer izgleda. Većina kliničara i zainteresiranih strana lakše razumiju omjer rizika, no posebno je važno shvatiti apsolutnu razliku između te dvije kategorije s obzirom da relativna mjerenja mogu zavarati. Zamislite da primjerice kupite dva lutrijska listića umjesto jednoga. Biste li rekli da su Vam se šanse za dobitak udvostručile ili da su se povećale za 1 u 400.000? Obje inačice daju nepotpune informacije, jer nam ni jedna ne govori kolika je uopće šansa za dobitak. Te će se izjave zacijelo različito tumačiti, jer će mnogi ljudi misliti da je povećanje od 1 u 400.000 manje primamljivo od udvostručavanja šanse za dobitak. NNT je koristan način izražavanja učinka u kliničkim izrazima (primjerice, „moram liječiti x pacijenata ovim lijekom y tjedana kako bih pomogao jednom pacijentu koji u protivnom ne bi ozdravio“). Koristan je i omjer rizika (primjerice, „na svakih 100 liječenih, x% će imati koristi“). Dosljednost Rezultati Vašega preglednoga članka su vjerojatno izvučeni iz velikog broja ispitivanja te će se primjenjivati u različitim populacijama. Stoga je poželjno da odabrana statistika bude dosljedna, odnosno da ostaje ista i stabilna kada se primjenjuje na različitim mjestima. U svakoj meta-analizi zacijelo će biti varijacija u pojavljivanju stanja između ispitivanja. Omjer rizika, razlika rizika i omjer izgleda donekle variraju u različitim situacijama, no jedna statistika može biti stabilnija od druge. Pogledajmo hipotetski primjer. Dva hipotetska ispitivanja s različitim brojem stanja s konzistentnim OI, ORx2 i RR liječena skupina Ispitivanje Veza s kontrola liječenje OI OR(S) RR OR(BS) ispitivanjem 1 1 24/100 16/100 0.60 0.67 -0.08 1.11 2A isti OI 42/100 30/100 0.60 0.71 -0.12 1.21 2B isti OR(E) 42/100 28/100 0.54 0.67 -0.14 1.24 2C isti RR 42/100 34/100 0.71 0.81 -0.08 1.14 2D isti OR(NE) 42/100 36/100 0.78 0.86 -0.06 1.11 U ovoj tablici uzimamo ispitivanje 1 kao referentno ispitivanje. U ispitivanju 2 pojavljivanje stanja je češće – 36% svih pacijenata sa stanjem naspram 20% u ispitivanju 1. Usprkos tomu, u ispitivanju 2A veličina učinka je ista kao u ispitivanju 1 – ako smo rabili omjer izgleda kao sumarnu statistiku. No kada bismo rabili omjer rizika (bilo sa stanjem ili bez stanja), ili razliku rizika, mjera učinka ne bi bila ista. Sada pogledajte ispitivanje 2B. Tu je učinak isti u dva ispitivanja pod uvjetom da odaberemo omjer rizika stanja kao mjerilo učinka, no varira ako odaberemo druga mjerila. Ispitivanja 2C i 2D



80

pokazuju isti fenomen, pri čemu su razlika rizika odnosno omjer rizika bez stanja konzistentni. Kako varira učestalost događaja, mogu do određenog stupnja varirati i OI, OR i RR. Kada odlučujemo koju mjeru rabiti, pomaže odabir one za koju je najvjerojatnije da će biti dosljedna kroz učestalost pojavljivanja događaja u studijama kojima raspolažemo, jer će ona najvjerojatnije biti sukladna u kliničkoj praksi. Neki istraživači su se za pomoć pri donošenju te odluke okrenuli meta-analizama u Cochrane preglednim člancima računajući rezultate s OI, OR i RR. Među navedenima najviše su varirale RR i OI, dok je OR manje varirao, što sugerira da će relativna mjerenja biti dosljednija u Cochrane preglednim člancima, nego RR. OR lošega ishoda varirao je manje od OR dobroga ishoda. Matematička svojstva Kako bi se sumarna statistika moga rabiti u meta-analizi, potrebno joj je jedno matematičko svojstvo. Radi se o mogućnosti da se pouzdano procijeni njezina varijanca. To je zbog toga što je način na koji pridajemo težinu (engl., weight) studijama unutar meta-analize obrnuto razmjeran varijanci (više o tome u narednom modulu). NNT ne možemo rabiti u meta-analizi jer nemamo uporabljivu procjenu njegove varijance. Postoje još dva svojstva koja nisu nužna, ali su matematički poželjna. Već smo primijetili da se lakše prebacivati između „dobrih“ i „loših“ ishoda omjera izgleda, negoli omjera rizika. Ta činjenica ide u prilog omjerima izgleda. Još jedan problem koji se pojavljuje pri primjeni rezultata zove se „graničnost“ (engl., bounding) jer možemo dobiti predviđanja koja su izvan granica mogućnosti. Primjerice, ranije smo izračunali da omjer rizika liječenja infekcije mokraćnih putova antibioticima u trudnica iznosi 6.6. Što bi se dogodilo kada bismo pokušali to primijeniti na skupinu žena za koje bismo mislili da polovica može ozdraviti bez antibiotika? Rizik bez liječenja × omjer rizika = rizik s liječenjem 0.5 × 6.6 = 3.3. Taj rezultat je besmislen, jer predviđa da će 330% (dakle više od ukupnog broja) žena biti izliječeno! Slično se može dogoditi s razlikom rizika. Razlika rizika koju smo izračunali za rizik da se infekcija neće izliječiti antibioticima bila je –0.76. Primijenimo to na situaciju u kojoj mislimo da se, bez antibiotika, 30% ljudi ne će izliječiti. rizik bez liječenja + razlika rizika = rizik s liječenjem 0.3 + -0.76 = -0.46. To je također besmisleno, jer predviđa da će uporaba antibiotika značiti da –46% žena ne će biti izliječeno.



81

U praksi je to manje važno no što se čini, jer su ti primjeri izvedeni iz primjenjivanja rezultata iz jedne situacije na vrlo drukčiju situaciju. U stvarnosti nije vjerojatno da ćemo primjenjivati rezultate iz visokorizičnih populacija na niskorizične ili obrnuto. Sažetak Zaključno, omjer rizika i omjer izgleda su pogodniji za meta-analizu od razlike rizika. Omjeri rizika su razumljiviji od omjera izgleda, no zahtijevaju brigu pri odabiru hoćemo li analizirati omjer rizika sa ili bez događaja. Taj općeniti pogled sažet je u sljedećoj tablici: OI OR RR Komunikacija - + ++ Dosljednost + + - Matematika ++ - - Nakon što je napravljena analiza, potrebno je pažljivo protumačiti rezultate. Omjeri izgleda ne smiju se tumačiti kao omjeri rizika, osim ako stanja nisu jako rijetka. Čitatelju će pomoći ako se relativni učinci ponovno izraze kao apsolutni učinci (RR ili NNT) – možda računanje tih podataka vrijedi za niz različitih scenarija. Neke skupine za pregledne članke će preferirati korištenje pojedinih mjerenja kako bi preglednom članku omogućili sustavnost, te biste to trebali provjeriti s njima ili u Cochrane knjižnici. Ako nakon čitanja ovoga modula niste suglasni s njihovom politikom, možete tražiti da je opravdaju. U narednom modulu ćemo govoriti o tome kako se kombiniraju rezultati pojedinačnih ispitivanja kako bismo dobili cjelovitu procjenu učinka liječenja.



82

Modul 12: Združivanje studija U prethodnom modulu smo govorili o odabiru mjera učinka (engl., effect measure) za prezentiranje rezultata studija s dihotomnim podatcima u preglednom članku. Ukoliko su podatci koje namjeravate analizirati kontinuirani, potrebno je potražiti odgovarajuće informacije u Priručniku za Cochrane autore. U ovom modulu se obrađuje meta-analiza. Razmotrit ćemo principe za smisleno združivanje rezultata iz različitih studija te napraviti pregled najčešće rabljenih metoda u Cochrane preglednim člancima. Ciljevi:

• Shvatiti što je ponderirani prosjek i kako se on razlikuje od običnog prosjeka • Shvatiti koncept standardne pogrješke koja se odnosi na rezultate pojedinačnih

ispitivanja • Shvatiti da postoje alternativne metode meta-analize (Peto, Mantel-Haenszel) koje

se razlikuju u načinu na koji se računaju težine studija (engl., study weights) • Shvatiti da postoje skupine metoda nazvane metode slučajnog učinka (engl.,

random effects methods) koje imaju pristup različit od meta-analiza fiksnog učinka (engl., fixed effect meta-analysis)


• Dio 8.5.1, 8.5.2, 8.5.3 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak? Informacije iz ovog modula će biti relevantne za mnoge dijelove Vašeg preglednog članka: • Pod Analiza podataka u dijelu "Metode" protokola ili preglednog članka navest ćete koje statističke tehnike planirate rabiti • Kada (ili ako) budete provodili meta-analizu rabeći dio za analize u RevMan-u ili drugom računalnom programu • U prezentaciji rezultata u dijelu "Rezultati" u Vašem preglednom članku • U tumačenju rezultata u "Raspravi" u Vašem preglednom članku



83

Što je meta-analiza? Meta-analiza je uporaba statističkih metoda u svrhu združivanja rezultata pojedinačnih studija. Na taj način možemo najbolje iskoristiti sve informacije koje smo sakupili u našem sustavnom preglednom članku, povećavajući snagu analize. Statističkim združivanjem rezultata sličnih studija možemo poboljšati točnost naših procjena učinka liječenja te procijeniti jesu li učinci liječenja slični u sličnim situacijama. Odluka o tome jesu li rezultati dovoljno slični da bi se združivali u meta-analizu ključna je za valjanost rezultata te će o tome biti više riječi u narednom modulu, o heterogenosti. U ovom modulu ćemo obraditi proces združivanja studija i skicirati različite raspoložive metode. Postoji mnogo pristupa meta-analizi. Već smo utvrdili da meta-analiza nije puko zbrajanje broja sudionika u različitim studijama (iako neki pregledni članci koji nisu dio Cochrane kolaboracije upravo to čine). To se naziva „udruživanje sudionika“ (engl., pooling participants) ili "smatraj-kao-da-je-jedno-istraživanje" (engl., treat-as-one-trial). Radi se o metodi o kojoj je potrebno reći nekoliko riječi. Udruživanje sudionika (koje nije valjani pristup meta-analizi) jest metoda koja razmatra sve sudionike kao da su dio jedne velike studije. Pretpostavimo da su studije koje analiziramo randomizirana kontrolirana ispitivanja: mogli bismo promatrati sve ispitanike koji su primili pokusnu intervenciju tako da zbrojimo slučajeve pokusne skupine i veličinu uzorka i usporedimo ih sa svima koji su primili kontrolnu intervenciju. To je primamljiv način udruživanja rezultata, no sada ćemo pokazati kako može dovesti do pogrješnih odgovora. Cochrane sustavni pregledni članak o dnevnom zbrinjavanju predškolske djece uključivao je dva ispitivanja. Za taj primjer ćemo se usredotočiti na ishod je li dijete ostalo u istom razredu (ponavljalo razred) nakon razdoblja provedenog u dječjem vrtiću (dnevna skrb) ili u kontrolnoj skupini, u kojoj djeca nisu pohađala vrtić. U prvom ispitivanju (Gray, 1970.), razlika rizika je –0.16, tako da se vrtić čini obećavajućim: Gray. 1970. Zadržani Svi Rizik Razlika rizika

Dječji vrti ć 19 36 0.528 Kontrola 13 19 0.684

–0.16

U drugom ispitivanju (Schweinhart, 1993.) apsolutni rizik zadržavanja u istom razredu (pada razreda u školi) je znatno niži, no razlika rizika, iako niska, još uvijek se nalazi na strani dobrobiti dječjeg vrtića: Schweinhart, 1993.

Zadržani Svi Rizik Razlika rizika

Dječji vrti ć 6 58 0.1034 Kontrola 7 65 0.1077

–0.004



84

Što bi se dogodilo da udružimo svu djecu kao da su dio istog ispitivanja? Udruženi rezultat

Zadržani Svi Rizik Razlika rizika

Dnevna skrb 25 94 0.266 Kontrola 20 84 0.238

+0.03 POGRJEŠNO!

Prema ovome se čini da boravak u dječjem vrtiću može biti štetan: razlika rizika je veća od 0. To se naziva Simpsonov paradoks (ili sustavna pogrješka) i razlog je zbog kojega ne udružujemo sudionike kroz studije. Prvo pravilo meta-analize jest da sudionike unutar pojedine studije držimo grupirane zajedno kako bismo sačuvali učinak randomizacije te usporedili slično sa sličnim. Stoga morao uzeti usporedbu rizika unutar svakog od dva ispitivanja i nekako ih združiti. U praksi, to znači da moramo izračunati pojedinačnu mjeru (engl., single measure) učinka intervencije iz svake studije prije nego što počnemo razmišljati o meta-analizi. Primjerice za dihotomni ishod (kao što je pad razreda) računamo omjer rizika, razliku rizika i omjer izgleda za svaku studiju odvojeno, a zatim udružujemo te procjene učinka kroz studije. Jednostavni prosjek učinka liječenja (ne koristi se u Cochrane preglednim člancima) Ako dobijemo učinak liječenja odvojeno iz svake studije, što činimo s njima u meta-analizi? Što se dogodi ako uzmemo prosjek? Prosjek razlike rizika u gore navedenim ispitivanjima je (–0.004 – 0.16) / 2 = – 0.082. To se može u početku činiti smislenim, no drugo je ispitivanje randomiziralo dvostruko više djece nego prvo tako da je doprinos svakog pojedinog djeteta u iz prve studije umanjen. Nije neuobičajeno za meta-analizu da sadrži ispitivanja znatno različite veličine. Tada nije smisleno svakom ispitivanju pridati isti utjecaj. Zbog toga je potrebno naći bolju metodu od čistog prosjeka. Ponderirani prosjek Rješenje je izračunati ponderirani (težinski) prosjek. Ponderirani prosjek je prosjek u kojem rezultati nekih studija više pridonose ukupnom rezultatu od drugih. Sve raspoložive metode za provođenje meta-analize u Cochrane člancima koriste se nekim oblicima ponderiranog prosjeka. Različite metode to čine na različite načine koje ćemo obraditi u ovom modulu. U svim metodama temeljni princip je dati veću težinu studijama koje nam daju više informacija o učinku intervencije. Veličina uzorka je glavni čimbenik utvrđivanja težine ispitivanja. No i učestalost događaja je također značajna. To je zbog toga što se učinci uglavnom preciznije utvrđuju kada ima više događaja. Stoga ispitivanja s većom učestalošću događaja imaju veću težinu. Krajnost je da nam ispitivanje bez zabilježenih događaja ne govori ništa o učinku intervencije te nema nikakvu težinu. Točna veza između učestalosti događaja i vrijednosti studije složena je i ovisi o sumarnoj statistici koja je rabljena. Statistički koncept koji uzima u obzir veličinu populacije studije i učestalost slučaja naziva se varijanca. U nastavku je skica koncepta varijance.



