P R O S T A T E “Pagine di” G.U.CANCER · G.U.CANCER G.U.CANCER “Pagine di” ... Coordinamento scientifico a cura di orazio Caffo Giuseppe Fornarini roberto iacovelli Lavori

14/16 febbraio 2013 orLaNDo fLoriDa

2 0 1 3GenitourinaryC a n C e r s symposium

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Coordinamento scientificoa cura di

orazio CaffoGiuseppe Fornarini

roberto iacovelli

Lavori CoNgreSSuaLi

iniziativa realizzata con il contributo educazionale di

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Abstract 3-4 ABSTRACT 3 - High-risk prostate cancer treated with pelvic radiotherapy and 36 versus 18 months of androgen blockade: Results of a phase III randomized study.

Abdenour Nabid et al.

ABSTRACT 4 - Phase III results of adjuvant radiotherapy (RT) versus wait-and-see (WS) in patients with pT3 prostate cancer following radical prostatectomy (RP)(ARO 96-02/AUO AP 09/95): Ten years follow-up.

Thomas Wiegel et al.

Abstract 5 Updated interim analysis (IA) of COU-AA-302, a randomized phase III study of abiraterone acetate (AA) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior chemotherapy.

Dana E. Rathkopf et al.

Abstract 6 Impact of on-study corticosteroid use on efficacy and safety in the phase III AFFIRM study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor inhibitor.

Howard I. Scher et al.

Abstract LBA8 Overall survival (OS) and safety of dasatinib/docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Results from the randomized phase III READY trial.

John C. Araujo et al.

Abstract 11-19 ABSTRACT 11 - Updated analysis of radium-223 dichloride (Ra-223)impact on skeletal-related events (SRE) in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) and bone metastases from the phase III randomized trial (ALSYMPCA).

Nicholas J. Vogelzang et al. ABSTRACT 19 - Pain analysis from the phase III randomized ALSYMPCA

study with radium-223 dichloride (Ra-223) in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases.

Sten Nilsson et al.

Abstract 14 Exploratory analysis of the visceral disease (VD) patient subsetin COU-AA-301, a phase III study of abiraterone acetate (AA) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Oscar B. Goodman et al.

Coordinamento scientifico a cura di orazio Caffo, Giuseppe Fornarini, roberto iacovelli.

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Abstract 16-17 ABSTRACT 16 - Outcomes in elderly patients with metastaticcastration-resistant prostate cancer (mCRPC) treated with the androgen

20-63 receptor inhibitor enzalutamide: Results from the phase III AFFIRM trial. Cora N. Sternberg et al.

ABSTRACT 17 - Effect of enzalutamide on health-related quality of life (HRQoL) in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) following docetaxel-based therapy: Results from the AFFIRM study.

Kurt Miller et al.

ABSTRACT 20 - Mark T. Fleming et al. • ABSTRACT 63 - Mark T. Fleming et al.

Abstract 24 A model for predicting overall survival in men with metastaticcastrate-resistant prostate cancer (CRPC) for whom first-line chemotherapy failed.

Susan Halabi et al.

Abstract 44 The initial biopsy Gleason Score as a predictive marker for docetaxel survival benefit in patients with prostate cancer: Data from the TAX 327 study.

Robert van Soest et al.

Abstract 79 Sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate following docetaxelin metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Ian D. Schnadig et al.

Abstract 91 Cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC):Final quality-of life (QOL) results with safety data from the United Kingdom (UK) Early Access Programme (EAP) (NCT01254279).

Amit Bahl et al.

Abstract 122 Retrospective registry evaluating the PSA flare phenomenonwith cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).Antoine Angelergues et al.

Abstract 137 Efficacy of cabazitaxel and its relationship with predictors of poor response to second hormonal therapies (2d HT) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Stephane Oudard et al.


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Abstract 189 Which data for cabazitaxel (Cbz) from the real world? The safety experience from the Italian centres participating 224 in the Expanded Access Programme (EAP). ABSTRACT 189 - Bracarda S. et al. ABSTRACT 224 - Claire L. S. Kelly et al.

Abstract 206 Efficacy and toxicity of q2 weeks versus weekly versus q3 weeks docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC).

Akshiv Malhotra et al.

Abstract 345 The BEST trial (E2804): A randomized phase II study of VEGF, RAF kinase, and mTOR combination targeted therapy (CTT) with bevacizumab (bev), sorafenib (sor), and temsirolimus (tem) in advanced renal cell carcinoma (RCC).

David F. McDermott et al.

Abstract 346 Quality of life (QoL) among patients with renal cell carcinoma (RCC) treated with pazopanib versus sunitinib in the COMPARZ study.

David Cella et al.

Abstract 347 Incidence and risk of treatment-related mortality in patients with renal cell cancer (RCC) and non-RCC treated with mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors.

Toni K. Choueiri et al.

Abstract LBA348 Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC).

Thomas E. Hutson et al.

Abstract LBA349 Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Unblinded results from a randomized phase II study.

Brian I. Rini et al.

Abstract 350 ABSTRACT 350 - Overall survival results from a phase III studyof tivozanib hydrochloride versus sorafenib in patients with renal cell 355 carcinoma.

Robert John Motzer et al.

ABSTRACT 355 - Treatment benefit of tivozanib hydrochloride versus sorafenib on health-related quality of life (HRQoL) among patients (pts) with advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC): TIVO-1 study results.

David Cella et al.


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Abstract 249 Randomized phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NAC)with methotrexate, doxorubicin, vinblastine, and cisplatin (MVAC) followed by radical cystectomy (RC) compared with RC alone for invasive bladder cancer (BC): Japan Clinical Oncology Group Study, JCOG0209.

Hiroshi Kitamura et al.

Abstract 250 Randomized phase III study of adjuvant versus progression-triggered treatment with gemcitabine (G) after radical cystectomy (RC) for locally advanced bladder cancer (LABC) in patients not suitable for cisplatin-based chemotherapy (CBC) (AUO-trial AB22/00).

Jan Lehmann et al.


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Commento a cura di Orazio Caffo

link aGli abstraCtwww.oncoscanner.it/gu13a003www.oncoscanner.it/gu13a004

abstraCt 3 - High-risk prostate cancer treated with pelvic radiotherapy and 36 versus 18 months of androgen blockade: results of a phase iii randomized study.Abdenour Nabid et al.

abstraCt 4 - phase iii results of adjuvant radiotherapy (rt) versus wait-and-see (Ws) in patients with pt3 prostate cancer following radical prostatectomy (rp)(aro 96-02/auo ap 09/95): ten years follow-up.Thomas Wiegel et al.

abstract3-4C O M M E N T O

scenarioLa radioterapia esterna rappresenta una delle opzioni terapeutiche per il trattamento loco regionale del tumore della prostata localizzato. Essa può essere utilizzata come terapia esclusiva oppure come trattamento complementare alla chirurgia. Nel primo caso uno studio del 1997 ha dimostrato che associare alla radioterapia esterna la terapia ormonale per 36 mesi migliora la sopravvivenza nei pazienti ad alto rischio, facendo diventare tale combinazione uno standard terapeutico per questo setting di pazienti.(1) Nel secondo caso, in presenza di fattori di rischio (linfonodi positivi, margini positivi, ecc) rimane ancora controversa l’indicazione a un trattamento radiante immediato (“adiuvante”) oppure al momento della recidiva biochimica (“di salvataggio”).(2,3)

metodi/risultatiABSTRACT 3Si tratta di uno studio clinico di fase III, di superiorità, che ha coinvolto 630 pazienti definiti ad alto rischio (T3-T4, PSA >20, Gleason Score >7) randomizzati a ricevere un blocco androgenico totale per 18 mesi (braccio sperimentale) o per 36 mesi (braccio standard). L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale.Lo studio ha dimostrato una sostanziale sovrapponibilità dei due trattamenti, che hanno determinato una sopravvivenza a 10 anni del 63,2% nel braccio sperimentale e del 63,6% nel braccio standard.

Figura 1 - overall survival

36 m 310 301 283 243 152 94 41 318 m 320 306 290 212 143 83 32 3

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Ove

rall

surv

ival %

36 mesi18 mesi

92,1 (89,1 - 95,1)86,8 (83,0 - 90,6)p=0,052 63,6 (55,7 - 71,5)

63,2 (54,7 - 71,7)p=0,429

0 20 40 60 80 100 120 140

Pazienti a rischio

HR=1,15 (0,83 - 1,59), p=0,398

Tempo (mesi)

La conclusione degli Autori è che il trattamento ormonale associato a radioterapia esterna per pazienti ad alto rischio può essere ridotta a 18 mesi.

ABSTRACT 4Si tratta di uno studio clinico di fase III che ha coinvolto 307 pazienti sottoposti a prostatectomia radicale con successivo azzeramento del PSA, randomizzati a ricevere radioterapia esterna 3D per una dose di 60 Gy, in maniera immediata (terapia adiuvante) oppure nel momento in cui il PSA diventava dosabile (terapia di salvataggio). L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva biochimica.Lo studio ha dimostrato un netto vantaggio in favore del trattamento immediato, con una sopravvivenza libera da recidiva biochimica a 10 anni del 61% rispetto al 40% del braccio sottoposto a radioterapia di salvataggio.

Figura 2 - pFs biochimica (itt2) (endpoint primario)

Tass

o di

PFS

61%

Controllo: n=159; 100 eventi; mediana=59,3 mesiRadioterapia: n=148; 61 eventi

40%

Tempo (mesi)

Test log-rank: p=0,000022

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180

Il trattamento immediato si è dimostrato particolarmente vantaggioso per i pazienti con margini positivi, con Gleason Score >6 e PSA >10 ng/ml. In ogni caso il vantaggio in termini di PFS biochimica non si è tradotto in un vantaggio in termini di sopravvivenza globale.


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applicabilità alla pratica clinica italianaEntrambi questi studi si inseriscono in un ampio dibattito sulla durata del trattamento ormonale associato a radioterapia esterna per i pazienti ad alto rischio e sul timing del trattamento radiante post-prostatectomia.Per quanto concerne il trial sulla terapia ormonale, una importante criticità riguarda il disegno dello studio, che doveva essere impostato per dimostrare non la superiorità bensì la non inferiorità del trattamento ormonale per 18 mesi rispetto allo standard. Questa criticità non è di poco conto, in quanto si riflette direttamente sulla numerosità del campione necessario per raggiungere un tale obiettivo e sull’interpretazione dei risultati. Si può infatti affermare che il trattamento standard non è superiore a quello ridotto, ma allo stesso tempo non è possibile asserire che quest’ultimo non sia non inferiore al trattamento più prolungato. Lasciando da parte la problematica puramente metodologica (che tuttavia, come abbiamo visto, ha delle implicazioni in termini di interpretabilità dei risultati non indifferenti), è necessario valutare la trasferibilità dello studio nella pratica clinica confrontandolo con i dati già disponibili. Sappiamo che 36 mesi di trattamento ormonale comportano un vantaggio rispetto all’assenza di trattamento(1) e che 6 mesi di terapia ormonale sono insufficienti per migliorare la sopravvivenza(4): alla luce di questi risultati potrebbe essere ragionevole pensare che 18 mesi di terapia possano essere sufficienti nei pazienti ad alto rischio?L’abstract 4 rappresenta il terzo studio randomizzato di fase III che cerca di chiarire se la radioterapia postoperatoria debba essere effettuata immediatamente oppure possa essere dilazionata nel tempo. Pur tenendo conto di un dimensionamento campionario assolutamente diverso (oltre 1.000 pazienti nello studio EORTC(2), 300-400 negli altri due), questi studi hanno prodotto un hazard ratio abbastanza sovrapponibile (con una riduzione del rischio di recidiva biochimica variabile dal 49 al 57% per il trattamento immediato) che ha, però, portato a risultati diversi in termini di sopravvivenza complessiva, con un vantaggio del trattamento immediato solo nello studio SWOG.(1) I motivi di ciò vanno ricercati probabilmente nel diverso outcome del braccio di controllo, quello della vigile attesa, che nello studio SWOG presentava una sopravvivenza globale a 10 anni del 66% e nello studio EORTC di quasi l’81%, mentre il trattamento adiuvante portava a risultati uguali nei due

studi (74 e 77% rispettivamente). Questi diversi outcome sono legati al differente follow-up seguito nei due studi per i pazienti del braccio di controllo: nell’EORTC la frequenza delle visite era maggiore per 4 anni e accompagnata da esami strumentali previsti, nello studio SWOG il periodo di maggior frequenza delle visite era limitato a due anni e gli esami strumentali erano effettuati solo su indicazione del clinico. Questo diverso approccio ha fatto sì che nello studio SWOG una quota di pazienti ricevesse il trattamento radiante troppo tardi, in presenza cioè di un quadro sintomatico, questo si è tradotto in un peggioramento della sopravvivenza del braccio di controllo e, quindi, in un vantaggio significativo in favore del braccio con trattamento immediato. In conclusione, probabilmente, una “vera” radioterapia dilazionata (non al momento di una recidiva sintomatica) ha la stessa efficacia della radioterapia adiuvante, che potrebbe essere riservata a pazienti ad alto rischio. L’analisi di questi due studi pone l’accento sulla trasferibilità e interpretabilità di diversi trial clinici che, pur essendo effettuati su un setting di pazienti simile o uguale, producono risultati discordanti in relazione alle differenze metodologiche adottate.

bibliografia1. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al.: Improved survival

in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 337: 295-300, 1997.

2. Bolla M, Van PH, Collette L, et al.: Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 366: 572-578, 2005.

3. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al.: Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 181: 956-962, 2009.

