Upload
olinda
View
267
Download
3
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Otoimmün Romatizmal Hastalıklar Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları Kollajen Doku Hastalıkları. Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Romatoloji BD. Diffüz Bağ Dokusu hastalıkları: Ortak Özellikler. Klemperer-Pollack Behr 1941 (kollajenoz) İnflamasyon ön planda - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Otoimmün Romatizmal HastalıklarDiffüz Bağ Dokusu Hastalıkları
Kollajen Doku Hastalıkları
Murat İnançİstanbul Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları ADRomatoloji BD
Diffüz Bağ Dokusu hastalıkları: Ortak Özellikler
• Klemperer-Pollack Behr 1941 (kollajenoz)• İnflamasyon ön planda• Kronik karakter• Sistemik tutulum• Otoimmünite-otoantikorlar• Kompleks patogenez (kalıtsal ve çevresel faktörler)• İmmünosupresif tedaviye yanıt• Morbidite ve mortalitede artış
Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları• Romatoid artrit• Juvenil romatoid artrit (juvenil kronik artritler)• Sistemik lupus eritematozus• Sistemik skleroz (skleroderma)• Sjögren sendromu (Primer Sjögren hastalığı)• Çakışma (“overlap”) sendromları
– Farklılaşmamış bağ dokusu hastalığı, mikst bağ dokusu hastalığı• İnflamatuar kas hastalıkları
– Polimiyozit– Dermatomiyozit– İnklüzyon cisimli miyozit
Diffüz Bağ Dokusu Hastalıkları-2
• Vaskülitler– Takayasu arteriti– Dev hücreli arterit (temporal
arterit)– Poliarteritis nodoza (klasik)– Kawasaki hastalığı– Wegener granülomatozu– Churg-Strauss sendromu– Mikroskopik polianjiit– Kriyoglobulinemi– Aşırı duyarlılık vaskülitleri
(Henoch-Scönlein purpurası)– Behçet hastalığı
• Polimiyalji romatika• Pannikülit (Weber Christian)• Eritema nodozum• Tekrarlayan polikondrit• Diffüz eozinofilik fasiit• Erişkin Still hastalığı
SLE: Tanım
• Etyolojisi bilinmeyen kronik multi-sistemik, otoimmün bir hastalıktır
• Klinik ve laboratuar özellikleri heterojendir• Seyir ve prognoz değişkendir, alevlenme ve
remisyon (sessiz) dönemleri• B-hücre hiperaktivitesi, otoantikorlar• İmmün kompleks birikimi• immün aracılı doku hasarı• Canis lupus: kurt (latin)
SLE: Epidemiyoloji• Erişkinde kadınlarda sık
– (8-9/1) – puberte-menopoz 15/1– Juvenil-postmenopozal 2/1
• En sık 15-44 yaş arasında• Afrikalı Amerikalı ve
Asyalılarda sık• Afro-Amerikan ve İspanyol
asıllılarda şiddetli (sosyoekonomik faktör)
• Sıklıkta artış?• Sağkalımda artış• Hafif formların tanınması
• Prevalans/İnsidans (100,000)– USA 52-124/1-5 – İsveç 42/5– Fransa 40/5– İtalya 71– İspanya 91– Japon 28/3– İngiltere 21/3 (beyaz)
48/10 (Asya)93 (Çin)159/22 (Afro-
karayip)
Danchenko, Lupus 2006Cecil, 2008
SLE Gelişiminde Etkili Faktörler• Güneş ışığı (UV)• İlaçlar
– (>100, prokainamid, hidralazin, IFN-, anti-TNF)• Epstein-Barr virus• Apoptoz bozuklukları• Sitokin değişiklikleri• Genetik faktörler• Cinsiyet hormonları
– (X-kromozom epigenetik mod., doz etkisi)• Diğer çevre faktörleri ?
