OSTEOMYELITIS IN

ADULTS

TERAPIA DELLE

INFEZIONI DELL’OSSO

NELL’ADULTO

Francesca Canta

OSTEOMIELITI CRONICHE NELL’ADULTO

Il primo caso descritto risale a 250 milioni di anni fa:

osteomielite a livello di un corpo vertebrale fratturato in

un dimetrodonte

Sintomi descritti nel più antico testo di medicina:

il papiro di Edwin

OSTEOMIELITI CRONICHE NELL’ADULTO

Questo caso evidenzia 3 criticità che rimangono attuali anche oggi: 1.La diagnosi è stata stabilita solo dopo BIOPSIA dell’osso (fossile)

2.Non sono stati ottenuti esami COLTURALI

3.Il trattamento è stato DILAZIONATO e probabilmente inefficace

OSTEOMIELITI CRONICHE NELL’ADULTO

Nell’era antibiotica l’osteomielite rimane difficile da curare con alto tasso di recidive

I batteri riescono a sfuggire alle difese dell’ospite

nascondendosi a livello intracellulare e in forme non replicanti all’interno del biofilm

Per questo la terapia delle infezioni dell’osso è sempre

stata parenterale, ad alto dosaggio e prolungata La penetrazione degli antibiotici nell’osso dipende da: 1. Caratteristiche FARMACOCINETICHE 2. VASCOLARIZZAZIONE

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Beta-lattamici: penicilline, cefalosporine, carbapenemici

I beta-lattamici penetrano nell’osso con livelli variabili fra il 5 ed il 20% rispetto a quelli sierici

Terapia parenterale ok: sono così alti che i valori assoluti

nell’osso quasi sempre superano le MIC degli agenti eziologici

Somministrazione orale NON raccomandata: i valori

sierici sono < 10% e quindi raggiungono valori inadeguati nell’osso

Penetrazione maggiore nell’osso infettato Penetrazione ridotta in caso di deficit vascolare

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Glicopeptidi

Vancomicina penetra nell’osso con livelli variabili fra il 5 ed il 20% rispetto a quelli sierici

Con valori sierici > 35 ug/mL si ha una penetrazionre

nell’osso di circa il 30% controllare vancocinemia! In studi non randomizzati bassi tassi di cura Teicoplanina penetrazione nell’osso maggiore rispetto a

vancomicina: 15-49% (osso corticale vs midollare). Tassi di cura 80-90%

Necessaria dose di carico: 6 mg/kg ogni 12 h per 3 somministrazioni, poi ogni 24 h. Dopo almeno 3 gg utile TDM: valori ematici consigliati ≥ 20 < 60 mg/L

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Nuovi farmaci

Daptomicina penetra poco nell’osso, ma con livelli

sufficienti a superare la MIC soprattutto se utilizzata con dosaggi > 6 mg/kg (6-8 mg/kg in diversi studi)

Studi non randomizzati riportano tassi di cura del 65-75%

NB: Off-label per infezioni ossee! Linezolid: tassi di cura del 60-89%. Penetrazione nell’osso:

40-100% circa rispetto ai valori sierici Tigeciclina: studi sull’uomo hanno rivelato concentrazioni

nell’osso inferiori all’atteso, ma superiori alla MIC. Dati clinici limitati

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Fluorochinoloni

Fluorochinoloni: tassi di cura del 60-80%. Fallimenti riportati in pz con infezioni da Pseudomonas e

S aureus Penetrazione nell’osso: 30-40 % con somministrazione orale

(> con > posologia) 70-100% dopo somministrazione ev Cinetica concentrazione-dipendente Consigliati dosaggi maggiori

• ciprofloxacina 750 mg x 2 • Levofloxacina 750 mg

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Sulfonamidi Cotrimoxazolo (TMP-SMX): tassi di cura 65-75% (fino al 98%

se associato a debridment chirurgico) Il trimetoprim raggiunge livelli sierici intorno al 50%. Il sulfametossazolo raggiunge livelli inferiori (10-20%),

ma concentrazioni sieriche maggiori (20 x) rispetto al trimetoprim.

Farmacodinamica concentrazione dipendente dosaggi

maggiori (7-10 mg/kg di trimetoprim) hanno dato risultati migliori:

- TMP-SMX 960 mg: 1 cp x 3 o 2 cp x 2

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Rifamicine

Rifampicina: i valori nell’osso 100-120% rispetto a quelli

sierici. Un dosaggio di 600 mg/die è sufficiente. Non usare MAI in monoterapia per facilità di induzione di

resistenze Attività sinergica in tp di combinazione in studi in vivo Battericida vs batteri a lenta crescita e produttori di

biofilm In numerosi trials randomizzati beneficio con tp di

combinazione contenente rifampicina (100% vs 58% cura)

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Anti-anaerobi

Clindamicina: penetra nell’osso con valori fra il 40-70% di

quelli sierici, superiori alla MIC di MRSA Batteriostatica Attenzione a selezione di Cl difficilis Metronidazolo: valori nell’osso 100% rispetto al siero