85

Standardne pogrješke,rasponi pouzdanosti i varijance Zamislite da pokušavate procijeniti udio žena u populaciji. Kada bismo uzeli uzorak 10 ljudi u zemlji s popisa cjelokupne populacije mogli bi smo, slučajem, utvrditi da u tom nasumično odabranom dijelu popisa ima dvije, sedam ili čak deset žena. Iz toga uzorka se ne bi moglo zaključiti koji je udio žena u cijeloj populaciji. Kada uzimamo uzorke iz populacija postoji nesigurnost u procjenama koje donosimo za cijelu populaciju. Isto vrijedi i za ispitivanja – svako ispitivanje uključuje uzimanje uzorka mogućih sudionika. Osnovni rezultat pojedinačnog ispitivanja jest procjena učinka liječenja. Procjena je nepotpuna bez mjerila koliko smo sigurni u rezultat. Bili bismo puno sigurniji u procjenu iz golemog ispitivanja na više desetaka tisuća pacijenata, nego što bismo mogli procijeniti na osnovu malog ispitivanja na manje od stotinu ispitanika. Nesigurnost se često opisuje koristeći raspon pouzdanosti. Primjerice raspon pouzdanosti od 95% daje raspon unutra kojeg možemo biti 95% sigurni u pravi učinak. Rasponi pouzdanosti računaju se iz broja koji se naziva standardna pogrješka. Standardne pogrješke prate sve procjene. One opisuju u kojoj mjeri procjena može biti pogrješna zbog slučajne pogrješke. Što je manja standardna pogrješka to smo sigurniji u procjenu. Kako bismo bolje shvatili standardnu pogrješku, treba znati da se raspon pouzdanosti od 95% dobiva uzimajući procjenu (rezultata) i stvarajući granice koje su 1.96 standardnih pogrješaka ispod i 1.96 standardnih pogrješaka iznad njega. Stoga procjena može biti kriva za standardnu pogrješku, no kako bismo bili 95% sigurni gdje se nalazi stvarni učinak okvirno uzimamo 2 standardne pogrješke u oba smjera. Statistika kao disciplina ima više koristi od „kvadrata standardne pogrješke“ (engl., standard error squared) koji statističari nazivaju varijanca, nego od standardne pogrješke. Varijanca procjene je kvadrat standardne pogrješke. Standardna pogrješka i varijanca su zamjenjivi pojmovi u odnosu na informaciju koju prenose, ali njihove numeričke vrijednosti su različite. To je isto kao da opisujemo veličinu kvadrata: možemo reći da je duljina svake stranice 4 metra ili da je površina 16 metara kvadratnih – u svakom slučaju imamo isti oblik. Navođenje dužine je kao korištenje standardne pogrješke; navođenje površine je kao korištenje varijance. Važno je napomenuti da će različite mjere učinka (OI, OR, RR) izračunate za isto ispitivanje imati različite varijance. Mogli bismo pretpostaviti da je varijanca obrnuto razmjerna težini (vrijednosti, snazi) studije, odnosno što je manja varijanca u studiji, ona ima veću težinu. Postoje druge metode – Mantel-Haenszel metode – koje pridaju težinu studije na način koji je usko vezan za obrnutu varijancu. U ovom modulu ćemo malo više govoriti o raspoloživim metodama i promotriti neke razlike među njima, te zaključiti, s nekim smjernicama, koju metodu treba rabiti u preglednom članku.



86

Raspoložive metode u RevManu su: • Za dihotomne podatke:

o Pretpostavka fiksnog učinka (engl., fixed effect assumption)

� Mantel-Haenszel omjer rizika (OR) � Mantel-Haenszel omjer izgleda (OI) � Mantel-Haenszel razlika rizika (RR) � Peto omjer izgleda (Peto OI)

o Pretpostavka slučajnog učinka (engl., random effects assumption)

(DerSimonain i Laird) � OR � OI � RR

• Za kontinuirane podatke

o Model inverzne varijance fiksnog učinka (engl., fixed effect inverse

variance model) � Ponderirana srednja vrijednost (engl., weighted mean difference)

(WMD) � Standardizirana srednja vrijednost (engl., standardised mean

difference) (SMD) o Pretpostavka slučajnog učinka (engl., random effects assumption)

(DerSimonian and Laird) � WMD � SMD

• Za generičke podatke (dostupno u Revman 4.2) o Inverzna varijanca fiksnog učinka (engl., fixed effect inverse variance) o Inverzna varijanca slučajnog učinka (engl., random effects inverse

variance)

Neke informacije o statističkim tehnikama dostupnim u RevMan-u možete pronaći u dijelu 8.5 Priručnika za Cochrane autore, te biste ih trebali sada pročitati. Kako biste odabrali metodu koju ćete koristiti za Vašu meta-analizu, najprije trebate shvatiti razliku između modela fiksnog učinka i modela slučajnog učinka. Što je „fiksni učinak“? Za bilo koji statistički model ili metodu za meta-analizu, najprije je potrebno donijeti određene pretpostavke. Upravo te pretpostavke čine razliku između gore navedenih metoda. Model fiksnog učinka meta-analize zasnovan je na matematičkoj pretpostavci da svaka studija ocjenjuje zajednički učinak liječenja. To znači da je učinak liječenja, dopuštajući



87

igru slučaja, bio isti u svim studijama. Drugi način na koji to možemo objasniti jest da zamislimo da kada bi sve studije bile neograničeno velike da bi dale identične rezultate. Sumarna procjena učinka liječenja koja proistječe iz ove metode meta-analize jest onaj jedan valjani ili fiksni učinak liječenja, a raspon pouzdanosti opisuje koliko smo nesigurni u procjeni. Ponekad je ta temeljna pretpostavka meta-analize fiksnog učinka (tj. da različite studije mogu mjeriti jedinstveni učinak) previše pojednostavnjena. Stoga je alternativni pristup meta-analizi da (i) pokušate objasniti varijaciju ili (ii ) da rabite model slučajnog učinka. Meta-analiza slučajnog učinka (DerSimonian and Laird) Kao što je gore spomenuto, meta-analiza fiksnog učinka pretpostavlja da postoji jedan identični valjani učinak liječenja zajednički svim studijama. Model meta-analize slučajnog učinka je alternativni pristup meta-analizi koji ne pretpostavlja da postoji zajednički („fiksni“) u činak liječenja. Model slučajnog učinka pretpostavlja da se valjani učinci liječenja u pojedinačnim studijama mogu međusobno razlikovati. To znači da ne postoji jedinstveni broj za procjenu u meta-analizi, već distribucija brojeva. Najčešći model slučajnog učinka također pretpostavlja da su ti različiti valjani učinci normalno distribuirani. Meta-analiza stoga procjenjuje srednju vrijednost i standardnu devijaciju različitih učinaka. Odabirom „slučajnog učinka“ u RevMan-u možete izračunati omjer izgleda, omjer rizika ili razliku rizika na osnovu toga pristupa. Pristup Mantel-Haenszel Pristup Mantel-Haenszel razvili su Mantel i Haenszel prije 40 godina kako bi analizirali omjere izgleda, a poslije su ga drugi razvili kako bi obuhvatio i omjere rizika i razlike rizika. Nije potrebno razumjeti sve pojedinosti, već je dovoljno reći da metoda Mantel-Haenszel pretpostavlja fiksni učinak i kombinira studije koristeći metodu sličnu pristupima inverzne varijance kako bismo utvrdili težinu pridodanu svakoj studiji. Metoda Peto Metoda Peto rabi se samo za omjere izgleda. Težište je stavljeno na opaženi broj događaja u pokusnoj intervenciji. Slovom O označavamo opaženi (engl., observed) broj događaja, a uspoređujemo ga sa E (engl., expected), odnosno očekivanim brojem događaja. Zato se ta metoda još naziva i ‘O – E’ metoda. Očekivani broj se računa s pomoću ukupnoga broja događaja u pokusnnoj i kontrolnoj skupini. Zbog načina na koji metoda Peto izračunava omjere izgleda, ona je prikladna kada ispitivanja imaju otprilike jednak broj sudionika u svakoj skupini i kada su učinci liječenja mali.Ta metoda je razvijena za primjenu u velikim (mega) ispitivanjima raka i srčanih bolesti, u kojima su mali učinci vjerojatni, ali vrlo važni.



88

Metoda Peto bolja je od drugih pristupa u procjenjivanju omjera izgleda kada postoji puno ispitivanja bez događaja u jednoj ili objema granama. To je najbolja metoda za rijetke ishode te vrste. Metoda Peto uglavnom nije jako korisna u Cochrane preglednim člancima gdje su ispitivanja često mala, a učinci liječenja mogu biti veliki. Koju metodu rabiti u svojemu preglednom članku? Govorili smo o tri metode združivanja rezultata ispitivanja uključenih u meta-analizu – metoda fiksnog učinka (Mantel-Haenszel pristup, specifičan za dihotomne podatke, a studije procjenjuje na nešto drukčiji način), metoda Peto metoda koja je korisna za rijetke slučajeve, te model slučajnog učinka koji pretpostavlja da svaka studija procjenjuje svoj valjani učinak te da su ti učinci normalno distribuirani. Program za analizu u RevManu dopušta nam odabrati koji od tih modela želimo primijeniti u našoj meta-analizi. Stoga će se rezultati našega preglednoga članka nešto razlikovati ovisno o metodi koju smo uporabili. Donja tablica sažima sumarni učinak i raspone pouzdanosti koji proistječu iz odabira svake od tih metoda u primjeru dječje dnevne skrbi koji smo spomenuli ranije. Metoda OR (95% IP) OI(95% IP) RR(95% IP) Mantel-Haenszel 0.64

(0.49,0.82) 0.47 (0.31, 0.73)

-0.14 (-0.23, -0.06)

Peto 0.47 (0.30, 0.72)

Inverzna varijanca slučajnog učinka

0.64 (0.50, 0.82)

0.47 (0.31, 0.72)

-0.13 (-0.25, -0.01)

Kao što možete vidjeti iz tablice, razlika u rezultatima je mala bez obzira na primijenjenu metodu, te se zaključci Vašega preglednoga članka ne bi promijenili zbog odabira metode. Zbog čega onda trošimo toliko energije u odabiru sumarne statistike i smišljanju metoda s različitim pretpostavkama? Postoje neki slučajevi ili okolnosti u kojima jedna metoda daje bolje rezultate od drugih i ako se neka od tih okolnosti odnosi na Vaš pregledni članak, bit će potrebno dobro razmisliti o statističkoj metodi koju ćete koristiti. Neke opće odrednice o svojstvima različitih statistika

I. Metoda Mantel-Haenszel pokazala je veću pouzdanost kada nema puno podataka (manji broj manjih ispitivanja). Zbog toga su odabrane kao glavna metoda meta-analize Cochrane kolaboracije. Ta metoda (koja se može koristiti za OI, OR i RR) najprikladnija je za dosta Cochrane preglednih članaka te je mnoge Cochrane skupine rabe kao standardnu metodu. No ne bi se smjela primjenjivati u preglednim člancima s oskudnim podatcima, u kojima mnoga ispitivanja imaju nula slučajeva u liječenim ili kontrolnim skupinama ili u obje. Izbor između OI, OR i RR trebao bi se zasnivati na informacijama iz modula 11.

II. Metoda Peto se dobro ponaša s oskudnim podatcima te je najbolji izbor za takve situacije. Kada su događaji česti, uglavnom nema nekih prednosti pred drugim metodama. Nije dobra ideja primijeniti metodu Peto kada je učinak liječenja



89

velik, jer rezultati mogu biti varljivi. Nije prikladna ni kada postoje velike nejednakosti u veličini skupina unutar odabranih ispitivanja.

III. Model slučajnog učinka je možda prikladniji kada postoji statistička heterogenost među studijama u Vašem članku (više o heterogenosti u Modulu 13).

Sažetak Iz ovog i prethodnog modula mogli smo vidjeti da sastavljač članka mora donijeti mnoge odluke o načinu na koji će analizirati dihotomne podatke u svojemu preglednom članku. Prije svega mora odlučiti koju statistiku će rabiti unutar ispitivanja (OI, OR, RR), a zatim treba odabrati metodu meta-analize ili združivanja podataka iz odabranih ispitivanja. Iako ne postoji suglasje o tome koji je najbolji pristup, te ćete morati provjeriti politiku skupine za pregledne članke, slijeđenje navedenih načela trebalo bi Vam pomoći u donošenju odluke. Ako mislite da Vaš pregledni članak pripada u jednu od posebnih kategorija (rijetki slučajevi s nulama u kućicama, veliki učinci liječenja ili velike varijacije učestalosti kontrolnih slučajeva među ispitivanjima uključenima u Vaš pregledni članak) možda ćete željeti potražiti pomoć statističara. U tome Vam može pomoći Vaša skupina za pregledne članke.



90

Modul 13: Raznolikost i heterogenost Ovaj modul će govoriti o razlikama među studijama. Naučit ćemo kako prepoznati i kako se nositi s razlikama među studijama u pripravi preglednoga članka. Neke statističke metode kao što je meta-analiza slučajnog učinka, analiza podskupina i meta-regresija mogu pomoći pri suočavanju s tim razlikama, a uloga ovoga modula je da objasni potrebne tehnike. Ciljevi:

• Shvatiti da se studije obično razlikuju i klinički i metodološki • Razumjeti da razlike među studijama mogu za posljedicu imati (statističku)

heterogenost • Moći prepoznati heterogenost • Upoznati neke strategije za bavljenje heterogenošću • Shvatiti razliku između meta-analize fiksnog učinka i slučajnog učinka • Shvatiti kada koristiti analize podskupina • Biti svjesni meta-regresije kao alata za istraživanje razlika među studijama


• Dijelovi 8.7, 8.8 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• U dijelu protokola u kojem je potrebno navesti čimbenike koje planirate istraživati kao potencijalne uzroke heterogenosti

• U dijelu Metode u preglednom članku potrebno je navesti što ste napravili kako biste prepoznali ili proučavali heterogenost. Posebno je važno reći čitatelju koje analize su unaprijed određene, a koje su se pojavile „post hoc“, tj. koje su bile oblikovane nakon prikupljanja svih studija koje će biti upotrijebljene u preglednom članku

• Dio Rezultati bi trebao prikazati rezultate analize podskupina i meta-regresiju (ako su rabljeni).



91

Raznolikost je začin života Sustavni pregledni članci najčešće prikupljaju studije koje su napravili

• različiti ljudi • u različitim okruženjima • u različitim zemljama • na različitim ljudima • na različite načine • s različitim trajanjem • kako bi se promatrali različiti ishodi

… a to su samo neke od razlika. No iako studije nikad nisu iste, mogu imati slične rezultate. I upravo je svrha Cochrane preglednog članka da udruži studije koje su slične. Odluka o združivanju studija u meta-analizu u Vašemu preglednom članku je prosudba koju ćete morati donijeti na osnovi Vašeg znanja o tome kako razlike među studijama mogu utjecati na to koliko je učinkovito liječenje. Ponekad su studije dovoljno slične da se može razmotriti meta-analiza, a ponekad pak to nije slučaj. Ono što tada možemo učiniti jest da pogledamo rezultate studija da provjerimo je li naša prosudba razumna. Raznolikost razlika Uviđamo da se studije razlikuju. Pomaže ako raspoznamo tri osnovna načina na koji se razlikuju: klinička raznolikost, metodološka raznolikost i statistička heterogenost. Heterogenost i raznolikost ovdje o osnovi znače isto. Rabili smo različite pojmove, jer kada rabimo izraz „heterogenost“ uglavnom mislimo na „statističku heterogenost“. Klinička raznolikost Pojam „klinička raznolikost“ (ponekad i „klinička heterogenost“) rabi se za opisivanje kliničkih razlika među studijama koje imaju veze sa sudionicima, intervencijama i ishodima. To pokriva čimbenike kao što su:

• lokacija i smještaj studije • dob, spol, dijagnoza i ozbiljnost bolesti sudionika • liječenje koje sudionici primaju na početku studije • doziranje ili jačina intervencije • definicija ishoda.

Metodološka raznolikost „Metodološka raznolikost“ (ponekad i „metodološka heterogenost“) pokriva razliku u načinu provođenja studija, uključujući varijable kao što su:

• Paralelno skupno ispitivanje ili ukriženo (engl., crossover) ispitivanje • Randomizacija po klasterima (primjerice, po obiteljima ili po školama) ili po

pojedincima ili dijelovima tijela (primjerice, oči ili različiti dijelovi usta)



92

• Kvaliteta studije (primjerice, do koje razine je prikriveno razvrstavanje intervencije ili jesu li ishodi dobiveni maskiranjem raspodjele liječenja)

• Analiza – primjerice, provedba analize namjere liječenja (engl., intention-to-treat analysis) u usporedbi s analizom liječenja (engl., ‘as treated’ analysis).

Razlika između nekih aspekata kliničke i metodološke raznolikosti nije uvijek jasno odijeljena. Primjerice, je li duljina trajanja studije značajka intervencije koja se vrjednuje, ishoda koji se ocjenjuju, ili pak nacrta studije? Dok god je ne zaboravimo procijeniti zapravo nije važno gdje ćemo je smjestiti. Prije no što krenemo na statističku heterogenost, pokušajte napraviti zadatak koji se zasniva na Vašemu kliničkom znanju kako sudionici u Vašim uključenim studijama mogu različito reagirati na intervenciju te Vašemu poznavanju metodologije uključenih studija. Zadatak: nabrojite sve važne izvore kliničke i metodološke raznolikosti u Vašemu preglednomu članku Mislite li da su neke od tih razlika prevelike da bi se studije združivale? Na to je pitanje teško odgovoriti. Kako biste razmislili o tome, možete si postaviti sljedeća pitanja:

• Bi li neke od tih razlika utjecale na liječenje tako da ono ima učinak suprotan onome koji želimo?

