OSTEOPETROZİS / OSTEOPETROZİS / RETİKÜLER DİSGENEZİRETİKÜLER DİSGENEZİ

Dr.Gönül AydoğanDr.Gönül Aydoğan

Olgu SunumuOlgu SunumuM.T., 4,5 yaş, kız hastaYakınması: AteşYakınması: Ateş, beslenememeÖzgeçmişi: 35 haftalık, g çm ş f ,DT:2350 gYakın akraba evliliği mevcut. İk ğl kl k dİki sağlıklı kardeşi var.YD döneminde bisitopeni, HSM saptanmışHSM saptanmış.Kİ: Yeterli materyel alınamamışşEndokrinden büyüme gelişme geriliği nedeniyle takipte

Fizik muayene:G.D. kötü. Ağır mental motor retardasyon mevcut.Göğüs defomitesi (PectusGöğüs defomitesi (Pectus carinatum) var.Derialtı yağ dokusu azalmış.Derialtı yağ dokusu azalmış. Turgor bozuk. Görme yok. Optik atrofi mevcut.Solunum dispneik. Ekspiryum uzun.Sekresyon ralleri alınıyor.Hepatomegalisi inguinale uzananHepatomegalisi, inguinale uzanan splenomegalisi var.

Hastanın altHastanın alt ekstremitelerde artmış tonusu ve bacak deformitesi görülüyor.

Laboratuar bulguları:Laboratuar bulguları:Hemogram: Pansitopeni Biyokimya: Prerenal böbrekBiyokimya: Prerenal böbrek yetersizliğiHemokültür: Staf. epidermidisHemokültür:Nonalbicans candidacandida

Kraniografi:Kalvariumda artmış k ik d it ikemik dansitesi,Özellikle orbita çevresinde gözlükçevresinde gözlük şeklinde dansite artışı

Osteoskleroza bağlıOsteoskleroza bağlıözellikle kranium özellikle kranium tabanında ve kalvariumdatabanında ve kalvariumdadansite artışı ve diploedansite artışı ve diploeş pş pmesafesi kaybımesafesi kaybı

Akciğer grafisi

K st p l ndKosta yapılarında skleroz, uçlarda kalınlaşmakalınlaşma

Distal uçları hipoplazik klavikulahipoplazik klavikula

Vertebralarda artmış dansiteartmış dansite

H l liH l liHepatosplenomegaliHepatosplenomegaliKemiklerde genel dansiteKemiklerde genel dansiteartışı artışı Kotlarda incelme ,Kotlarda incelme ,metafizlerde genişlememetafizlerde genişlemeErlenmeyer şişesi bulgusuErlenmeyer şişesi bulgusu

Pelvis ve femur grafisiPelvis ve femur grafisi

Generalize osteoskleroz

Metafizlerde kemikleşme bozukluğu

Kemik içinde kemik görünümü

P l i fP l i fPelviste, femur Pelviste, femur proksimalinde dansite artışıproksimalinde dansite artışıFemur distal,tibia proksimal Femur distal,tibia proksimal metafizinde ve komşu metafizinde ve komşu diafizlerde genişleme diafizlerde genişleme (Erlenmeyer belirtisi)(Erlenmeyer belirtisi)Uzun kemiklerde metafizyelUzun kemiklerde metafizyelçizgilenmeçizgilenmeKemik içi kemik görünümüKemik içi kemik görünümü

OsteopetrozisOsteopetrozisOsteopetrozisOsteopetrozis

l ll l1904 yılında tanımlandı1904 yılında tanımlandı

Mermer kemik hastalığı ya daMermer kemik hastalığı ya da

Albers Schönberg hastalığı olarak daAlbers Schönberg hastalığı olarak daAlbers Schönberg hastalığı olarak da Albers Schönberg hastalığı olarak da adlandırılır.adlandırılır.

Genetik geçişGenetik geçişGenetik geçişGenetik geçiş

İ f l l l fİ f l l l fİnfantil malign tip: otozomal resesifİnfantil malign tip: otozomal resesif

İntermediate tip: otozomal resesifİntermediate tip: otozomal resesif

Relatif benign tip:otozomal dominantRelatif benign tip:otozomal dominantRelatif benign tip:otozomal dominantRelatif benign tip:otozomal dominant

Hafif dominant formHafif dominant formHafif dominant formHafif dominant form

kl k h lkl k h lGeç çocukluk döneminde teşhis edilir.Geç çocukluk döneminde teşhis edilir.