D’Cruz, Lancet 2007
SLE: Genetik • Monozigot ikizlerde konkordans (%14-57)• Kompleman yolu genleri (C1, C2, C4A)
– Apoptotik hücre klirensinde azalma– İmmün-kompleks çözünürlüğünde azalma
• IRF5 (interferon regülatör faktör), TYK2 (tirozin-kinaz 2)– Tip I interferon yolu
• MHC Sınıf II DR2, DR3– Otoantikor üretimi
• Fc reseptör genleri– İmmün kompleks klirensinde bozukluk
• T-hücre aktivasyonu genleri (PDCD-1, PTPN22)• Sitokin genleri (TNF)• MBL (mannoz bağlayan lektin)• CRP
Cecil 2008
SLE: Hormonal Faktörler
• Kadın > Erkek (9/1)• Kadınlarda insidans doğurgan çağda yüksek, menopozdan
sonra azalır• Erkeklerde başlangıç yaşında eşit dağılım • Menstrüel siklusa uygun hastalık alevlenmesi
Rose-Pillsbury, Ann Intern Med 1944
• Eksojen östrojen– Oral kontraseptif “Nurses Health Study” 1.9X– Replasman tdv. (SELENA) alevlenme/ tromboz (aFL+)
D’Cruz, Lancet 2007
SLE-Cinsiyet Hormonları
• Over yetersizliğinde alevlenmede azalmaMok, A&R 1999
• Klinefelter sendromu (47 XXY) - SLE• Gebelikte hastalık alevlenmesi
Ruiz-Irastorza, Lupus 2004
SLE:Patogenez
• Otoantijenlerin farkedilmesinin artması• Otoimmünite• İmmün aracılı doku ve organ hasarı• Doğal (innate) immünitenin başlatıcı etkisi
– TLR (Toll-like, gişe reseptörleri)
SLE: Otoantikor Çeşitliliği
• >135 farklı otoantikor• ANA, anti-DNA• Çok sayıda otoantikor az sayıda hastada +• Hastalık aktivitesi (anti-dsDNA)• Klinik bulgu (anti-Ro, anti-ribozomal P)• Özgül olmayan çok sayıda otoantikor (anti-Scl 70)• Patojenik (ateş) – epifenomen (duman)
Sherer Y, Seminars in A&R 2004Shoenfeld Y, Lupus 2006
SLE: Klinik Değerlendirmede Önemli Otoantikorlar
• ANA Tanı• Anti-dsDNA Tanı, aktivite• Anti-nükleozom Tanı, aktivite• Anti-Ro/La deri/neonatal/KKB• Anti-Sm/SnRNP Tanı• LA AFS • anti-kardiyolipin AFS• anti-2GP1 AFS
Sherer Y, Seminars in A&R 2004Schur P, Lahita 2004
SLE: ANA Tanı Değeri
• Duyarlılık % 93– Özgüllük Diğer Bağ Dok.(%) 49
Diğer romatizmal 75Sağlıklı 78Genel 57
• Genel toplum taraması için uygun değil• Seri ölçümlerin yararı bilinmiyor• Sağlıklı 1/80 % 13
1/320 3
Schur P, Lahita 2004
ANA Negatif Lupus
• Klinik SLE, otoantikorlar negatif• Duyarlılığı düşük testler• ANA negatif anti-ENA(+)• ANA negatif anti-dsDNA (+) %0-0.8• Kesitsel veriler
– Titre değişiklikleri– Tedavi etkisi
Schur P, Lahita, SLE 2004Kavanugh AE, A&R 2002;47:546
SLE: Klinik Bulgular
• Genel belirtiler (infeksiyona benzer)– Halsizlik– Kilo kaybı– Ateş– Artralji– Miyalji– Başağrısı– lenfadenopati
Cecil, 2008
SLE: Deri ve Mukoza
• Malar döküntü (%30-60)• Diskoid deri lezyonları
– Kafa derisi, yüz, kulak– İz bırakabilir, +alopesi– SLE dışında da görülebilir
• Alopesi – hastalık aktivitesi
• Lupus panniküliti (ağrılı nodüller)
• Subakut deri lupusu (anti-Ro)– Eritemli plaklar– Psorasis benzeri
• Mukoza ülserleri• Tırnak yatağında iskemi-infarkt• Livedo retikülaris• Peteşi, purpura, ürtiker
SLE: Kas-iskelet sistemi• Artralji• Erozif olmayan artrit
– pif, mkf, diz, el bileği• Jaccoud artropatisi
– Periartiküler doku hasarı• Osteoporoz (kortikosteroid)• Osteonekroz
– Kalça eklemleri• Miyozit• Miyopati (kortikosteroid)• Fibromiyalji
– yorgunluk/depresyon
Cecil, 2008
SLE: Böbrek Tutulumu 1
• Kötü prognoz göstergesi• Nefrit patogenezinde immün kompleksler (anti-DNA),
kompleman aktivasyonu, inflammasyon• Hematüri, proteinüri, GFR’de azalma• Damar lezyonları (antifosfolipid)
– Trombotik mikroanjiyopati– Ekstraglomerüler vaskülit
• Tubulointerstisyel tutulum (tubuler atrofi, inters.fibroz)• Hipertansiyon• Renal ven trombozu (Doppler) nefrotik snd.
