Osteoporotikus törések megelőzése denosumabbal

Hosszú távú eredmények

Dr. Takács IstvánSE I.sz. Belgyógyászati Klinika

Az előadás Amgen felkérésre készült

Osteoporosis következményei

Csípőtáji Csigolya Csuklóklinikai

Rizikó(%)Nő 14 11 13Férfi 3 2 2

Törés/év USA 400,000 270,000 330,000Kórházi kezelés(%) 100 2-10 22Túlélési százalék 0,83 0,82 1,00

Cooper. Primer. ASBMR 5th Ed 2004

Magyarországon a csípőtáji törés miatti műtétet követő 4 hónapon belül a betegek negyede, egy éven belül egy harmada hal meg.

a töréssel összefüggésbe hozható közvetlen halálozás 25 %Kazar G, Orvosi hetilap. 1997;138:3173-3177

2011-ben az USA-ban 316 000 kórházi ellátást igényelt a csípőtáji törés. Ennek összköltsége közel 5 milliárd dollár volt

Torio CM, 2011. In: Quality AfHRa ed. Rockville, MD: HCUP Statistical Brief #160; 2013

Magyarországon a csípőtáji törés elsődleges ellátása 1-1,5millió forint egészségügyi kiadást jelent, de a szövődményekellátásával és a szükséges rehabilitációval ez az összeg 6 millióforint fölé is emelkedhet

Sebestyen A, Orvosi hetilap. 2006;147:1129-1135

Halálozási kockázat fokozódásaDubbo Study*

Nő

2.2  (2.0‐2.3)1.8  (1.6‐2.1)1.6  (1.4‐1.8)

Férfi

3.2  (2.9‐3.4)3.7  (3.4‐3.9)1.8  (1.6‐1.8)

Törés típusa

CsípőtájiMegelőző vertebralisFriss vertebralis

Center JR et al. Lancet 1999; 353:878-882

* 5-yr prospective cohort study of residents > 60 yrs (n=4311)

Korábbi törések előrejelzik a következőt

Kanis JA, Bone 35:375-382

Trabecularis állományNagyobb felszín / térfogat

Az oszteoklasztok erodálják a hozzáférhető felszínt, eltávolítják a trabekulákat.

Cortocalis állományKisebb felszín / térfogat

Az oszteoklasztok alagutat képeznek a cortexen át, növelve a kortikális porozitást.

Csípőtáj szilárdságát elsősorban a corticalis csontállomány határozza meg

1. Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67–84; 2. Clarke B. Clin J Am Soc 2008;3:S131–S139; 3. Dempster DW. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism. 6th ed. 2006; p.7–11.; 4. Chavassieux P et al. Endocr Rev 2007; 28:151–164.

Az ideális osteoporosis elleni gyógyszer:

hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is

a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony

megőrzi hatékonyságát

FREEDOM vizsgálat felépítése

Nemzetközi, multicentrikus, nyílt, egykarú vizsgálat

Legfontosabb beválasztási kritériumok:• A FREEDOM vizsgálat befejezése (denoszumab vagy placebo kezelés)• Semmilyen más antiporotikus kezelés

FREEDOM vizsgálat KITERJESZTETT vizsgálat

Év

RANDOMIZÁCIÓ

Denoszumab 60 mg SC 6‐havonta

Placebo SC 6‐havonta

N = 7808

0 1 2 3

Kalcium ésD-vitamin

10

Hosszú távú kezelés(Denoszumab kezelés a FREEDOM vizsgálatban)

N = 2343

N = 4550

De Novo (placebo kezelés a FREEDOM vizsgálatban) N = 2207

Denoszumab 60 mg SC 6‐havonta

Denoszumab 60 mg SC 6‐havonta

1 2

4 5

Adaptálva: Papapoulos et al, JBMR, 2012 Mar;27(3):694‐701

hatékony a primer törés megelőzésben

A denoszumab minden vizsgált régióban csökkentette a törési rizikót a 36 hónap során

Fázis 3: FREEDOM vizsgálat

RR = risk reductionCummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756‐765.