• Bi li neke od tih razlika mogle utjecati tako da liječenje djeluje jako dobro? Ako se možete prisjetiti nekog dijela u Vašemu preglednomu članku za koji to vrijedi, te ako postoje dobri dokazi kojima možete potkrijepiti sumnje, možda nije prikladno udružiti sve studije. Primjerice, ako promatramo aspirin kao intervenciju za sprječavanje smrti od moždanog udara, treba uzeti u obzir da postoje skupine pacijenata osjetljivih na nuspojave aspirina, koje uključuju krvarenje koje može uzrokovati smrt. U nekim skupinama to može nadjačati željeni učinak. Postoje li skupine koje mogu imati posebne koristi, kao što su pacijenti s visokim rizikom od moždanog udara? Također je važno shvatiti da ne će svaki čimbenik koji utječe na opće stanje pacijenta (prognostički čimbenici) utjecati na veličinu učinka liječenja. Primjerice, što je ozbiljnija ozljeda glave, veća je vjerojatnost smrti. To nužno ne znači da ne bismo trebali združivati studije s pacijentima s različitim težinama ozljede glave. Liječenje može jednako dobro djelovati za različite razine težine ozljede. Zaključno, važna odluka pri sastavljanju sustavnog preglednog članka jest združivati studije ili ne. Tu odluku treba donijeti za svaki pojedinačni ishod za svaku usporedbu u Vašemu preglednomu članku. Za neke usporedbe moguće je napraviti meta-analizu dok za druge to nije moguće, ovisno o pojedinačnim studijama koje se odnose na tu



93

usporedbu. Odluka o združivanju studija meta-analizom trebalo bi donijeti na osnovi smještaja, sudionika, intervencija i ishoda uključenih ispitivanja koje je smisleno kombinirati (tj. koje imaju nisku kliničku raznolikost), te metoda primijenjenih u provedbi ispitivanja, a koje ne variraju na način koji bi pretjerano utjecao na rezultate (metodološka heterogenost). Kako biste potvrdili ili preispitali Vašu odluku, trebali biste se osvrnuti na statističku heterogenost. Statistička heterogenost Nakon odluke da ćemo promatrati skupinu sličnih studija, potrebne su nam neke provjere kako bismo vidjeli jesmo li donijeli dobru odluku. To činimo gledajući procjene učinka liječenja na pojedinačnim studijama. Kako pokušavamo upotrijebiti meta-analizu za procjenu kombiniranog učinka iz skupine sličnih studija, moramo provjeriti jesu li učinci pronađeni u pojedinačnim studijama dovoljno slični da bismo bili sigurni da će kombinirana procjena dati smislen opis seta studija. Pritom je važno zapamtiti da će pojedinačne procjene učinka liječenja varirati ovisno o slučaju, zbog randomizacije. To znači da ipak očekujemo neke varijacije. Ono što moramo znati jest je li varijacija veća no što bismo očekivali samo od utjecaja slučaja. U slučaju pretjerane varijacije rabimo izraz statistička heterogenost ili samo heterogenost. Identificiranje statisti čke heterogenosti Postojanje statističke heterogenosti možemo utvrditi na dva načina:

• Promatrajući „forest plot“ da bismo vidjeli koliko se dobro preklapaju rasponi pouzdanosti. Ako se rasponi pouzdanosti dviju studija uopće ne preklapaju, vjerojatnost varijacije među rezultatima studija je veća nego što bismo očekivali od slučaja (osim ako ima velik broj studija), te možemo očekivati heterogenost.

• Provodeći statistički Hi-kvadrat test (engl., chi-squared test) Rezultat toga statističkoga testa se pojavljuje na dnu svake meta-analize u statističkom dijelu RevMana.



94

Rezultat testa je (i) Hi-kvadrat statistika (ii ) broj koji se naziva stupnjevi slobode (engl., the degrees of freedom) (koji je obično za jedan manji od broja studija, no može biti i manji za studije bez događaja, kao u gornjem primjeru) i (iii ) ‘p-vrijednost’ koja se dobiva iz prethodna dva broja s pomoću statističke tablice. Mala p vrijednost obično se tumači kao dokaz heterogenosti. U odnosu na Cochrane pregledne članke taj test ima donekle ograničenu vrijednost, jer većina meta-analiza u Cochrane preglednim člancima sadrži mali broj studija. Kada ima malo studija taj test nije dobar za uočavanje heterogenosti ukoliko je ona prisutna (ima „nisku moć“). Zato se p-vrijednost manja od 0.10 često rabi za označavanje heterogenosti radije negoli uobičajena točka prijeloma p = 0.05. Obrnuto, ako ima puno studija u meta-analizi, test može predobro uočiti heterogenost. Budući da smo utvrdili da će heterogenost gotovo sigurno biti prisutna jer su studije rijetko istovjetne, test će zabilježiti značajnu heterogenost čak i ako je ona klinički nevažna (jer je test prejak). No osnovni je problem što test ne odgovara na korisno pitanje – nego postavlja pitanje: „Je li heterogenost prisutna“ dok nas zanima „U kojoj je mjeri heterogenost prisutna?“ Koristan način uočavanja heterogenosti bez primjene statističkih tablica za traženje p-vrijednosti je da usporedite Hi-kvadrat statistiku sa stupnjevima slobode (engl., degrees of freedom). Ako je statistika veća negoli stupnjevi slobode onda



95

je to dokaz heterogenosti. Pogled na raspone pouzdanosti pomaže nam da dobijemo ideju o količini statističke heterogenosti te će nas navesti da razmislimo je li razumno združivati rezultate tih studija. Kako možete rabiti raznolikost i heterogenost Ako uočite ili sumnjate da u Vašemu preglednomu članku postoji značajna raznolikost ili heterogenost, možete napraviti nekoliko stvari. Ne zaboravite da je jedna od mogućnosti da ne radite meta-analizu. Besmislena meta-analiza može dovesti do varljivih zaključaka. Ako je prisutna klinička, metodološka ili statistička heterogenost, možda je bolje prezentirati vaš pregledni članak kao pregledni članak koji koristi kvalitativni pristup združivanju rezultata ili združiti studije za samo neke usporedbe ili ishode. Studije se mogu unijeti u RevMan i prezentirati uz pomoć grafikona poput šumice (engl., forest plot) s pojedinačnim veličinama učinka i bez združenoga učinka. To daje sveobuhvatnu sliku dokaza. Druga mogućnost je, ukoliko postoje podskupine pacijenata za koje je vjerojatno da će reagirati bitno različito, napraviti odvojene pregledne članke. Primjerice, postoje zasebni Cochrane pregledni članci o cjepivu protiv gripe u zdravih odraslih osoba, osoba s cističnom fibrozom, osoba s astmom i osoba s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti. Takva bi odluka trebala biti donesena prilikom samoga formuliranja pitanja. U ostatku ovoga modula kratko ćemo se osvrnuti na tri mogućnosti za istraživanje ili uključivanje heterogenosti u pregledni članak:

• Korištenjem drukčijeg statističkog modela za združivanje studija, koji se naziva meta-analiza slučajnog učinka

• Istraživanjem heterogenosti razdvajajući studije u podskupine i promatrajući grfikon poput šumice

• Istraživanjem heterogenosti rabeći meta-regresiju. Meta analiza fiksnog i slučajnog učinka U modulu 12 kratko smo govorili o „fiksnom učinku“ i „slučajnom učinku“ kao opcijama za meta-analizu dostupnima u RevManu. Meta-analiza fiksnog i slučajnog učinka ponekad daju slične rezultate, a ponekad se oni razlikuju. Objasnit ćemo koja je tehnička razlika, a zatim ćemo objasniti što implicira razlika u rezultatima. Meta-analiza fiksnog učinka Metode meta-analize fiksnog učinka zasnivaju se na matematičkoj pretpostavci da pojedinačni najčešći (ili fiksni) učinak čini podlogu svake studije u meta-analizi. Drugim riječima, kada bismo provodili meta-analizu omjera izgleda, pretpostavili bismo da svaka studija procjenjuje isti omjer izgleda. Prema takvoj pretpostavci, kada bi svaka studija bila neograničeno velika, svaka bi dala identične rezultate. To je isto kao da pretpostavimo da nema (statističke) heterogenosti među studijama. Meta-analiza slučajnog učinka



96

Analiza slučajnog učinka pretpostavlja da pojedinačne studije ocjenjuju različite učinke liječenja. Kako bismo pridali smisao različitim učincima, pretpostavljamo da imaju raspodjelu s nekom srednjom vrijednošću i nekim stupnjem varijabilnosti. Smisao meta-analize slučajnog učinka je da saznamo više o toj raspodjeli učinka kroz različite studije. Sporazumno (nažalost) interes je uglavnom usredotočen na srednju vrijednost raspodjele učinaka. To prikazuje statistički dio RevMana kada odaberete meta-analizu slučajnog učinka. Također je važno znati varijabilnost učinaka. Koje su važne razlike između fiksnih i slučajnih učinaka i koji odabrati? Trebali biste analizirati Vaš pregledni članak na oba načina (tj. prvo odabrati jednu pa drugu opciju u RevManu) i vidjeti kako rezultati variraju. Ako meta-analiza fiksnog i slučajnog učinka daje iste rezultate, nije vjerojatno da postoji značajna statistička vjerojatnost i nije važno koju ćete prezentirati. No ako rezultati malo variraju, morat ćete odabrati koja je metoda bolja kao osnova Vaših zaključaka (najčešće će biti najbolje odabrati najkonzervativniju opciju). Među statističarima se naveliko raspravlja je li bolje rabiti meta-analizu fiksnog ili slučajnog učinka. Ne debatira se oko toga je li temeljna pretpostavka fiksnog učinka vjerojatna (jer očito nije), nego koji je bolji kompromis – jasna stabilna tehnika s neizvjesnom temeljnom pretpostavkom (fiksni učinak) ili manje stabilna, ponekad nepredvidiva, tehnika zasnovana na nešto vjerojatnijoj temeljnoj pretpostavci (slučajni učinak). Ponekad se točka procjene učinka liječenja razlikuje između fiksnih i slučajnih učinaka zbog sustavne pogrješke vezane za publiciranje ili kvalitetu. To može upućivati na to da je potrebno pažljivo istraživanje, možda uz stručnu metodološku pomoć. Ukoliko je to Vaš slučaj, kontaktirajte skupinu za pregledne članke. Imajte na umu kontekst Važno je da zapamtite ovo: koji god statistički model rabili, morate pouzdano znati da klinička i metodološka raznolikost nije tolika da ne bismo uopće trebali združivati studije. To je prosudba, temeljena na dokazima, o tome što mislimo kako bi se učinak liječenja mogao razlikovati u različitim okolnostima. Ta je prosudba uobičajeni izvor nesuglasja oko rezultata meta-analize. Provedite dovoljno vremena razmatrajući tu prosudbu prije nego što počnete previše brinuti koji statistički model ćete upotrijebiti. Istraživanje izvora heterogenosti Većina meta-analiza ima za cilj sažimanje veličine učinka kroz studije, kako bi s većom sigurnošću utvrdilo postoji li učinak. Kada različite studije daju različite rezultate, alternativni cilj je proučiti razloge zašto se učinci razlikuju kroz studije. Analiza podskupina i meta-regresija su tehnike uz pomoć kojih nastojimo saznati jesu li pojedine značajke studija vezane za veličinu učinka liječenja. Jedan primjer može biti doza/intenzitet. U mnogim preglednim člancima moći ćete utvrditi neku mjeru intenziteta



97

intervencije rabljene u različitim studijama. Za lijekove to može biti doza; za terapije osobnim kontaktom to može biti duljina vremena kontakta. Idealan način promatranja učinka doze bi bio imati randomizirana ispitivanja koja uspoređuju doze (usporedbe čovjek na čovjeka), no one često ne postoje. U Vašemu članku može biti zanimljivo utvrditi je li doza ili intenzitet intervencije povezan s opsegom koristi od liječenja u različitim studijama. To možete proučavati meta regresijom. Drugi način da steknete dojam o učinku lijeka davanog u različitim dozama jest da proučite ispitivanja s podskupinama s različitim dozama. Analiza podskupina Analize podskupina su meta-analize podskupina u studijama. Postoje neki problemi vezani za analize podskupina, koji mogu dati varljive rezultate ako im se ne pristupi pažljivo. Neke od najvažnijih točaka su:

I. Ograničite broj analiza podskupina na minimum (kako biste smanjili mogućnost pronalaženja „pozitivnog“ ili značajnog rezultata slučajno).

II. Precizirajte analize podskupina kad god je to moguće, kako biste smanjili lažne nalaze (prividne razlike među podskupinama koje su rezultat varijacije slučaja). Ako postoji dobar klinički razlog zašto određena skupina sudionika mora biti promatrana zasebno, o tome ste već trebali promisliti u vrijeme pisanja protokola. Odlučivanje o podskupinama nakon što ste dobili rezultate preglednog članka može voditi u sustavnu pogrješku zbog sastavljanja podskupine na osnovi određenog rezultata.

III. Imajte logičnu znanstvenu podlogu za sve analize podskupina. IV. Zapamtite da je razlika među podskupinama zasnovana na opažačkoj usporedbi te

se može pojaviti zbog zbunjujućih ili drugih čimbenika. Kako bismo pomogli objasniti analizu podskupina, razmislite o pitanju ima li različita izobrazba sastavljača preglednih članaka za posljedicu kvalitetnije pregledne članke. Zamislite da smo imali 15 ispitivanja koja uspoređuju sastavljače koji nisu prošli izobrazbu i one koji jesu, od kojih je njih 7 rabilo module za samostalno učenje poput ovoga, a u osam slučajeva radilo se o izobrazbi u učionici s nastavnikom. Možete odlučiti promatrati metodu načina izobrazbe (samostalno ili s nastavnikom) kao dvije zasebne podskupine. Postoje dobri razlozi za to s obzirom da se učinak intervencije može razlikovati u te dvije skupine i možda ih nije prikladno združivati (postoji „klinička“ heterogenost). Iako će upotreba podskupina u ovom preglednom članku dati neke informacije o učinku svake metode načina izobrazbe u odnosu na nepostojanje izobrazbe, to ne daje izravnu informaciju o tome kako se pojedina metoda izobrazbe ponaša u odnosu na drugu. To je zbog toga što ni jedno ispitivanje u ovom primjeru nije izravno usporedilo samostalno učenje i učenje s nastavnikom unutar istog uzorka. Neizravna procjena razlike među metodama može biti dobivena usporedbom ukupnog učinka između dvije podskupine. No razlike u rezultatima dviju podskupina u usporedbi s nepostojanjem obuke mogle bi se objasniti drugim razlikama u ispitivanjima, a ne samo intervencijom. Primjerice,



98

samostalnom učenju su možda pristupile osobe različitog prethodnog obrazovanja od onih koje su se educirale s nastavnikom, te je možda upravo ta razlika zapravo odgovorna za opažene razlike u učinku. Česta pogrješka u tumačenju razlika između podskupina jest zapažanje da je ukupni učinak u jednoj podskupini statistički značajan dok učinak u drugoj nije te na osnovu toga zaključiti da postoji značajna razlika među podskupinama. Značaj rezultata ovisi i o veličini učinka i o količini podataka. Razmotrite analizu u kojoj podskupina 1 ima statistički značajan OR od 2.0, 95% CI (1.5, 3.0), a podskupina 2 ima statistički beznačajan OR od 2.0, 95% CI (0.1, 100). Učinak u podskupini 2 nije različit po veličini, ali je očito zasnovan na manje podataka. Bilo bi pogrješno zaključiti da postoji ikakva razlika u učinkovitosti liječenja između podskupine 1 i podskupine 2 usprkos razlici u statističkom značaju. Meta-regresija Meta-regresija može formalno testirati postoje li dokazi različitih učinaka u različitim podskupinama ili ispitivanjima. Primjerice meta-regresija se može iskoristiti za testiranje jesu li učinci liječenja veći u studijama niske kvalitete, negoli u visokokvalitetnim studijama. Meta-regresija je potencijalno vrlo korisna tehnika, no ne može se rabiti u RevManu i ukoliko se koristi pogrješno, tumačenje može biti varljivo. To je ponovo zbog razlika među studijama koje, čak i ako su dobro izvedena randomizirana ispitivanja, u cijelosti su opažajne prirode i sklone sustavnim pogrješkama i zbunjivanju (engl., confounding). Ako sažmete osobine pacijenata na razini ispitivanja, riskirate da ne ćete primijetiti stvarne veze među tim osobinama i veličini učinka liječenja. Nadalje, rizik dobivanja lažnog „objašnjenja“ za različite učinke liječenja postaje visok kada se radi o malom broju studija i mnoštvu osobina koje se razlikuju. Meta-regresija se malokad provodi u Cochrane preglednim člancima i nije dostupna u Cochrane računalnom programu, tako da Vam je potreban jak razlog za uključivanje meta-regresije u Vaš pregledni članak, a za to će Vam trebati i pomoć statističara. Sažetak modula

• Heterogenost je raznolikost u značajkama ispitivanja. Ne će sva ispitivanja koja obrađuju isti problem biti identična u odnosu na kliničke komponente (sudionici, intervencije i ishodi), metodološke komponente (prikrivanje, veličina uzorka, metoda randomizacije) ili u odnosu na rezultate.

