INFOR.1VIASI IPTE~

PARADIGMA BARDEFEK RADIASI DOSIS RENDAH

Zubaidah AlatasPusat Teknologi Keselamatan dan Metrologi Radiasi - BATAN• Jalan Lebak Bulus Raya 49. Jakarta - 12440

PO Box 7043 JKSKL. Jakarta - 12070

• zalatas@batan,go,id

Gambar 1. Perubahan paradigma radiobiologi dosis rendahdari teori target ke teori non target.

bagaimana radiasi pengion dapat menyebabkanperubahan pada materi biologi. Ketiga paradigmayang dimaksud adalah ketidakstabilan genomik,efek bystander, dan respon adaptif yangmerupakan bagian penting dari respon molekul,sel dan jaringan tubuh terhadap radiasi pengion(Gambar 1).

Paradigma pertama, ketidakstabilangenomik, sangat berperan dalam induksi kanker.Di masa lalu, pemikirannya adalah bahwakerusakan DNA terjadi secara langsung akibatradiasi dosis rendah. Saat ini diketahui bahwa

berbagai perubahan atau kerusakan yang terjadidari sebuah sel yang terpapar radiasi akandiekspresikan pada beberapa generasi kemudian.Hal ini terjadi karena radiasi dapat menginduksiketidakstabilan genomik pada sel yangmenggambarkan peningkatan laju perubahanpada materi genetik baru yang mampu mengubahgenom stabil pada sel normal menjadi tidak stabilyang merupakan karakteristik sel kanker.Konsekuensi dari ketidakstabilan genomik akanterjadi beberapa waktu kemudian setelah paparan

PENDAHULUAN

Paradigma dalam radiobiologi yang selamaini diketahui adalah bahwa energi dari radiasiharus terdeposisi dalam inti sel untuk dapatmenimbulkan efek biologik sebagai konsekuensidari kerusakan pada DNA. Kerusakan DNA yangdiinduksi oleh radiasi pengion anatar lain singlestrand breaks, double strand breaks, modifikasideoksiribosa dan basa, intrastrand DNA-DNA,serta interstrand dan crosslink DNA-protein.Semua kerusakan ini berpotensi mengarah padakonsekuensi patogenik dalam sel jika tidakmengalami proses perbaikan atau mengalamiproses perbaikan tetapi secara salah sehinggaterbentuklah sel yang tetap hidup tetapi besifatabnormal. Sel abnormal ini berpotensimenimbulkan efek stokastik yang dapat terjadipada sel somatik maupun sel genetik. Kerusakanparah pada DNA dan juga kromosom dapatmenyebabkan kematian sel. Kondisi ini akanmengarah pada timbulnya efek deterministikyang hanya akan terjadi bila dosis yang diterimamencapai dosis ambang. Beberapa tahun terakhirini sejumlah penelitian menunjukkan bahwa efekakibat radiasi pengion dapat terjadi pada sel nontarget yaitu sel yang tidak menerima paparanradiasi secara langsung, yang dikenal sebagaiefek non target.

Memprediksi kemungkinan timbulnya efekbiologik yang diinduksi oleh paparan radiasidosis rendah merupakan suatu hal yang sangatsulit dan kompleks. Hasil sejumlah studi yangmempelajari mekanisme seluler dan molekulerdari efek radiasi dosis rendah telah menyebabkanterjadinya pergeseran 3 paradigma utama dalamradiobiologi. Fenomena tersebut merupakan suatuperubahan besar dalam pemikiran tentang

Efek Target

Paradlgma lamamrJiation biology

» Potensi konsekuensi biologikdapal diekspresikan padagenerasi pertama alau keduadari sel'largel

I) Kerusakan DNA terjadi salamastau segers setelah radiasipada inli sel target

Efek Non Target

Bukti baru

pcrubahan sclulcr

• Ketidakstabilangenomik

• Efek Bystander

• Respon adaptif

Paradigma baru efck radiasi dosis rcndah (Z. A/a/(ts) 97

INFOR.:M:.ASI IPTE~

radiasi dan termanifestasi pada turunan sel yangterpapar tersebut selama beberapa generasi.Hilangnya stabilitas genomik akan menimbulkanberbagai kerusakan seluler meliputi aberasikromosom, mikronuklei, mutasi dan amplifikasigen, transformasi neoplastik, dan kematianreproduktif yang tertunda.