PlaceboDenoszumab

RR = 40%P = 0,04

RR = 20%P = 0,01RR = 68%

P < 0,001

Elsődleges végpont

Inci

denc

ia a

36.

hón

apná

l (%

)

hatékony a primer törés megelőzésben

hatékony a szekunder törés megelőzésben

Törések száma korábban törött betegeknél a FREEDOM vizsgálat 36. hónapjában

Papapoulos ECCEO 2014

Törések száma korábban törött betegeknél a FREEDOM vizsgálat 36. hónapjábana kor függvényében

Papapoulos ECCEO 2014

hatékony a szekunder törés megelőzésben

Az ideális osteoporosis elleni gyógyszer:

hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is

a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony

megőrzi hatékonyságát

A DMAB a cortikális és a trabekuláris csontokon is hatékony

*p < 0.0001 for denosumab compared with baseline and placebo † p < 0.05 for placebo compared to baseline

*PlaceboDenosumab

BMDszázalékos változása a kiin

dulási értékhe

z képe

stA 

36 hón

ap so

rán

0

2

4

6

10

‐2

8

*

Lumbalis csigolyák Trochanter Teljes csípő Femur nyak 1/3 Radius

*

*

*

9,4%

7,1%

4,8%

3,9%

2,2%0,2% -0,8% -1,1% -0,9% -1,2%

TrabekulárisKortikális

† † † †

Bolognese MA, et al. J. Clin. Densitom. 2012, DOI: 10.1016/j.jocd.2012.02.006, e-pub ahead of print

A DMAB a femur nyakon is csökkenti a kortikális porozitást

–1.8% (inner transitional zone), –5.6% (outer transitional zone), –7.9% (compact-appearing cortex)

(all p<0.001).

Kortikális porozitás változása pozitívan korrelált a szérum CTX-el (p=0.017)

és

negatívan korrelált a csontszilárdsággalFEA (p=0.027)

Abstract of Roger M. Zabaze et al, oral presentation 1065, ASBMR 2013

Denoszumab vagy alendronát és a csont szerkezete ‐ vizsgálat elrendezése

Csont szerkezet pilot vizsgálat

Denoszumab 60 mg 6 havonta egyszer (Q6M)Placebo Alendronát helyett hetente egyszer(QW)

Alendronát 70mg QW Placebo Denoszumab helyett Q6M

Randomizáció1:1:1

Placebo Denoszumab helyett Q6M Placebo Alendronát helyett QW

12 hónap

Seeman E. et al J Bone Miner Res (2010) ;25:1886-1894

KIINDULÁS

SCREENING

KEZELÉS

VÉGE

Multicentrikus, kettős‐vak, aktív‐kontrollos vizsgálat

Beválasztott betegek: 247 posztmenopauzás nő T‐score a lumbális gerincen vagy teljes csípőn 

2,0 és 3,0 közötti

Végpontok: Kortikális vastagság %‐os változása a kiindulásihoz 

képest Teljes, kortikális és trabekuláris vBMD %‐os változása Trabekulák száma, vastagsága, és elkülönülés Biztonságosság

Kortikális vBMD

Nagyobb kortikális BMD növekedés a radiuson (HR‐pQCT)Csont szerkezet pilot vizsgálat

*P < 0,001 vs placebo†P < 0,02 vs alendronát

Száz

alék

os v

BM

D v

álto

zás

12

hóna

pnál

a k

iindu

lási

hoz

képe

st

Az értékek LS átlagként jelennek meg (95% CI)Adaptálva: Seeman E. et al JBMR (2010) ;25:1886-1894

Trabekuláris vBMDTeljes vBMD

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

-1,6

-1,4

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab

*

*

*

*

††

*

Pbo=placeboAln=alendronátDmab= denoszumab

DMAB és a biszfoszfonátok eloszlása

A biszfoszfonátok csontrendszeri eloszlásának sematikus megjelenítése 1-3

1. Baron R et al, Bone 2011;48: 677-692. 2. Kimmel DB J Dent Res 2007;86:1022-10333. Masarachia P, et al. Bone 1996;19:281-290. 4. Kostenuik PJ, et al. J Bone Miner Res 2009;24:182-195

Trabecular bone

A denoszumab csontrendszeri eloszlásának sematikus megjelenítése1,4

Kontroll Denoszumab

Blood Vessel

Tibial Cortex

Ovarectomia után placebo (n=20) vagy 25 mg/kg denosumab (n=14) kezelést

kaptak 16 hónapon át. (klinikai dózis 25*)

Fluorokróm jelölést alkalmaztak a 6., 12., és a 16. hónapban.