• Kada su ispitivanja različita, bilo u kliničkim, metodološkim ili statističkim komponentama, možda je najbolje ne združivati ih u meta-analizu te o tome treba dobro razmisliti.

• Kada provodite ili interpretirate meta-analizu možete identificirati heterogenost grafički ili uz pomoć statističkoga testa.

• Kada združujete ispitivanja u meta-analizu postoji nekoliko raspoloživih metoda. Kada postoji statistička heterogenost, dvojbeno je je li bolja analiza fiksnog ili slučajnog učinka. Najsigurnije je promotriti oba niza rezultata i biti oprezan u zaključcima. U praksi, nije vjerojatno da će se ispitivanja za koja smatrate da su



99

klinički i metodološki dovoljno slična da bi se združila dati jako različitu točku procjene, neovisno o Vašem izboru metode.

• Analiza podskupina je metoda dostupna u RevManu za promatranje rezultata različitih podskupina ispitivanja. Analizu podskupina treba planirati u fazi protokola na temelju smislenog znanstvenog zaključivanja te je treba zadržati na minimumu. Zaključci proistekli iz analiza podskupina trebaju se donositi oprezno, imajući na umu da se ti zaključci temelje na dodatnoj podjeli studija i neizravnim usporedbama, a ne na formalnim statističkim testovima.

• Meta-regresija je metoda koja nije raspoloživa u RevManu za formalno testiranje postoje li dokazi različitih učinaka ispitivanja vezani za različite značajke ispitivanja. Meta-regresiju treba koristiti posebno pažljivo.



100

Modul 14: Ostali problemi meta-analize Ovaj modul obrađuje teme koje su važne za sve pregledne članke, kao i za neke probleme na koje ne će naići svi autori preglednih članaka. Ciljevi

• Znati kada i kako analiza osjetljivosti može ispitati uvjerljivost (engl., robustness) Vaših otkrića

• Identificirati vrstu podataka koju nije lako analizirati s pomoću RevMana • Razmotriti perspektive bavljenja analizom namjere liječenja • Shvatiti probleme vezane uz indirektne usporedbe


• Dio 8.10, podnaslovi dijelova 8.3, 8.4 i 8.5, dio 8.14.4 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• Protokol bi trebao okvirno navesti gdje bi mogla biti prikladna analiza osjetljivosti. Analiza osjetljivosti jedini je oblik statističke analize koji može (i treba) biti napravljen bez obzira je li naveden u protokolu. Treba je navesti u dijelu Rezultati i/ili Rasprava ovisno o implikacijama.

• Sve točke ovoga modula trebale bi biti opisane u dijelu Metode



101

Analiza osjetljivosti Proces sastavljanja sustavnog preglednog članka i meta-analiza uključuje donošenje mnogih odluka. U idealnom slučaju, većina odluka donosi se u procesu sastavljanja protokola. No najčešće je potrebno donositi dalje odluke vezane za probleme sa studijama koji naknadno iskrsnu: mali broj sastavljača članaka točno predvidi sve probleme koji će se pojaviti. Mnoga pitanja koja će iskrsnuti tijekom sastavljanja preglednog članka imat će očite odgovore. Druga pak neće imati jasne odgovore te u nekim slučajevima naše odluke mogu izmijeniti ukupni zaključak preglednoga članka. Uloga analize osjetljivosti jest da utvrdi jesu li pretpostavke ili odluke koje smo donijeli doista značajno utjecale na rezultate preglednog članka. Vaša otkrića o učinku Vaših pretpostavki treba prezentirati u dijelu Rezultati Vašega preglednoga članka, tako što ćete detaljno navesti raspon ocjena liječenja i raspona pouzdanosti koji proistječu iz različitih analiza osjetljivosti. Analiza osjetljivosti bavi se pitanjem „Jesu li otkrića nezavisna (engl., robust) od metode uporabljene za njihovo dobivanje?“. Analize osjetljivosti uključuju uspoređivanje rezultata dviju ili više meta-analiza dobivenih na osnovi različitih pretpostavki. Evo nekoliko primjera što se sve može raditi s analizama osjetljivosti u Cochrane preglednim člancima:

• Ako nismo sigurni treba li neku studiju uključiti u sustavni pregledni članak, usporedba meta-analiza koje uključuju i isključuju tu studiju može biti provedena kao analiza osjetljivosti

• Rezultati se mogu računati rabeći sve studije, a zatim isključiti studije niže kvalitete

• Može se napraviti meta-analiza fiksnog i meta-analiza slučajnog učinka za procjenu neovisnosti (engl., robustness) rezultata od uporabljene metode.

• Ako se neka studija čini nepodobnom (engl., an outlier) (ima jako različite rezultate u odnosu na druge studije), onda se njezin utjecaj na meta-analizu može procjenjivati njezinim isključivanjem

• Kada se informacija koja nedostaje „imputira“ (uzme iz drugog izvora, ili kada se možda procijeni) onda bi se učinak imputiranih brojeva trebao ocijeniti uz pomoć analize osjetljivosti. To se uglavnom radi ponovnom analizom podataka s pomoću nekoliko alternativnih imputiranih vrijednosti. To je često potrebno kada uključujemo križna ili randomizirana ispitivanja.

• Kako bismo utvrdili jesu li rezultati meta-analize u snažnoj mjeri određeni nekim ispitivanjem, analiza se može ponoviti isključujući to ispitivanje. Primjerice možda najveće ili najranije ispitivanje utječe na rezultat.

Detaljnije ćemo razmotriti jednu određenu vrstu analize osjetljivosti nakon što se pozabavimo pitanjem podataka koji nedostaju i analizom namjere liječenja Druge vrste podataka Na početku modula 11 naveli smo niz različitih vrsta podataka o ishodima. U modulima 11 i 12 obrađivali smo dihotomne podatke. Kontinuirani podatci (uključujući duge ordinalne ljestvice) obrađeni su u dodatnom modulu 1. Ovdje obrađujemo preostale vrste



102

podataka koji mogu predstavljati ishode ili na koje možete naići u Vašim odabranim studijama. Zbrojevi događaja (Counts of events) Brojčani podatci (engl., count data) su zbrojevi pojavljivanja stanja (engl., occurences) izmjereni na pojedincima. Primjeri uključuju broj lezija, broj trudnoća, broj popušenih cigareta, broj moždanih udara, broj dana provedenih u bolnici. U dodatnom modulu 2, u dijelu o problematici analize, moći ćete primijetiti da je jedan od izvora pogrješaka u meta-analizi izravno obrađivanje brojčanih podataka kao da se radi o dihotomnim podatcima. Podatak „12 moždanih udara od 28 osoba“ ne možemo tretirati kao dihotomni podatak ako je i jedna od 28 osoba imala više od jednoga udara. Kako se ponašati s brojčanim podatcima ovisi o tome koliko su oni česti u dva pogleda:

• Ima li većina sudionika promatrane događaje? (Hoće li ih većina imati barem jedan?)

• Imaju li sudionici puno događaja? (Hoće li pojedinci biti skloni velikim zbrojevima?)

Negativan ili pozitivan odgovor daje nam četiri približne klasifikacije. Dvije od njih imaju prilično očita rješenja, dok ih druge dvije nemaju. 1. Većina ljudi ima zbrojeve koji su uglavnom visoki. Primjerice, to može biti broj bolnih dana osobe s artritisom ili otkucaji srca (broj otkucaja u određenom vremenu). Ti brojčani podatci obično se mogu tretirati kao kontinuirani podatci iako njihova distribucija može biti iskrivljena. 2. Samo neki ljudi imaju događaj, a zbrojevi su uglavnom niski. Prijam u bolnicu i moždani udari mogu spadati u tu kategoriju. Zgodan način analize tih podataka jest da se ljude dihotomno podijeli u one koji su imali barem jedan događaj i one bez događaja. Podatci se zatim mogu unijeti u RevMan. Alternativno možete rabiti podatke kao podatke o učestalosti (v. niže). 3. Većina ljudi ima zbrojeve koji su uglavnom niski. Broj dana bolovanja zbog gripe može spadati u ovu kategoriju. Ti podatci mogu biti nespretni. Najsličniji su ordinalnim podatcima pa u nastavku potražite ideje kako s njima postupati. 4. Samo neki ljudi imaju zbrojeve koji su uglavnom visoki. U toj skupini će, primjerice, vjerojatno biti broj popušenih cigareta pri pokušaju prestanka pušenja. I ta je vrsta brojčanih podataka prilično nezgodna. Možda bi bilo mudro dihotomno podijeliti osobe na, primjerice, pušače i nepušače. Ako ste u iskušenju da tretirate velike zbrojeve kao kontinuirane podatke, svakako zapamtite da će, ako značajan broj ljudi ima zbroj nula, distribucija ishoda biti ozbiljno iskrivljena. Kada se promatraju zbrojevi po jedinici vremena, zbrojevi bi se trebali tretirati kao podatci o učestalosti . Učestalost je zbroj po jedinici vremena, primjerice 2 relapsa



103

godišnje. Podatci o učestalosti vade se za cijelu skupinu koja prima intervenciju. Kako bismo uzeli u obzir različita vremena praćenja pojedinačnih pacijenata, dajemo ukupno vrijeme praćenja na način da zbrajamo vrijeme za svakog pacijenta. Podatci koji odgovaraju učestalosti od 2 relapsa godišnje mogu biti izvučeni iz placebo-skupine kao „1042 relapsa tijekom praćenja 6247 osoba na mjesec“. Ti podatci se mogu usporediti s „983 relapsa tijekom 6229 osoba-mjeseci" u intervencijskoj skupini. Omjer učestalosti iz Tih brojeva iznosi: 983/6229 = 0.158 = 0.946 _________ _____ 1042/6247 0.167 Standardna pogrješka za log omjer učestalosti dostupna je,te se može primijeniti generička metoda inverzne varijance za meta-analizu za kombiniranje omjera učestalosti kroz studije. Kratke stupnjevane ljestvicle Ozbiljnost bolesti najčešće se označava kao „bez“, „blaga“, „umjerena“? ili „ozbiljna“. Mnoge ljestvice procjene imaju samo nekoliko kategorija, primjerice ocjenu od 1 do 5. Takve podatke nazivamo ordinalnim podatcima. Postoje brojni pristupi njihovoj analizi. Najjednostavniji i najčešće najbolji jest pokušati pronaći prijelomnu točku na ljestvici te napraviti dihotomni ishod. Primjerice „bez ili blaga“ naspram „umjerena ili ozbiljna“. Ponekad sastavljači preglednih članaka daju više prijelomnih točaka, primjerice u analizi osjetljivosti „bez“ naspram „blaga ili umjerena ili ozbiljna“ kako bi ispitali utječe li izbor prijelomne točke na zaključke. Drugi pristup je da se ordinalne podatke tretira kao kontinuirane. Tako možemo pripisati „bez“ = 1, „blago“ = 2, „umjereno“ = 3, „ozbiljno“ = 4 i onda uzmemo središnju vrijednost i standardnu devijaciju. Malokad je to smislen pristup, jer pretpostavlja da dodijeljeni brojevi predstavljaju stvarnu mjeru ishoda (tj. da je razlika između blag i umjeren potpuno ista kao razlika između umjeren i ozbiljan) dok je u stvarnosti ona proizvoljna. Postoje složenije metode za analizu takvih podataka, koje izbjegavaju rečene pretpostavke, no ne rabe se često i nisu dostupne u RevMan-u. Cenzurirani podatci ili podatci o preživljavanju U mnogim situacijama intervencije zdravstvene skrbi nastoje utjecati na vrijeme do pojavljivanja događaja. Primjerice, nastojimo produljiti vrijeme preživljnje bez bolesti u slučaju raka ili produljiti vrijeme između dva napadaja epilepsije ili srčanog i moždanog udara u ljudi koji su imali prvi udar. Ishod koji se mjeri na svakom pacijentu u studijama o takvim liječenjima može biti vrijeme do pojavljivanja ispitivanoga događaja. Kada je težište interesa na vremenu do pojavljivanja događaja, a ne samo na tome hoće li se događaj zbiti, govorimo o podatcima o preživljavanju. Iako je vrijeme kontinuirani ishod, podatci o preživljavanju ne mogu se analizirati na isti način kao kontinuirani podatci, jer



104

obično postoje neki pacijenti koji nisu do završetka studije još iskusili događaj. Primjerice, iako svi na koncu umiru, mnogi pacijenti će biti živi i nakon kraja praćenja u randomiziranom ispitivanju. Pacijenti u kojih se događaj ne pojavi imaju cenzurirano (engl., censored) vrijeme preživljavanja. Sve što znamo o tim pacijentima jest da su preživjeli barem do vremena kada su zadnji put pregledani. Jedan način bavljenja podatcima o preživljavanju jest da izaberete određene točke u vremenu i utvrdite je li se u svakoga sudionika pojavio događaj do toga određenog vremena. Podatci koje dobijete dihotomni su i mogu se tako analizirati. Primjerice, mnoge zarazne bolesti izazivaju vrućicu, a jedno obilježje uspješnog liječenja je smanjenje duljinu trajanja vrućice. Ispitivanja takvih liječenja nastoje ocijeniti vrućicu u nekoj vremenskoj točki, na primjer nakon pet dana. Tako se izbjegava problem cenzure i analiza je jasna – ukoliko imate sve podatke. U dugoročnijim ispitivanjima, moguće je napraviti seriju dihotomnih ishoda za, primjerice, smrtnost kao (i) smrt unutar 3 mjeseca; (ii ) smrt unutar jedne godine; (iii ) smrt unutar 3 godine itd. No takav je pristup prihvatljiv samo kada su svi pacijenti praćeni do ili nakon vremenske točke uzete za analizu, tj. svi sudionici su bili u ispitivanju najmanje do odabrane vremenske točke. U mnogim specijalnostima postoji tradicija analize podataka preživljenja s pomoću posebne metode koja objašnjava cenzuru. To je posebno slučaj u istraživanju raka. Takve metode uključuju ‘log-rank’ testove i ‘proportional hazards regression’ (Coxova regresija). Takvi rezultati se mogu koristiti za meta-analize. Ako su jedini podatci koje možete dobiti toga tipa, bit će Vam potrebna pomoć stručnjaka za statistiku. Problematika analize namjere liječenja Analize namjere liječenja (engl., intention-to-treat – ITT) se svakako preporučuju kao omiljeni pristup analizi većine kliničkih istraživanja. Sastavljači sustavnih preglednih članaka često žele i planiraju provesti meta-analizu prema načelu analize namjere liječenja. No što to znači, i kako se može postići? Načelo namjere liječenja (Načelo ITT) Osnova načela namjere liječenja jest da sudionike istraživanja treba analizirati u skupinama u koje su randomizirani bez obzira jesu li primili ili se pridržavali određene intervencije. Tu treba uzeti u obzir dvije stvari. Prva je da se sudionici koji su odstupili od protokola (primjerice ne pridržavajući se propisane intervencije ili povlačeći se iz aktivnog liječenja) trebaju zadržati u analizi. Ekstremna varijacija su sudionici koji primaju liječenje iz skupine kojoj nisu bili dodijeljeni, a moraju biti zadržani u originalnoj skupini za analizu. To nije nikakav problem pod uvjetom da kao sastavljač preglednog članka možete izvući odgovarajuće podatke iz izvješća o istraživanjima. Logička podloga toga pristupa je da ponajprije želimo ocijeniti učinke davanja intervencije u praksi, a ne učinke u podskupinama sudionika koji je se pridržavaju. Drugi problem u ITT analizama je nedostatak praćenja. Ljudi se gube iz kliničkih ispitivanja zbog mnogo razloga. Mogu umrijeti ili se odseliti; mogu se povući iz



105

ispitivanja ili ih može maknuti njihov liječnik, primjerice zbog nepovoljnih učinaka promatrane intervencije. Ako se sudionici prestanu pratiti, ishodi na njima možda neće biti izmjereni. No strogo načelo ITT nalaže da se i oni moraju uključiti u analizu. Problem je očit – često nemamo podatke koji se odnose na te sudionike. Kako bismo uključili i takve sudionike u analizu, moramo doznati jesu li podatci o ishodima za njih dostupni, tako da kontaktiramo provoditelje ispitivanja ili moramo „imputirati“ (izmisliti) njihove ishode. To uključuje donošenje pretpostavki o ishodima u „izgubljenih“ pacijenata. Postoje mnogi „formalni“ pristupi imputiranja podataka koji nedostaju u kliničkim istraživanjima, no njihov pregled ne spada u domet ovoga tečaja. Pogledajmo jednu određenu situaciju koja se često pojavljuje te ćemo razmotriti neke alternativne pristupe koji se mogu usporediti u analizi osjetljivosti. Promotrite sljedeće istraživanje – Larium-Qinghaosu kombinacije naspram samog ispitivanja u Qinghaosu za liječenje malarije, koje je bilo uključeno u Cochrane pregledni članak. Iako je bilo 20 randomiziranih osoba u prvom naspram 18 u drugom slučaju, rezultati su bili dostupni samo za 34 osobe koje nisu odustale od sudjelovanja u istraživanju. To su bili nalazi vezani za prisutnost parazitske infekcije nakon četiri tjedna: Izliječen Nije izliječen Ukupno Larium+Qinghaosu 17 0 17 Qinghaosu 10 7 17 Bila su još dva slična istraživanja u kojima su također nedostajali podatci. Kako bismo proveli ITT analizu, ti podatci se moraju imputirati. Četiri strategije za njeno provođenje su:

1. (Pretpostavite najbolje) pretpostavite da su svi koji nedostaju bili izliječeni od infekcije.