Kolaylıkla kırılabilen yoğun kemiklerle Kolaylıkla kırılabilen yoğun kemiklerle k kt i di (K k d ğ l di ik kt i di (K k d ğ l di ikarakterizedir. (Kırık değerlendirmesine karakterizedir. (Kırık değerlendirmesine bağlı tanı oranı % 24, kırık öyküsü % 67)bağlı tanı oranı % 24, kırık öyküsü % 67)ğ yğ y

Genellikle hematolojik problemGenellikle hematolojik problemGenellikle hematolojik problem Genellikle hematolojik problem görülmez.görülmez.

İntermediate resesif formİntermediate resesif formİntermediate resesif formİntermediate resesif formG llikl h t ilk 10 l d t lG llikl h t ilk 10 l d t lGenellikle hayatın ilk 10 yılında tanı alır.Genellikle hayatın ilk 10 yılında tanı alır.

İnfantil forma göre daha hafif seyreder.İnfantil forma göre daha hafif seyreder.

Hastaların bir kısmında karbonik anhidraz llHastaların bir kısmında karbonik anhidraz llHastaların bir kısmında karbonik anhidraz ll Hastaların bir kısmında karbonik anhidraz ll enzimi eksikliği vardır.enzimi eksikliği vardır.

İnfantil otozomal resesif formİnfantil otozomal resesif formnfant l otozomal reses f formnfant l otozomal reses f form

Süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde Süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde teşhis edilir.teşhis edilir.Kemik rezorpsiyonunda bir defekte bağlı kolay Kemik rezorpsiyonunda bir defekte bağlı kolay kırılan yoğun kemikler söz konusudur.kırılan yoğun kemikler söz konusudur.y ğy ğKafa büyük, kemikler sklerotiktir.Kafa büyük, kemikler sklerotiktir.Hepatosplenomegali mevcutturHepatosplenomegali mevcutturHepatosplenomegali mevcuttur.Hepatosplenomegali mevcuttur.Kemik sklerozuna bağlı körlük, sağırlık, kranial Kemik sklerozuna bağlı körlük, sağırlık, kranial si i f l l i ö ül bilisi i f l l i ö ül bilisinir felçleri görülebilir.sinir felçleri görülebilir.Kemik sklerozuna bağlı pansitopeni gelişir. Kemik sklerozuna bağlı pansitopeni gelişir. Çoğunlukla aile hikayesi mevcuttur.Çoğunlukla aile hikayesi mevcuttur.

İnfantil resesif formİnfantil resesif formİnfantil resesif formİnfantil resesif form

l f l l k ll f l l k lMiyelofitiziye bağlı lökoeritroblastozMiyelofitiziye bağlı lökoeritroblastozAğır makrositer anemiAğır makrositer anemiAğır makrositer anemiAğır makrositer anemiRetikülositozRetikülositozGözyaşı hücreleri, eritroblastlar ve Gözyaşı hücreleri, eritroblastlar ve immatür myeloid hücrelerden oluşan immatür myeloid hücrelerden oluşan mmatür my o hücr r n o uşanmmatür my o hücr r n o uşanlökositozlökositozHb F artm şt rHb F artm şt rHb F artmıştırHb F artmıştır

İnfantil resesif formİnfantil resesif formİnfantil resesif formİnfantil resesif formK ikl d di l l ğ d l ş k ikK ikl d di l l ğ d l ş k ikKemiklerde diploe aralığı daralmış, kemik Kemiklerde diploe aralığı daralmış, kemik iliği kavitesi azalmışiliği kavitesi azalmışİİKİ aspirasyonu güçKİ aspirasyonu güç

Kİ biyopsisinde dar meduller kavite,Kİ biyopsisinde dar meduller kavite,Kİ biyopsisinde dar meduller kavite, Kİ biyopsisinde dar meduller kavite, fibrozis, hiposelülerite, iğ hücreli ( spindle fibrozis, hiposelülerite, iğ hücreli ( spindle cell) stroma görülürcell) stroma görülürcell) stroma görülürcell) stroma görülürOsteoblast ve osteoklastlar bol miktardaOsteoblast ve osteoklastlar bol miktardaEk t d ll h t HSMEk t d ll h t HSMEkstrameduller hematopoez HSM Ekstrameduller hematopoez HSM hipersplenizm pansitopeni ve hipersplenizm pansitopeni ve h li ik ih li ik ihemolitik anemihemolitik anemi

lk l f l l İlk l f l l İWalker normal farelerden alınan Kİ ve Walker normal farelerden alınan Kİ ve dalak hücrelerinin osteopetrotik farelerde dalak hücrelerinin osteopetrotik farelerde ppnormal kemik yapılanmasına, osteopetrotik normal kemik yapılanmasına, osteopetrotik olanlardan alınan hücrelerin ise normalolanlardan alınan hücrelerin ise normalolanlardan alınan hücrelerin ise normal olanlardan alınan hücrelerin ise normal farelerde osteopetrozise yol açtığını farelerde osteopetrozise yol açtığını göstermişgöstermişgöstermiş.göstermiş.