4. Bolla M, De Reijke TM, Van TG, et al.: Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 360: 2516-2527, 2009.

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link aGli abstraCt

www.oncoscanner.it/gu13a005

Commento a cura di Roberto Iacovelli

a b s t r a c t 5C O M M E N T O updated interim analysis (ia) of Cou-aa-302, a randomized

phase iii study of abiraterone acetate (aa) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC) without prior chemotherapy.Dana E. Rathkopf et al.

scenarioAbiraterone acetato (AA) è un inibitore dell’enzima CYP17 coinvolto nel processo di sintesi degli androgeni a partire dal colesterolo. In particolare, tale farmaco inibisce la produzione di androgeni sia a livello surrenalico sia a livello del tessuto tumorale; tali siti di produzione degli androgeni giocano un ruolo chiave nel paziente affetto da carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC), favorendo la progressione tumorale. Nello studio COU-AA-301 AA ha dimostrato di essere efficace, in termini di aumento della sopravvivenza, nei pazienti con CRPC precedentemente trattati con docetaxel rispetto a placebo, mentre i dati di efficacia nei pazienti naïve alla chemioterapia (studio COU-AA-302) sono stati presentati in forma preliminare all’ASCO 2012. Le attuali Linee Guida indicano l’utilizzo di docetaxel per il paziente con tumore metastatico resistente alla castrazione, mentre non esiste uno standard per il timing di trattamentonei pazienti con CRPC asintomatici. Nella pratica clinica questi pazienti vengono spesso trattati con ulteriori linee ormonali ma nessuna di queste è stata mai testata in uno studio prospettico.AA nello studio COU-AA-302 potrebbe rappresentare un’alternativa terapeutica efficace per i pazienti asintomatici e moderatamente sintomatici non eleggibili a trattamento con docetaxel. I risultati del trial sono stati presentati per la prima volta all’ASCO 2012, hanno mostrato un vantaggio in favore di AA consentendo così l’interruzione dello studio e la possibilità per i pazienti arruolati nel braccio placebo di ricevere il farmaco attivo. Tuttavia i dati non erano abbastanza maturi per riportare le sopravvivenze mediane relative alla PFS radiologica e alla OS nel braccio di trattamento con AA.L’aggiornamento presentato all’ASCO GU 2013 riporta i risultati della terza interim analysis, confermando il vantaggio del trattamento con AA nei pazienti affetti

da CRPC metastatico asintomatici o moderatamente sintomatici, vs placebo. Tale studio potrebbe modificare la pratica clinica riempiendo un vuoto terapeutico e rispondendo all’esigenza clinica di offrire una possibilità terapeutica efficace a questi pazienti.

metodi/risultatiSi tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco di fase III che randomizzava con rapporto 1:1 un totale di 1.088 pazienti a ricevere AA alla dose di 1.000 mg al giorno o placebo. Il trattamento veniva proseguito fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Lo studio è stato disegnato per valutare due obiettivi primari: il tempo alla progressione radiologica (rPFS) e la sopravvivenza globale (OS). In particolare, la rPFS veniva valutata se si presentava almeno una delle seguenti condizioni: progressione della malattia secondo i criteri RECIST, o secondo i criteri PCWG2 o decesso del paziente.

Alla data della terza interim analysis (425 eventi) si evidenziava un vantaggio statisticamente significativo in favore di AA per la PFS radiologica mentre è stato mantenuto un trend positivo nella sopravvivenza globale (livello di significatività predefinito O’Brien Fleming= 0,0035). In particolare, la rPFS era di 16,5 mesi per AA rispetto a 8,3 mesi per il placebo (p<0,0001) e la sopravvivenza di 35,3 mesi per AA rispetto ai 30,1 per il placebo (p=0,0151). La riduzione del rischio di progressione era del 47% (HR=0,53; IC 95%: 0,45-0,62) mentre la riduzione del rischio di decesso era del 21% (HR=0,79; IC 95%: 0,66-0,95). Gli endpoint secondari erano in favore del braccio di trattamento con AA e in particolare si evidenziavano: un aumento del tempo all’utilizzo di oppiacei (NR vs 23,7 mesi; p<0,001), del tempo alla chemioterapia (26,5 vs 16,8 mesi; p<0,001), del tempo al deterioramento del Performance Status

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(12,3 vs 10,9 mesi; p=0,005) e del tempo alla progressione biochimica (11,1 vs 5,6 mesi; p<0,001).Dal punto di vista della safety l’incidenza di tutti gli eventi avversi di grado 3 e 4 era a sfavore di AA; in particolar modo l’ipertensione arteriosa (4,2 vs 3,1%), l’ipokalemia (2,6 vs 1,9%) e l’aumento delle transaminasi (ALT: 5,5 vs 0,7%; AST: 3,1 vs 0,9%).


Dati IA3. *Livello di significatività predefinito dal limite di O’Brien Fleming=0,0035

Sop

ravv

ivenz

a (%

)

Abiraterone (mediana, mesi): 35,3Prednisone (mediana, mesi): 30,1HR (IC 95%): 0,79 (0,66-0,95)p*: 0,0151

Mesi

546 538 524 503 482 452 421 393 333 175 68 15 0542 534 508 492 465 437 400 361 283 153 67 9 0

Abiraterone Prednisone

100

80

60

40

20

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Abiraterone Prednisone

Figura 2 - pFs radiologica centralizzatavs locale1

CEN: revisione centralizzata; INV: revisione degli sperimentatori

CEN 2010 - INV 2010

Paz

ient

i lib

eri d

a pr

ogre

ssio

ne (%

)

Tempo alla progressione di malattia o decesso (mesi)

Abiraterone CEN Prednisone CEN Abiraterone INV Prednisone INV

100

80

60

40

20

00 3 6 9 12 15 18

1. Ryan CJ et al. European Society for Medical Oncology Annual Congress 2012. Abstract 8940.

applicabilità alla pratica clinica italianaSebbene i dati di questo studio potrebbero colmare un vuoto terapeutico, la loro applicabilità alla realtà italiana non è immediata. L’AA è già stato registrato dalle Agenzie regolatorie, FDA ed EMA, per entrambe le indicazioni per le quali è stato studiato (pazienti chemo-naïve epost-docetaxel), ma non in Italia, per cui non è prescrivibile nell’immediato.L’analisi dei risultati di questo studio sono interessanti se confrontati con quelli del trial post-docetaxel, in quanto mostrano come il vantaggio in termini di PFS rispetto al braccio di controllo con placebo sia di 8 mesi nello studio COU-AA-302 e di 2 mesi nello studio COU-AA-301, mentre il vantaggio in termini di OS era per entrambi di 5 mesi, indipendentemente dall’utilizzo di docetaxel. Questi dati avvalorano l’ipotesi che il maggior vantaggio del trattamento con AA possa essere ottenuto posizionandolo prima di docetaxel.

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link aGli abstraCt


a b s t r a c t 6C O M M E N T O impact of on-study corticosteroid use on efficacy and safety

in the phase iii aFFirm study of enzalutamide (enZa), an androgen receptor inhibitor.Howard I. Scher et al.

scenarioIl trattamento con corticosteroidi ha rappresentato per decenni una delle opzioni terapeutiche nel carcinoma della prostata in fase di ormono-sensibilità. Inoltre, grazie al suo effetto sintomatico sul dolore osseo, esso è entrato a far parte anche del trattamento della malattia resistente alla castrazione: lo studio che è stato di riferimento per molti anni ha confrontato la combinazione di mitoxantrone e corticosteroidi con la sola terapia steroidea.(1)

Per questo motivo la stessa combinazione mitoxantrone e corticosteroidi è stata utilizzata come braccio di controllo per la registrazione sia di docetaxel nel trattamento di prima linea,(2,3) sia di cabazitaxel nel trattamento di seconda linea.(4) La terapia con corticosteroidi è inoltre un supporto indispensabile per il trattamento con abiraterone per via della possibilità di controllare gli effetti metabolici del farmaco. Enzalutamide, non avendo bisogno di una terapia di supporto con corticosteroidi e non avendo avuto come comparator un trattamento comprendente corticosteroidi, sarà l’unico farmaco ormonale registrato per la neoplasia prostatica resistente alla castrazione utilizzabile senza terapia steroidea. Da quanto detto, però, l’impiego di corticosteroidi in pazienti con malattia resistente alla castrazione è molto diffuso e viene mantenuto anche in assenza di una specifica indicazione registrativa e anche a scopo puramente sintomatico.

metodi/risultatiI pazienti arruolati nel trial registrativo di enzalutamide, lo studio AFFIRM, erano solo asintomatici o moderatamente sintomatici e sono stati analizzati a seconda che avessero ricevuto o meno la terapia con corticosteroidi durante lo studio, anche se non obbligatoria. Su queste basi si è valutato l’impatto di tale trattamento sugli outcome clinici. Si è osservato che i pazienti trattati con corticosteroidi (559 soggetti) andavano incontro a un peggioramento rispetto ai non trattati (640 soggetti): le differenze riscontrate sono messe in evidenza nelle figure successive.


ENZA vs PBO

HR (IC 95%) p Riduzione nel rischio di progressione del PSA

No CS 0,504 (0,376-0,675) <0,0001 49,6%

CS 0,685 (0,546-0,859) 0,001 31,5%

ENZA CS: 12,8 mesiIC 95%: 11,4-14,6

PBO CS: 9,6 mesiIC 95%: 8,0-10,6 PBO no CS: 18,8 mesi

IC 95%: 15,5-NR

ENZA no CS: NRIC 95%: NR-NR

Ove

rall

Surv

ival,

%

Tempo, mesi

CS=corticosteroidi; ENZA=enzalutamide; HR=hazard ratio; PBO=placebo; NR=non ancora raggiunto

ENZA no CS 419 441 394 369 249 132 48 5 0ENZA CS 381 364 307 258 151 79 24 2 0PBO no CS 221 213 187 168 108 54 23 3 0PBO CS 178 163 130 95 59 27 10 0 0

1009080706050403020100

0 3 6 9 12 15 18 21 24


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PBO no CS: 3,0 mesiIC 95%: 2,8-4,9

Figura 2 - pFs radiografica

PFS

radi

ogra

fica,

%

1009080706050403020100

0 3 6 9 12 15 18 21 24

ENZA vs PBO


No CS 0,255 (0,206-0,316) <0,0001 74,5%

CS 0,598 (0,488-0,731) <0,0001 40,2%

ENZA CS: 5,6 mesiIC 95%: 5,5-6,5

PBO CS: 2,9 mesiIC 95%: 2,8-4,9

ENZA no CS: 11,1 mesiIC 95%: 10,8-12,2

Tempo, mesi

CS=corticosteroidi; ENZA=enzalutamide; HR=hazard ratio; PBO=placebo


ENZA vs PBO


No CS 0,145 (0,108-0,194) <0,0001 85,5%

CS 0,443 (0,331-0,592) <0,0001 55,5%

1009080706050403020100

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Figura 3 - tempo alla progressione del psa

Pazie

nti l

iber

i da

prog

ress

ione

de

l PSA

, %

ENZA CS: 5,6 mesiIC 95%: 4,7-5,6

PBO CS: 3,1 mesiIC 95%: 2,9-3,7

PBO no CS: 2,9 mesiIC 95%: 2,9-3,6

ENZA no CS: 8,6 mesiIC 95%: 8,3-11,1

Tempo, mesi

CS=corticosteroidi; ENZA=enzalutamide; HR=hazard ratio; PBO=placebo


In ogni caso, anche nel gruppo di pazienti trattati con corticosteroidi il trattamento con enzalutamide si è dimostrato superiore a placebo. É stato inoltre rilevato che la terapia steroidea è gravata da effetti collaterali maggiori.

applicabilità alla pratica clinica italianaDiversi studi clinici hanno dimostrato che la terapia corticosteroidea ha un’efficacia, seppur limitata, nel trattamento delle neoplasie prostatiche.(5,6) I dati presentati in questo abstract sono per certi versi inattesi, anche se va sottolineato il fatto che rappresentano una analisi post-hoc non pianificata. Le spiegazioni a questo riscontro possono essere diverse. In primo luogo l’utilizzo della terapia steroidea a scopo puramente sintomatico può indicare una malattia più avanzata: pertanto l’uso di corticosteroidi può già di per sé selezionare una popolazione a prognosi peggiore. In ogni caso, dal punto di vista biologico, gli Autori ipotizzano un meccanismo legato all’eterogeneità dei recettori androgenici o a dei fattori biologici sconosciuti. Dal punto di vista pratico, l’analisi dei dati dello studio AFFIRM, che ovviamente richiede una notevole cautela interpretativa, s’inserisce nel dibattito legato alla durata del trattamento steroideo da associare dal punto di vista normativo a tutte le terapie attive nel tumore della prostata resistente alla castrazione (fatta eccezione per enzalutamide): il risultato è che i pazienti, spesso anziani e con comorbilità (tra cui il diabete), ricevono un trattamento steroideo prolungato con conseguenze metaboliche rilevanti.(7) Questo aspetto dovrebbe forse portare a una riflessione sulla reale necessità di associare la terapia steroidea ai trattamenti di seconda linea, al di là dell’aspetto prettamente normativo. Se per abiraterone, infatti, c’è una forte motivazione legata al controllo degli effetti collaterali, potrebbe non servire invece associare altri farmaci alle terapie disponibili quando manca la necessità di un trattamento sintomatico o di un supporto effettivamente utile.