SLE: Böbrek Tutulumu 2
• Değerlendirme– İdrar sedimenti (silendirüri), BUN, kr, albumin– İdrarda 24-saat protein, kr klirensi– Böbrek biyopsisi– Anti-dsDNA, C3
SLE: Böbrek Tutulumu 3
• Lupus nefriti sınıflandırması (2003)– Sınıf I minimal mesangial LN (sadece IF)– Sınıf II mesangial proliferatif LN– Sınıf III fokal LN (glom.< %50)
• A (aktif: fokal proliferatif LN)• A/C (aktif + kronik: fokal proliferatif + sklerozan LN)• C (kronik: fokal sklerozan LN)
– Sınıf IV diffüz LN (glom.>%50) EN SIK-KÖTÜ PROG.• S (A) aktif segmental: diffüz segmental prol. LN)• G (A) aktif global: diffüz global prol. LN• S (A/C) diffüz segm. prol. sklerozan LN• G (A/C) diffüz global prol. sklerozan LN• S (C) diffüz segm. sklerozan LN• G (C) diffüz global sklerozan LN
– Sınıf V membranöz LN (+ proliferatif olabilir) %10-20– Sınıf VI İleri sklerozan LN (> glom. %90)
Weening JJ, J Am Soc Nephrol 2003
SLE: Kardiyovasküler Sistem
• Perikardit – en sık, sessiz olabilir
• Kalp kapak lezyonları (nodüler) >%10– regürjitasyon
• Erken ateroskleroz (karotis plakları)– Mortalite 10 kat fazla
• Raynaud fenomeni– Nekroz
• Küçük damar (arter-arteriol-kapiller) vasküliti– Fibrinoid nekroz– Periungal lezyonlar, karın ağrısı, nöropsikiyatrik
SLE: Akciğer tutulumu• Plörit
– Eksuda• Pnömoni (nadir)• Alveolar hemoraji
• Pulmoner emboli• Pulmoner hipertansiyon
• Akciğerin büzüşmesi
Lupus, 2004
SLE: Nöropsikiyatrik Tutulum
• MSS– Aseptik menenjit– Serebrovask. hst. >%10– Demyelinizan snd.– Başağrısı– Kore– Miyelopati– Epilepsi >%5– Akut konfüzyon– Anksiete– Kognitif bozukluk– Ruh hali (mood) boz.– Psikoz <%10
• PSS– Guillain-Barrẻ snd– Otonom bozukluk– Mononöropati (tek-çoklu)– Miyasteni gravis– Kranyal nöropati– Pleksopati– Polinöropati
• MRI’da lezyon %20-70– Ak madde, infarkt, venöz tromboz, atrofi
ACR, A&R 1999;42:599
SLE: Çeşitli Klinik Problemler • Retina vasküliti, iskemi, nekroz• Gastrointestinal (mezenter) vaskülit• Peritonit• Pankreatit• Lupoid hepatit (KAH+ANA)• Lenfadenopati (Kikuchi hst.)• Hodgkin-dışı lenfoma riskinde artış• Splenomegali (soğan manzarası)
SLE: Hematolojik Bulgular
• Anemi (normokrom-normositik)– Coombs+, mikroanjiyopatik hemoliz– Anti-eritrosit
• Lökopeni-lenfopeni– Anti-lenfosit/nötrofil
• Trombositopeni (ITPSLE)– Anti-trombosit
• Anti-protrombin– Kanama
SLE: ARA/ACR Sınıflandırma Kriterleri
1- Yanakta döküntü (malar raş)2- Diskoid döküntü3- Güneş ışığına aşırı duyarlılığa bağlı deri döküntüsü4- Oral ülser (+nazofarengeal)5- Artrit (erozyon yapmayan- en az 2 eklem)6- Serözit (plörit-perikardit)7- Böbrek tutulumu (proteinüri 0.5g/gün - hücresel silendir)8- Nörolojik tutulum (Konvulziyon-Psikoz)