Osteoklastlar hemopoetik kök Osteoklastlar hemopoetik kök hü l i d kök l k ik iliğihü l i d kök l k ik iliğihücrelerinden köken alır kemik iliği hücrelerinden köken alır kemik iliği nakli küratiftir.nakli küratiftir.

Ağır otozomal resesif osteopetrozisAğır otozomal resesif osteopetrozisAğır otozomal resesif osteopetrozis Ağır otozomal resesif osteopetrozis multigenik bir hastalık. Neden olarak multigenik bir hastalık. Neden olarak pek çok gen tanımlanmış Ağır formunpek çok gen tanımlanmış Ağır formunpek çok gen tanımlanmış. Ağır formun pek çok gen tanımlanmış. Ağır formun oluşmasından en az iki ya da daha fazla oluşmasından en az iki ya da daha fazla

llgen sorumlu.gen sorumlu.

TedaviTedaviTedaviTedaviS t tikS t tikSemptomatikSemptomatik

TransfüzyonTransfüzyonyyİnfeksiyonla mücadeleİnfeksiyonla mücadeleKalsitriol (efektif değil)Kalsitriol (efektif değil)Kalsitriol (efektif değil)Kalsitriol (efektif değil)Eritropoetin ?Eritropoetin ?Kortikosteroidler ?Kortikosteroidler ?

KüratifKüratifKüratifKüratifKemik iliği transplantasyonuKemik iliği transplantasyonu

Corrina McMahon, Andrew Will, Peiyi HU, Gul N. Shah William S Sly Owen P Smith Bone marrowShah, William S. Sly, Owen P. Smith. Bone marrowtransplantation corrects osteopetrosis in the carbonic anhydrase ll deficiency.Blood. 2001; 97 : 1947-1950

İrlanda’da karbonik anhidraz ll eksikliği olan akraba 2 çocuğa (9 ve 4 aylık) allojenik KİT yapılmış2 çocuğa (9 ve 4 aylık) allojenik KİT yapılmış, osteopetrozis düzelmiş, uzun süreli takipte serebral kalsifikasyon gecikmiş, görme ve işitme kayıpları stabilize olmuş ancak renal tubuler asidoza herhangi bir etkisi olmamış.

PrognozPrognozPrognozPrognoz

İ f l l lİ f l l lİnfantil malign osteopetrozisli İnfantil malign osteopetrozisli hastaların çoğu kemik iliği yapılmazsa hastaların çoğu kemik iliği yapılmazsa ç ğ ğ y pç ğ ğ y psütçocukluğu ve erken çocukluk sütçocukluğu ve erken çocukluk döneminde ölürlerdöneminde ölürlerdöneminde ölürler.döneminde ölürler.33 hastada yapılan bir çalışmada median 33 hastada yapılan bir çalışmada median ğ k l 4 l 6 d ğk lğ k l 4 l 6 d ğk lsağ kalım 4 yıl, 6 yaşında sağkalım sağ kalım 4 yıl, 6 yaşında sağkalım

olasılığı % 30 bulunmuş.olasılığı % 30 bulunmuş.ğğ30 yaşın üzerinde hiç olgu bildirilmemiş.30 yaşın üzerinde hiç olgu bildirilmemiş.

Prenatal tanıPrenatal tanıPrenatal tanıPrenatal tanı

İlk k f l lİlk k f l lİlk kez 1943’de radyografi ile yapılmış.İlk kez 1943’de radyografi ile yapılmış.Günümüzde ultrason ile artmış kemikGünümüzde ultrason ile artmış kemikGünümüzde ultrason ile artmış kemik Günümüzde ultrason ile artmış kemik dansitesi, kırıklar, makrosefali, dansitesi, kırıklar, makrosefali, hidrosefali tespit edilip grafihidrosefali tespit edilip grafihidrosefali tespit edilip grafi hidrosefali tespit edilip grafi ile de teyid edilmektedir.ile de teyid edilmektedir.yyMoleküler tanı yöntemleri hastalığın Moleküler tanı yöntemleri hastalığın tespit edildiği ailelerde kullanılırtespit edildiği ailelerde kullanılırtespit edildiği ailelerde kullanılır.tespit edildiği ailelerde kullanılır.