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bibliografia1. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al.: Chemotherapy

with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 14:1756-1764, 1996

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link aGli abstraCt



abstractlba8C O M M E N T O overall survival (os) and safety of dasatinib/docetaxel versus

docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC): results from the randomized phase iii reaDy trial.John C. Araujo et al.

scenarioL’osso è una delle sedi più frequenti di metastasi nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC), la cui presenza può determinare l’evoluzione clinica della malattia con comparsa di complicanze e necessità di trattamenti specifici come la radioterapia, acido zoledronico e denosumab.La migliore conoscenza del metabolismo osseo ha permesso d’individuare tra le proteine appartenenti alla famiglia SRC degli importanti mediatori coinvolti nella crescita tumorale e nella funzione degli osteoclasti. Dasatinib è un inibitore delle tirosino-chinasi capace di inibire le proteine della famiglia SRC e si è dimostrato attivo nel rallentare la crescita tumorale e il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti.L’abstract presentato all’ASCO GU 2013 riporta i risultati di un vasto studio prospettico di fase III che valutava l’efficacia dell’associazione docetaxel-dasatinib quale prima linea di trattamento rispetto alla terapia standard con solo docetaxel per i pazienti affetti da CRPC. L’importanza di questo dato va letta alla luce del fatto che dasatinib è la prima targeted therapy, diretta prevalentemente alla regolazione del metabolismo osseo che viene associata a docetaxel in uno studio prospettico con il fine di migliorare l’outcome dei pazienti.

metodi/risultatiSi tratta di uno studio clinico internazionale, randomizzato di fase III, in cui i pazienti venivano randomizzati in doppio cieco con rapporto 1:1 a ricevere docetaxel 75 mg/m2 ogni 21 gg+dasatinib 100 mg al giornooppure docetaxel+placebo. Tra i criteri di randomizzazione vi erano il Performance Status, l’utilizzo di bisfosfonati e i valori urinari di N-telopeptide (uNTx), una sostanza strettamente correlata al metabolismo osseo e rilasciata nelle urine.

L’obiettivo primario dello studio era dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS) mentre tra gli obiettivi secondari vi erano il tempo allo sviluppo del primo evento scheletrico, la riduzione del valore di uNTx e la riduzione del dolore. Lo studio è stato disegnato per individuare una riduzione del rischio di morte del 20% con una potenza del 90% e un valore α=0,05 per cui erano necessari più di 1380 pazienti.

Un totale di 1.522 pazienti sono stati randomizzati in 188 Centri, l’età mediana della popolazione era di 69 anni e il 94% aveva un ECOG Performance Status di 0 o 1. Il 55% dei pazienti aveva un valore di uNTx maggiore del valore soglia e i bisfosfonati erano utilizzati dal 36% dei pazienti. Le altre caratteristiche come estensione della malattia e valore mediano del PSA erano ben bilanciate tra i due gruppi. L’analisi della sopravvivenza mostra come non vi siano differenze statisticamente significative tra i due gruppi essendo le due curve praticamente appaiate (21,5 vs 21,2 mesi; p=0,90). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative in nessuno degli obiettivi secondari, sebbene sia da notare come la mediana del tempo allo sviluppo del primo evento scheletrico non sia stata raggiunta per il braccio sperimentale mentre è stata di 31,1 mesi nel braccio docetaxel+placebo. Riguardo alll’intensità di dose: la mediana di trattamento è stata di 8,1 e 8,4 mesi mentre il numero mediano di cicli è stato di 8 e 9 rispettivamente per docetaxel+dasatinib e docetaxel+placebo. Dal punto di vista della sicurezza gli eventi avversi di grado 3-4 sono stati maggiori nel braccio sperimentale (60 vs 55%) in particolar modo la diarrea (8 vs 4%) e la fatigue (8 vs 6%).

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abstractlba8C O M M E N T O


Pro

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prav

viven

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1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 6 12 18 24 30 36 42 48

762 656 543 419 213 97 33 2 0 760 689 553 408 224 96 30 2 0

Placebo Dasatinib

Eventi/Pazienti 462/760 452/762

OS mediana, mesi 21,2 21,5

HR (IC 95,5%) 0,99 (0,87 - 1,13)

p log-rank 0,9009

MesiPazienti a rischio

DasatinibPlacebo

Prob

abili

tà d

i sop

ravv

ivenz

a

liber

a da

eve

nti s

chel

etric

i

762 522 304 170 62 21 4 0 760 564 305 154 61 18 3 0

Figura 2 - tempo al primo evento scheletrico

MesiPazienti a rischio

DasatinibPlacebo

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 6 12 18 24 30 36 42

Placebo Dasatinib

Eventi/Pazienti 159/760 125/762

TFSRE* mediano, mesi 31,1 non raggiunta

HR (IC 95%) 0,81 (0,64 - 1,02)

*Time to first skeletal-related event

applicabilità alla pratica clinica italianaSebbene si siano posti interessanti interrogativi e abbia testato una molecola volta a controllare direttamente il metabolismo osseo in associazione alla chemioterapia standard di prima linea, questo studio non ha migliorato il trattamento del CPRC.Studi recenti come quelli sul RAD223 hanno confermato come il trattamento della malattia ossea sia in grado di produrre non solo un miglioramento della sintomatologia legata alla presenza delle metastasi come dolore, compressione midollare, necessità di radioterapia, ma anche un miglioramento in termini di sopravvivenza complessiva. Una spiegazione possibile del fallimento dello studio potrebbe essere l’inclusione di pazienti sia con malattia ossea sia con malattia viscerale. A conferma di ciò deve essere evidenziato il trend di aumento del tempo allo sviluppo di eventi scheletrici dato dall’associazione di docetaxel e dasatinib rispetto al solo docetaxel.In conclusione, l’utilizzo di dasatinib nel trattamento del CRPC non troverà applicazione nella pratica clinica. Rimangono sicuramente aperti alcuni quesiti quali la definizione del suo ruolo nel ritardare l’evoluzione delle metastasi ossee e l’influenza dell’attivazione della via degli androgeni sull’evoluzione della malattia e, quindi, la possibile associazione di questa molecola con altri farmaci.

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abstraCt 11 - updated analysis of radium-223 dichloride (ra-223) impact on skeletal-related events (sre) in patients with castration-resistant prostate cancer (CrpC) and bone metastases from the phase iii randomized trial (alsympCa).Nicholas J. Vogelzang et al.

abstraCt 19 - pain analysis from the phase iii randomized alsympCa study with radium-223 dichloride (ra-223) in patients with castration-resistant prostate cancer (CrpC) with bone metastases. Sten Nilsson et al.



scenarioLe metastasi ossee sono presenti in più del 90% dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) e rappresentano una delle maggiori cause di morte e invalidità a causa di eventi scheletrici come la compressione midollare, le fratture patologiche e la necessità di radioterapia a scopo antalgico.Il trattamento delle metastasi ossee nei pazienti con CRPC è stato fino a oggi basato, oltre che sul trattamento specifico per la malattia (ormonoterapia, chemioterapia), anche sulla somministrazione concomitante di bisfosfonati e dell’inibitore del RANK-ligando, entrambi capaci di ridurre l’incidenza di eventi scheletrici nei pazienti con CRPC.In questo contesto si inserisce un nuovo farmaco il Radium-223 (RAD-223). Si tratta di una particella emittente con un raggio d’azione equivalente alla somma dei diametri di 2-10 cellule, quindi estremamente ridotto. Questa caratteristica conferisce al RAD-223 una buona capacità citocida nei confronti delle cellule tumorali, risparmiando le cellule sane vicine e riducendo quindi gli effetti collaterali. RAD-223 è stato testato in uno studio clinico internazionale di fase III (ALSYMPCA) i cui dati sono stati presentati per la prima volta all’ASCO 2012. In questo articolo verranno commentati due abstract relativi al RAD-223 presentati all’ASCO-GU 2013: il primo riporta l’aggiornamento dei dati dello studio ALSYMPCA relativi alla sopravvivenza, alla riduzione degli eventi scheletrici e alla tollerabilità del trattamento, il secondo si focalizza sul ruolo di RAD-223 nella riduzione del dolore.

metodi/risultatiI pazienti arruolati nello studio dovevano presentare almeno due lesioni ossee evidenziate alla scintigrafia e assenza di metastasi viscerali. Riguardo al trattamento con docetaxel, i pazienti potevano aver ricevuto chemioterapia, essere giudicati non eleggibili a questo trattamento o averlo rifiutato.I pazienti venivano randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere 6 iniezioni di RAD-223 (50 kBq/Kg IV) ogni 4 settimane oppure placebo. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza complessiva (OS) mentre gli obiettivi secondari venivano divisi in principali e secondari. Tra i principali vi erano il tempo allo sviluppo del primo evento scheletrico, il tempo alla progressione della fosfatasi alcalina e il tempo alla progressione biochimica basata sul PSA. Tra i secondari vi era il tempo allo sviluppo dei singoli eventi scheletrici come la frattura patologica, la compressione midollare, l’uso della radioterapia a scopo antalgico e la necessità di interventi ortopedici. I pazienti venivano stratificati in base alla precedente terapia con docetaxel, al valore basale di fosfatasi alcalina e all’uso di bisfosfonati.Un’analisi ad interim è stata eseguita dopo 528 eventi sui 921 pazienti arruolati nello studio e prima che fosse permesso il crossover ai pazienti trattati con placebo. Analisi post-hoc sono state eseguite per valutare l’incidenza dei singoli eventi scheletrici o il tempo all’utilizzo di oppioidi. Solo i pazienti che non assumevano oppioidi all’inizio della terapia sono stati inclusi nell’analisi e il tempo al loro utilizzo è stato calcolato dalla prima infusione di farmaco.

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Un totale di 921 pazienti sono stati arruolati nello studio, di questi 614 hanno ricevuto RAD-223 e 307 placebo. L’età mediana era di 70 anni e la maggior parte dei pazienti (87%) aveva un ECOG Performance Status ≤1. Tutte le altre caratteristiche erano ben bilanciate, da segnalare che il 40% dei pazienti aveva più di 20 lesioni ossee. La sopravvivenza mediana è stata di 14,9 mesi nei pazienti trattati con RAD-223 rispetto a 11,3 mesi nei pazienti trattati con placebo, con una riduzione del rischio di morte del 31% (HR=0,69; IC 95%: 0,58-0,83; p<0,001). Il RAD-223 si è dimostrato capace di ritardare in maniera statisticamente significativa il tempo allo sviluppo del primo evento scheletrico (15,6 vs 9,8 mesi; p<0,001). L’analisi dell’incidenza dei singoli eventi scheletrici mostra un vantaggio dall’utilizzo di RAD-223 nella riduzione della compressione midollare (HR=0,52; IC 95%: 0,29-0,93; p=0,025) e nella riduzione dell’utilizzo della radioterapia (HR=0,67; IC 95%: 0,53-0,85; p=0,001).Al basale solamente 14 pazienti non avevano dolore e il tempo medio all’utilizzo di oppioidi era aumentato in maniera significativa dalla somministrazione di RAD-223, con una riduzione del rischio del 38% rispetto al placebo (HR=0,62; IC 95%: 0,46-0,85; p=0,002). I pazienti trattati con RAD-223 sono vissuti più a lungo dei soggetti del braccio placebo e hanno riportato, come evento avverso, meno dolore rispetto al controllo (50 vs 62%).La tollerabilità del farmaco è caratterizzata, per quanto riguarda gli eventi di grado 3 e 4, da un profilo sovrapponibile a quello del placebo, nello specifico la tossicità midollare riportata è risultata del tutto sovrapponibile: anemia (13 vs 13%), neutropenia (2 vs 1%) e trombocitopenia (6 vs 2%).

applicabilità alla pratica clinica italianaSebbene questo studio sia estremamente interessante in quanto sottolinea la relazione tra il controllo della malattia ossea e la sopravvivenza nel CRPC, la sua applicabilità alla realtà italiana è tuttora limitata. Il farmaco infatti non è ancora prescrivibile nel nostro Paese così come altre molecole per il trattamento del CRPC.Tuttavia il RAD-223 rappresenta un possibilità terapeutica estremamente interessante, anche se il suo utilizzo presenta almeno due grandi limitazioni: l’indicazione per i pazienti con sole metastasi ossee e la necessità di un servizio di Medicina nucleare per la sua somministrazione. Per quanto riguarda il primo punto, la problematica risulta ancora più controversa se si considera il fatto che la possibile influenza del farmaco sulla tollerabilità delle terapie successive non è nota, in particolare nel caso di impiego di chemioterapici come docetaxel o cabazitaxel. In conclusione, il RAD-223 rappresenta un’ulteriore opportunità terapeutica per i pazienti con CRPC e sola malattia ossea, il suo utilizzo nella sequenza terapeutica dovrà essere elucidato da ulteriori dati di pratica clinica, permettendo così di garantire al paziente non solo il miglior trattamento ma anche la migliore sequenza possibile, alla luce dell’aumento registrato in questi anni delle opzioni terapeutiche disponibili nel CRPC.