Altro

Doxiciclina : penetra nell’osso con valori variabili ma fino all’86% nell’osso mandibolare

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Conclusioni

La terapia orale con agenti con elevata biodisponibilità rappresenta un’alternativa accettabile alla terapia ev

I farmaci da preferire (in base ai dati di PK e clinici)

comprendono: • Fluorochinoloni • TMP-SMX • Linezolid, clindamicina e doxiciclina: buon profilo PK,

ma elevata tossicità per terapie prolungate Importanza di utilizzare dosi maggiori per farmaci con

profilo PK/PD concentrazione-dipendente FQ e TMP-SMX

FARMACOLOGIA delle OSTEOMIELITI

Conclusioni

Non ci sono evidenze su una superiorità dei farmaci battericidi sui batteriostatici nella terapia delle osteomieliti

Benefici con terapia di combinazione con rifampicina in modelli animali, studi retrospettivi, studi randomizzati

controllati

Durata della terapia da individualizzare in base a: risposta

radiologica, infiammatoria con monitoraggio continuo dopo interruzione della terapia

Resezione chirurgica dell’osso necrotico e infetto, debridment chirurgico precoce, rimozione di protesi infette

fondamentale per guarigione

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

OSTEOMIELITI ACUTE SPONDILODISCITE

Necessari esami colturali: 1. Emocoltura 2. Biopsia vertebrale 3. Se colturali negativi:

considerare Mycobacterium tuberculosis, Funghi

OSTEOMIELITI ACUTE

MRSA possibile: Teicoplanina + cefalosporina di 3° generazione MRSA improbabile: Oxacillina + cefalosporina di 3° generazione Regimi alternativi se allergia o tossicità: Al posto di Vancomicina: Linezolid o Daptomicina o TMP-SMX. Al posto di cefalo di 3°: Ciprofloxacina or Levofloxacina. Se elevate resistenze ai FQ considerare carbapenemici Alternative per os: Ciprofloxacina 750 mg x 2 + Rifampicina

600 mg oppure TMP-SMX 160-800: 1 cp x 3 (o 2 cp x 2) Se colturali negativi: considerare M. tuberculosis o funghi

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

OSTEOMIELITI CRONICHE Eziologia:

- Staphylococcus aureus - Enterobacteriaceae - Pseudomonas aeruginosa

• Necessario esame colturale da biopsia ossea

• Intervento a cielo aperto in caso di infezione protesica con

rimozione della stessa

• La sensibilità del colturale viene aumentata da sonificazione

del frammento • Emocolture spesso negative

• Tampone da fistola spesso contaminato da germi cutanei:

non effettuare se non presente pus ed in ogni caso CAUTELA nell’interpretazione

• NON effettuare tamponi da ulcere superficiali

• L’isolamento di S aureus spesso correla con presenza nei tessuti profondi

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

OSTEOMIELITI CRONICHE

Terapia empirica NON indicata Se paziente stabile attendere esito dell’esame colturale Debridment chirurgico No differenza fra terapia orale o parenterale se

antibiogramma suscettibile ed elevati dosaggi Durata ottimale non nota, ma prolungata Considerare terapia cronica o cicli di terapia intermittente

soppressiva in caso non sia possibile effettuare approcio chirurgico risolutivo

TERAPIA delle INFEZIONI PROTESICHE

Modello del biofilm

ADESIONE MATURAZIONE EROSIONE E

DISPERSIONE

BIOFILM

Il trattamento più sicuro in caso di biofilm è chirurgico con rimozione di:

• Sequestro osseo • Protesi infetta • Mezzi di sintesi infetti

• Con debridment chirurgico in centri specializzati, si

ottengono tassi di cura del 70-95%

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

INFEZIONI PROTESICHE Terapia empirica NON raccomandata: ottenere esame

colturale Staph. epidermidis, Staph. Aureus MSSA/MSSE: Oxacillina 2 gm IV q4h IV + Rifampin 600 mg po MRSA/MRSE Vancomicina 15-20 mg/kg q8-12h + Rifampin 300 mg po bid Teicoplanina 6 mg/kg con dose di carico + Rifampicina Daptomycin 6-8 mg/kg q24h IV Antimicrob Agents Chemother Aug 20, 2012

Alternative per os: Ciprofloxacin 750 mg po bid + Rifampin 600 mg po or Levofloxacin 750 mg po q24h + Rifampin 600 mg po OR Linezolid 600 mg po q12h

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

INFEZIONI PROTESICHE

Terapia empirica NON raccomandata: ottenere esame colturale

Streptococchi (gruppo A, B, C, D, viridanti, altro) Debridement chirurgico; ritenzione protesica + Ceftriaxone 2 gm IV q24h (Curati 17/19 patients) Clin Infect Dis 36:845, 2003