9- Hematolojik bozukluka) Hemolitik A. b) Lökopeni (4000/mm3)c) Lenfopeni (1500/mm3) d) Trombositopeni (100000/mm3)10- İmmünolojik bozukluka) LE hücresi ÇIKARTILACAKb) anti-dsDNAc) anti-Smd) BYP-Sy (6 ay, TPI/FTA negatif) (+ IgG/M antikardiyolipin ak veya Lupus antikoagülanı) aFL (+)11) ANA
A&R, 1997
Antifosfolipid Sendromu
• sık görülen otoimmün bir hastalıktır • Tromboz (nüks)- fetus kayıpları-otoantikorlar • DVT % 15-20• Toplumda DVT % 2-5 AFS + VT % 0.3-1• Genç inmeler 1/3• Tekrarlayan düşükler % 5-15• Antifosfolipid antikor pozitif olanlarda tromboz riski % 2.5/yıl
(Finazzi, 1996)
Roubey ASR, Clin Immunol 2004
AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Klinik
• Tromboz (arter-ven-küçük damar)– Dışlama: yüzeyel ven trombozu, damar duvarında
inflamasyon– Tromboz için ek risk faktörleri VAR/YOK
• Gebelik morbiditesi a) Fetus (normal) ölümü (≥ 10hft)
b) Prematüre (<34 hft) eklampsi-preeklampsi-plasenta yetersizliği
c) ≥ 3 Spontan abortus (<10 hft)
J Thromb Haemost 2006; 4: 295
AFS Sınıflandırma Kriterleri 2006: Laboratuar
• Lupus antikoagülanı (Int. Soc.Thromb. Haem.)• Antikardiyolipin IgG/IgM standart ELISA (orta/yüksek titre,
>40 GPL/MPL veya 99. persentil)• Anti-2-glikoprotein I antikoru IgG/IgM standart ELISA (99.
persentil)
En az 12 hafta ara ile (<5 yıl) iki kez veya daha fazla
J Thromb Haemost 2006; 4: 295
SLE ve Antifosfolipid Sendromu
• AFS en sık SLE ile birlikte bulunur • SLE’li hastalarda AFS ve aFL zamanla artar• SLE’de aFL %30-40, AFS % 10-20• PAFSSLE: nadir (<%2) ve geç (>10 yıl)• aFL (+) ve tromboz aktif SLE’de sık• İstanbul Tıp Fakültesi
– AFS 111– AFS + SLE 63 / 378 (%17)
Roubey ASR, Clin Immunol 2004Merril JT, SLE 2004
AFS: Kriter Dışı Klinik Özellikler
Kalp kapak hastalığıLivedo retikülarisTrombositopeniNefropatiNörolojik bulgular
Pulmoner hipertansiyonHemolitik anemi
J Thromb Haemost 2006; 4: 295 Wilson, Rheum Dis Clin N Am 2001
SLE: Tedavi• Hasta eğitimi• Kortikosteroidler• Antimalaryal ilaçlar• İmmünosupresif ilaçlar• IVIG• Plazmaferez• Rituksimab (anti-CD20)• Otolog Kök hücre transplantasyonu• Antikoagülan tedavi (Antifosfolipid snd)
SLE’de İmmunosupresif Tedaviler
• Siklofosfamid• Azathioprine• Mikofenolat mofetil• Metotreksat• Leflunomid• Siklosporin• Klorambusil
Dooley MA, Ginzler EM, Rheum Dis Clin N Am 2006
SLE: Biyolojik Tedaviler
• Anti-CD20 (rituksimab)– progresif multifokal lökoensefalopati
• insan Anti-CD20 (veltuzumab, ocrelizumab)• Anti-CD22 (epratuzumab)• Anti-BLyS/BAFF (belimumab)• Anti-IL-6R (tocilizumab)• CTLA4-Ig (CD86’ya bağlanır)
– CD28 (T-hc)-B7-ko-stimülasyon blokajı• TNF-antagonistleri (infliksimab, adalimumab, etanersept)
Ponticelli-Moroni, Pharmaceuticals 2010