Figura 1 - tempo al primo evento scheletrico in pazienti con CrpC e sole metastasi ossee

Pro

babi

lità

di sv

ilupp

are

AE (%

)

614 496 342 199 129 63 31 8 8 1 0307 211 117 56 36 20 9 7 4 1 0

RAD-223Placebo

HR=0,658IC 95% 0,522-0,830p=0,00037

RAD-223: n=614Mediana: 15,6 mesi

Placebo: n=307Mediana: 9,8 mesi

100

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00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Mesi

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Pro

babi

lità

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on sv

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are

AE (%

)

HR=0,670IC 95% 0,525-0,854p=0,00117

RAD-223: n=614Mediana: 17,1 mesi

Placebo: n=307Mediana: 17,5 mesi

614 503 352 207 136 69 35 9 8 1 0307 216 121 60 37 21 9 7 4 1 0

RAD-223Placebo

Figura 2 - tempo alla prima somministrazione di rt a fasci esterni (ebrt)

100908070605040302010

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Mesi %

HR=0,695IC 95% 0,581-0,832p=0,00007

RAD-223: n=614OS Mediana: 14,9 mesi

Placebo: n=307OS Mediana: 11,3 mesi


614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0307 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0

RAD-223Placebo

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Mesi

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a b s t r a c t 1 4C O M M E N T O exploratory analysis of the visceral disease (VD) patient subset in

Cou-aa-301, a phase iii study of abiraterone acetate (aa) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC).Oscar B. Goodman et al.

scenarioAbiraterone acetato (AA) è un inibitore dell’enzima CYP17 coinvolto nel processo di sintesi degli androgeni a partire dal colesterolo. In particolare, tale farmaco inibisce la produzione di androgeni sia a livello surrenalico sia a livello del tessuto tumorale, tali siti di produzione degli androgeni giocano un ruolo chiave nel paziente affetto da carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC).Lo studio COU-AA-301, pubblicato nell’ultima versione su Lancet Oncology nel 2012, ha randomizzato 1.195 pazienti a ricevere AA alla dose di 1.000 mg al giorno oppure placebo. Lo studio ha arruolato pazienti con ECOG Performance Status 0-2 e con metastasi ossee nel 90% dei casi, mentre i soggetti con metastasi viscerali rappresentavano solo il 10% del campione. I risultati hanno riportato come AA sia in grado di ridurre il rischio di morte del 26%, oltre ad aumentare in maniera statisticamente significativa il tempo alla progressione del PSA (8,5 vs 6,6 mesi; p<0,001) e il tempo alla progressione radiologica di malattia (5,6 vs 3,6 mesi; p<0,001) rispetto al placebo. Lo studio ha mostrato inoltre un profilo di tossicità dell’AA caratterizzato prevalentemente da eventi avversi correlati alla sintesi dei mineralcorticoidi come: ritenzione idrica, edema e ipokalemia.Lo studio presentato all’ASCO GU 2013 riguarda un’analisi dell’efficacia di AA nel sottogruppo di pazienti con metastasi viscerali generalmente riconosciuti come soggetti a prognosi peggiore.

metodi/risultatiLo studio rappresenta un’analisi aggiornata della sopravvivenza dopo un totale di 775 eventi nei pazienti con o senza metastasi viscerali da CRPC precedentemente trattati con docetaxel.

Dei 1.195 pazienti arruolati nello studio 352 (29%) presentavano metastasi viscerali (V+) mentre 843 (71%) non ne mostravano (V-) al momento dell’arruolamento nello studio. L’analisi dei pazienti riportava come il beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti trattati con AA rispetto al placebo sia stato di 4,8 mesi nei pazienti V- (17,1 vs 12,3 mesi) con una riduzione del rischio di morte del 31% (HR=0,69; IC 95%: 0,58-0,83; p<0,001) e di 4,6 mesi (12,9 vs 8,3 mesi) nei pazienti V+ con una riduzione del rischio di morte del 21% (HR=0,79; IC 95%: 0,60-1,05; p=0,10).

Sop

ravv

ivenz

a (%

)

Tempo al decesso (mesi)*VD: visceral disease

p<0,0001

Figura 1- os in pazienti con e senza VD*

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

OS mediana (mesi)

AA+P senza VD 17,1

P senza VD 12,3

AA+P con VD 12,9

P con VD 8,3

Il trattamento con AA riduce il rischio di progressione radiologica di malattia o morte in entrambi i gruppi, sebbene questo sembri essere maggiore nei pazienti V+ (40%) rispetto ai soggetti senza metastasi viscerali (36%). Una risposta biochimica (PSA) è stata registrata nei pazienti trattati con AA indipendentemente dalla presenza (28 vs 7%) o meno (30 vs 5%) di metastasi viscerali.

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a b s t r a c t 1 4C O M M E N T O

Il tasso di risposte obiettive è stato maggiore nei soggetti trattati con AA rispetto al placebo. Naturalmente la presenza o meno di metastasi viscerali non ha influenzato

lo sviluppo di tossicità di grado 3-4, che si sono presentate rispettivamente nel 62 e 60% dei pazienti con o senza metastasi viscerali.

tabella 1 - outcome nei pazienti con e senza VD*

pazienti con VD* pazienti senza VD*

aa+p(n=253)

p(n=99)

p aa+p(n=253)

p(n=99)

p

OS, mediana (mesi)HR (IC 95%)

12,9 8,3 0,10220,79 (0,60-1,05)

17,1 12,3 <0,00010,69 (0,58-0,83)

rPFS mediana (mesi)HR (IC 95%)

5,6 2,8 0,00020,60 (0,46-0,78)

5,9 5,1 <0,00010,68 (0,58-0,80)

Tasso di risposta del PSA 28% 7% <0,0001 30% 5% <0,0001

Tasso di risposta obiettivo Rischio relativo (IC 95%)

11% 0% 0,0058NE

19% 5% 0,00103,51 (1,53-8,04)

*VD=visceral disease

applicabilità alla pratica clinica italianaLo studio registrativo di AA nei pazienti precedentemente trattati con docetaxel riportava un aumento significativo della sopravvivenza nella popolazione generale con una riduzione del rischio di morte del 26% (HR=0,74; IC 95%: 0,64-0,86) ma non veniva evidenziato alcun vantaggio statisticamente significativo nei pazienti con metastasi viscerali (HR=0,79; IC 95%: 0,59-1,05). Sebbene i risultati presentati in questo abstract confermino tale dato, una più dettagliata analisi della popolazione con metastasi viscerali mostra come AA sia efficace nel raggiungere gli endpoint secondari prefissati dallo studio, come il tempo alla progressione radiologica, il tasso di risposta biochimica e radiologica.

In questo studio viene confermato il ruolo prognosticamente negativo delle metastasi viscerali nei pazienti affetti da CRPC, infatti le sopravvivenze sono state, per i pazienti con o senza metastasi viscerali, rispettivamente di 12,9 e 17,1 mesi nei pazienti trattati con AA e di 8,3 e 12,3 mesi nei pazienti trattati con placebo.Sebbene questo studio non riporti un vantaggio significativo in termini di OS a favore di AA, esso mostra come questo farmaco mantenga un’attività nei pazienti affetti da metastasi viscerali, anche se in maniera inferiore rispetto ai soggetti V-. Questo dato deve essere tenuto in considerazione nella scelta del trattamento di seconda linea in quei pazienti con metastasi viscerali per i quali la risposta radiologica è importante per il miglioramento dei sintomi e della qualità di vita.

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link aGli abstraCtwww.oncoscanner.it/gu13a016 www.oncoscanner.it/gu13a017 www.oncoscanner.it/gu13a020 www.oncoscanner.it/gu13a063

abstraCt 16 - outcomes in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC) treated with the androgen receptor inhibitor enzalutamide: results from the phase iii aFFirm trial.Cora N. Sternberg et al.

abstraCt 17 - effect of enzalutamide on health-related quality of life (HrQol) in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC) following docetaxel-based therapy: results from the aFFirm study.Kurt Miller et al.

ABSTRACT 20 - Mark T. Fleming et al. • ABSTRACT 63 - Mark T. Fleming et al.

abstract16-17-20-63C O M M E N T O

scenarioDopo che docetaxel è diventato il trattamento standard di prima linea per i pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione (CRPC), nella pratica clinica si è posto il problema dei trattamenti di seconda linea, visto che la maggior parte dei soggetti diventati o rimasti resistenti a docetaxel si presentavano in buone condizioni e richiedevano ulteriore trattamento. Dopo la pubblicazione dei risultati dello studio TROPIC(1), cabazitaxel è diventato il primo farmaco registrato come terapia di seconda linea nella patologia prostatica resistente alla castrazione, in quanto ha dimostrato un vantaggio rispetto alla chemioterapia con mitoxantrone (unico farmaco registrato per il CRPC) in termini di sopravvivenza, risposta biochimica, radiologica, tempo alla progressione (biochimica e radiologica), mantenimento del PS e sostanziale equivalenza nella gestione del dolore. Successivamente sono stati pubblicati i risultati riguardanti l’impiego in seconda linea di due nuovi farmaci in grado di agire sugli androgeni: abiraterone, un inibitore del CYP17, che ha dimostrato un vantaggio di sopravvivenza rispetto a placebo,(2) ed enzalutamide, una molecola che blocca a tre diversi livelli i recettori androgenici, in grado anch’essa di dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a placebo.(3) Nessuno di questi due trattamenti è attualmente registrato in Italia: abiraterone è stato utilizzato nella pratica clinica nell’ambito di programmi di accesso allargato, mentre per enzalutamide tali programmi sono attualmente in corso.

metodiABSTRACT 16Lo studio AFFIRM è lo studio registrativo di enzalutamide, che ha incluso 1.199 pazienti affetti da CRPC, asintomatici o moderatamente sintomatici, trattati con docetaxel come terapia di prima linea. Questi pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 a ricevere enzalutamide alla dose giornaliera di 160 mg oppure placebo. Il braccio sperimentale ha dimostrato un vantaggio di 4,8 mesi rispetto a placebo in termini di sopravvivenza globale, che rappresentava l’obiettivo primario dello studio (18,4 vs 13,6 mesi; HR=0,63; IC 95%: 0,53-0,75; p<0,001). In questi due abstract vengono presentate due analisi riguardanti gli outcome clinici dei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) arruolati nello studio (abs 16) e la qualità di vita di tutti i pazienti (abs 17). In particolare, la qualità di vita è stata valutata mediante il questionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) che è stato somministrato prima dell’inizio della terapia, alle settimane 13, 17, 21, 25 e successivamente ogni 12 settimane.


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risultatiABSTRACT 16I risultati sono sintetizzati nella tabella successiva.

ABSTRACT 17L’analisi della qualità della vita è stata effettuata su 938 pazienti. La percentuale di soggetti che hanno riportato un miglioramento della qualità di vita è stata più alta nel gruppo sperimentale rispetto al placebo (42,2 vs 14,5%; p=0,001). Analogamente, la percentuale di pazienti che in corso del trattamento ha mostrato un peggioramento della qualità di vita è stato più basso nel gruppo che

ha ricevuto il farmaco attivo rispetto al gruppo placebo (46,8 vs 59,3%; p=0,001). Il gruppo trattato con enzalutamide ha mostrato anche un tempo alla comparsa di un deterioramento della qualità di vita più lungo rispetto al placebo (9 vs 3,7 mesi; p=0,001). Le variazioni dei domini del FACT-P a 25 settimane rispetto al basale sono riportati nella tabella successiva.

tabella 1 - outcome di efficacia e safety ≥75 aa <75 aa

enZa (n=199) pbo (n=104) enZa (n=601) pbo (n=295)

outcome di efficacia

OS (mesi) 18,2 (15,4-NR*) 13,3 (9,8-17,6) NR (17,3-NR) 13,6 (11,0-15,5)

HR 0,606 (0,427-0,858) p=0,0044 0,633 (0,516-0,777) p<0,0001

rPFS (mesi) 9,9 (8,2-11,0) 2,8 (2,7-4,2) 8,3 (8,0-9,0) 2,9 (2,8-3,8)

HR 0,271 (0,201-0,367) p<0,0001 0,447 (0,379-0,528) p<0,0001

tPSA (mesi) 8,4 (8,2-11,1) 2,9 (2,8-3,0) 8,2 (5,7-8,3) 3,1 (2,9-3,7)

HR 0,135 (0,086-0,212) p<0,0001 0,290 (0,232-0,364) p<0,0001

Safety

Qualsiasi Evento Avverso (%) 99 96 98 98

Eventi Avversi di grado ≥3 (%) 51 50 43 54

eventi avversi più comuni (≥30%)

Fatigue (%) 40 29 32 29

Nausea (%) 32 41 33 42*NR=non ancora raggiunto; ENZA=enzalutamide; PBO=placebo

tabella 2 - Variazione dal basale del punteggio totale e dei diversi domini del FaCt-p nel corso delle 25 settimane di trattamento

media dei quadrati minori ± errore standard

Dominio enZa (n=674) pbo (n=264) Differenza

Punteggio totale FACT-P -0,11±0,56 -10,39±1,01 10,28±1,16 p<0,001

Benessere fisico -0,84±0,17 -3,09±0,30 2,25±0,34 p<0,001

Benessere sociale/familiare 0,04±0,12 -0,51±0,21 0,55±0,24 p<0,02

Benessere emotivo 0,10±0,15 -1,37±0,23 1,47±0,24 p<0,001

Benessere funzionale -0,38±0,15 -2,45±0,28 2,07±0,32 p<0,001

Sottoscala specifica per il cancro della prostata 0,07±0,26 -3,12±0,40 3,19±0,42 p<0,001