2. (Pretpostavite najgore) pretpostavite da svi koji nedostaju nisu bili izliječeni od infekcije.

3. (Najbolji scenarij za kombinirano liječenje) pretpostavite da su svi koji nedostaju iz kombiniranog liječenja bili izliječeni, a oni koji nedostaju u Qinghaosu nisu bili izliječeni.

4. (Najbolji scenarij za pojedinačno liječenje ili najgori scenarij za kombinirano liječenje) pretpostavite da svi koji nedostaju u kombiniranom liječenju nisu izliječeni te da su svi koji nedostaju u Qinghaosu liječenju jesu izliječeni.

Strategije 1 and 2 su pokušaji nadopunjavanja podataka koji nedostaju na realan način. Jedan od njiih je možda očiti kandidat za Vaš slučaj. Primjerice, u kliničkim istraživanjima o prestanku pušenja možda je razumno pretpostaviti da su oni koji su odustali od liječenja nastavili pušiti. Strategije 3 i 4 ograničavaju moguće rezultate istraživanja u odnosu na slučaj da su svi sudionici bili promatrani. Srećom u preglednom članku o malariji rezultati nisu bili



106

osjetljivi na niti jednu od tih strategija. U slučaju većeg broja odustajanja, rezultati možda ne će biti toliko nezavisni od metode, te je potrebno primijeniti dodatni oprez pri tumačenju otkrića. Ako je Vaš ishod kontinuirano mjerilo, imputiranje podataka koji nedostaju za analizu namjere liječenja je teže, jer postoje više od dvije mogućnosti za svakog sudionika. S obzirom da je imputiranje podataka koji nedostaju kako bi se napravila analiza namjere liječenja sporno, možda je najbolje prezentirati samo rezultate za raspoložive pacijente. Ako to radite, potrebno je uzeti u obzir i moguće učinke sudionika koji nedostaju, bilo putem analiza o osjetljivosti kao što je prethodno opisano ili kroz raspravu o implikacijama u odjeljku "Rasprava" Vašega preglednoga članka. Drugi pristup je da analizirate samo raspoložive podatke, ali da se stopa odustajanja uzme kao obilježje kvalitete studije. Koji god pristup odabrali, svakako ga opišite u dijelu "Metode" Vašega preglednoga članka, a broj sudionika za koje nedostaju podatci navedite u dijelu "Rezultati" i tablici o značajkama uključenih studija. Indirektne usporedbe O indirektnim usporedbama govorili smo u modulu o heterogenosti, u dijelu o analizi podskupina. Često želimo usporediti intervencije kroz studije. Evo dvaju primjera:

• U modulu 13 razmatrali smo sakupljanje istraživanja koja uspoređuju sastavljače preglednih članaka koji su prošli obuku s onima koji nisu. Neka ispitivanja su uključivala samostalno učenje dok su druga uključivala obuku licem u lice. Niti jedna nije uspoređivala dvije vrste obuke, iako ono što zaista želimo znati jest koja bolje djeluje.

• Cochrane pregledni članak farmakoloških intervencija za dispepsiju uključivao je mnoge usporedbe između različitih lijekova i između lijekova i placeba. Među njima su bile usporedbe antagonista receptora H2 (histamine H2 antagonists) (H2RAs) s placebom, usporedba prokinetičkih lijekova s placebom i usporedba H2RAs s prokinetičkim lijekovima. Bilo je puno više usporedbi koje su uključivale placebo, iako je važno kliničko pitanje jesu li H2RAs učinkovitiji od prokinetičkih lijekova. Jesu li studije s placebom pouzdano mogle informirati sastavljače preglednih članaka o toj usporedbi?

Jasno je da je najbolji način usporedbe liječenja da tražimo izravne usporedbe u randomiziranim ispitivanjima. Ponekad nema dovoljno takvih studija za izvlačenje pouzdanih zaključaka, a ponekad takvih studija nema uopće. Ovdje se bavimo nekim pitanjima vezanim za donošenje indirektnih usporedbi kroz različite studije. Prvo pitanje je trebamo li uspoređivati grane (engl., arms) liječenja u različitim studijama ili uspoređivati ocjene učinka (engl., estimates) iz različitih studija. Zamislite da imamo samo jedno ispitivanje H2RA s placebom i samo jedno ispitivanje prokinetika s placebom. Možemo li pouzdano usporediti pacijente koji su primili H2RA iz jednog ispitivanja s pacijentima koji su primili prokinetički lijek iz drugog ispitivanja? Odgovor je očito – ne. Te skupine nisu usporedive jer će vjerojatno postojati razlike u



107

događajima, ocjenama ishoda i drugim vidovima nacrta studije među studijama. Iako su skupine dobivene randomizacijom, randomizacija je djelovala unutar pojedinog ispitivanja (H2RA naspram placeba, prokinetički lijek naspram placeba). Sudionici nisu bili randomizirani za samo jedno ili drugo ispitivanje, odnosno nije bilo randomizacije za prokinetički lijek naspram H2RA. Smisleniji pristup je iskoristiti randomizaciju unutar svake studije te usporediti ocjene učinka liječenja. Na taj način usporedba ne postaje randomizirana, ali je pouzdanija, jer povezujemo učinke dvaju aktivnih lijekova sa zajedničkom vezom. Primjerice, ako se u jednom ispitivanju uspoređuje lijek A s placebom, a u drugom lijek B s placebom, možemo usporediti učinke liječenja izmjerene u obje studije kao indirektni način usporedbe lijeka A s lijekom B. Utvrdili smo da bi indirektne usporedbe trebale iskoristiti usporedbe unutar randomiziranih ispitivanja. No kada je smisleno raditi indirektne usporedbe poput gore navedene? Potrebno se zapitati „jesu li studije dovoljno slične da daju smisleni rezultat?“. Zapamtite, ta usporedba između rezultata dviju studija je i dalje nerandomizirana usporedba. Problem s indirektnim usporedbama je da često postoje sustavne razlike između tipova ispitivanja koji se odnose na jednu intervenciju i tipova ispitivanja koji se odnose na drugu. Primjerice, ispitivanja o samostalnoj obuci sastavljača sustavnih preglednih članaka mogu biti provedena u manje bogatim zemljama, a ispitivanja obuke licem u lice u bogatim zemljama. Mogu postojati drugi razlozi, osim pristupa obuci, za razlike u učinkovitosti obuke u te dvije situacije. Postoje metode za provođenje indirektnih usporedbi ukoliko je to smisleno. Meta-regresija je jedan od pristupa. Drugi pristup je formalna usporedba ocjena i intervala pouzdanosti za direktne usporedbe. Ni jedna od ovih metoda nije dostupna u RevMan-u. U slučaju korištenja indirektnih usporedbi nužan je oprez pri njihou tumačenju. Sažetak Obradili smo nekoliko pitanja u ovomu modulu. Analize osjetljivosti su način ispitivanja važnosti nekih od pretpostavki i odluka koje donosimo prilikom sastavljanja sustavnog preglednog članka. Kratko smo obradili neke vrste podataka koje susrećemo prilikom sastavljanja preglednih članaka te razmotrili problematiku vrijednosti indirektnih usporedbi. U narednim modulima počet ćemo s razmatranjem važnih pitanja tumačenja podataka koje smo prikupili.



108

Modul 15: Sustavna pogrješka publikacije Ciljevi:

• Shvatiti što je sustavna pogrješka publikacije i opisati kako se može pojaviti • Upoznati se s nacrtom i tumačenjem grafikona u obliku lijevka (engl., funnel plot) • Biti svjesni drugih veza koje mogu uzrokovati asimetriju grafikona u obliku

lijevka • Biti svjesni drugih oblika sustavnih pogrješaka u izvještajima o studijama,

posebno u dupliciranim publikacijama, selektivnom izvještavanju o ishodima i podljestvicama te podskupinama podataka

• Razmotriti metode smanjenja potencijalnog utjecaja sustavne pogrješke u publikaciji na rezultate sustavnog preglednog članka

• Biti svjesni tekućih istraživanja na tomu polju. Ostali vezani materijal

• Prezentacija o tumačenju grafikona u obliku lijevka Vezani dijelovi u Priručniku za Cochrane autore

• Dio 8.13 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• osigurajte da vaša strategija istraživanja bude što osjetljivija kako bi umanjila vjerojatnost ispuštanja negativnih studija, po mogućnosti pokušajte izmjeriti publikacijsku sustavnu pogrješku kao dio analize Vašega preglednoga članka u RevManu i razmotrite vjerojatnost pojavljivanja publikacijske sustavne pogrješke u dijelu "Rasprava" Vašega preglednoga članka.



109

Što je sustavna pogrješka publikacije? Sustavni pregledni članci imaju za cilj pronaći i ocijeniti sve visokokvalitetne studije za uključivanje koje se bave problemom koji pregledni članak obrađuje. No pronalazak svih studija nije uvijek moguć i ne znamo uvijek što smo previdjeli. Ima li veze što smo previdjeli neke studije? Ima, ukoliko se studije koje smo previdjeli sustavno razlikuju od onih koje smo pronašli. Ne samo da ćemo imati manje informacija nego da smo uključili sve studije, nego ćemo možda i dobiti pogrješan odgovor ako studije koje imamo nisu reprezentativne u odnosu na sve provedene studije. Postoji dobar razlog za zabrinutost jer je, kako su mnogi istraživači pokazali, lakše pronaći studije s pozitivnim, značajnim rezultatima od onih s neznačajnim i „negativnim” rezultatima. Iz toga može proisteći pretjerana zastupljenost pozitivnih studija u sustavnom pregledom članku što može značiti da su naši sastavljači preglednih članaka pogrješno priklonjeni pozitivnom rezultatu. Sustavna pogrješka publikacije je samo jedna vrsta iz skupine sustavnih pogrješaka koje su označene kao sustavne pogrješke izvještavanja (engl., reporting bias). Postoji dosta dokaza da takve sustavne pogrješke postoje, te je logično pretpostaviti da će većina sustavnih preglednih članaka biti donekle podložna sustavnim pogrješkama. Općenito se može reći, vezano za sustavne pogrješke publikacije i druge vezane sustavne pogrješke, da je za statistički pozitivne, značajne rezultati vjerojatnije da će biti:

• objavljeni (sustavne pogrješke publikacije) • brzo objavljeni (sustavne pogrješke vremenskog kašnjenja) • objavljeni na engleskom jeziku (jezične sustavne pogrješke) • objavljeni više od jednog puta (sustavne pogrješke višestrukih publikacija) • citirani (sustavna pogrješka citiranja).

Sve od navedenih sustavnih pogrješaka vode do lakšeg pronalaženja studija sa značajnim, pozitivnim rezultatima od onih s neznačajnim. Pogrješke nastojimo izbjeći opsežnim pretraživanjem. Upravljanje sustavnim pogrješkama publikacija Ukoliko prihvatimo da će Vaš pregledni članak gotovo sigurno bar donekle podleći sustavnim pogrješkama publikacije, još uvije ostaje pitanje procjene značaja toga problema za Vaš pregledni članak i što učiniti u odnosu na to pitanje. Postoji nekoliko metoda stjecanja ideje o veličini problema, a metoda dostupna u RevManu je grafikon u obliku lijevka. Grafikon u obliku lijevka je u RevManu dostupan kao alat za sastavljače preglednih članaka, ali se ne nalazi u Cochrane knjižnici. To znači da biste trebali rabiti opciju grafikona u obliku lijevka za istraživanje postojanja sustavne pogrješke publikacije u Vašemu preglednomu članku, te je razmotriti u dijelu "Rasprava" Vašega preglednoga članka. Ukoliko sumnjate da postoji problem u Vašemu preglednomu članku, morate to imati na umu kada donosite zaključke i preporuke. Najvjerojatniji scenarij je da su Vaši



110

rezultati iskrivljeni prema pozitivnim rezultatima. Slike na kraju ovoga modula objašnjavaju dijelove grafikona u obliku lijevka s kojima biste se trebali upoznati prije nego što nastavite s ovom izobrazbom. Interpretiranje funnel plota Ukoliko sustavna pogrješka publikacije nije prisutna, očekujemo da će grafikon u obliku lijevka biti prilično simetričan kao u donjem primjeru:

Kako se smanjuje preciznost studije (tj. povećava standardna pogrješka) očekujemo i da će rezultati (ovdje dani kao log odds ratio) studije biti raznolikiji i rasuti s obje strane većih, preciznijih studija. Kada postavite studije na grafikon u obliku lijevka, možda ćete utvrditi da je asimetričan i ne sliči na obrnuti lijevak. To može biti vezano za sustavne pogrješke u publikaciji, no često postoje drugi čimbenici koji dovode do asimetričnog grafikona. Idući dijagram lijevka preuzet je iz preglednog članka o prevenciji gastrointestinalne toksičnosti uzrokovane nesteroidnim protuupalnim lijekovima.



111

Kao što se može uočiti, grafikon nije simetričan iako je taj dojam uzrokovan jednom malom studijom lijevo od najčešćeg učinka. To može upućivati na publikacijsku sustavnu pogrješku, no postoje i druga moguća objašnjenja. Mala studija može biti niže kvalitete, a studije niske kvalitete, posebno one koje ne prikrivaju razvrstavanje, često za posljedicu imaju pretjeranu veličinu učinka liječenja. Isto tako, možda je ova mala studija napravljena među visokorizičnom populacijom, u kojoj je učinak velik. Promatrajući taj grafikon, možemo samo izvijestiti da je prisutnost sustavne pogrješke moguća. Pogledajte donji grafikon iz preglednoga članka o averzivnom pušenju (intervencija pri kojoj pušač puši brzo i intenzivno sve dok mu ne dođe muka) za prestanak pušenja. Ishod je rizik prestanka tako da što je veći omjer izgleda, bolje funkcionira averzivno pušenje.



112

Izgleda li ovo simetrično? Na prvi pogled se čini da su male, manje precizne studije pozitivnije od većih, preciznijih studija te da nema manjih studija na lijevoj (negativnoj) strani grafikona. To se čini kao dobar primjer publikacijske sustavne pogrješke. No ako dodamo stopu slučaja u kontrolnoj skupini (prestanak pušenja u kontrolnoj skupini), interpretacija može biti drukčija.

Ispitivanja s najnižom stopom slučajeva u kontroli iskazuju najpozitivnije rezultate. Mogli bismo se uvjeriti gledajući ovo da uzorak većeg učinka s nižom stopom kontrolnih slučajeva predstavlja istinitu vezu, averzivno pušenje djeluje bolje u ovisnijih ljudi za koje je veća vjerojatnost da će teže odustati (odnosno bez pokusne intervencije). Ili se pak može raditi o sustavnoj pogrješci publikacije. Postoji puno mogućih objašnjenja za takav uzorak. Poanta jest da je iz grafikona u obliku lijevka nemoguće znati o čemu se radi. Još jedan mogući tip grafikona u obliku lijevka je šuplji grafikon, kao ovaj iz preglednog članka o dijeti za smanjivanje tjelesne težine u svrhu kontroliranja hipertenzije u odraslih.