Sistemik SklerozTanım ve Genel Özellikler
Deri ve iç organları tutannedeni bilinmeyen sistemikbir bağ dokusu hastalığıdır• Deri ve iç organlarda hücre
dışı matris birikimi (kollajen)• Özgül otoantikorlar • Damar fonksiyon ve yapı bozuklukları
Sistemik Skleroz (Skleroderma): Epidemiyoloji
• Prevalans 50-300/milyon, insidans 1-122/milyon K/E=3 (1-14)• Heterojen tanı/sınıflandırma kriterleri• Etnik değişkenlik, konkordans düşük (<%5 mono-dizigot)• ABD-Avustralya > Japonya-Avrupa (Güney > Kuzey) Yunanistan
154/milyon• Cochtaw kızılderili kabilesi - Oklahoma 4690/milyon
Chifflot, Semin AR, 2008
Sistemik Skleroz: Klinik Özellikler I Damar Bozuklukları
Raynaud fenomeni : Soğuk veya stresli ortamda parmaklar, kulaklar, burun ve dilde görülebilen renk
değişikliği epizodları+ Uyuşukluk, yanma, ağrı, karıncalanmaAkrosiyanoz : Sürekli soğuk, morarmış, terli el ve
ayaklarChillblain/pernio: nemli soğuk, SLE
Raynaud Fenomeni: Sınıflandırma
1- Primer Raynaud fenomeni (Raynaud hastalığı)2- Sekonder:
a) Sistemik Romatizmal Hastalıklarb) Meslek Hastalıkları : Vibrasyon, soğukc) İlaç/Kimyasal : Beta-bloker, oral kontraseptif,
bleomisin, vinblastin, cisplatin, vinil klorür, ergotamin
d) Tıkayıcı Arter Hastalıkları e) Hiperviskozite : Polisitemi, kriyoglobulinemi,
paraproteinemi, trombositoz, lösemi
Sekonder Raynaud Fenomeni II
a.nervoza endokardita-v fistül kronik aktif hepatit, RSD
karpaltünelsendromukarsinoid feokromositomahipotroidi fibromiyalji
Sistemik Skleroz: Deri Tutulumu
Erken dönem: deride ödem (el-parmakler)artralji, tutuklukkarpal tünel snd.
Skleroderma: eritem, kaşıntı, endurasyon hiper/hipopigmantasyonburun-dudaklarda incelmeağız açıklığında azalma
TelanjiektaziCilt altı kalsifikasyon
Sistemik Skleroz: Sınıflandırma Kriterleri
1. Majör kriter: Proksimal sklerodermamkf ve mtf eklemlerin proksimali + yüz, boyun, gövde genellikle bilateral
2. Minör kriterler: sklerodaktiliparmak uçlarında yara izleri veya yağ dokusu kaybıBilateral bazal akciğer fibrozu
Majör veya 2 minör kriter
Sistemik Skleroz Deri Tutulumuna Göre Sınıflandırma
A. Sistemik skleroz 1) Pre-skleroderma2) Yaygın deri tutulumlu3) Sınırlı deri tutulumlu4) Sklerodermasız
B. Lokal skleroderma1) Morfea (plak)2) Lineer skleroderma(Fibröz bantlar, baş bölgesi)
Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları I
Kilo kaybıHalsizlikAğız-göz kuruluğuHipotroidiEmpotans
Lokomotor sistemSabah tutukluğu,Poliartralji, poliartritTendon krepitasyonuFleksiyon kontraktürüKas güçsüzlüğü
(miyozit)Akroosteoliz
Sistemik skleroz: Organ tutulumları II Gastrointestinal sistem
Ağız: mikrostomiperiodontal m. kalınlaşma,
ağız hijyeni boz.Özofagus: yutma güçlüğü, regürjitasyon,