ENZA=enzalutamide; PBO=placebo


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applicabilità alla pratica clinica italianaEnzalutamide, sulla base del profilo di tollerabilità riportato nello studio registrativo, si presenta come un farmaco maneggevole, con effetti collaterali limitati e in linea con trattamenti ormonali con anti-androgeni non steroidei come la bicalutamide. A ciò si aggiunge il fatto che, rispetto agli inibitori del CYP17, enzalutamide non necessita di una terapia steroidea concomitante che limiti i potenziali effetti tossici. Per queste considerazioni, l’uso di questo farmaco in pazienti anziani o non candidati a terapia chemioterapica, non dovrebbe rappresentare un problema e i risultati della prima analisi confermano questa ipotesi. Manca il confronto diretto in termini di outcome clinici tra pazienti con età <75 anni e ≥75 anni, anche se dal confronto indiretto non sembrano emergere differenze significative. Rimane, inoltre, il problema di quale sia il cut-off più appropriato per definire un paziente anziano, considerato che il momento della diagnosi di un carcinoma prostatico avviene spesso in età superiore ai 60-65 anni, la malattia resistente alla castrazione viene diagnosticata frequentemente dopo i 70 anni e, di conseguenza, un’età ≥ 75 anni è un’eventualità piuttosto frequente in questo setting di paziente. Dal punto di vista della pratica clinica sarebbe più opportuno disporre di informazioni riguardanti l’efficacia e il profilo di tossicità di enzalutamide in pazienti davvero anziani, cioè oltre gli 80 anni; in ogni caso i dati presentati nell’abstract sono certamente interessanti e rassicurano circa l’impiego del farmaco in soggetti anziani.I dati di qualità di vita che derivano dal secondo abstract confermano il profilo di tollerabilità di enzalutamide, che si affianca alla sua efficacia e, quindi, al controllo della malattia e dei sintomi a essa correlati. I dati riportati si riferiscono solo ai pazienti per i quali era disponibile la valutazione della qualità di vita, mentre mancano informazioni su circa il 22% dei pazienti arruolati nello studio (perdita fisiologica in tutti gli studi di qualità di vita). Un’altra limitazione dell’abstract, non superata da quanto riportato nel poster, oltre al braccio di controllo con placebo è la mancanza di dati di valutazione nei

diversi momenti di rilevazione, essendo riportato solo l’outcome puntuale a 25 settimane. Nonostante questi limiti la validità dei dati rimane. Altri due abstract ci forniscono ulteriori elementi sull’efficacia di enzalutamide. L’abstract 20 analizza le caratteristiche basali di 276 pazienti in trattamento a lungo termine con il farmaco (>12 mesi), sottolineando il fatto che esiste una popolazione di pazienti mCRPC, asintomatici o moderatamente asintomatici, definiti “long-term responder” con una storia neoplastica più lunga, un Gleason Score generalmente più basso e un carico di malattia minore. L’abstract 63, invece, apre uno spiraglio su nuove prospettive di trattamento che in futuro potranno essere rese possibili dall’eterogeneità dei meccanismi d’azione dei farmaci disponibili: per quanto si tratti di dati assolutamente preliminari di uno studio di fase I, questo abstract ci conferma come un trattamento chemioterapico con docetaxel possa essere associato a un trattamento ormonale di nuova generazione come enzalutamide.Nel complesso i dati riportati in questi abstract migliorano la nostra conoscenza delle caratteristiche di enzalutamide, che saranno tutte da verificare e confermare nel momento in cui il farmaco sarà disponibile nella nostra pratica clinica.

bibliografia1. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al.: Prednisone

plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 376:1147-1154, 2010

2. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al.: Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 364:1995-2005, 2011

3. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al.: Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med, 2012

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a model for predicting overall survival in men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (CrpC) for whom first-line chemotherapy failed.Susan Halabi et al.

Commento a cura di Giuseppe Fornarini


scenarioNei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) chemo-naïve sono stati sviluppati e validati diversi modelli prognostici per la sopravvivenza globale (OS), mentre al momento non vi sono modelli in grado di predire la sopravvivenza dei pazienti in trattamento di seconda linea progrediti a docetaxel e le informazioni circa i fattori prognostici che possano influenzarla risultano ancora ridotte.

metodi/risultatiL’obiettivo primario è stato quello di sviluppare e convalidare un modello prognostico che potesse essere utilizzato per prevedere la sopravvivenza dei pazienti progrediti a una prima linea di chemioterapia e trattati successivamente con cabazitaxel. I dati sono stati suddivisi con un rapporto 2:1 nel gruppo training (n=507) e nel gruppo test (n=248). Come test di validazione sono stati utilizzati i dati ottenuti dallo studio

di fase III SPARC (488 pazienti precedentemente trattati con docetaxel randomizzati a ricevere satraplatino e prednisone vs placebo e prednisone). Per identificare i fattori prognostici predittivi di sopravvivenza è stato utilizzato il cosiddetto “metodo dei minimi quadrati LASSO” (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) che ha permesso di identificare 9 diversi fattori, suddividendo così i pazienti in due classi di rischio: alto e basso.

Il modello ha identificato i seguenti fattori prognostici: ECOG Performance Status, tempo trascorso dall’ultima dose di docetaxel, malattia misurabile, presenza di malattia viscerale, presenza di dolore, durata della precedente terapia ormonale, valore di emoglobina, di PSA e della fosfatasi alcalina. Utilizzando le calibrazioni effettuate, nell’ambito dei pazienti del trial TROPIC la sopravvivenza mediana nei gruppi ad alto e basso rischio è stata rispettivamente di 11 e 17 mesi, con un HR=2,47 (p<0,0001).

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a b s t r a c t 2 4C O M M E N T OCommento a cura di Giuseppe Fornarini

Medi

ana

mes

i di s

opra

vvive

nza

Punti totali

Figura 1 - modello prognostico per la probabilità di os

Prob

abili

tà d

i OS

Punti

Malattia viscerale

Malattia misurabile

Dolore

Progressione a docetaxel <6 mesi

ECOG PS

Durata del precedente trattamento ormonale (anni)

Emoglobina (g/dL)

Fosfatasi alcalina (UI/L)

PSA (ng/mL)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

25

20

15

10

0

90 110 130 150 170 190 210 230 250

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

0 2

1 3 7 20 55 148 403 1057 2501 8103

1 55 8103

1

Probabilità di sopravvivenza a 12 mesiProbabilità di sopravvivenza a 15 mesiProbabilità di sopravvivenza a 18 mesiProbabilità di sopravvivenza a 24 mesiMediana mesi di sopravvivenza

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sìno

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applicabilità alla pratica clinica italianaQuesto è il primo lavoro che ha permesso d’identificare 9 fattori prognostici e di costruire un modello in grado di predire la sopravvivenza dei pazienti in trattamento di seconda linea. Il modello potrebbe inoltre, in futuro,

essere utilizzato per la selezione dei pazienti da inserire negli studi clinici in funzione della loro prognosi, per una più corretta stratificazione. Va comunque sottolineata la necessità di una validazione attraverso uno studio prospettico.

tabella 1 - Caratteristiche dei pazienti al basale

tropiC (n=755) training (n=507) testing (n=248) sparC (n=488)

Età mediana (anni) 67 (62-73) 67 (61-72) 70 (63-75)

ECOG PS (%) 0 34 35 36

1 58 56 53

2 8 8 10

Metastasi viscerali (%) 25 23 17

Malattia misurabile (%) 53 54 42

Dolore (%) 43 38 38

Progressione a docetaxel <6 mesi (%) 89 90 86

Emoglobina 12 (11-13) 12 (11-13) 12 (11-13)

Fosfatasi alcalina 140 (84-282) 149 (89-284) 136 (83-284)

Mediano del PSA 128 (44-400) 164 (55-461) 118 (40-370)

Durata del precedente trattamento ormonale (anni) 4 (2-6) 4 (2-6) 4 (2-7)

Tempo dalla diagnosi (anni) 5 (3-8) 4 (3-8) 5 (3-8)

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the initial biopsy Gleason score as a predictive marker for docetaxel survival benefit in patients with prostate cancer: Data from the taX 327 study.Robert van Soest et al.


scenarioIl Gleason Score rappresenta uno dei fattori prognostici comunemente riconosciuti in fase di diagnosi di neoplasia prostatica localizzata. Esso, insieme al valore del PSA e allo stadio di malattia, consente d’inquadrare la malattia per classe di rischio, sia per pazienti da sottoporre a trattamento chirurgico sia per quelli da sottoporre a trattamento radiante, entrando così a far parte dei nomogrammi predittivi di sopravvivenza. Il suo ruolo nella malattia avanzata viene generalmente percepito come meno rilevante rispetto a parametri come PSA doubling time, estensione della malattia, presenza di metastasi viscerali e di dolore.

metodi/risultatiIl TAX 327 è lo studio registrativo di docetaxel in prima linea(1) di trattamento nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Esso ha coinvolto 1.006 pazienti affetti da mCRPC e randomizzati a ricevere mitoxantrone alla dose di 12 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli oppure docetaxel alla dose di 75 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli oppure docetaxel alla dose settimanale di 30 mg/m2 per 5 settimane su 6

per 5 cicli. In ogni braccio il trattamento comprendeva la somministrazione giornaliera di 10 mg di prednisone. Lo studio ha chiaramente evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza per il solo braccio con docetaxel trisettimanale rispetto al mitoxantrone (mediana 18,9 vs 16,5 mesi). I dati iniziali sono stati confermati da una nuova analisi effettuata con un follow-up mediano allungato di altri 4 anni: il braccio con docetaxel trisettimanale ha presentato un mediana di sopravvivenza di 19,2 mesi rispetto ai 16,3 mesi del braccio con docetaxel settimanale.(2) In questo lavoro viene effettuata una analisi post-hoc dei pazienti trattati con mitoxantrone o con docetaxel trisettimanale per valutare l’eventuale effetto del Gleason Score sull’efficacia del trattamento. I pazienti sono stati stratificati in base al Gleason Score utilizzando il cut-off di 7 [Gleason Score 2-6 (133 pazienti) vs Gleason Score 7-10 (349 pazienti)]. L’analisi ha dimostrato che il vantaggio del trattamento con docetaxel trisettimanale è maggiore nei pazienti con Gleason Score più elevato, con una differenza di 4,4 mesi (18,9 vs 14,5) statisticamente significativa (log-rank test: p=0,0088). Tale vantaggio si è mantenuto anche dopo aggiustamento per tutta una serie di fattori comunemente associati alla prognosi di questi pazienti.

tabella 1 - analisi di regressione di Cox stratificata degli effetti del trattamento valutati in base all’os con ciascun singolo fattore prognostico stratificato.

Fattori prognostici stratificati al basale

os D3 vs m - Gleason 7-10 os D3 vs m - Gleason 2-6

p Hr (iC 95%) p Hr (iC 95%)

Senza stratificazione 0,009 0,69 (0,52-0,91) 0,675 0,9 (0,56-1,46)

Età 0,008 0,68 (0,51-0,91) 0,654 0,9 (0,55-1,45)

Malattia viscerale 0,008 0,68 (0,52-0,91) 0,508 0,85 (0,52-1,38)

PS Karnofsky 0,014 0,7 (0,52-0,93) 0,625 0,89 (0,55-1,44)

PSA 0,002 0,64 (0,48-0,88) 0,776 0,93 (0,57-1,51)

Tempo dal primo trattamento ormonale all’inizio del farmaco in studio

0,006 0,64 (0,47-0,88) 0,983 0,99 (0,57-1,74)

Dolore 0,015 0,7 (0,53-0,93) 0,966 1,01 (0,62-1,64)

Emoglobina 0,009 0,69 (0,52-0,91) 0,625 0,89 (0,55-1,44)

Fosfatasi alkalina 0,002 0,63 (0,48-0,85) 0,667 0,9 (0,56-1,45)


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applicabilità alla pratica clinica italianaLo studio TAX 327 ha rappresentato una svolta epocale nel trattamento delle neoplasie della prostata resistenti alla castrazione, fornendo per la prima volta la dimostrazione che la chemioterapia determinava non solo un controllo sintomatico della malattia ma anche un miglioramento della sopravvivenza. I dati dello studio sono stati una vera “palestra” in cui i clinici si sono “allenati” a migliorare le conoscenze su questa malattia, su cui c’era stata fino a quel momento un’assoluta mancanza di modelli predittivi e prognostici, a eccezione del tentativo fatto da Susan Halabi dil definire dei fattori prognostici in epoca pre-docetaxel.(3) I dati dello studio TAX 327 sono stati utilizzati per creare un modello prognostico adattato alle nuove possibilità terapeutiche, attraverso la creazione di un nomogramma da cui è stato sviluppato un modello semplificato in cui pochi semplici parametri clinici (dolore, emoglobina, presenza di metastasi viscerali, progressione ossea) erano in grado di differenziare pazienti a prognosi molto diversa tra loro.(4)

I dati forniti dall’analisi di Van Soest e colleghi vanno in questa direzione, individuando chiaramente quei pazienti che si giovano maggiormente del trattamento chemioterapico. Certamente condivisibili sono i messaggi di cautela degli Autori, che sottolineano i limiti di una analisi retrospettiva e la necessità di validazioni ulteriori di queste indicazioni. Tuttavia, il nostro modo di vedere e selezionare i pazienti non potrà non tenere di conto di queste iniziali evidenze: un Gleason Score elevato non ci servirà solo a quantificare il rischio della malattia iniziale confinata alla prostata, ma potrà darci un’indicazione a iniziare un trattamento chemioterapico molto più forte, diversamente da quanto avverrebbe trovandoci di fronte a un paziente con Gleason Score basso.

I modelli prognostici, tuttavia, risentono del limite fondamentale di non avere una validità universale ma di applicarsi a una ben definita realtà clinica. La disponibilità di docetaxel come terapia di prima linea ha modificato la pratica clinica, fornendo al clinico una strategia farmacologica davvero attiva e modificando lo scenario terapeutico al punto da rendere necessaria una rielaborazione dei modelli prognostici sulla base della nuova realtà clinica. Analogamente, la disponibilità di farmaci attivi in seconda linea (cabazitaxel lo è già, abiraterone ed enzalutamide lo saranno in futuro) stanno rendendo urgente un’ulteriore rielaborazione di questi modelli.(5)

bibliografia1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al.: Docetaxel

plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 351:1502-1512, 2004

2. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al.: Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 26:242-245, 2008

3. Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, et al.: Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 21:1232-1237, 2003

4. Armstrong AJ, Garrett-Mayer ES, Yang YC, et al.: A contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory metastatic prostate cancer: a TAX327 study analysis. Clin Cancer Res 13:6396-6403, 2007

5. Omlin A, Pezaro C, Mukherji D, et al.: Improved Survival in a Cohort of Trial Participants with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Demonstrates the Need for Updated Prognostic Nomograms. Eur Urol, 2013

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sequencing of cabazitaxel and abiraterone acetate following docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC).Ian D. Schnadig et al.



scenarioA fallimento di docetaxel (D) le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico ormonorefrattario (mCRPC) comprendono cabazitaxel (C), abiraterone acetato (AA) e enzalutamide. La disponibilità di nuovi farmaci richiede un’ottimizzazione della sequenza con cui somministrarli, che al momento rimane non definita. Scopo dello studio è stato quello di verificare la sequenza di trattamento in una popolazione non selezionata al di fuori dei trial clinici. È stata valutata la prevalenza delle diverse sequenze di trattamento con AA e C dopo D in una coorte di pazienti trattati al di fuori dei trial clinici, al fine di sviluppare un’ipotesi di piano terapeutico.Obiettivo dello studio è stato quello di valutare il numero dei pazienti che hanno ricevuto le sequenze di trattamento D-C; D-AA; D-C-AA; D-AA-C e di descrivere e confrontare caratteristiche cliniche e demografiche di questi soggetti.

metodi/risultatiÈ stata condotta un’analisi retrospettiva utilizzando il metodo MSH iKnowMed EHR. L’analisi della sequenza utilizzata (cabazitaxel e/o abiraterone acetato) è stata eseguita nel periodo compreso tra aprile 2011 e maggio 2012 (quando entrambi i farmaci erano disponibili). Per valutare le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti sono state utilizzate le statistiche descrittive, con un intervallo di confidenza del 95%, mentre per le ulteriori valutazioni statistiche i test di Wilcoxon e di Fisher.