113

Ovdje postoje neka ispitivanja s desne strane u odnosu na točku bez učinka koja upućuju da držanje dijete povećava krvni tlak (koji se mjeri kao srednja vrijednost na kontinuiranoj ljestvici) i neka s lijeve strane koja upućuju na to da držanje dijete smanjuje krvni tlak. Nema ispitivanja oko točke bez razlike. To je vjerojatno takva sustavna pogrješka u kojoj su značajne studije (one koje pokazuju da je intervencija u značajnoj mjeri korisna i one koje pokazuju da je u značajnoj mjeri štetna) sustavno objavljene ili pronađene u većem broju od onih koje ne pokazuju razliku. Iz takvih primjera možemo vidjeti da grafikon u obliku lijevka nije jako pouzdana metoda istraživanja sustavne pogrješke publikacije, iako nam daje neku ideju o tome jesu li rezultati studije simetrično razbacani oko središnjeg, preciznijeg učinka. Asimetričnost grafikona u obliku lijevka može biti posljedica sustavne pogrješke u publikaciji, ali može također biti rezultat statističke heterogenosti među studijama (primjerice, različite stope kontrolnih slučajeva) ili metodološke heterogenosti među studijama (primjerice, neuspjeh u prikrivanju razvrstavanja). Čak i ako postoji publikacijska sustavna pogrješka u preglednom članku, ona možda ne će uzrokovati asimetričan grafikon u obliku lijevka, primjerice kod šupljega grafikona. Postoje neki statistički testovi za uočavanje asimetričnosti grafikona u obliku lijevka (Eggerov test linearne regresije i Beggov rank correlation test) no oni su niske snage i rijetko se koriste u Cochrane preglednim člancima. Ukoliko ih želite koristiti, potrebno je to raspraviti sa statističarom.



114

Ispravljanje sustavne pogrješke publikacije Ono što smo do sada mogli vidjeti iz ovoga modula jest da metode za uočavanje mogućnosti sustavne pogrješke publikacije nisu jako dobre. Samim tim ni metode za pokušaj ispravljanja uočene sustavne pogrješke nisu idealne, ali postoje neke koje se predlažu. One se malokad primjenjuju u Cochrane preglednim člancima, no ovdje su navedene zbog cjelovitosti prikaza. Metoda „trim and fill“ U toj metodi dio grafikona u obliku lijevka s manjim studijama je odsječen kako bi učinio grafikon lijevka simetričnim, a zatim je repliciran i dodan objema stranama tako da grafikon postaje simetričan. Nakon toga se ocjenjuju središte i varijabilnost popunjenog grafikona u obliku lijevka (postoje složene statističke metode za formalnu ocjenu). Fail safe N Tu se procjenjuje broj null studija (slične veličine) koje bi bilo potrebno otkloniti kako bi se uklonio uočeni značajni učinak. Ta metoda će Vam možda dati neku ideju o vjerojatnoj važnosti sustavne pogrješke publikacije ako je prisutna. Primjerice, ako Vam govori da bi trebalo postojati nekoliko velikih negativnih ispitivanja kako biste pobili pozitivne rezultate, možete zaključiti da nije vjerojatno da ste ih propustili. No to je samo mišljenje. Modeliranje Mogu biti dizajnirani modeli vjerojatnosti objavljivanja studija s određenim rezultatima kako bi se istražila moguća sustavna pogrješka publikacije. Sažetak Poduzimaju se veliki napori u obliku registara ispitivanja i intenzivnijeg pretraživanja kako bi se pomoglo sastavljačima preglednih članaka da identificiraju sva ispitivanja, te metodološka istraživanja kako bi se unaprijedili načini na koje mjerimo i objašnjavamo sustavne pogrješke publikacije u sustavnim preglednim člancima. Trenutno jedino što sa sigurnošću znamo o sustavnoj pogrješci publikacije jest da postoji. Naše metode za procjenu njezine prisutnosti je mogu sugerirati, ali ne i potvrditi. Glavni razlog za uključivanje problematike sustavne pogrješke publikacije jest da Vi i Vaši čitatelji osvijestite mogućnost njezine prisutnosti i da, barem djelomično, pokušate procijeniti potencijalnu veličinu njezinog učinka na rezultate Vašega preglednoga članka.



115

Trebala bi postojati oznaka koja Vam govori koja je usporedba

Okomita os je mjerilo preciznosti procjene učinka liječenja. Dakle, što je manji raspon pouzdanosti, to je studija preciznija i smještena više. U ovom slučaju je mjerilo preciznosti standardna pogrješka omjera rizika. Na drugim mjestima možete vidjeti rabljenu veličinu uzorka i težinu.



116

Vodoravna os mjeri učinak liječenja – u ovom slučaju je relativni rizik na logaritamskoj ljestvici (log scale) tako da je udaljenost od 0.1 do 1 ista kao od 1 do 10.

Točka procjene iz svake studije je zatim postavljena na grafikon i dodana je okomita crta (ta crta nije dodana u svim inačicama) gdje se nalazi udružena procjena iz meta-analize.



117

Očekivali bismo da manje precizne studije (s manje sudionika i događaja) budu više pogođene igrom slučaja te više razasute oko udružene procjene. Kako se studije povećavaju i imaju više događaja, očekujemo da će biti bliži udruženoj procjeni. Naposljetku, to bi trebalo proizvesti oblik trokuta ili obrnutog lijevka (ovisno o tome kako su postavljene osi).



118

Modul 16: Snaga i važnost dokaza Ovaj modul obrađuje način raspravljanja rezultata o učinkovitosti (ili neučinkovitost) intervencije te kako se rezultati Vašega preglednoga članka mogu primijeniti na pojedinačne slučajeve zdravstvene skrbi. Govorit ćemo o tumačenju rezultata Vašega preglednoga članka u odnosu na bilježenje Vaših rezultata i dio pod naslovom "Rasprava", a ne u odnosu na uporabu preglednoga članka za donošenje stvarne odluke o zdravstvenoj skrbi. Ciljevi

• znati prepoznati sastavnice dokaza u intervencijama zdravstvene skrbi te shvatiti vezani doprinos snazi dokaza sustavnog preglednog članka (nacrt studije, broj studija, kvaliteta studija, statistički značaj, kliničku važnost, biološka uvjerljivost i dosljednost rezultata)

• Moći interpretirati dostupne dokaze kao jake, slabe ili nejasne te moći opravdati odabranu ocjenu

• Prosuditi je li određeni sustavni pregledni članak ograničene ili široke primjenjivosti

• Prepoznati značajke pojedinog sustavnog preglednog članka koje mogu ograničiti ili proširiti njegovu primjenjivost (uzimajući u obzir stupanj neslaganja između značajki ispitivanja i postavki na koje se rezultati mogu primijeniti)

• Shvatiti svrhu, izračun i primjenu broja potrebnog za liječenje (NNT) za pomoć pri procjeni prikladne aplikacije


• Dijelovi 9.1 i 9.2 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• Informacije iz ovog Modula se vezuju na Rezultate i raspravu Vašega preglednoga članka.



119

Grafikoni poput šumarka i sumarna statistika koje ćete napraviti u RevManu čine rezultate Vašega preglednoga članka, no vrlo je važno da date sažetak u dijelu Rezultati. Obvezatno uključite sve važne rezultate, a ne samo one koji su statistički značajni.

Svrha dijelova Rasprava i Zaključci u Vašemu preglednomu članku služe kako biste pomogli čitatelju pri tumačenju Vaših rezultata. Postoje tri glavne stvari koje morate obraditi:

• Bilo kakva ograničenja i pretpostavke Vašega preglednoga članka koje ste postavili

• Snagu dokaza • Važnost dokaza.

Ograničenja i pretpostavke preglednoga članka U svim prijašnjim modulima mogli ste primijetiti da pri pripremi preglednoga članka donosimo mnoge odluke, uglavnom zasnovane na pretpostavkama. Sve odluke koje ste donijeli, a koje su mogle utjecati na rezultate Vašega preglednoga članka trebale bi biti navedene u dijelu Metode Vašega preglednoga članka te po mogućnosti testirane analizom osjetljivosti. Mogu postojati neki aspekti Vašega preglednoga članka (primjerice, da je većina uključenih isstraživanja bila metodološki manjkava ili da su istraživanja bila premala; ili da niste uspjeli pribaviti podatke za neke od uključenih ispitivanja, ili da je postojala asimetričnost grafikona u obliku lijevka) koje želite naglasiti u dijelu Diskusija zajedno s nekim Vašim promišljanjima o tome kako su mogli utjecati na rezultate Vašeg preglednog članka. Snaga dokaza Dio 9.1 Priručnika za Cochrane autore obrađuje neka pitanja koja ćete možda željeti razmotriti kada govorite o snazi dokaza u Vašemu preglednomu članku, te biste ga sada trebali pročitati. Izraz snaga dokaza odnosi se na više nego na same rezultate Vašega preglednoga članka, iako će Vaš pregledni članak uvelike pridonijeti sveukupnom znanju o određenoj temi. On nam govori koliko je jak slučaj za uporabu ili prestanak uporabe neke intervencije. Snaga dokaza koja se vezuje za pitanje Vašega preglednoga članka određena je čimbenicima unutar i izvan Vašega preglednoga članka. Unutarnji čimbenici Neki čimbenici unutar Vašega preglednoga članka koje ćete željeti razmotriti pri donošenju zaključaka o snazi dokaza su:

• Metodološki problemi vezani za pregledni članak i uključena ispitivanja navedeni u prijašnjim modulima. Kada bi većina ispitivanja bila metodološki pouzdana, s prikladnim prikrivanjem razvrstavanja, pažljivom kontrolom i malim brojem podataka koji nedostaju, mogli biste biti sigurniji u snagu Vaših zaključaka.



120

• Broj studija u Vašemu preglednomu članku i broj sudionika u studijama. Ako su vaši podatci oskudni, dokazi su slabiji, te je potrebno više paziti pri donošenju zaključaka.

Usporedite, primjerice, snagu dokaza iz donjih grafikona poput šumice.

Tri ispitivanja s ukupno 256 sudionika naspram 21 ispitivanja s ukupno 2343 sudionika – snaga dokaza veća je u drugom primjeru



121

• Veličina učinka liječenja. Ako je Vaš sumarni učinak liječenja velik, a rasponi pouzdanosti se nalaze unutar raspona za koji se smatra da je klinički značajan, snaga dokaza je veća.

Usporedite snagu dokaza iz dva donja primjera.

Omjer izgleda od 0.31 s gornjim intervalom pouzdanosti od 0.42 upućuje da se rasponi pouzdanosti nalaze unutar klinički značajnog raspona u usporedbi s drugim primjerom u kojemu je omjer izgleda 0.52 s gornjim rasponom pouzdanosti od 0.93 pri čemu gornji interval pouzdanosti ne može biti klinički značajan. Prvi primjer daje jači dokaz za važan učinak.



122

• Preciznost učinka liječenja. Ako su rasponi pouzdanosti oko Vaše sumarne procjene uski te ste sigurniji da se „pravi“ rezultat nalazi unutar raspona omeđenog gornjim i donjim rasponom pouzdanosti (te je klinički značajan), možete biti sigurniji u snagu dokaza.

Usporedite snagu dokaza iz donjih primjera.

Intervali pouzdanosti od 0.29 do 0.38 u usporedbi s 0.25 do 0.73. Prvi primjer je precizniji i otud veća snaga dokaza.



123

• Dosljednost rezultata. Ako rezultati svih ili većine ispitivanja u Vašemu preglednomu članku idu u istom smjeru (tj. pokazuju učinak) dokaz je jači (no ipak svakako treba razmotriti mogućnost sustavne pogrješke publikacije).

Usporedite snagu dokaza u donjim primjerima.



124

Dosljednost učinka u odnosu na neslaganje između ispitivanja. Prvi primjer daje veću snagu dokaza.



125

• Dosljednost ishoda. Ako intervencija pokazuje slične učinke za sve povezane ishode (primjerice ako program vježbanja značajno smanjuje bol i u isto vrijeme poboljšava funkcioniranje), možete s većom sigurnošću zaključiti da je učinkovita.



126

Usporedite snagu dokaza u donjim primjerima.

Dosljedni učinak kroz sve mjerene ishode (primjer 1) naspram povoljnog učinka za neke ishode, ali ne i za druge (primjer 2)



127

• Jasna veza između doze i reakcije. Ako je neka intervencija u značajnoj mjeri

povoljna (ili štetna), moguće je da što više intervencije pacijent prima to će mu biti bolje (ili gore). To se naziva vezom između doze i odgovora i, u studijama uzroka, njezina prisutnost (tj. što ste većoj količini štetnog sredstva izloženi, to su veće šanse razvijanja ishoda) označava jače dokaze povezanosti. U nekim preglednim člancima taj podatak ne će biti važan, primjerice jer ne postoji doza praga.

Čini se da višestruke doze imaju veći učinak nego jednostruke, što može učvrstiti dokaze. Vanjski čimbenici

• Biološka uvjerljivost. Vaši zaključci će biti jači ako učinak ima smisla. Može postojati laboratorijsko istraživanje koje objašnjava učinak koji su pokazali Vaši rezultati. Primjerice studije koje analiziraju biomehaniku hemiplegičnog hoda mogu pomoći pri objašnjavanju dokaza za učinak intervencije fizioterapije nakon moždanoga udara. Slično tome, učinak na neposredne ishode, kao što su fiziološki parametri, može pomoći pri objašnjavanju i jačanju učinka koje je pokazao Vaš pregledni članak.

• Drugi dokazi. Mogu postojati nerandomizirane studije, kao što su kohortne studije ili serije slučajeva, koje nisu uključene u Vaš pregledni članak a idu u prilog Vašim zaključcima. To također može pojačati dokaze. Važno je imati na umu da su te studije isključene iz Vašega preglednoga članka s razlogom (vjerojatno metodološkog) te ne treba davati preveliku težinu njihovim zaključcima. Uz to,



128

nije vjerojatno da ste sustavno tražili takve studije te je moguće da nemate sve informacije.

• Slaganje s povezanim preglednim člancima. Ako su rezultati Vašega preglednoga članka slični drugim povezanim preglednim člancima te se čini da je intervencija učinkovita (ili neučinkovita) u drugim usporedivim situacijama, to će pojačati Vaše zaključke. Primjerice, ako je liječenje analgetikom pokazalo slične značajke u smanjivanju boli u populacijama s akutnom i populacijama s kroničnom boli, snagu dokaza možemo interpretirati kao jaču.

Sve gore navedene točke treba uzeti u obzir pri pomaganju Vašim čitateljima da protumače rezultate Vašega preglednoga članka. Vaši zaključci o učinku intervencije trebali bi odražavati snagu dokaza određenu tim unutarnjim i vanjskim čimbenicima. Primjenjivost i važnost dokaza Čak i ako su dokazi jaki, sa značajnim, preciznim, dosljednim i uvjerljivim rezultatima, možda neće koristiti svima koji čitaju Vaš pregledni članak. Kliničari i korisnici koji traže dokaze o najboljem način pristupanja individualnoj situaciji zdravstvene skrbi, ne će trebati samo jake dokaze, već će trebati znati odnose li se ti dokazi na njih i njihove potrebe. Dio 9.2 Priručnika za Cochrane autore govori o primjenjivosti i važnosti, te biste ga sada trebali pročitati. Ne zaboravite da će se rezultati Vašega preglednoga članka vjerojatno rabiti u različitim populacijama i okruženjima u cijelom svijetu. Zbog toga treba paziti da ne interpretirate Vaš pregledni članak samo o odnosu na Vaše okruženje. Sastavljači preglednih članaka trebali bi pomoći čitatelju pri primjeni rezultata njihova preglednog članka na pojedinačna okruženja. Koristan način na koji se to može činiti jest da se zapitate postoje li ikakvi razlozi zbog kojih bi rezultati Vašega preglednoga članka mogli biti drukčiji kada bi se intervencija primijenila u drugom okruženju. Na primjer:

• Biološka i kulturološka raznolikost Mogu postojati genetski razlozi zbog kojih intervencija može imati različite učinke u različitim populacijama, s različitim rizicima i komorbidnostima. Pacijenti različitog spola ili dobi mogu različito reagirati na liječenje, ili intervencija ne će biti izvediva ili prihvatljiva u drugačijem okruženju.