Retiküler disgenezi Retiküler disgenezi gg(alökositozla birlikte alenfoplazi)(alökositozla birlikte alenfoplazi)

f l l k lf l l k lNötrofil ve monositlerin konjenital Nötrofil ve monositlerin konjenital yokluğuyokluğuy ğy ğLenfopeniLenfopeniN l it itN l it itNormal eritrosit sayısıNormal eritrosit sayısıNormal veya düşük trombosit sayısıNormal veya düşük trombosit sayısıNorma ya üşü trom os t say sNorma ya üşü trom os t say sSelüler ve humoral immunite bozukluğu Selüler ve humoral immunite bozukluğu ile iden sütçocuklar n tan mlamak içinile iden sütçocuklar n tan mlamak içinile giden sütçocuklarını tanımlamak için ile giden sütçocuklarını tanımlamak için kullanılır.kullanılır.

Genetik geçişGenetik geçişGenetik geçişGenetik geçiş1959’d b i iki dü i k1959’d b i iki dü i k1959’dan beri iki düzine vaka 1959’dan beri iki düzine vaka bildirilmiştir.bildirilmiştir.Erkeklerde iki kat daha sık görülmüştür.Erkeklerde iki kat daha sık görülmüştür.3 kez kardeş bildirimi bir ikizde3 kez kardeş bildirimi bir ikizde3 kez kardeş bildirimi, bir ikizde 3 kez kardeş bildirimi, bir ikizde tanımlanması, bir akrabalık hikayesi tanımlanması, bir akrabalık hikayesi otozomal resesif geçişi düşündürürotozomal resesif geçişi düşündürürotozomal resesif geçişi düşündürür.otozomal resesif geçişi düşündürür.Genetik defekt tanmlanamamış.Genetik defekt tanmlanamamış.B h d d b b k h l ğB h d d b b k h l ğBir hastada annede böbrek hastalığı Bir hastada annede böbrek hastalığı nedeniyle azatioprin kullanma hikayesi nedeniyle azatioprin kullanma hikayesi mevcut ( kazanılmış! ).mevcut ( kazanılmış! ).

Fizik muayeneFizik muayeneFizik muayeneFizik muayeneDoğumda veya erken sütçocukluğundaDoğumda veya erken sütçocukluğundaDoğumda veya erken sütçocukluğunda Doğumda veya erken sütçocukluğunda enfeksiyon bulgularıyla ortaya çıkar.enfeksiyon bulgularıyla ortaya çıkar.G d ğ ğ l ğ 2500 ’dG d ğ ğ l ğ 2500 ’dGen. doğum ağırlığı <2500 gr’dır.Gen. doğum ağırlığı <2500 gr’dır.Muayenede lenf nodu ve tonsiller görülmez.Muayenede lenf nodu ve tonsiller görülmez.Muayenede lenf nodu ve tonsiller görülmez.Muayenede lenf nodu ve tonsiller görülmez.Radyografide timus gölgesi yoktur.Radyografide timus gölgesi yoktur.

d k k k l fd k k k l fOtopside timus bezi çok küçüktür, lenf Otopside timus bezi çok küçüktür, lenf nodları yoktur, dalak folikül içermez.nodları yoktur, dalak folikül içermez.y , çy , ç

Laboratuar bulgularıLaboratuar bulgularıLaboratuar bulgularıLaboratuar bulgularığ l f lğ l f lAğır lenfopeni ve granülositopeni mecut.Ağır lenfopeni ve granülositopeni mecut.

Anemi ve/veya trombositopeni görülebilir.Anemi ve/veya trombositopeni görülebilir.m y m p gm y m p gKİ hiposelüler, miyeloid ve lenfoid öncüllere Kİ hiposelüler, miyeloid ve lenfoid öncüllere rastlanmazrastlanmazrastlanmaz.rastlanmaz.Bazı vakalarda eritropoezde azalma Bazı vakalarda eritropoezde azalma ö ül bili bi h st d dis it pö ül bili bi h st d dis it pgörülebilir, bir hastada diseritropoez görülebilir, bir hastada diseritropoez

saptanmıştır.saptanmıştır.Bir hastada promiyelosit evresinde Bir hastada promiyelosit evresinde duraklama, birinde de aplastik kemik iliği duraklama, birinde de aplastik kemik iliği p ğp ğgörülmüştür.görülmüştür.