Pergeseran paradigma kedua adalah tidakberlakunya lagi asumsi bahwa radiasi harusberinteraksi dengan sel secara langsung danmentransfer energinya pada sel tersebut untukdapat menimbulkan suatu respon atau efek.Ternyata sel yang tidak terpapar radiasi secaralangsung mampu memberikan respon sepertihalnya sel yang langsung terpapar energi radiasi.Efek biologik terjadi pada sel yang tidak terpaparradiasi secara langsung tetapi yang beradaberdekatan dengan sel yang terirradiasi disebutsebagai efek bystander. Pada rentang paparanradiasi dosis rendah, efek bystander dapat berupamutasi, kerusakan kromosom, dan transformasisel.

Paradigma ketiga adalah perubahan profilekspresi gen yang dapat diinduksi oleh paparanradiasi dosis sangat rendah. Perubahan ini dalamkondisi tertentu, melindungi sel terhadap efekyang ditimbulkan oleh paparan radiasi berikutnyadengan dosis yang lebih tinggi. Fenomenaprotektif ini dikenal sebagai respon adaptif yangdiinduksi radiasi atau sebagai respon radioadaptif.Pada tulisan ini akan dibahas lebih rinci tentangketidakstabilan genomik, efek bystander, danrespon adaptif serta implikasinya dalam proteksiradiasi.

KETIDAKSTABILAN GENOMIK AKIBA TRADIASI PENGION

Paparan radiasi dosis rendah menyebabkankerusakan yang tidak bersifat letal pada sel danakan diekspresikan setelah beberapa generasikemudian pada turunan sel yang terpapar radiasitersebut. Keadaan ini akan mengarah padapeningkatan frekuensi perubahan genetik pada selanak. Di antara turunan dari sel yang tetapbertahan pasca irradiasi, ada yang akanmengalami kematian akibat mutasi, atau

hilangnya kemampuan untuk melakukanpembelahan (kematian reproduktif), dan ada pulasel yang mengalami ketidakstabilan genomikmenjadi sel yang tidak stabil.

Karakteristik sel yang tidak stabil adalahadanya sejumlah kerusakan yang tertunda, yangmeliputi aberasi kromosom, mikronuklei,kematian reproduktif, mutasi dan amplifikasi gen,laju mutasi yang tinggi pada lokus yang berbedadan/atau kegagalan dalam membagi kromosompada saat mitosis karena adanya perubahan ploidisehingga menghasilkan sel aneuploid (Gambar 2).Besarnya respon dan karakteristik sel tidak stabilbergantung pada Linear Energy Transfer dandosis radiasi, serta jenis dan genetik sel.

'-00--- -----'0/ ~ .-/ '\.o 0 0 ?/\ 1\ I~ ~o it 0 b 0 00 ()

j \ Mutt,\cn j \ j \ j \ Kc~~tlal Mikronuklci00 •• 000800 oAncuploidiAbcrasi

kromosom

Gambar 2. kejadian ketidakstabilan genomik yang diinduksiradiasi pengion. Sebuah sel bertahan hidup setelah

diirradiasi dan berkembang membentuk klon. Sebagianturunan sel tersebut mengalami kematian (akibat mutasi

letal atau kematian reproduktiftertunda) dan sebagian lagimengalami ketidakstabilan genomik pada beberapa generasi

sel berikutnya.

Ketidakstabilan kromosom yang tertundayang dimanifestasi sebagai peningkatan lajuaberasi tidak stabil atau perubahan susunan nonklonal, telah diamati pada berbagai sistem selulersetelah terkena paparan sinar x atau gamma,neutron, partikel alpha atau ion berat. Waktuterjadinya ketidakstabilan kromosom relatifberbeda antara induksi oleh radiasi LET rendah

dan tinggi. Irradiasi neutron, secara konsistenmenyebabkan terjadinya peningkatan frekuensiaberasi pada semua populasi turunannya,sedangkan irradiasi gamma hanya menyebabkan

98 'B~Az.a,...Ott, Volume 13 Nomor 2, Desember 2011,97 -103

peningkatan jumlah aberasi pada generasipopulasi ke 20 - 30 setelah irradiasi, dankemudian menurun mendekati latar.