• Varijacija u riziku Ukoliko ispitivanja u Vašemu preglednomu članku uključuju populacije s istim nultim rizikom ishoda (tj. stopom slučajeva u kontrolnoj skupini), to može s jedne strane učvrstiti dokaze ishoda intervencije u takvim populacijama, no isto tako može ograničiti primjenjivost rezultata. Kada se postavlja pitanje je li učinak relevantan, želimo znati jesu li ishodi važni ili ne. U nekim slučajevima intervencije se procjenjuju samo kroz njihov učinak na ishode koji nisu važni za ljude s poremećajem. Uzmimo primjer antivirusnih režima za ljude s HIV-om. Kada bi pregledni članak prijavljivao samo



129

učinak režima na broj stanica CD4 i ne bi uključivao relevantne ishode kao što su zdravstveno vezana kvaliteta života, učinak lijekova s neželjenim učinkom ili pak preživljavanja, pregledni članak možda ne bi bio relevantan za ljude koji žive s HIV-om, iako bi mogao biti od pomoći njihovu liječniku. Relevantan pregledni članak je onaj koji postavlja smisleno pitanje. Pregledni članak, ili samo ispitivanje koje procjenjuje učinak intervencije u odnosu na placebo u slučaju kada postoji dokazano učinkovito liječenje koje se može primijeniti, klinički je irelevantan. Ono što moramo znati jest je li nova intervencija bolja od postojeće dokazane intervencije. Možete odlučiti uključiti ispitivanja koja uspoređuju novu intervenciju s placebom u Vaš pregledni članak kako biste povukli indirektnu usporedbu (kao što je bilo rečeno u Modulu 14), no primarno pitanje Vašega preglednoga članka treba biti utvrđivanje učinka u usporedbi s postojećim lijekom. Sažetak Zaključno, kada sastavljate odjeljak "Rasprava" Vašega preglednoga članka, trebate razmotriti ne samo koliko su dokazi uvjerljivi u odnosu na učinak intervencije, već i kako će ti dokazi pomoći u različitim klini čkim okruženjima u kojima će ih ljudi željeti primijeniti. Sljedeći moduli govore o donošenju zaključaka iz Vašega preglednoga članka u odnosu na vezu između koristi i štete te o načinima izražavanja nesigurnosti.



130

Modul 17: Primjena rezultata – kompromisi, neželjeni učinci i ishodi Ovaj modul će govoriti o fazi sastavljanja preglednoga članka u kojoj, nakon analize i prezentiranih rezultata, pokušavamo protumačiti njihovu primjenu na kliničku praksu i zdravstvenu politiku. Ciljevi

• Shvatiti nužnu (no „nedostatnu“) ulogu sustavnih preglednih članaka pri donošenju odluka o zdravstvenoj skrbi

• Razumjeti da ravnoteža između koristi i rizika može biti različita za različite skupine i različite pojedince

• Shvatiti ograničenja sustavnih preglednih članaka pri identificiranju svih neželjenih učinaka i biti svjesni drugih izvora informacija koji će vjerojatno bolje identificirati moguće neželjene učinke

• Biti svjesni problema tumačenja subjektivnih ishoda • Razumjeti potrebu za oprezom pri tumačenju i primjeni rezultata iz zamjenskih

ishoda (engl., surrogate outcomes) Vezani dijelovi u Cochrane priručniku za autore

• Dijelovi 9.2 - 9.5 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak? • Dio Kriteriji uključivanja (engl., inclusion criteria) preglednoga članka trebao bi opisati sve ishode (korisne i štetne) koje ćete razmatrati u preglednom članku • Dio Rasprava (emgl., discussion) preglednoga članka trebao bi opisati kako ste protumačili rezultate, posebice snagu dokaza za sve ishode, pojašnjenje važnijih kompromisa među očekivanim koristima, štetnostima i troškovima intervencije kao i bilo kakva druga razmatranja koja bi mogla biti važna donositeljima odluka.



131

Sami dokazi o učinkovitosti nisu dostatni za donošenje odluka Razmislite o odluci trebaa li rabiti ili ne beta-interferon za osobe s multiplom sklerozom. To je razmjerno nov lijek za multiplu sklerozu – bolest koja se može pogoršati i za koju nema puno drugih dostupnih liječenja. Pokušajte sastaviti popis svih čimbenika koji Vam padaju na pamet kada pokušavate donijeti zdravstvenu odluku poput te. Vaš popis zacijelo sadrži mnogo čimbenika među kojima će (nadamo se) biti dokaza o tome popravlja li liječenje beta-interferonom ishod u osoba s multiplom sklerozom. No Vaš će popis vjerojatno uključivati i podatke o posebnim potrebama korisnika, njihove prioritete i vrijednosti, kao i druge dostupne mogućnosti. Na Vašem popisu ćete možda imati i još dosta drugih stvari. Poanta je da su dokazi istraživanja samo jedan čimbenik, doduše vrlo važan, koji treba uzeti u obzir pri donošenju odluka. Druge vrste dokaza kao što su potrebe korisnika, njihovi prioriteti i vrijednosti kao i drugi dostupni izvori pomoći također se moraju uzeti u obzir pri donošenju odluka. Nije posao autora preglednoga članka da odredi težinu čimbenika, jer autor nikada ne može obuhvatiti sve inačice svih čimbenika s popisa na svim mjestima na kojima će se pregledni članak koristiti. No moguće je pomoći korisniku Vašega preglednoga članka pri tumačenju i primjeni dokaza. U prethodnom modulu započeli smo zadatak tumačenja rezultata razmatrajući snagu i primjerenost dokaza. No čak i s tim informacijama, konačna odluka o primjeni dokaza ovisit će o korisnicima preglednoga članka. Moramo zapamtiti da će korisnici preglednoga članka biti iz različitih okruženja po svijetu i s različitim okolnostima i uvjetima života i rada. U ovom modulu istražujemo neke druge načine na koje možemo pomoći korisnicima pri odluci o primjeni rezultata. Identificiranje svih mogućih ishoda Korisna početna točka jest identifikacija svih ishoda koji su promatrani u preglednomu članku. Oni su navedeni s kriterijima za uključivanje studija u Vaš pregledni članak. Često je dobro provesti dodatnu provjeru da niste ispustili neki važan ishod. Primjerice, autori se često nenamjerno usredotočuju na pozitivne učinke liječenja, zbog čega mogu zaboraviti moguće neželjene učinke. U mnogim člancima može biti važno razmotriti trošak liječenja kao jedan od ishoda. Poduzimanje formalnih gospodarskih procjena izdataka i dobiti neke intervencije izvan su dometa standardnog preglednoga članka. No sustavni pregledni članci su se počeli sve više koristiti kao dio ekonomskih analiza. Sastavljanje bilance (engl., balance sheet) Koristan savjet je da sastavite bilancu u kojoj ćete navesti sve korisne (ili pozitivne) učinke povezane s intervencijom s jedne strane te potencijalne štetne (ili negativne) ishode s druge strane.



132

Zadatak: Sastavite bilancu sa svim ishodima koji će se morati razmotriti. Ne zaboravite navesti sve moguće ishode čak i ako nema raspoloživih podataka. Uzmimo primjer liječenja grlobolje antibioticima (kada nismo sigurni što ju je uzrokovalo). Potencijalni pozitivni učinci liječenja uključuju:

• Smanjenje ozbiljnosti bolesti • Smanjenje boli • Smanjenje trajanja bolesti • Smanjenje infekcija koje možda slijede (kao što su sinusitis ili akutni otitis media) • Smanjenje daljih neinfektivnih komplikacija (kao što su reumatska vrućica i

akutni glomerulonefritis). Potencijalni negativni učinci liječenja uključuju:

• Nuspojave antibiotika (kao proljev, osip itd.) • Društveni trošak antibiotika koji se izdaju na recept i čiji trošak pokriva

zdravstveno osiguranje. Nekada označavanje ishoda može biti subjektivno i ovisno o perspektivi. Uzmimo primjer intervencije za Alzheimerovu bolest. Ako intervencija popravlja pokretljivost, to se može promatrati kao pozitivan učinak iz pacijentove perspektive, no negativan je iz perspektive skrbnika. Što ako nema dostupnih podataka o nekim ishodima? Moguće je da nema dostupnih podataka o nekim ishodima. Primjerice, neki učinci koji se pojavljuju sa zakašnjenjem ili neki rjeđi korisni ili neželjeni učinci povezani s liječenjem vjerojatno se ne će pokazati u ispitivanjima s kraćim vremenom praćenja ili s malim brojem sudionika. Često je potrebno razmotriti druge tipove podataka (primjerice iz dugih kohortnih studija ili kontrolnih studija) nakon uvođenja lijeka na tržište, kako bismo dobili pouzdane podatke o potencijalnim štetnostima. No da bismo to temeljito napravili, bila bi potrebna cijela nova dimenzija sustavnih preglednih članaka jer bismo morali tražiti takve studije, procijeniti ih te ih združiti. Mali broj Cochrane sustavnih preglednih članaka to čini. Ako nemate dovoljno informacija o određenom ishodu, to je potrebno jasno navesti u Vašemu preglednomu članku. Ako mislite da su ti ishodi važni, možete predložiti da se uključe u buduća istraživanja, navodeći ih u dijelu Vašega članka pod naslovom „prijedlozi za buduća istraživanja“ (engl., recommendations for future research). Što korisnici preglednih članaka moraju znati o ovim ishodima? U modulu 11 vidjeli smo važnost apsolutne promjene (a ne samo relativne) u vjerojatnosti svakoga ishoda kao rezultata intervencije. No kako bi korisnici iz različitih okruženja odlučili kako primijeniti informaciju, oni također moraju znati koliko je čest ishod u njihovu okruženju. Vraćajući se na primjer koji smo uporabili za bilancu, u najrazvijenijim zemljama rizik reumatske vrućice ili akutnog glomerulonefritisa kao



133

komplikacije upaljenog grla izrazito je nizak, no u mnogim zemljama u razvoju puno je veći te je čak i najmanje smanjenje apsolutne vjerojatnosti jako važno. U drugim slučajevima za korisnika može biti važno znati prirodnu povijest bolesti. Primjerice, s mnogim prolaznim bolestima, jednodnevno skraćivanje trajanja simptoma, iako statistički značajno, nije nužno vrlo korisno ako se radi o bolesti koja inače traje svega četiri do pet dana i nakon toga prolazi, najčešće bez posljedica. Pokušajte izbjeći vrjednosne sudove (engl., value judgments) Prosudbe vrijednosti su izjave u kojima donosite pretpostavke o vrijednosti postavljenoj uz pojedine ishode. Lako ih je uočiti ako si postavite pitanje „Jesu li svi suglasni s ovom izjavom?“ Ako je odgovor vjerojatno ne, onda je možda bolje ne donositi takvu prosudbu u Vašemu preglednomu članku. Bolje je predočiti podatke na način koji će dopustiti korisniku da donese uravnoteženi objektivni kompromis s obzirom na osobne okolnosti. Jednodnevno skraćivanje trajanja bolesti može značiti puno određenom korisniku, dok će drugi biti spremni prihvatiti taj dodatni dan bolesti kako bi smanjili vjerojatnost nekoga drugog ishoda (primjerice nuspojave intervencije). Postavite pitanje: Mogu li se rezultati primijeniti na moju situaciju? Ljudi će se služiti Vašim preglednim člankom u mnogim različitim situacijama. Važno je da napišete pregledni članak na način koji će omogućiti pojedincima da odluče odnosi li se Vaš članak na njih. Najprije korisnik treba odlučiti pruža li pregledni članak informacije o potencijalnim koristima i štetnostima koje mu mogu biti važne. Zatim moraju odlučiti jesu li sudionici i okruženje uključenih studija razmjerno slični njihovoj situaciji. Često korisnicima pomaže postavljanje pitanja postoji li neki razlog zbog kojega se dokazi ne mogu primijeniti na njihovu situaciju. Neki od tih razloga mogu biti povezani s:

• Biološkom i kulturološkom raznolikošću • Varijacijom u suradljivosti pacijenta • Varijacijom u osnovnom riziku.

To je detaljnije objašnjeno u dijelovima 9.2.1 – 9.2.3 Priručnika za Cochrane autore koji biste sada trebali pročitati. Sada se pokušajte sjetiti nekih primjera u kojima ti čimbenici mogu utjecati na primjenjivost pronalazaka iz Vašega preglednoga članka, te ih zapišite. Jedan primjer bi bio da ako su ispitivanja u Vašemu preglednomu članku napravljena u razvijenim zemljama s dobrim pristupom dijagnostičkoj opremi, a čitatelj Vašega preglednoga članka je liječnik koji pokušava odlučiti hoće li primijeniti liječenje u siromašnoj zemlji, u kojoj oprema za postavljanje dijagnoze nije dostupna, a u Vašemu preglednomu članku nema istraživanja provedenih na sudionicima sličnim onima koje on liječi, rezultati Vašega preglednoga članka u tom konkrentom slučaju možda ne će pomoći pri donošenju odluke.



134

Zadatak: Nabrojite specifične čimbenike relevantne za Vaš pregledni članak koji mogu utjecati na to mogu li se rezultati primijeniti u drukčijem okruženju Ako ste se dosjetili bilo kakvih čimbenika koji mogu ograničiti primjenu Vašega preglednoga članka, vrijedi ih naglasiti u odjeljku "Rasprava". Koliko su rezultati preglednog članka dosljedni? Postoje mnogi razlozi zbog kojih rezultati studija uključenih u pregledni članak mogu varirati (čak i ako nije uočena heterogenost statističkim testiranjem). Primjerice, u preglednom članku o prestajanju pušenja pronašli smo priličnu varijaciju u rezultatima ovisno o intenzitetu savjetovanja i praćenja ispitanika. Drugi razlozi zbog kojih rezultati mogu varirati uključuju razlike među ispitanicima (primjerice, njihovu dob, spol ili prisutnost nekog biokemijskog markera) ili razlike u njihovim dodatnim bolestima. Trebali biste ipak znati moguće razloge zašto rezultati ispitivanja variraju, jer je to već razmatrano u modulu o heterogenosti. Ako te razlike mogu biti klinički relevantne, vrijedi ih istaknuti kada raspravljate o rezultatima u Vašemu preglednomu članku. Zadatak: Sastavite popis razloga zbog kojih rezultati različitih studija unutar članka mogu varirati Upozorenje Neke slučajne varijacije između različitih podskupina su neizbježne. Često možete upasti u zamku pri pokušaju istraživanja varijacije u rezultatima poduzimajući zasebne analize različitih podskupina. To biste trebali izbjegavati, osim ako ne postoji neki dobar razlog zbog kojega mislite da određena podskupina može na intervenciju reagirati drukčije. Druge korisne informacije Često mogu postojati neke druge informacije koje može biti korisno razmotriti kada raspravljate o rezultatima preglednoga članka. Primjerice, može pomoći uvođenje nekih informacija o veličini ili učestalosti određenog zdravstvenoga problema koji pregledni članak obrađuje. No trebate biti jako pažljivi jer te informacije mogu biti usko vezane uz kontekst te ih je bolje obrađivati na nižoj razini. Koliko god bi bilo dobro da možemo korisnicima dati sve potrebne informacije za donošenje odluke, to je malokad (ako je uopće) moguće. Postoje formalniji načini uporabe dokaza i razmatranja koristi, štete, pacijentovih želja i drugih čimbenika specifičnih za neko okruženja. Ti alati, koji se često nazivaju analize odluke ili stabla odluke, nisu dio ovih materijala, ali se često naslanjaju na dokaze Cochrane preglednih članaka. Završna provjera… Na kraju dijela Rasprava, dobro je sve ponovno pročitati i zapitati se:

• Jesu li svi glavni ishodi uzeti u obzir? • Jesu li prezentirani podatci o apsolutnoj promjeni kao rezultat intervencije za sve

moguće ishode?



135

• Jesu li razmotreni svi čimbenici koji bi mogli ograničiti primjenu ovih rezultata u različitim situacijama?

• Jesu li ovi rezultati dosljedni kroz sve uključene studije ili zbog nekog razloga variraju?

• Jesu li izbjegnute prosudbene procjene o načinu interpretacije pronađenoga?



136

Modul 18: Primjena rezultata – zaključci i nesigurnost Ovaj modul govori o fazi preglednoga članka u kojoj smo analizirali i raspravili pronađeno te sad pokušavamo donijeti zaključke. Ciljevi

• Prepoznati zaključke koji mogu biti krivi • Moći izvući prikladne zaključke u nedostatku dokaza • Biti svjesni nesigurnosti u kliničkoj praksi i donošenju odluka u zdravstvu.


• Dijelovi 9.6 - 9.7 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• U dijelu Rasprava preglednoga članka obično ćete pokušati donijeti neke zaključke iz svojih pronalazaka

• Dio Zaključci (engl., Reviewer's conclusions) bi za buduću uprabu trebao sažeti zaključke i bilo kakve implikacije iz preglednoga članka

• Dio Zaključci bi trebao identificirati bilo kakve implikacije iz preglednog članka za buduća istraživanja.