Propionibacterium acnes: Vancomicina 1 gm IV q12h or Ceftriaxone 2 gm IV q24h Bacilli Gram-negativi : 35 of 47 pazienti in remissione con ritenzione protesica,

debridement, e terapia prolungata ev po. Antimicrob Agents Chemother 53:4772, 2009 Clin Infect Dis 49:1036, 2009

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

INFEZIONI PROTESICHE

Terapia empirica NON raccomandata: ottenere esame colturale

Pseudomonas aeruginosa : Cefepime 2 gm IV q12h OR Meropenem 1 gm IV q8h OR Ciprofloxacin 750 mg po bid or Levofloxacin 750 mg po q24h Durata della terapia: almeno 6 settimane dopo la

rimozione della protesi

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

INFEZIONI PROTESICHE

Opzioni chirurgiche: 2-Tempi: rimozione della protesi infetta, con posizionamento di

spacere di cemento antibiotato, terapia antibiotica, e poi nuova protesi; questa opzione assicura le maggiori possibilità di cura.

Clin Infect Dis 42:216, 2006

1-Tempo: rimozione della protesi infetta, debridement, nuova

protesi, terapia antibiotica. Successo a lungo termine: 80% circa. Protrarre la terapia oltre i 6 mesi di terapia non migliora l’outcome

J Antimicrob Chemother 63:1264, 2009

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

INFEZIONI PROTESICHE

Opzioni chirurgiche: La ritenzione della protesi rapresenta il principale fattore di

rischio per fallimento terapeutico: 53% specialmente se i sintomi persistono > 8 gg

Clin Microbiol Infect 16:1789, 2010

Clin Infect Dis 42:471, 2006

Linezolid 600 mg + Rifampin 300 mg può essere

considerta come terapia di salvataggio in casi in cui la protesi non possa essere rimossa

Antimicrob Agents Chemother 55:4308, 2011

Se la protesi non può essere rimossa, considerare terapia

soppressiva di lunga durata, particolarmente in caso di infezioni da stafilococco

PIEDE DIABETICO

Ulcera senza flogosi : No terapia antibiotica Ulcera con flogosi superficiale terapia orale con:

Cotrimoxazolo 960 mg: 1 cp bid + Ciprofloxacin 750 mg po bid o Levofloxacin 750 mg po q24h)

Ulcera con flogosi estesa alla fascia terapia orale con: Amox-Clav 1000/125 po tid + TMP-SMX-960 mg: 1 cp po bid

oppure (Ciprofloxacin 750 mg po bid or Levofloxacin 750 mg po q24h or

Moxifloxacin 400 mg po q24h )+ Linezolid 600 mg po bid oppure

Terapia ev con: Pip-Tazo 4.5 gm IV q8h or Ertapenem 1 gm IV q24h or +Teicoplanina 6 mg/kg finchè sia escluso MRSA

Infiammazione locale estesa + tossicità sistemica: Terapia ev: Pip-Tazo 4.5 gm IV q8h o Ertapenem 1 gm IV q24h (o

Meropenem 1 g x 3) or + Teicoplanina 6 mg/kg

ARTRITE SETTICA

Il trattamento richiede drenaggio chirurgico del liquido sinoviale purulento

Non necessaria infusione intra-articolare di Antibiotici Necessarie emocolture + colturale del liquido sinoviale

+ batterioscopico su liquido sinoviale

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

ARTRITE SETTICA 1. Acuta monoarticolare Eziologia: N. gonorrhea; Staph. Aureus; Streptococcus spp;

bacilli Gram-negativi Tp empirica guidata da esame Batterioscopico: - Diplococchi Gram NEG Ceftriaxone 2 g in SF 100 cc - Cocchi Gram pos: Teicoplanina 6 mg/kg (previa dose di

carico) Gram non significativo - Teicoplanina + ceftriaxone

Differenziare fra pz a rischio di MST Diagnosi differenzial con: gotta, condrocalcinosi ricerca di

cristalli nel liquido sinoviale

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

ARTRITE SETTICA

2. Cronica monoarticolare Eziologia: Brucella; Nocardia; Micobatteri; Funghi Terapia empirica non indicata 3. Poliarticolare Eziologia: N. gonorrhea; B. burgdorferi; Acute rheumatic fever;

Viral: Hepatitis B, Rubella vaccine, Parvo B19 Esame di Gram solitamente neg per gonococchi. Diagnosi differenziale: gotta, pseudogotta, artrite reattiva Terapia empirica: Ceftriaxone 2 g in SF 100 cc

SCHEMI DI TERAPIA ANTIBIOTICA

TUBERCOLOSI OSSEA

Per 2 mesi Isoniazide 300 mg + Rifampicina 600 mg + Pyrazinamide 25 mg/kg Poi per 4 mesi Isoniazide 300 mg po + Rifampin 600 mg Siupplementare Piridossina

25–50 mg po q24h per tutta la durata della terapia con

INH Durata: Alcuni preferiscono

ciclo di 9 mesi

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