Ketidakstabilan genomik disebabkan olehkejadian yang bervariasi antara lain perubahanekspresi gen yang berfungsi dalammempertahankan stabilitas genomik. Contoh genseperti itu adalah gen yang berperan dalamreplikasi DNA, sintesa deoksinukleotida,perbaikan DNA, checkpoints siklus sel, dankejadian mitosis. Sejumlah gen berperan dalamtransfer informasi genetik secara akurat dari satusel ke turunannya pada setiap siklus pembelahan.Mutasi pada stabilitas genomik suatu gen akanmenjadi kejadian awal proses karsinogenesis danmungkin menghasilkan multipel mutasi yangdiamati pada tumor.

EFEK BYSTANDER PADA SEL NONTARGET

Perubahan atau kerusakan pada materigenetik dapat terjadi akibat radiasi pad asitoplasma sel bahkan pada sel yang berada disekitar atau berdekatan dengan sel yang terpaparradiasi secara langsung. Efek bystander terjadipada sel non target yang berada di sekitar selyang dipapar radiasi. Jelasnya, sel bystander tidakdipapar radiasi atau tidak dilintas partikel alphatetapi menerima suatu sinyal atau faktor yangdisekresikan oleh sel yang diirradiasi sehinggadapat menimbulkan suatu respon pada selbystander.

Efek ini memiliki spektrum respon yangluas, antara lain efek malignansi dan/atau efekdetrimental. Efek yang berbeda akan terjadi padasel yang berbeda dan bergantung pada jenis selyang menghasilkan sinyal bystander setelahirradiasi dan jenis sel yang menerima sinyalbystander terse but. Dengan demikian tidak adapola tertentu yang dapat diaplikasikan untukmengetahui besarnya respon yang timbul pada selnon target radiasi.

Mekanisme terjadinya efek ini dihipotesa­kan adanya pelepasan sebuah faktorlsinyallmolekul perusak ke dalam ruang ekstraselulerdari sel yang diirradiasi dan transmisi/transfer

Paradigma baru efek radiasi dosis rendah (Z, Alutas)

INFOR.:M:.ASI IPTEK.

sinyal perusak tersebut melalui komunikasi antarsel yaitu gap junction ke sel yang tidak diirradiasiatau sel bystander (Gambar 3). Pada kondisinormal, gap junction berfungsi sebagai saluranpada membrane sel yang menyediakan jalurinterseluler untuk translokasi molekul messengerdengan berat ::; 1,2 kiloDalton.

Signal via Intercellular unions(Azamm, 2001)

Gambar 3. Efek Bystander yang terjadi dapat dimediasi

oleh komunikasi gap junction intraseluler dari seJ ke selatau transmisi faktor terJarut dari sel yang diirradiasi

ke sel yang tidak diiradiasi melalui medium sel .

Efek bystander dapat dikelompokkan atas 4kategori yaitu efek bystander akibat (1) irradiasipada sitoplasma, (2) irradiasi fluks rendahpartikel alpha, (3) irradiasi dengan mikrobimpartikel bermuatan, dan (4) transfer medium darisel yang diirradiasi. Efek bystander yangmungkin terjadi antara lain mikronuklei,apoptosis (kematian sel), ketidakstabilangenomik, mutasi dan Sister Chromatid Exchange(SCE).

Efek bystander akibat irradiasi padasitoplasma sel mengenai efek irradiasi padaekstranuklear sel. Dengan mikrobim, dapatdilakukan irradiasi partikel alpha dengan jumlahyang dapat dilakukan secara tepat melewatikompartemen subseluler spesifik dari sejumlahsel tertentu pada lingkungan radiasi tertentu.

Irradiasi fluks rendah partikel alpha denganbroad beam tidak melintasi setiap sel dalamlingkungan radiasi dan dijumpai adanya sejumlahkerusakan sebagai konsekuensi dari respon yang

99

INFOR.lVIASI IPTE~

terjadi pada sejumlah sel yang tidak dilintaslangsung oleh sebuah partikel alpha. Sejumlahstudi menunjukkan adanya peningkatan SCE selyang dimediasi oleh pelepasan faktorekstraseluler dan frekuensinya dapat direduksidengan penangkap radikal bebas.