Questo studio è il primo ad analizzare il “mondo reale”, riportando gli schemi e le sequenze di trattamento in una coorte di 633 pazienti americani trattati nell’ambito della comune pratica clinica.AA è stato il farmaco maggiormente somministrato dopo progressione con D nei pazienti che non avevano ricevuto

un terzo trattamento, mentre la sequenza D-C-AA è stata prevalente rispetto alla D-AA-C in tutti i pazienti che avevano ricevuto tutte le terapie. Le caratteristiche dei pazienti erano sovrapponibili.I soggetti che avevano ricevuto C come trattamento esclusivo di seconda linea avevano un valore di PSA, LDH e ALP più alto rispetto a quelli che ricevevano solo AA, mentre i pazienti che ricevevano esclusivamente AA come seconda linea avevano generalmente un ECOG PS ≥2. È importante notare come una quota maggioritaria di pazienti non aveva ricevuto una successiva terza linea di trattamento. Nell’analisi dei pazienti che avevano ricevuto 3 linee di trattamento il 31% dei soggetti che avevano ricevuto C in seconda linea erano stati trattati con AA in terza linea mentre solo il 12% di chi aveva ricevuto AA in seconda aveva ricevuto una terza linea con C.

pattern di trattamento di pazientiche hanno ricevuto rispettivamente

le sequenze a 2 e 3 farmaci

docetaxel(n=633)

100%

cabazitaxel(n=198)

31%

abiraterone(n=306)

48%

cabazitaxel(n=42)

7%

abiraterone(n=87)

14%

D

D-C-AA D-AA-C

D-AAD-C

1° linea

2° linea

3° linea

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applicabilità alla pratica clinica italianaL’analisi della sequenza dei trattamenti evidenzia come prevalga la sequenza D-AA rispetto alla D-C tra i pazienti che, durante la storia naturale di malattia, ricevono solo 2 linee di terapia. Probabilmente questa scelta è da ricercarsi nelle condizioni cliniche del paziente, non idonee a ricevere un terzo trattamento.I pazienti mCRPC che possono invece ricevere 3 linee di terapia e realizzare così un piano di trattamento più esteso, ricevono maggiormente la sequenza D-C-AA rispetto alla D-AA-C. In ogni caso lo sbilanciamento a favore della sequenza D-C-AA rispetto a quella D-AA-C (31% vs 12%) potrebbe essere parzialmente correlato al peggior PS di quest’ultimo gruppo di pazienti (anche se il 90% di questi ultimi aveva un PS 0/1).

Le caratteristiche cliniche e laboratoristiche non hanno permesso di stratificare i pazienti. Va sottolineato come la maggior parte dei malati non abbia ricevuto entrambi i farmaci.Alcuni fattori come il Gleason Score, la durata della terapia ormonale pre-docetaxel o il tipo di progressione a docetaxel possono aiutare nella scelta terapeutica. Un percorso di cura sempre più articolato in virtù delle nuove terapie che saranno disponibili nel paziente CRPC richiederà l’identificazione di un numero maggiore di fattori prognostici da validare nell’ambito di moderni studi clinici.

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Cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC): Final quality-of life (Qol) results with safety data from the united kingdom (uk) early access programme (eap) (nCt01254279).Amit Bahl et al.



scenarioCabazitaxel rappresenta il primo chemioterapico che ha ottenuto un vantaggio in termini di sopravvivenza statisticamente significativo nel trattamento dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) a progressione con docetaxel. L’Expanded Access Program (EAP) ha garantito l’accesso al cabazitaxel prima della registrazione, consentendo la raccolta di dati di sicurezza su una popolazione con caratteristiche simili a quelle riscontrate nella pratica clinica. Nell’ambito di questo programma, nel Regno Unito è stato approvato uno specifico emendamento finalizzato alla valutazione della qualità di vita (QoL) dei pazienti in trattamento. L’analisi ad interim ha mostrato soprattutto un miglioramento della QoL, un buon controllo del dolore con un profilo di tossicità gestibile e una bassa incidenza di tossicità di grado 3-4.

metodi/risultatiSono stati inclusi 112 pazienti in 12 Centri inglesi, trattati con cabazitaxel 25 mg/m2 q21 più prednisone orale.La valutazione della QoL è stata effettuata al basale e successivamente a cicli alterni e a 30 giorni dalla fine del trattamento.La valutazione ha compreso la compilazione del questionario EQ 5D 3L e della scala analogica visiva (VAS), mentre la valutazione della safety è stata effettuata a ogni ciclo. La classificazione degli eventi avversi ha seguito le Linee Guida CTCAE 4.0.

Le valutazioni del questionario di qualità di vita EQ-5D 3L e della VAS hanno evidenziato un quadro di stazionarietà della QoL, con un trend di miglioramento in entrambi i casi correlato al numero di cicli somministrati, questo a significare una corrispondenza tra risposta e beneficio in termini di QoL.

Figura 1 - trend di miglioramento della Qol in base al punteggio eQ-5D 3l

10,90,80,70,60,50,40,30,20,1

0 Basale ciclo 2 ciclo 4 ciclo 6 ciclo 8 ciclo 10 (n=100) (n=97) (n=74) (n=63) (n=37) (n=28)

Punt

eggio

med

io EQ

-5D

3L

Nei pazienti che hanno continuato a ricevere cabazitaxel è stato osservato un trend di miglioramento della QoL. Anche i punteggi VAS sono migliorati secondo questo trend.I dati completi sulla QoL sono disponibili per 100 pazienti. Il punteggio variava su una scala da 0 (peggiore QoL) a 1,0 (migliore QoL).

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Per quanto riguarda la valutazione del dolore, lo studio ha evidenziato come la percentuale di pazienti che non ha riportato dolore crescesse a ogni valutazione successiva a partire dal basale: in particolare, per i pazienti al 10° ciclo di trattamento con cabazitaxel (n=28), il dolore era stabile nel 96% (27/28) dei casi, con un miglioramento dei sintomi nel 39,3% (11/28) dei pazienti.

Figura 2 - punteggio eQ-5D 3l relativo al dolore durante il trattamento

% di

pazie

nti

100908070605040302010

0 Basale ciclo 2 ciclo 4 ciclo 6 ciclo 8 ciclo 10

Livello 1: nessun dolore Livello 2: dolore Livello 3: dolore forte

Nel complesso la percentuale di pazienti che riportava “nessun dolore” è aumentata dal 22,3% del basale al 57,1% al ciclo 10. A ogni valutazione si è osservato più frequentemente un miglioramento, che un peggioramento, del grado di dolore riferito dal paziente.

Per quanto concerne la safety, i dati disponibili sono riferiti a tutti i 112 pazienti: è stata somministrata una mediana di 6 cicli e il 30% dei pazienti (34) ha ricevuto almeno 10 cicli di terapia, con una dose intensity del 97,82%.Le tossicità più frequenti di grado 3/4 sono state la fatigue (13,4%), la diarrea (4,5%) e la netropenia (9,8%). Circa l’85% dei pazienti ha ricevuto una profilassi con GCSF durante il trattamento.

tabella 1 - incidenza di effetti collaterali

effetto collaterale tutti i gradi % (n/112)

Grado 3 o 4 % (n/112)

Diarrea 64,3 (72) 4,5 (5)

Fatigue 54,5 (61) 13,4 (15)

Nausea 46,4 (52) 1,8 (2)

NeutropeniaNeutropenia febbrileSepsi neutropenica*

12,5 (14) 9,8 (11)

1,8 (2) 1,8 (2)

4,5 (5) 4,5 (5)

Neuropatia sensorialeperiferica 0,9 (1) 0

Tossicità cardiaca 3,6 (4) 0

* Al ciclo 1 si è verificato un episodio di sepsi neutropenica in un paziente che non aveva ricevuto profilassi con GCSF.

Circa il 32% (36/112) dei pazienti ha interrotto il trattamento per motivi diversi dalla progressione di malattia: il motivo principale è stata la fatigue, nel 7,1% dei casi.

applicabilità alla pratica clinica italianaIl profilo di tossicità di cabazitaxel si è dimostrato, anche in questo studio inglese, ben gestibile. Circa un terzo dei pazienti ha ricevuto almeno 10 cicli di terapia e le interruzioni correlate a eventi avversi sono state contenute se si considera il subset di pazienti pesantemente pretrattati. Questo studio, per la prima volta, ha mostrato un trend favorevole in termini di miglioramento della QoL e del dolore nei pazienti affetti da malattia metastatica, con una correlazione tra riduzione del dolore e risposta al farmaco. Tale risultato è particolarmente importante nel trattamento dei pazienti che presentano dolore, circa il 40-50%, durante la pratica clinica. Inoltre i dati di safety sono risultati decisamente contenuti, con una riduzione globale degli eventi avversi di grado 3-4, solo parzialmente riconducibili all’uso profilattico del G-CSF.

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link aGli abstraCt


retrospective registry evaluating the psa flare phenomenon with cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC).Antoine Angelergues et al.


abstract122C O M M E N T O

scenarioL’iniziale incremento del PSA che segue l’avvio della chemioterapia con docetaxel nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) è documentato nel 18% dei casi trattati.Non vi è una definizione standard del fenomeno: quella utilizzata più frequentemente lo descrive come un iniziale incremento del marcatore biochimico seguito da una sua riduzione al di sotto del 50% del valore basale. In linea di massima tale fenomeno non impatta negativamente sull’outcome e sulla sopravvivenza globale, ma il suo reale significato in termini di efficacia del trattamento e di prognosi rimane indeterminato poiché pochi sono gli studi che lo descrivono e non vi è un unanime consenso circa la sua definizione.Lo scopo dello studio è stato quello di valutare l’incidenza e l’impatto del “PSA flare” durante la terapia con cabazitaxel. È stata realizzata una panoramica completa delle caratteristiche del fenomeno secondo le varie definizioni, valutandone l’impatto sulla PFS e sulla sopravvivenza.

metodi/risultatiSono stati valutati 125 pazienti trattati con almeno 2 cicli di cabazitaxel, somministrato sia nell’ambito del trial registrativo di fase III TROPIC (46 pazienti), sia nell’EAP prima della registrazione del farmaco (79 pazienti).Sono state raccolte le caratteristiche basali dei pazienti, incluse le precedenti terapie e l’andamento del PSA prima e durante il trattamento con cabazitaxel.I risultati riportati hanno riguardato sia la cinetica del PSA durante il trattamento sia l’incidenza del “PSA flare” in accordo alle diverse definizioni.La PFS e la sopravvivenza globale sono state valutate secondo il metodo di Kaplan-Meier e il test log-rank.

Il numero mediano di cicli di cabazitaxel somministrati è stato di 6 (2-14). Il PSA si è ridotto rispettivamente di almeno il 50% nel 41,3% dei casi e di almeno il 30% nel 48,8% dei pazienti. La sopravvivenza mediana è stata di 13,3 mesi con una PFS mediana (clinica/radiologica) di 6,5 mesi.L’ampiezza e la durata del “PSA flare” e le corrispondenti PFS e OS sono state calcolate in base alla definizione utilizzata.