TedaviTedaviTedaviTedavi

kkSemptomatikSemptomatikEnfeksiyona yönelikEnfeksiyona yönelikEnfeksiyona yönelikEnfeksiyona yönelikDestek tedavisi (GDestek tedavisi (G--CSF CSF ??))

KüratifKüratifUygun donörden KİTUygun donörden KİTUygun donörden KİTUygun donörden KİT

B F b EB F b E Eff fEff fBujan W,Ferster A, Sariban E. Bujan W,Ferster A, Sariban E. Effect of Effect of recombinant human granulocyte colonyrecombinant human granulocyte colony--

l f l dl f l dstimulating factor in reticular dysgenesisstimulating factor in reticular dysgenesis..Blood, Sep. 1993; 82: 1684Blood, Sep. 1993; 82: 1684pp

İki yenidoğanda kullanılmış İlkinde 4 mcg/kgİki yenidoğanda kullanılmış İlkinde 4 mcg/kgİki yenidoğanda kullanılmış. İlkinde 4 mcg/kg İki yenidoğanda kullanılmış. İlkinde 4 mcg/kg 14 gün ,diğerinde önce 5, sonra 30mcg/kg 14 gün ,diğerinde önce 5, sonra 30mcg/kg toplam 40 gün kullanılmış Etki gözlenmemiştoplam 40 gün kullanılmış Etki gözlenmemiştoplam 40 gün kullanılmış. Etki gözlenmemiş.toplam 40 gün kullanılmış. Etki gözlenmemiş.

b B l d k lb B l d k lReubsaet LL, Boelens JJ, Rademaker C, Smal Reubsaet LL, Boelens JJ, Rademaker C, Smal J, Wuffraat NM.J, Wuffraat NM. Successful cord blood Successful cord blood

l d dl d dtransplantation in a premature and dysmature transplantation in a premature and dysmature neonate of 1700 g with reticular dysgenesisneonate of 1700 g with reticular dysgenesis

Hastaya 2 ve 8 aylıkken 2 kez unrelatedHastaya 2 ve 8 aylıkken 2 kez unrelatedHastaya 2 ve 8 aylıkken 2 kez unrelated Hastaya 2 ve 8 aylıkken 2 kez unrelated donörden kordon kanı transplantasyonu donörden kordon kanı transplantasyonu yapılmış, tam donör kimerizmi ile takibe alınmış.yapılmış, tam donör kimerizmi ile takibe alınmış.yap lm ş, tam donör k mer zm le tak be al nm ş.yap lm ş, tam donör k mer zm le tak be al nm ş.

Bertrand Y, Müller SM, Fisher A, Friedrich W.Bertrand Y, Müller SM, Fisher A, Friedrich W.Bertrand Y, Müller SM, Fisher A, Friedrich W.Bertrand Y, Müller SM, Fisher A, Friedrich W.Reticular dysgenesis: HLA nonReticular dysgenesis: HLA non--identical bone identical bone marrow transplants in a series of 10 patientsmarrow transplants in a series of 10 patientsmarrow transplants n a ser es of 0 pat entsmarrow transplants n a ser es of 0 pat entsBone Marrow Transplant. 2002 May; 29 (9): Bone Marrow Transplant. 2002 May; 29 (9): 759759--6262759759 6262

19791979 1999 d 10 h KİT l1999 d 10 h KİT l19791979--1999 arasında 10 hastaya KİT yapılmış, 1999 arasında 10 hastaya KİT yapılmış, 5’inde ikinci kez gerekmiş. 5 hastada busulfan 5’inde ikinci kez gerekmiş. 5 hastada busulfan

ikl f f idd l d h ğikl f f idd l d h ğve siklofofamidden oluşan daha yoğun ve siklofofamidden oluşan daha yoğun conditioning rejim uygulanmış, bunlardan 3’ü conditioning rejim uygulanmış, bunlardan 3’ü ğl ğ k D h h fif d hiğl ğ k D h h fif d hisağlığına kavuşmuş. Daha hafif ya da hiç sağlığına kavuşmuş. Daha hafif ya da hiç

conditioning rejim alanlar yaşamamış.conditioning rejim alanlar yaşamamış.

PrognozPrognozPrognozPrognoz

k l l lk l l lKemik iliği transplantasyonu yapılamazsa Kemik iliği transplantasyonu yapılamazsa hastaların çoğu yaşamın ilk 6 ayında hastaların çoğu yaşamın ilk 6 ayında ç ğ y ş yç ğ y ş yenfeksiyondan ölür.enfeksiyondan ölür.