Partikel alpha fluks rendah dapat pulameningkatkan jumlah mutasi dan menyebabkanakumulasi protein gen penekan tumor p53 (TP53)pada persentasi yang lebih tinggi dari populasiterpapar dibandingkan dengan yang diperhitung­kan menerima lintasan ~ 1 partikel alpha padainti. Dengan mengamati perubahan ekspresi genpasca irrradiasi partikel alpha fluks rendah,diketahui adanya keterlibatan komunikasiintraseluler dalam mentransmisikan sejumlahsinyal kerusakan dari sel yang diirradiasi ke selyang tidak diirradiasi.

Dengan demikian efek ini berpotensimeningkatkan efektivitas biologik radiasi dosisrendah dengan meningkatkan jumlah sel yangrusak melebihi dari sel yang secara langsungterpapar radiasi.

INDUKSI RESPON ADAPTIF OLEHRADIASI PENGION

Sel dapat mengenali dan merespon paparanradiasi dosis sangat rendah dengan sejumlahperubahan antara lain ekspresi gen. Perubahanekspresi gen sebagai fungsi dosis dan jenis radiasimengakibatkan perubahan penting pada sel dalamjaringan. Ketika sel diawali dengan pemberianradiasi dosis rendah, disebut dosis adaptif, dankemudian dalam waktu singkat diikuti denganpaparan radiasi berikutnya dengan dosis yanglebih besar, disebut dosis challenge. Jumlahaberasi kromosom pada sel terse but lebih rendahdari sel yang tidak diiradiasi dengan dosis adaptif.Perubahan seperti ini disebut sebagai responadaptif sel terhadap paparan radiasi atau responradioadaptif.

Respon adaptif adalah suatu fenomenabiologi yang menggambarkan adanya resistensiterhadap paparan radiasi dosis tinggi setelah satuatau beberapa paparan radiasi pengion dengandosis rendah. Induksi respon radioadaptif

mengekspresikan kemampuan radiasi dosisrendah untuk menginduksi perubahan seluleryang mengubah tingkat kerusakan yang diinduksipaparan radiasi berikutnya. Respon radioadaptifdapat dianggap sebagai fenomena non spesifikketika paparan stresor minimal dapatmenyebabkan peningkatan resistensi terrhadaptingkat yang lebih tinggi dari stresor yang sarnaatau jenis yang lain.

Fenomena ini tidak dijumpai pada semuasel baik in vivo atau in vitro dan terdapat variasiantar individu. Dosis adaptif optimum yangdibutuhkan untuk menginduksi respon radio­adaptif pada sel mamalia adalah di bawah 10 cOydan dosis challenge sebesar 1 - 2 Oy. Sejumlahstudi menunjukkan adanya respon radioadaptifberupa resistensi terhadap induksi mutasi, aberasikromosom, mikronuklei, apoptosis, transformasimalignansi, ketahanan hidup atau kematian seldengan uji klonogenik, dan peningkatkanresistensi terhadap infeksi dan reduksikarsinogenesis.

Studi aberasi kromosom menunjukkanadanya respon adaptif pada populasi yang tinggaldi daerah dengan radiasi latar alam tinggi atauHigh Background Radiation Area (HBRA).Beberapa daerah HBRA di dunia yang telahdilakukan studi epidemiologi secara kompre­hensif sampai saat ini terkait dengan konsekuensiefek radiasi alam terhadap kesehatanpenduduknya adalah Ramsar di Iran, Yangjiangdi China, dan Kerala di India yang masing­masing menerima dosis efektif tahunan rerataoutdoor sekitar 42 mSv, 6,4 mSv, dan 4,9 mSv.Hasil studi tersebut tidak menunjukkan adanyaefek radiasi terhadap kesehatan penduduk HBRAdibandingkan dengan penduduk di area denganpaparan radiasi latar alam normal. Hal inidiperkirakan karena adanya respon radioadaptifpada sistem biologik masyarakat yang terbentuksebagai akibat dari adanya dosis efektif reratatahunan dari radiasi yang diterima pendudukHBRA. Tingkat paparan radiasi latar alam tinggipada penduduk berfungsi sebagai dosis adaptif.