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I pazienti con “flare” e riduzione ≥50 o ≥30% hanno mostrato un risultato in termini di OS simile a quello

ottenuto dai pazienti con immediata riduzione del PSA, come illustrato nelle figure a seguire.

tabella 1 - psa Flare: incidenza, durata e outcome

outcome del psa pazienti n (%)

aumento mediano del psa vs basale (%)

tempo mediano al psa massimo, mesi (range) pFs mediana, mesi os mediana,

mesi

Flare + qualsiasi ↘dal valore massimo del PSA

37(30,6%)

38,7%1,2

(0,2-2,6)6,9 13,3

Flare + qualsiasi ↘ al di sottodel valore basale del PSA

25(20,7%)

26,6% 0,8

(0,2-2,6)8,0 16,5

Flare + qualsiasi ↘ ≥50%dal valore massimo del PSA, e al di sotto del valore basale

16(13,2%)

39,8% 0,8

(0,2-1,9)10,1 16,5

Flare + qualsiasi ↘ ≥50%dal valore basale del PSA

10(8,3%)

19,8%0,6

(0,2-1,4)11,2 25,2

Flare + qualsiasi ↘ ≥30% dal valore massimo del PSA,e al di sotto del valore basale

22(18,2%)

38,7%0,8

(0,2 - 2,1)8,0 16,5

Flare + qualsiasi ↘ ≥30%dal valore basale del PSA

14(11,6%)

32,6%0,7

(0,2-1,4)10,4 16,5

↘ immediato ≥50%dal valore basale del PSA

40(33,1%)

- - 8,8 20,1

↘ immediato ≥30% dal valore basale del PSA

45(37,2%)

- - 9,0 20,1

Non responder31

(25,6%)- - 3,0 11,2

N° di pazienti a rischio

PSA FlareImmediato ↘ PSAPazienti stabiliProgressione reale

Figura 1 - os in accordo con la cinetica del psa durante terapia con cabazitaxel:

riduzione del psa ≥50% dal basale,con o senza flare iniziale

Pro

babi

lità

di so

prav

viven

za

Mesi

Progressione reale Malattia stabile Riduzione immediata del PSA ≥50% Flare seguito da riduzione del PSA ≥50% dal basale

100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%

0 3 6 9 12 15 18 21 24

10 10 9 8 7 3 3 3 340 40 38 27 19 15 8 7 440 40 30 21 10 5 5 3 231 31 15 8 6 1 0 0 0

Progressione reale Malattia stabile Riduzione immediata del PSA ≥30% Flare seguito da riduzione del PSA ≥30% dal basale

100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%

0 3 6 9 12 15 18 21 24

N° di pazienti a rischio

PSA FlareImmediato ↘ PSAPazienti stabiliProgressione reale

Figura 2 - os in accordo con la cinetica del psa durante terapia con cabazitaxel:

riduzione del psa ≥30% dal basale,con o senza flare iniziale

Pro

babi

lità

di so

prav

viven

za

Mesi

14 14 14 14 11 7 6 4 345 45 45 42 36 33 22 17 1231 31 29 26 19 12 8 3 131 31 31 23 16 11 4 2 0

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Il confronto tra i diversi gruppi è presentato nelle Tabelle seguenti e non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa rispetto ai pazienti con una riduzione immediata del PSA.

applicabilità alla pratica clinica italianaSecondo le diverse definizioni usate, il fenomeno del “PSA flare” è stato osservato in una percentuale di casi variabile tra l’8,6 e il 39,5% dei pazienti trattati con cabazitaxel.La durata del fenomeno non ha mai superato i 2,6 mesi.In questo studio retrospettivo il flare, definito come iniziale innalzamento seguito da una riduzione del PSA ≥30% o ≥50% dal livello basale, è stato associato a un beneficio in termini di sopravvivenza pressoché identico a quello

osservato dopo immediata riduzione ≥30% o ≥50% del marcatore. L’analisi di questi sottogruppi di pazienti ha mostrato invece mediane di sopravvivvenza (OS) anche molto estese (16,5-25,2 mesi).Questo risultato supporta ulteriormente le indicazioni del PCWG2 che raccomanda d’ignorare un incremento immediato del PSA durante la terapia citotossica (valutazione prima delle 12 settimane).È importante standardizzare e includere nelle prossime PCWG la definizione di “PSA flare” al fine di uniformare i dati.Nella pratica clinica è quindi essenziale evitare, salva diversa indicazione, misurazioni ravvicinate del PSA ed eseguire la prima valutazione dopo la dodicesima settimana.

tabella 2a - impatto del psa flare su os e/o pFs radiologica (limite del 50%)

outcome del psa os p vs flare pFs clinica e/o radiologica p vs flare

Risposta immediata del PSA ≥50% 20,1 (12,7-34,1) 0,46 8,8 (6,6-12,2) 0,96

PSA Flare seguito da riduzione ≥50% dal valore basale

25,2 (9,1-32,1) Ref* 11,2 (0,1-25,2) Ref*

Progressione reale 10,5 (7,5-13,4) 0,006 3,0 (2,4-4,9) 0,003

tabella 2b - impatto del psa flare su os e/o pFs radiologica (limite del 30%)

outcome psa os p vs flare pFs clinica e/o radiologica p vs flare

Risposta immediata del PSA ≥30% 20,1 (12,7-34,2) 0,10 9,0 (6,8-12,2) 0,52

PSA Flare seguito da riduzione ≥30% dal valore basale

16,5 (8,0-31,6) Ref* 10,4 (4,3-20,7) Ref*

Progressione reale 10,5 (7,5-13,4) 0,015 3,0 (2,4-4,9) 0,001Ref*=riferimento scelto per il confronto

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link aGli abstraCt


efficacy of cabazitaxel and its relationship with predictors of poor response to second hormonal therapies (2d Ht) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCrpC).Stephane Oudard et al.



scenarioCon la disponibilità dei nuovi farmaci utilizzabili dopo la prima linea di docetaxel è diventato fondamentale ricercare sottogruppi di pazienti che maggiormente beneficiano dei vari trattamenti di seconda linea per meglio ottimizzare la strategia terapeutica.Cabazitaxel associato al prednisone è risultato essere il primo agente chemioterapico capace di offrire un beneficio in termini di sopravvivenza nei pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico progrediti dopo o durante trattamento con docetaxel.Lo studio ha analizzato retrospettivamente le caratteristiche cliniche potenzialmente associate alla risposta con cabazitaxel, focalizzando prevalentemente l’attenzione sui fattori prognostici già noti, su quelli che correlavano con una bassa risposta al trattamento ormonale (Gleason Score elevato, rapida progressione in corso di ormonoterapia, precedenti linee di chemioterapia e bassi livelli di testosteronemia basale) e sui fattori predittivi di risposta.

metodi/risultatiSono stati valutati 125 pazienti trattati con almeno 2 cicli di cabazitaxel sia nell’ambito del trial registrativo di fase III TROPIC (46 soggetti), sia nell’EAP prima della registrazione del farmaco (79 soggetti).Le caratteristiche basali dei pazienti sono riportate nella tabella a seguire - con la valutazione della risposta, della PFS e della sopravvivenza valutata secondo Kaplan-Meier - e comparate attraverso il test log-rank.

tabella 1 - Caratteristiche basali dei pazienti

Popolazione globale (n=125)

Carcinoma prostatico alla diagnosiGleason Score, %8-10 50,8≤7 48,2Stadio clinico, %T2, M0 20,3T3/T4, M0 36,6M1 43,1Precedenti terapiePrecedente trattamento curativo per malattia localizzata, % 43,5

Durata della risposta alla prima terapia ormonaleMediana (range), mesi 20 (4-226)Ulteriori terapie ormonali, %Dopo cabazitaxel 16Prima di cabazitaxel 32,8N° di linee di docetaxel prima di cabazitaxel1 77,6≥2 22,4N° di cicli di docetaxel prima di cabazitaxelMediana (range) 9 (3-34)Caratteristiche dei pazienti al primo ciclo di cabazitaxelEtà, mediana (range) 67 (39-91)Dolore, % 62,9ECOG 0-1, % 83,3Locazione delle metastasi, %Ossee 91,2Linfonodali 52,0Viscerali 14,4Tipo di progressione, %Solo Biochinica (PSA) 15,2Radiologica 69,6Clinica ma non radiologica 15,2Timing di progressione dall’ultima dose di docetaxel, %Durante docetaxel 34,4<6 mesi dall’ultima dose di docetaxel 48,8≥6 mesi dall’ultima dose di docetaxel 16,8Caratteristiche al primo ciclo di cabazitaxelPSA basale (ng/ml), mediana (range) 160 (<0,2-6.895)Emoglobina <13 g/dl, % 78,0LDH ≥1,5 ULN* 31,8Fosfatasi alcalina ≥1,5 ULN 45,8Testosterone (ng/ml), mediana (range)* 0,1 (0-1,4)

* Testosterone: mancano i dati di 72 pazienti, LDH: mancano i dati di 56 pazienti

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L’impatto delle variabili sull’OS e sulla PFS è stato calcolato con analisi multivariata e univariata, i risultati sono illustrati nelle tabelle seguenti.

tabella 2 - Fattori associati all’os – analisi univariata

Variabile Hr (iC 95%) p

Progressione clinica (sì vs no)Performance status (2 vs 0-1)Dolore (sì vs no)Linfonodi (sì vs no)

2,423 (1,532-3,832)2,375 (1,368-4,124)1,995 (1,278-3,114)1,507 (0,997-2,278)

<0,0010,0020,0020,052

Emoglobina basale (<13 vs ≥13 g/dl)ALP basale (≥1,5 vs <1,5 ULN)PSA basale (per log di crescita)

2,127 (1,235-3,664)1,681 (1,05-2,692)

1,294 (0,957-1,751)

0,0070,0310,094

Precedente terapia curativa (sì vs no) 0,708 (0,463-1,081) 0,109

Trattamento con nuovi agenti ormonaliNessun trattamento con nuovi agenti ormonaliNuovi agenti ormonali prima di cabazitaxelNuovi agenti ormonali dopo cabazitaxel

Ref 1,369 (0,845-2,22)0,367 (0,185-0,73)

0,003

N° di linee di docetaxel prima di cabazitaxel (≥2 vs 1) 0,625 (0,359-1,089) 0,097

Risposta del PSA a cabazitaxelProgressione effettivaStabileRiduzione ≥30%, con o senza flare

Ref0,715 (0,405-1,264)0,304 (0,176-0,526)

<0,001

tabella 3 - Fattori associati alla pFs – analisi univariata

Variabile Hr (iC 95%) p

Progressione clinica (sì vs no)Dolore (sì vs no)

1,885 (1,266-2,808)1,935 (1,286-2,912)

0,0020,002

ALP basale (≥1,5 vs <1,5 ULN) 1,605 (1,04-2,477) 0,032

Trattamento con nuovi agenti ormonaliNessun trattamento con nuovi agenti ormonaliNuovi agenti ormonali prima di cabazitaxelNuovi agenti ormonali dopo cabazitaxel

Ref1,120 (0,726-1,728)0,703 (0,407-1,214)

0,288

N° di linee di docetaxel prima di cabazitaxel (≥2 vs 1) 0,547 (0,332-0,901) 0,018

Risposta del PSA a cabazitaxelProgressione effettivaStabileRiduzione ≥30%, con o senza flare

Ref0,648 (0,382-1,099)0,307 (0,19-0,498)

<0,001

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Nei pazienti trattati con cabazitaxel non è stata evidenziata alcuna diminuzione in termini di sopravvivenza/risposta

biochimica anche in presenza di breve risposta alla terapia ormonale.

tabella 4 - risposta biochimica/sopravvivenza e fattori prognostici predittivi

psa ≥30%vs basale

psa ≥50%vs basale pFs* os* os a 1 anno

%os a 2 anni

%

Tutti i pazienti (n=125) 48,8% 41,3% 6,5 13,3 56,5% 24,6%

gleason Score

8-10 (n=61) 47,5% 40,7% 6,0 14,7 58,0% 27,2%

<8 (n=59) 50,9% 43,9% 6,5 12,4 53,7% 22,6%

Durata della risposta alla prima linea di deprivazione androgenica

<20 mesi (n=63) 50,0% 41,9% 6,0 12,7 56,1% 27,9%

≥20 mesi (n=62) 47,5% 40,7% 6,6 13,8 56,8% 23,1%

Numero di precedenti linee di docetaxel

1 (n=97) 51,1% 41,5% 5,7 12,5 53,6% 20,3%

≥2 (n=28) 40,7% 40,7% 9,7 19,8 66,9% 45,0%

Testosterone basale

<0,1 ng/ml (mediana) (n=31) 64,5% 54,8% 9,0 13,5 58,1% 33,5%

≥0,1 ng/ml (n=22) 42,9% 42,9% 6,3 17,9 76,4% 29,1%

*PFS: sopravvivenza libera da progressione clinica o radiologica dalla prima dose di cabazitaxel; OS calcolata dalla prima dose di cabazitaxel

Contrariamente, i pazienti che hanno ricevuto due o più linee di chemioterapia con docetaxel (rechallenge) hanno mostrato un prolungamento dell’OS, probabilmente per via di una maggior sensibilità ai taxani.

L’analisi univariata dei dati ha inoltre evidenziato come la progressione clinica, l’ECOG PS=2, la presenza di dolore, l’Hb <13 g/l, l’ALP ≥1,5 ULN e l’elevato PSA basale siano associati a una riduzione dell’OS. I pazienti che avevano ricevuto almeno 2 linee di docetaxel o che ottenevano una riduzione del PSA ≥30% con cabazitaxel o che avevano ricevuto i nuovi agenti ormonali dopo questo farmaco, hanno invece mostrato OS e PFS maggiori.

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È stata fatta un’ulteriore valutazione della sequenza verificando il ruolo dei nuovi agenti (abiraterone ed enzalutamide) sia prima sia dopo cabazitaxel. Nel caso in cui si posponga cabazitaxel ai farmaci ormonali si determinano OS e PFS ridotte rispetto alla sequenza inversa, come mostrato nelle figure.Come nell’analisi univariata, l’analisi multivariata ha evidenziato che l’ECOG PS=2, l’ALP ≥1,5 ULN e il coinvolgimento linfonodale sono associati a una riduzione dell’OS e della PFS; viceversa, i pazienti che hanno ricevuto almeno 2 linee di docetaxel o che mostravano una riduzione del PSA ≥30% dopo cabazitaxel o che hanno ricevuto le nuove terapie ormonali dopo cabazitaxel, hanno ottenuto un miglioramento del PFS e dell’OS.

applicabilità alla pratica clinica italianaQuesto studio retrospettivo ha evidenziato che i fattori prognosticamente sfavorevoli già citati non hanno influenzato, dopo terapia con cabazitaxel, l’OS e la PFS.L’analisi multivariata ha invece rilevato come il basso PS (ECOG 2), l’elevato valore di ALP e la presenza di dolore siano associati a una riduzione di OS e PFS.Per quanto riguarda la sequenza, l’anteporre i nuovi farmaci ormonali a cabazitaxel sembrerebbe avere un impatto sfavorevole sulla sopravvivenza (38,9 vs 65 mesi dalla prima somministrazione di docetaxel e 13,3 vs 49 mesi dalla prima somministrazione di cabazitaxel).Il limite dello studio è ovviamente legato al numero di pazienti esaminati e alla natura retrospettiva, per tale motivo, per meglio confermare la migliore sequenza, sono necessari ulteriori studi.