137

Počinjanje od kraja… Znamo da mnogi ljudi koji čitaju pregledni članak počinju od njegova kraja, prvo gledajući zaključke, a zatim, često, kratke zaključke iz sažetka. U ljudskoj je prirodi da želi znati najprije konačni ishod istraživačke studije ili preglednoga članka. Nažalost, često je vrlo teško ili čak nemoguće dati taj konačan ishod. Čiji zaklju čci? Kao što smo vidjeli u prethodnim modulima, korisnici iz različitih okruženja često će iste rezultate iz istog preglednog članka drukčije tumačiti. U preglednom članku sve zaključke donose autori preglednih članaka. Zbog toga se Cochrane pregledni članci izričito odnose na Reviewers’ Conclusions kako bi naglasili odakle ti zaključci dolaze. Najčešće postoje tri vida zaključivanja:

• Djeluje li uopće intervencija? (obrađeno u modulu 16) • Što smo naučili iz ovoga preglednoga članka, a da je primjenjivo na kliničku

praksu? • Što smo naučili iz ovoga preglednoga članka o potrebi za dalju procjenu i

istraživanje? Koje su implikacije za kliničku praksu Prva komponenta zaključka je kao da stavljamo sve dobivene dokaze na vagu i pokušavamo vidjeti na koju se stranu ona naginje, te koliko smo sigurni u to tumačenje. U osnovi, potrebno je odlučiti, nakon što uzmemo u obzir sve moguće ishode, koja od alternativa (na vagi) će vjerojatnije prouzročiti više koristi nego štete (te koja bi se trebala primijeniti u praksi), ili više štete nego koristi (te koju bi trebalo izbaciti iz prakse). No najčešće će Vaši zaključci biti negdje između te dvije mogućnosti. Možda postoje važni kompromisi između različitih ishoda (kao u primjeru liječenja upaljenog grla antibioticima kojim smo se koristili u modulu 17), a Vaš zaključak mora to pokazivati. Vladavina nesigurnosti S druge strane, možete shvatiti da ne postoji dovoljno dokaza za čvrst zaključak bilo koje vrste. U situacijama u kojima i dalje postoji nesigurnost (primjerice, ima premalo ili uopće nema istraživanja, istraživanja su loše kvalitete ili postoje kontradiktorni dokazi iz skupine istraživanja), možete zaključiti da postoji potreba za daljim istraživanjem kako bismo dobili dovoljno dokaza za procjenu učinka intervencije. Koje su implikacije za daljnja istraživanja Dok će ponekad postojati potreba za daljim istraživanjem kako bismo prikupili dovoljno dokaza za odgovor na temeljno pitanje preglednoga članka, često je slučaj da postoji



138

potreba za daljim istraživanjem određenih problema koji su proistekli iz preglednoga članka. Primjerice, u preglednom članku o zamjeni nikotina, koji se redovito održava od 1994., utvrđeno je da su različiti nikotinski nadomjestci (kao što su nikotinske žvakaće gume, flasteri i inhalatori) učinkovitiji od placeba. Međutim, bilo je potrebno dalje primarno istraživanje kako bi se utvrdila učinkovitost kombinacije različitih načina uzimanja lijeka. To je učinjeno naknadno, te je uključeno u obnovljeni pregledni članak. Svaki put kada se članak obnovi, postoji mogućnost da su možda odgovorena neka pitanja koja su prethodno zahtijevala dalje istraživanje, te se možda pojave i neka nova istraživanja tijekom pretraživanja literature. Zbog toga je važno redovito obnavljati pregledne članke. Kategoriziranje intervencija prema dokazima Postojalo je nekoliko pokušaja kategorizacije intervencije ovisno o tome postoji li dovoljno dokaza za pružanje jasnih smjernica za kliničku praksu te je li potrebna dalja evaluacija. Jedan od tih pokušaja razvio se prije nekoliko godina kao dio uspješnog pilotnog projekta "Trudnoća i porođaj". Otada ga je dalje razvijala Cochrane skupina za trudnoću i porođaj. Pročitajte više o tome u dijelu 9.6 Priručnika za Cochrane autore. Zadatak. Pokušajte kategorizirati intervencije iz Vašega preglednoga članka Zamke za neoprezne Postoji nekoliko uobičajenih pogrješaka koje autori sustavnih preglednih članaka često čine:

I. „Dokazi o nepostojanju učinka“ (engl., evidence of no effect) naspram „nepostojeći dokazi o učinku“ (engl. no evidence of effect)

Kada se pojave nejasni dokazi često možemo pobrkati dokaze o nepostojanju učinka s nepostojećim dokazima o učinku, što nikako nije isto. Kada ne postoje dovoljni dokazi, sumarna procjena često će imati širok raspon pouzdanosti, koji će uključivati i nikakav učinak i mogućnost prilično velikih učinaka (bilo korisnih ili štetnih). Kao primjer možemo razmotriti sumarni relativni rizik od 1.02 s 95% rasponom pouzdanosti od 0.74 do 1.40. U tom slučaju dokazi o učinku ne postoje, ili su nedovoljni. Ne možemo sa sigurnošću reći da nema učinka, a on se može kretati u bilo kojem pravcu. Potrebno nam je više dokaza kako bismo povećali našu sposobnost uočavanja važnog učinka. Kada bismo na osnovi raspoloživih dokaza krivo zaključili da intervencija nema učinka kada ga zapravo ima, to bismo označili kao pogrješku tipa II (odnosno lažni negativni učinak, koji je zapravo prisutan). Za takav primjer je bolje zaključiti, primjerice, „rezultati ovoga preglednog člankaa su dosljedni pri čemu je intervencija učinkovita ili neučinkovita, te je potrebno dalje istraživanje“.



139

Drugi primjer uzima isti relativni rizik, no s puno točnijim rasponom pouzdanosti, od 0.98 do 1.06. Ovaj put možemo reći da postoje dokazi da, ukoliko postoji učinak, on je jako mali i može biti premali za korisnike zdravstvene skrbi. Takve izjave će ovisiti o tome kolika je veličina učinka klinički važna. Promjena od 2% u riziku može biti klinički važna u nekim situacijama, a u drugima može biti nevažna. Neovisno o granicama 95% raspona pouzdanosti, potrebno je zapamtiti da postoji 5%-tna mogućnost da pravi sumarni učinak leži izvan tih granica, te da naši rezultati mogu biti netočni. Ako želimo biti sigurniji, mogli bismo računati raspone pouzdanosti od 99% oko sumarne procjene. .

II. Nesuglasje dokaza i zaključka Još jedna pogrješka je izvlačenje zaključaka koji nadilaze raspoložive dokaze. Vrlo je važno da svaka Vaša izjava u zaključcima preglednoga članka bude potkrijepljena rezultatima, te da se svi važni rezultati obrade u zaključcima. Tendencija (trend) prema nekom učinku ne može se tumačiti kao pozitivan učinak. Važno je da ne budete krivac za stvaranje sustavne pogrješke uključivanjem u zaključak i sažetak ishoda za koje je postojao značajan učinak.

III. „Potrebno je dalje istraživanje“ Treća česta pogrješka je nepreciznost stva o potrebi daljeg istraživanja. Izjava „potrebno je daljnje istraživanje“ nije od velike pomoći. Potrebno istraživanje treba opisati. Teško je dati propise o načinu izvlačenja zaključaka iz Vašega preglednoga članka, no pokušajte iskoristiti te uobičajene pogrješke kao oblik kontrolnog popisa prema kojemu možete iskušavati i popravljati zaključke iz Vašega preglednoga članka. Prilikom sastavljanja preglednoga članka potrebno se podsjetiti da, koliko god je dobro napravljen, sam pregledni članak ne može donijeti zdravstvenu odluku, nego samo može pomoći u tom procesu. Nadalje, jednom kada se netko koristio Vašim preglednim člankom da donese odluku, ne postoji jamstvo da će izvući predviđenu korist ili izbjeći potencijalnu štetu. Nikad nismo sigurni kako će pojedinac ili skupina pojedinaca reagirati na intervenciju. Možemo se samo nadati da smo im pružili objektivan sažetak najboljih mogućih dokaza kako bismo ih informirali o njihovim izborima za liječenje. Pokušajte sami Ako imate pristup Cochrane knjižnici, izaberite pregledni članak, pročitajte rezultate ne gledajući zaključke, te zatim sami pokušajte napisati neke zaključke. Zatim usporedite Vaše zaključke sa zaključcima autora. Jesu li isti? Ako nisu, zbog čega mislite da se razlikuju?



140

Modul 19: Održavanje Vašega preglednoga članka U ovomu modulu ćemo govoriti zbog čega je važno obnoviti pregledni članak, postaviti neka pitanja o izboru trenutka obnavljanja i o procesu koji obnavljanje podrazumijeva. Ciljevi:

• Shvatiti razlog za ažuriranje preglednih članaka • Moći isplanirati kada ćete obnoviti članak • Odgovoriti na komentare i kritike.


• Dijelovi 10.10-10.11 Gdje ovo spada u Cochrane pregledni članak?

• Ovo ovisi o tome koje komponente Vašega preglednoga članka zahtijevaju ažuriranje. Moguće je da ne treba mijenjati puno, ali ako pronađete nove dokaze u Vašemu pretraživanju, ažuriranje će možda zahtijevati izmjene u više dijelova Vašega preglednoga članka.



141

Zašto ažurirati članak? Glavni cilj Cochrane preglednoga članka jest da on pruži „najbolje raspoložive“ i najnovije dokaze za korisnike, kliničare i donositelje odluka, kako bi unaprijedili zdravstveni sustav. Smjernice za kliničku praksu često se zasnivaju na Cochrane ili drugim sustavnim preglednim člancima, te agencije/ustanove za financiranje znanosti i biomedicine po cijelom svijetu sve više traže sustavne pregledne članke kako bi pravdale potrebu za novim kliničkim isstraživanjima (i drugim oblicima istraživanja). Posljedica je da se u posljednjem desetljeću broj sustavnih preglednih članaka objavljenih elektronski (putem Cochrane kolaboracije) ili u časopisima znatno povećao. No budući da su dokazi o pojedinoj temi dinamični i stalno se razvijaju, te kako nova istraživanja postaju dostupna, sustavni pregledni članci mogu brzo zastarjeti i navoditi na krivi put. Do danas ne postoji mnogo empiričkih podataka za donošenje informirane odluke o tome koji je pristup smislen i učinkovit za ažuriranje dokaza u Cochrane sustavnim preglednim člancima, iako postoje neke smjernice. Znamo da uključivanje dodatnih studija kako postaju dostupne može, ponekad, promijeniti rezultate preglednoga članka. No postoji rizik da prečesto ažuriranje podataka uvede sustavnu pogrješku vezanu za usporeno objavljivanje (ili čak neobjavljivanje) studija s negativnim ili nejasnim rezultatima. Možda ćete moći ocijeniti prilikom sastavljanja preglednoga članka objavljuje li se istraživanje relevantno za Vaš pregledni članak često, što bi značilo da bi onda češće trebalo ažurirati i Vaš pregledni članak, ili, u protivnom, dulje pričekati. Nadalje, drugi događaji u Vašemu polju istraživanja mogu djelovati tako da morate obnoviti Vaš pregledni članak. Neki primjeri mogu biti bolji alati ili biljezi karakteriziranja podskupina, novi režimi liječenja i/ili usporedbi, ili nove mjere ishoda (ili prerađene metode mjerenja postojećih ishoda). S druge strane, mogu postojati područja u kojima se ne pojavljuju novi dokazi ili podatci i pregledni članak sastavljen prije mnogo godina još uvijek je važeći i vrijedan. U tim slučajevima ažuriranje Vašega preglednoga članka nije potrebno i od toga nema koristi. Cochrane sustavni pregledni članci su jedinstveni po tome što su autori preglednih članaka posvećeni ne samo pripremanju sustavnih preglednih članaka o dokazima, već ih također i redovito održavaju (obnavljaju). Trenutna preporuka je da Vaš pregledni članak treba ažurirati barem svake dvije godine, ili je potrebno dodati komentar zašto ažuriranje nije napravljeno. Kako ažurirati pregledni članak Dio 10.10 Priručnika za Cochrane autore govori o nekim problemima vezanim za ažuriranje preglednog članka, te bi ga sada trebalo pročitati.



142

Proces ažuriranja Cochrane preglednoga članka ovisi o ustroju izvornoga preglednoga članka i količini novih raspoloživih podataka u odnosu na prethodnu publikaciju preglednoga članka. Ključno za obnavljanje Vašega preglednoga članka je da povremeno ponovite originalno pretraživanje literature kako biste ocijenili postoje li nove studije relevantne za pitanje iz Vašeg preglednoga članka. Neke skupine za pregledne članke će Vam moći pomoći više od drugih. Neke povremeno šalju nove publikacije autorima preglednih članaka, a sve skupine će voditi vlastiti registar ispitivanja. Najmanje što biste trebali činiti jest pratiti Cochrane Central Register of Controlled Trials, objavljen u Cochrane knjižnici te registar istraživanja Vaše skupine. Ako su zabilježena nova relevantna istraživanja, ona trebaju proći procjenu za uključivanje u Vaš pregledni članak prolazeći isti proces (i oblik) kao i Vaš originalni pregledni članak. Ako odlučite da ih treba uključiti, izvlače se podatci i unose u RevMan na isti način kao u originalnom preglednom članku. Ne zaboravite ažurirati tekst, raspravu, zaključke i sažetak, u kojima ćete objasniti nove dokaze i naglasiti razlike u odnosu na original u odjeljku "Što je novo" (engl., What’s New). Ponekad ažuriranje rezultata preglednoga članka završi dodavanjem novih ishoda ili nove usporedbe. Ukoliko je to slučaj, prvotni formulari za izvlačenje podataka će možda morati biti izmijenjeni ili prošireni, te ponovno iskušani. Možda ćete se morati vratiti na prvotno uključena istraživanja i provjeriti da nisu uključivala informacije relevantne za novi ishod ili usporedbu. Još jedna mogućnost ažuriranja preglednoga članka po prirodi je metodološka. Kako napreduje metodologija sustavnih preglednih članaka i tehnike dostupne u RevManu se proširuju, može biti moguće napraviti dodatne analize ili ojačati postojeće koje nisu bile dostupne u ranijoj inačici Vašega preglednoga članka. Postoje razlike između skupina za pregledne članke o tome kada i kako Vaš pregledni članak treba ponovno proći urednički pregled. Ako Vaš pregledni članak ne uključuje dalje analize ili promjene rezultata, možda ga ne će trebati redigirati, no ako postoje nove analize i promjene u zaključcima, vjerojatno će trebati ponoviti isti proces pred-publikacije koji je bio potreban za prvotni pregledni članak. Trebat ćete s Vašom skupinom za pregledne članke provjeriti koja su njihova pravila vezana za ažurirane članke. Ako Vi i Vaša skupina za pregledne članke utvrdite da je ažuriranje preglednoga članka dovelo do promjena koje su dovoljno važne da ga netko tko ga je čitao u prošlosti treba ponovno pročitati, trebali biste označiti pregledni članak kao značajno izmijenjen (engl., substantive update). To činite kada unosite promjene u RevMan. Ponekad potraga za novim dokazima pokazuje da nema potrebe za ažuriranjem preglednoga članka. U tom slučaju, svejedno biste trebali ažurirati datum pretrage i označiti u dijelu What’s New da je napravljena pretraga koja nije donijela promjene ni dodatke u Vašemu preglednomu članku.



143

Komentari i kritike Mogućnost komentiranja preglednoga članka omogućava korisnicima Cochrane preglednih članaka da pridonesu procesu ažuriranja. Dio 10.11 Priručnika za Cochrane autore govori o odgovorima na kritike, te biste ga sada trebali pročitati. Snaga Cochrane preglednih članaka je u tome da se mogu ažurirati svaki kvartal s publikacijom novog izdanja Cochrane knjižnice. To znači da možete izmijeniti ili ispraviti Vaš pregledni članak kao odgovor na valjanu kritiku ili komentar koji je poslan Vašoj skupini za pregledne članke putem opcije ‘Feedback’ ili ‘Comments/criticisms’ u Cochrane knjižnici, ili putem Cochrane mrežne stranice. Ponekad kritike upućuju sastavljače da postoji novo istraživanje ili neko koje nisu uočili za procjenu za uključivanje u ažurirani pregledni članak, a ponekad upućuju na potencijalnu pogrješku u preglednomu članku, koja se može ispraviti. Sažetak Iako zahtijeva vremena i trajan je proces, ažuriranje Cochrane preglednih članaka jedan je od ključnih čimbenika koji ih odvaja od gotovo svih drugih članaka. Morate pažljivo isplanirati kada i kako ćete ažurirati Vaš pregledni članak te tko će preuzeti odgovornost da osigura da se to i dogodi.

Documents

Osnove Cochrane sustavnih preglednih članaka