Studi sitogenetik pada penduduk di Ramsartidak menunjukkan adanya perbedaan yang

100 '8u.l.ett.YvAwcv, Volume /3 Nomor 2, Desember 20//, 97 - /03

INFOR.:M:,ASI IPTE~

o

0025

0.02

~ 0,015

~:E 0.01

0,005

Gambar 5. Terdapat perbedaan nyata antara aberasikromosom sellimfosit kedua kelompok penduduk

di Ramsar tanpa irradiasi dan dengan irradiasi dosischallenge 1,5 Gy.

IMPLIKASI PADA PROTEKSI RADIASISelama ini, sistem biologis telah

menunjukkan kemampuan luar biasa untukmengadaptasi berbagai faktor lingkungantermasuk paparan kronik radiasi. Dosis radiasiyang lebih besar dari latar berpotensimenginduksi neoplasia yang diperkirakan terjadimelalui kombinasi kerusakan langsung dan efeknon target.

Ketidakstabilan genomik dan efekbystander yang terjadi setelah paparan radiasidosis sangat rendah mengindikasikan bahwa efekberbahaya dapat terjadi pada sel yang tidakterirradiasi. Sel yang diirradiasi dapat mengirimsinyal dan menginduksi respon pada sel yangintinya tidak dilintas radiasi. Efek non target iniberperan dalam amplifikasi efektivitas biologisdari radiasi yang berarti terjadi peningkatanjumlah sel yang mengalami efek lebih dari yangterpapar radiasi secara langsung. Dengandemikian, ketika mengevaluasi risiko radiasi,model karsinogenesis akibat radiasi harus sebagaigabungan dari efek langsung dan tidak langsung.Paradigma baru ini menunjukkan suatu tantangankhusus pada para pengkaji risiko radiasi.

Penemuan ini mengimplikasikan bahwaefek biologis radiasi pada populasi sel mungkintidak terbatas pada respon individual sel terhadapkerusakan DNA yang terjadi, tetapi lebih padarespon jaringan secara keseluruhan. Sebelumimplikasinya untuk pengkajian risikokarsinogenik dosis rendah dapat diklarifikasi,

siklus sel. Respon adaptif sekali diinduksi, dapatberlangsung selama 3 siklus sel dalam proliferasilimfosit manusia atau 2-3 hari. Pada sel mamalia,

respon radioadaptif mempunyai dosis optimum dibawah 0,01 Gy yang segera diekspresikan dalamwaktu maksimal 4-6 jam setelah irradiasi dan

, berlangsung selama lebih dari 20 jam. Dosisradiasi yang lebih besar tidak dapat menginduksirespon adaptif dan segera menghilangkan kondisiyang telah teradaptasi. Berarti peningkatanradioresisten yang diinduksi oleh respon adaptifhanya berlangsung untuk peri ode waktu yangterbatas.

DT anpa dosis challenge

[:!] Dosis challenge 1,5 Gy

0250

0200

~ 0.1504:

W 0 100

0050

000)

Respon adaptif bergantung tidak hanyapada laju kerusakan awal tetapi juga pada intervalwaktu antara dosis adaptif dan pemberian dosischallenge terutama pada sel tahap G 1 dalam

HBRA f'.8RA

Gambar 4. Tidak ada perbedaan antara aberasi kromosomsellimfosit penduduk HBRA dan penduduk yang tinggaldi area dengan radiasi alam normal (NBRA) di Ramsar.

signifikan antara 35 penduduk di HBRAdibandingkan dengan 14 penduduk di areadengan radiasi alam latar normal yang berada disekitamya. Mean chromosome aberrations percell (MCAPC) pada sel limfosit yang tidakdiberikan dosis challenge temyata tidakmenunjukkan adanya perbedaan yang signifikanantara kedua kelompok masyarakat tersebut(Gambar 4). Tetapi dengan pemberian dosischallenge 1,5 Gy menyebabkan terjadinyapenurunan sekitar 44% MCAPC pada sellimfositpenduduk HBRA dibandingkan dengan pendudukyang tinggal di radiasi alam latar normal (Gambar5).

Paradigma baru efek radiasi dosis rendah (Z. A/alas) 101

INFOR.:M:.ASI IPTE:H::

penelitian tambahan sangat dibutuhkan untukmenentukan mekanisme yang terlibat dalamketidakstabilan genomik yang diinduksi radiasi.Pemahaman lebih baik tentang mekanismefenomena ini diperlukan sebelum digunakansebagai faktor yang harus diperhitungkan dalammemperkirakan risiko potensial paparan radiasipengion dosis rendah pada manusia.