Mind a csontbontás, mind a csontépítés nagyon alacsony értékre csökkent,

ennek ellenére a BMD 5,9%-kal nőtt a 6. hónapra és 11,3%-kal nőtt a 16. hónapra

Abstract of Ominsky M et al oral poster presentation LB-MO30, ASBMR 2013

Cynomolgus monkeys

Macaca fascicularis

Rákevő makákó

A mechanikai terhelésnek leginkább kitett endocorticálison kifejezett csontképzést mutattak ki

Abstract of Ominsky M et al oral poster presentation LB-MO30, ASBMR 2013

Az ideális osteoporosis elleni gyógyszer:

hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is

a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony

megőrzi hatékonyságát

8 éves DMAB kezelés hatása a lumbális gerinc denzitásra és a vertebrális törések számára

8 éves DMAB kezelés hatása a femur denzitásra és a non-vertebrális törések számára

FREEDOM vizsgálatban azon betegek százalékaakik elértek egy adott BMD értéket

ASBMR 2014 Abstract (Pub ID: 049174)

A denosumab:

hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is

a trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony

megőrzi hatékonyságát

Osteoporotikus törések megelőzése denosumabbal

Hosszú távú eredmények

Dr. Takács IstvánSE I.sz. Belgyógyászati Klinika

Az előadás Amgen felkérésre készült

Rövidített alkalmazási előírás

Alkalmazás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást!Prolia (denoszumab) 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőbenTerápiás javallatok Osteoporosis kezelése – csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett – postmenopausában lévő nők esetében, valamint férfiak esetében. A Prolia szignifikánsan csökkenti a csigolyatörések, a non‐vertebralis és a csípőtáji törések kockázatát postmenopausában lévő nőknél. A hormon‐ablációval összefüggő csontvesztés kezelése csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett prostata‐carcinomás férfiak esetében. Hormon‐ablációban részesülő prostata‐carcinomás férfiakban a Prolia szignifikánsan csökkenti a csigolyatörések kockázatát.Adagolás és alkalmazás A Prolia ajánlott adagja 60 mg, amelyet 6‐havonta egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a felkarba kell beadni. A betegek számára biztosítani kell a megfelelő kalcium‐ és D‐vitaminpótlást. Gyermekek A Prolia alkalmazása gyermekkorú (18 évesnél fiatalabb) betegeknél nem javasolt, mivel a Prolia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. A RANK/RANK ligand (RANKL) gátlása az állatkísérletekben a csontok növekedésének gátlásával és a fogak áttörésének hiányával járt együtt. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. A beadást az injekciózási technikákban megfelelően képzett személynek kell végeznie. Ellenjavallatok Hypocalcaemia. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fontos azonosítani azokat a betegeket, akiknél a hypocalcaemia kockázatot jelent. A kezelés elkezdése előtt a hypocalcaemiát megfelelő kalcium‐ és D‐vitamin‐bevitellel korrigálni kell. Hypocalcaemiára hajlamos betegek esetében ajánlott a kalciumszint klinikai monitorozása minden adag előtt, az első adag beadását követő két héten belül. Amennyiben a kezelés alatt bármilyen, hypocalcaemiára utaló tünet jelentkezik, a kalciumszintet meg kell határozni. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy jelentsék a hypocalcaemiára utaló tüneteket. A Prolia‐t kapó betegeknél kórházi kezelést igénylő bőrfertőzések (mindenekelőtt cellulitis) alakulhatnak ki. Az állcsont osteonecrosis (ONJ) ismert kockázati tényezői közé tartozik az előzetes biszfoszfonát‐kezelés, az idősebb életkor, az elégtelen szájhigiénia, az invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások, implantációk, szájsebészeti műtétek) és társbetegségek (pl. fennálló fogászati betegség, vérszegénység, véralvadási zavar, fertőzés), a dohányzás, a csont‐laesiókkal járó daganatos betegség, egyidejű kezelések (pl. kemoterápia, érújdonképződés‐gátló biológiai készítmények, kortikoszteroidok, a fej‐nyaki régió sugárkezelése). A kezelés megkezdése előtt fontos felmérni a beteg ONJ‐ra vonatkozó kockázati tényezőit. Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél egyidejű kockázati tényezők állnak fenn, a Prolia‐kezelés megkezdése előtt ajánlott a fogászati kivizsgálás és a szükséges megelőző fogászati beavatkozások elvégzése. Fel kell hívni a betegek figyelmét a helyes szájápolás és a rendszeres fogorvosi ellenőrzések fontosságára és arra, hogy a Prolia‐kezelés ideje alatt azonnal jelentsenek bármilyen szájüregi tünetet, pl. mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot. A kezelés során a betegeknél lehetőség szerint kerülni kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknél a Prolia‐kezelés során állcsont osteonecrosis alakul ki, a fogászati műtét súlyosbíthatja azt. Azoknak az adott betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvos és az ONJ kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szoros együttműködésével kell kialakítani. Mérlegelni kell a kezelés átmeneti felfüggesztését mindaddig, amíg az állapot elmúlik, és az elősegítő kockázati tényezők mérséklődnek, ahol ez lehetséges. Prolia‐val kezelt betegeknél atípusos femur‐töréseket jelentettek. Ez előfordulhat csekély trauma hatására vagy trauma nélkül is a combcsont subtrochantericus és diaphysealis régiójában. Azoknál a Prolia‐val kezelt betegeknél, akiknek femur diaphysis törése van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Azoknál, akiknél fennáll az atípusos femur‐törés gyanúja, a beteg előny/kockázat arányának egyedi értékelése alapján fontolóra kell venni a Prolia‐kezelés abbahagyását. A betegeket tájékoztatni kell, hogy az új vagy szokatlan comb‐, csípő‐ vagy lágyékfájdalomról számoljanak be. Az ilyen tünetekkel jelentkező betegeknél vizsgálni kell az inkomplett femur‐törést. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz természetes gumit (egy latex‐származékot) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A Prolia‐val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, denoszumabot tartalmazó gyógyszerrel kezelni (a csontrendszert érintő események megelőzésére, szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő felnőtteknél). A súlyos vesekárosodásban (kreatinin‐clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialízis‐kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A hypocalcaemia és az azt kísérő parathormonszintemelkedés kialakulásának kockázata a vesekárosodás súlyosságának növekedésével fokozódik. Ezeknél a betegeknél különösen fontos a megfelelő kalcium‐ és D‐vitamin‐bevitel, valamint a kalciumszint rendszeres ellenőrzése. Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések: A készítmény szorbitot tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél a Prolia nem alkalmazható.Termékenység, terhesség és szoptatás Alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a kezelés előnyét a nőre nézve. Nincsenek adatok a denoszumabnak az emberi termékenységre kifejtett hatásáról.Nemkívánatos hatások, mellékhatások Osteoporosisban szenvedő betegeknél és hormon‐ablációban részesülő emlő‐ vagy prostata‐carcinomás betegeknél jelentett mellékhatások: Nagyon gyakori: végtagfájdalom, csont‐ és izomrendszeri fájdalom; Gyakori: húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, ischialgia, cataracták, székrekedés, hasi discomfort, bőrkiütés, eczema; Nem gyakori: diverticulitis, cellulitis, fülfertőzés; Ritka: gyógyszer‐túlérzékenység, anaphylaxiás reakció, hypocalcaemia, állcsont osteonecrosis, atípusos femur‐törés.Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C ‐ 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. 

A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/10/618/003Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: 2015. január

Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását!

Kiadhatóság: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.Rendelhetőség: Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény.

Kérjük, bármely gyógyszerrel kapcsolatos valamennyi feltételezett nemkívánatos reakciót jelentsen az Országos Gyógyszerészeti Intézetnek (GYEMSZI‐OGYI) a www.ogyi.hu honlapon található on‐line bejelentő‐felületen keresztül, vagy a honlapról letölthető mellékhatás‐bejelentő lapon, mely visszaküldhető levélben (GYEMSZI‐OGYI, 1372 Budapest, Pf. 450), faxon (+36 1 886 9472), vagy e‐mailben (adr.box@gyemszi.hu), vagy az Amgen helyi képviseletének a +36 1 354 4700 telefonszámon, illetve a +36 80 981 363‐as faxszámon.