pirozis, odinofajimotilitede azalma2/3 distal özofagusta dilatasyon, GE sfinkter tonusunda azalmaerozif özofajit, striktür, kanama
İnce barsaklar: karın ağrısı, şişkinlik, ishal malabsorpsiyon
Kalın Barsaklar: divertikül gelişimi, anal inkontinans
Sistemik Skleroz: Organ Tutulumları III
Akciğer: Efor dispnesi, kuru öksürük(%70) İnterstisyel akciğer fibrozu
pulmoner hipertansiyon (eko)Kalp: Perikardit, ritm-ileti bozuklukları
kardiyomiyopatiBöbrek: Skleroderma (Akut) renal krizi
Hipertansiyon, Akut böbrek yet. Mikroanjiyopatik hemoliz Trombositopeni
Karaciğer: Primer bilyer siroz
Sistemik Skleroz ve PAH • PAH gelişimi gözden kaçabilir• Klinik belirtiler geç dönemde
ortaya çıkar• Efor dispnesi ve çabuk yorulma
• Anemi,akciğer/lokomotor/kalp tutulumu
• Prevalans %5-27 (Eko-Katater)• Prognoz
• Ciddi PAH mortalite ilişkisi belirgin (>50mmHg)
• Hastaların semptomlar• konusunda uyarılması
• Kardiyo-pulmoner risk faktörlerinin belirlenmesi
(sigara, reflü vb)
• Serolojik değerlendirme
• Tarama (PA, EKG, SFT-DLCO, Eko)
• Ekokardiyografi ile (yıllık) tarama
Denton CP, Rheum Dis Clin N Am 2003Steen V, A&R 2005
Proudman SM, Int Med J 2007;37:485Black CM, Rheumatology 2005;44:141Mukerjee D, Rheumatology 2004;43:461* British Cardiac Society Guidelines, Heart 2001**
Sistemik Skleroz: Laboratuar
GENELHipergammaglobulinemiAnemiRF (% 30)ANA (> % 90)anti-RNP (< % 20)
ÖZGÜLAnti-sentromerAnti-topoizomeraz I(anti-Scl 70)Anti-nükleolerAnti-RNA polimeraz I-IIIAnti-Pm/Scl
Skleroderma: Yaygın (Diffüz) Deri Tutulumu
• Raynaud fenomeni süresi kısa (<1 yıl)
• El-ayakta şişme• Akut (ağrı, halsizlik)• Eklem tutulumu, karpal
tünel sendromu• Tendon sürtünmesi• Erken deri tutulumu
(Gövde)• Geç telanjiektazi /
kalsinozis• İskemi (Parmak ucu
+dorsal pif)
• Erken iç organ tutulumu• Özofagus + barsak• Erken Akciğer• (Ağır fibrozis)
Aritmi, kardiyomiyopatiRenal kriz
• Anti-Scl 70, Anti-RNA polimeraz III
• Kapiller yıkım (“drop-out”)
LeRoy EC, J Rheumatol 1988Medsger TA Jr, 2003
Skleroderma: Sınırlı Deri Tutulumu dirsek ve dizlerin distali + yüz
• Erken/uzun süreli Raynaud fenomeni
• Parmaklarda şişme• Hafif artralji / halsizlik• Geç deri tutulumu (yüz-
eller) / yok• Telanjiektazi / Kalsinozis
sık• Parmak ucunda iskemi
• Özofagus tutulumu• Akciğer fibrozisi geri
planda• Pulmoner hipertansiyon• Anti-sentromer• Kapiller dilatasyon
LeRoy EC, J Rheumatol 1988Medsger TA Jr, 2003
Steen VD, Medsger TA, ARD 2007;66:940
Sklerodermada Sağkalım Analizi ve Ölüm Nedenleri
•Sağkalım son 30 yılda düzelmektedir•Global mortalite aynı fakat sklerodermaya bağlı ölümler azamıştır•Pulmoner hipertansiyon ve pulmoner fibrozis başlıca ölüm nedenleridir