PENUTUPDNA adalah target penting terhadap efek

kematian sel, mutagenik, dan onkogenik radiasipengion. Efek yang sarna juga dapat terjadi ketikaekstranuklear sel diirradiasi, bahkan terjadi pulapada sel yang tidak terpapar radiasi. Meskipundemikian masih ban yak pertanyaan yang belumterjawab mengenai fenomena ini khususnyabagaimana ini diinisiasi dan dipertahankanselama beberapa generasi; bagaimana hubunganantar kerusakan dari adanya ketidakstabilangenomik; karakteristik hubungan dosis respon,khususnya pada dosis rendah ; dapatkahketidakstabilan ini diinduksi oleh laju dosisrendah dan irradiasi protraksi; sampai sejauhmana faktor genetik lain dapat memodulasiperkembangan dan mempertahanan ketidak­stabilan fenotip; dan mekanisme timbulnyaspektrum mutasi yang berbeda dalam suatupopulasi sel yang tidak stabil.

Lebih ban yak data dibutuhkan untukmengerti secara baik risiko kesehatan yang akanditimbulkan oleh ketidakstabilan genomik yangtertunda akibat radiasi. Identifikasi kerusakan

molekuler secara tepat, proses yang berperanuntuk inisiasi dan mempertahankanketidakstabilan genomik, serta pengkajian risikoterhadap kesehatan untuk individu yang terpaparradiasi akibat kerja, tindakan medis ataukecelakaan adalah sejumlah tantangan pentinguntuk studi lebih lanjut di masa depan.

Meskipun masih sangat terlalu dini untukmengubah sistem proteksi radiasi saat ini, jelasbahwa penelitian lanjutan pada area ini sangatpenting untuk modifikasi ke depan model LinearNon Threshold sehingga secara benarmerefleksikan respon dosis rendah. Pemahaman

mekanisme dasar respon adaptif akan mengarahpada pandangan dan teknologi baru untukmanajemen dan mengontrol konsekuensi yangtimbul akibat paparan radiasi untuk tujuan medis,paparan akibat kerja, dan paparan pada kasuskecelakaan radiasi.

DAFT AR PUST AKAAZZAM, E.\., de TOLEDO, S.M., and LITTLE, J.B. Direct

Evidence for the Participation of Gap Junction­Mediated Intercellular Communication in the

Transmission of Damage Signals from Alpa-ParticleIrradiated to Irradiated Cells. Proc. Natl. A cad. Sci.

USA. 98, pp. 473-478, 2001.BROOKS, A.L. Paradigm Shifts in Radiation Biology:

Their Impact on Intervention for Radiation-InducedDisease. Radiat. Res. 164, pp. 454-461,2005.

DIMOV A, E. G., BRYANT, P. E., and CHANKOV A, S.G. Adaptive response : some underlying mechanismsand open questions. Genetic and Molecular BiologyVol.31 No.2, pp. 396-408,2008.

EVANS, H.H., HORNG, M.F., RICANA TI, M., DIAZ­INSUA, M., JORDAN, R. and SCHWARTZ, J.L.Diverse Delayed Effects in Human Lymphoblastoid

Cells Survivin9 Exposure to High-LET 56Fe Particlesor Low-LET 13 Cs gamma Radiation. Radiat. Res. 156,pp. 259-271, 200 I.

GHIASSI-NEJAD, M., MORTAZAVI, S. M. J.,CAMERON, J. R., NIROOMAND-RAD, A., andKARAM, P. A. Very High Background RadiationAreas of Ramsar, Iran: Preliminary Biological Studies.Health Physics, 82 (I), pp. 87-93,2002.

HALL, EJ.and GIACCIA, AJ. Radiobiology for TheRadiologist. 7th ed. Philadelphia, Lippincott Williams& Wilkins. 2010.

HENDRY, 1. H., SIMON, S.L., WOJCIK, A., SOHRABI,M., BURKART, W., CARDIS, E., LAURIER, D.,TIRMARCHE, M., and HAYATA, \. Human Exposureto High Natural Background Radiation: What Can ItTeach Us About Radiation Risks? Journal ofRadiological Protection 29, pp. A29-A42, 2009.

HICKMAN, A.W., JARAMILLO,RJ., LECHNER,J.F. andJOHNSON,N.F. Alpha-particel-induced p53 ProteinExpression in a rat Lung Epithelial Cell Strain. CancerRes. 54: pp. 5797-5800, 1994.

JAIKRISHAN, G., ANDREWS, V. 1., THAMPI, M. V.,KOY A, P. K., RAJAN, V. K., and CHAUHAN, P. S.Genetic Monitoring of the Human Population FromHigh-Level Natural Radiation Ares of Kerala On TheSouthwest Coast Of India. \. Prevalence of CongenitalMalformations in Newborns. Radiation Res. 152, pp.SI49-S153,1999.

102 'B~Az.cu,.CtI, Volume 13 Nomor 2. Desember 2011. 97 - 103

KODAMA, S. Summary of Biological Studies.International Congress Series 1276, pp. 155-158.2005.

LEHNERT, B.E. and GOODWIN, E.H. ExtracellularFactor(s) Following Exposure to Alpha Particles CanCause Sister Chromatid Exchanges in Normal HumanCells. Cancer Res. 57( I I): pp. 2164-217 I, 1997.

MORGAN, W.E. Non-Targeted and Delayed Effects ofExposure to Ionizing Radiation: I. Radiation-InducedGenomic Instability and Bystander Effects In Vitro,Radiat. Res. 159, pp. 567-580,2003.

MORTAZAVI, S. M. J., CAMERON, J. R., andNIROOMAND-RAD, A. Adaptive Response StudiesMay Help Choose Astronauts For Long-Term SpaceTravel. Adv. Space. Res. Vol. 31, No.6, pp. 1543­1551,2003.

MORTAZAVI, S.MJ., SHABESTANI-MONFARED, A.,GHIASSI-NEJAD, M., and MOZDARANI, H.Radioadaptive Response Induced in HumanLymphocytes of the Inhabitants of High Level NaturalRadiationareas in Ramsar, Iran. Asian J. Exp. Sci. Vol.19 No.1, pp. 19-39,2005.

NAIR, M. K., NAMBI, K. S., AMMA, N. S.GANGADHARAN, P., JA YALEKSHMI, P.,JA YADEV AN, S., CHERIAN, V., and REGHURAM,K. N. Population Study In The High NaturalBackground Radiation Area In Kerala, India. RadiationRes. 152, pp. SI45-148, 1999.

REDPATH, J., LIANG, D., TAYLOR, T., CHRISTIE, C.and ELMORE, E. The Shape of the Dose-responseCurve for Radiation-Induced Neoplastic

Paradigma baru efek radiasi dosis rendah (Z. A/alas)

INFORlVIASI IPTE:K:

Transformation In Vitro: Evidence for An AdaptiveResponse against Neoplastic Transformation at LowDoses of low-LET Radiation. Radiation Res. 156, pp.700-707,200 I.

RITTER, S. Radiation-Induced Chromosomal Instability.Risk Evaluation of Cosmic-Ray Exposure in Long­Term Manned Space Mission. Tokyo, KodanshaScientific Ltd. 1999.

SMITH, D. and RAAPHORST,G. Adaptive Responses inHuman Glioma Cells Assessed by Clonogenic Survivaland DNA Strand Break Analysis. Int. J. Radiat. Bioi.79, pp. 333-339,2003.

SMITH, L.E., NAGAR, S., KIM, GJ. and MORGAN,W.F. Radiation-Induced Instability: Radiation Qualityand Dose Response. Health Phys 85(\), pp. 23-29,2003.

STREFFER, C. Adaptive Response - A UniversalPhenomenon for Radiological Protection. Proceedingsof 11th International Congress of The InternationalRadiation Protection Association, (2005).

ZHOU,H., RANDERS-PEHRSON, G., GEARD, C.,BRENNER, D., HALL, E., and HEI, T. Interactionbetween Radiation-Induced Adaptive Response andBystander Mutagenesis in Mammalian Cells. RadiationRes. 160, pp. 512-516, 2003.

ZHOU, H., SUZUKI,M. and GEARD,C.R. Effects ofIrradiated Medium with or without Cells on BystanderCell Responses. Mutation Res. 499: pp. 135-141,2002.

103