Figura 1- pFs e os mediane

Valo

re m

edia

no in

mes

i

PFS radiologicao clinica

OS dal 1°cabazitaxel

OS dal 1°docetaxel

abiraterone/enzalutamide prima di cabazitaxel (n=41) abiraterone/enzalutamide dopo cabazitaxel (n=20)

70

60

50

40

30

20

10

0

5,19,1

13,3

49

38,9

65

Figura 2 - risposta del psa con cabazitaxel

Perce

ntua

le d

i paz

ient

i

↘PSA 30% ↘PSA 50%

abiraterone/enzalutamide prima di cabazitaxel (n=41) abiraterone/enzalutamide dopo cabazitaxel (n=20)

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

50%

42%

65% 65%

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scenarioCabazitaxel è stato il primo agente chemioterapico registrato in seconda linea di trattamento nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) nei pazienti progrediti a docetaxel. L’Expanded Access Program (EAP) ha garantito l’accesso al farmaco prima della registrazione in un momento in cui in Italia non erano disponibili molecole efficaci in Oncologia. I criteri d’inclusione dello studio EAP sono stati gli stessi dello studio TROPIC, eccetto per la precedente esposizione a mitoxantrone, e il fatto che lo studio ha permesso l’arruolamento anche di pazienti sottoposti a ulteriori linee di trattamento dopo fallimento con docetaxel. Questo ha consentito una valutazione della safety in una popolazione molto vicina alla comune pratica clinica e ha permesso al clinico di acquisire una maggior familiarità col farmaco e di gestire meglio i possibili effetti collaterali.

metodi/risultatiVengono presentati i dati dell’analisi di safety su 165 dei 232 pazienti inseriti nello studio, cui hanno partecipato 25 Centri italiani in un periodo compreso tra gennaio e dicembre 2011.I principali criteri di inclusione nel protocollo di accesso allargato comprendevano un ECOG PS compreso tra 0 e 2; diagnosi di mCRPC precedentemente trattato con docetaxel; progressione di malattia; castrazione farmacologica o chirurgica; aspettativa di vita ≥3 mesi; quadro ematologico e funzionalità epatica e renale nella norma.I pazienti sono stati trattati con cabazitaxel 25 mg/m2

q21 più prednisone orale 10 mg/die; il trattamento

è continuato sino a progressione, sviluppo di tossicità inaccettabile o decisione del clinico; il limite di 10 cicli è stato emendato durante il corso dello studio. Il protocollo prevedeva la possibilità di riduzione del dosaggio a 20 mg/m2 in caso di tossicità rilevante.Ai pazienti ad alto rischio di sviluppare eventi neutropenici veniva consentito l’impiego di fattori di crescita granulocitari secondo le Linee Guida ASCO. I pazienti venivano seguiti per ulteriori 30 giorni dopo il termine del trattamento.

Per quanto concerne le caratteristiche dei pazienti, va evidenziato che circa il 22% aveva un’età di 75 anni o oltre, il 72% presentava 2 o più organi coinvolti e il 48,5% è entrato nello studio con una malattia refrattaria a docetaxel (progressione in corso di trattamento o entro i primi 3 mesi dalla sospensione del farmaco).

tabella 1 - Caratteristiche basali

età (anni) n° di pazienti 165Mediana 70,0Min; max 49; 84

età per classi<65 anni n (%) 44 (26,7)65>74 n (%) 85 (51,5)≥75 n (%) 36 (21,8)eCoG performance status0 n (%) 110 (66,7)1 n (%) 52 (31,5)2 n (%) 3 (1,8)

Which data for cabazitaxel (Cbz) from the real world? the safety experience from the italian centres participating in the expanded access programme (eap).


ABSTRACT 189 - Sergio Bracarda, Paolo Marchetti, Donatello Gasparro, Angela Gernone, Francesco Boccardo, Caterina Messina, Luca Gianni, Roberto Bortolus, Lucia Fratino, Giuseppe Fornarini, Giacomo Carteni, Marcello Tucci, Roberto Mazzanti, Tiziana Scotto, Andrea Martoni, Umberto Basso, Giuseppe Procopio, Franco Morelli, Rodolfo Mattioli, Giuseppe Di Lorenzo; Department of Oncology, USL-8, Ospedale San Donato, Arezzo, Italy; Oncology Department, Azienda Ospedaliera S. Andrea, Roma, Italy; Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma, Parma, Italy; Azienda Ospedaliera Universitaria Consorziale Policlinico, Bari, Italy; Oncology Department, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova, Italy; Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italy; Fondazione San Raffaele del Monte Tabor, Milan, Italy; National Cancer Center CRO, Aviano, Italy; Ospedale San Martino, Genoa, Italy; Oncology, Cardarelli, Napoli, Italy; Medical Oncology, Department of Clinical and Biological Sciences, A.O.U. San Luigi Gonzaga, Orbassano, Italy; Università degli Studi di Firenze, Firenze, Italy; Presidio Ospedaliero Ospedale Civile SS. Annunziata, Sassari, Italy; Medical Oncology, S. Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italy; Medical Oncology 1, Istituto Oncologico Veneto-IRCCS, Padova, Italy; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; Medical Oncology, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italy; Oncology Unit, Santa Croce Hospital, Fano, Italy; Department of Clinical Oncology and Endocrinology and Rare Tumors Reference Center Campania Region, University Federico II, Naples, Italy

ABSTRACT 224 - Claire L. S. Kelly et al.

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Il numero di cicli di docetaxel somministrati prima del trattamento con cabazitaxel è stato di 8, con una dose cumulativa di 600 mg/m2. Il 28,2% dei pazienti aveva ricevuto più di 900 mg di docetaxel, mentre solo il 5,1% una dose inferiore a 225 mg.Il tempo mediano dall’ultima dose di docetaxel è stato di 5 mesi includendo ogni ulteriore linea di trattamento. Circa il 50% dei pazienti analizzati è stato trattato in seconda linea e la rimanente parte in terza, quarta o successiva linea di trattamento.

La mediana di cicli ricevuti è stata di 4 al momento dell’analisi, con una dose density del 97,46%, mentre 68 pazienti hanno interrotto il trattamento.Il 38,2% dei pazienti ha interrotto la terapia per progressione di malattia, un ulteriore 38,2% per comparsa di eventi avversi (correlati e non), un 3% per decisione del clinico, mentre il 20% dei casi ha interrotto per “altri” motivi: percentuale che, a differenza dei trial registrativi, rappresenta un’importante quota nella pratica clinica.Globalmente, il 35,3% dei pazienti ha ritardato almeno una volta il trattamento: di cui il 15% per ragioni legate al farmaco e il 19,1% ha ridotto il dosaggio. Il 66,7% dei pazienti è stato sottoposto, almeno una volta, a trattamento con G-CSF, la maggior parte (53,9%) è stata trattata a scopo profilattico. Per quanto concerne gli eventi avversi di grado 3-4, la principale causa di interruzione è risultata essere l’anemia nell’1,8% dei casi, a seguire, con percentuali ridotte, fatigue e neutropenia. Considerando la numerosità della popolazione analizzata, è importante evidenziare come gli eventi avversi di grado 3-4 si siano manifestati in percentuale decisamente inferiore rispetto a quelli riportati nello studio registrativo: ciò conferma che gli studi registrativi su setting di pazienti spesso “fragili” e/o pretrattati, condotti anche in Paesi non europei e non nord-americani, possano spesso fornire indicazioni discordanti rispetto alla nostra pratica clinica.

tabella 2 - eventi avversi di grado 3-4

Totale (n=165)

Grado 3-4

Eventi avversi (correlati o meno al trattamento con cabazitaxel) con incidenza >1%

n (%)

Neutropenia 58 (35,2)Anemia 9 (5,5)Leucopenia 29 (17,6)Neutropenia febbrile 7 (4,2)Diarrea 4 (2,4)Nausea 2 (1,2)Emesi 3 (1,8)Dolore addominale 2 (1,2)Ipertransaminasemia 2 (1,2)Astenia 8 (4,8)Fatigue 7 (4,2)

applicabilità alla pratica clinica italianaL’analisi su un campione molto ampio di pazienti italiani con caratteristiche simili alla popolazione normalmente gestita nella pratica clinica, ha permesso di comprendere accuratamente la safety e il comportamento del farmaco.L’analisi presentata durante il congresso ASCO GU 2013 conferma i dati di tollerabilità delle precedenti due analisi ad interim: cabazitaxel risulta avere un profilo di tossicità accettabile, soprattutto considerando la popolazione inclusa nell’EAP, tendenzialmente più anziana rispetto a quella dello studio TROPIC e fortemente pretrattata. Le tossicità di grado 3-4 sono state decisamente inferiori rispetto a quelle evidenziate dallo studio registrativo: questo dato è assolutamente corrispondente a quello ottenuto dall’EAP inglese, i cui risultati di safety sono simili a quelli italiani, mostrando inoltre un buon controllo di malattia nel 65% dei pazienti (ABS 224 e 91). L’uso del G-CSF giustifica solo parzialmente la riduzione della tossicità ematologica; l’incremento moderato dell’uso dei fattori di crescita rispetto allo studio TROPIC, ha visto invece una forte riduzione degli episodi di neutropenia. I dati presentati al congresso americano confermano ulteriormente una maggiore confidenza con il farmaco e una progressiva esperienza nella gestione dei pazienti e dei possibili effetti collaterali.La pubblicazione in un full paper dei dati definitivi relativi a tutti i pazienti trattati in Italia è prevista nei prossimi mesi.

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link aGli abstraCt


scenarioIl trattamento standard di prima linea nel carcinoma prostatico ormonorefrattario è rappresentato da docetaxel 75 mg/m2 giorno 1 q21 + prednisone 10 mg/die.Lo studio ha analizzato retrospettivamente tre diverse schedule di trattamento con docetaxel: trisettimanale, bisettimanale e settimanale, a dosaggi rispettivamente di 75 mg/m2, 60 mg/m2 e 30 mg/m2.

metodi/risultatiIl PSA è stato utilizzato per valutare la risposta o la progressione secondo i seguenti criteri: risposta quando si otteneva una riduzione ≥50% rispetto al valore basale del PSA in assenza di progressione clinica o radiologica, progressione un incremento ≥50% rispetto al nadir.

Se il PSA diminuiva senza raggiungere i criteri per definire la risposta, la progressione era determinata da un incremento ≥25% rispetto al nadir; in caso di stabilità del marcatore la progressione era stabilita da un aumento ≥25% rispetto al basale. L’aumento del PSA doveva essere di almeno 5 ng/ml.La tossicità è stata valutata utilizzando i criteri CTCAE versione 4.0.Sono stati analizzati in totale 41 pazienti, stratificati come segue: 12 soggetti nella schedula settimanale, 14 in quella bisettimanale e 15 in quella standard trisettimanale.

La media e la mediana di sopravvivenza (OS) e la PFS sono state calcolate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier e sono illustrate nella tabella a seguire.

efficacy and toxicity of q2 weeks versus weekly versus q3 weeks docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (CrpC).

Akshiv Malhotra et al.Commento a cura di Giuseppe Fornarini


tabella 1 - os e pFs, in settimane, per le tre schedule di docetaxel

totale gruppo, stima (iC 95%)

Q sett. (n=12), stima (iC 95%)

Q2 sett. (n=14), stima (iC 95%)

Q3 sett. (n=15), stima (iC 95%)

os*

media 101,9 (78,2-125,6) 67,1 (38,1-96,1) 112,7 (70,7-154,7) 101,6 (78,8-124,4)

mediana 88,0 (59,6-116,4) 36,0 (4,3-67,7) 104,0 (69,8-138,2) 92,0 (75,4-108,6)

pFs^

media 48,9 (33,6-64,3) 31,4 (21,1-41,9) 59,1 (29,3-88,9) 49,9 (30,8-69,1)

mediana 36,4 (23,5-55,2) 25,7 (12,9-38,6) 47,4 (26,8-67,9) 41,0 (17,8-64,1)

* p log-rank=0,11; p di Breslow=0,037; p di Tarone-Ware=0,062^ p log-rank=0,13; p di Breslow=0,21; p di Tarone-Ware=0,15

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I dati relativi a OS e PFS sono riportati nelle figure a seguire.

MTD, risposte obiettive, OS e PFS sono risultate sovrapponibili tra la schedula settimanale e quella trisettimanale e in linea con i dati riportati dalla Letteratura. La maggiore MTD riscontrata nel braccio bisettimanale, rispetto alle altre 2 schedule, non è risultata essere statisticamente significativa.La percentuale di risposte, la sopravvivenza e la PFS hanno evidenziato un vantaggio, anche se non statisticamente significativo, della schedula bisettimanale rispetto alle altre due, inoltre l’HR per la PFS della schedula bisettimanale e trisettimanale è risultata essere superiore rispetto a quella settimanale quando corretta per età e dose.La schedula trisettimanale è risultata migliore in termini di OS quando comparata con quella settimanale, mentre non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra la schedula bi e trisettimanale. Per quanto riguarda la tossicità non si è evidenziata alcuna differenza significativa tra i tre bracci di trattamento.

applicabilità alla pratica clinica italianaLo studio mostra molti limiti perché si tratta di un’analisi retrospettiva su un numero esiguo di pazienti. Tuttavia, esso ribadisce il fatto che la dose totale di farmaco nel trattamento con docetaxel del mCRPC rimane un parametro importante e che è possibile tenere in considerazione la schedula bisettimanale nei pazienti non candidabili alla schedula standard.Nella pratica clinica corrente, la scelta di una schedula settimanale può essere valida qualora vi sia la necessità di seguire il paziente, per meglio monitorare i possibili effetti collaterali in soggetti non candidabili alla schedula standard. A ogni modo il raffronto tra schedula bisettimanale e standard richiede uno studio prospettico di confronto.


Sopr

avviv

enza

cum

ulat

iva

Gruppi in trattamento schedula settimanale schedula bisettimanale schedula trisettimanale

OS settimane

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 50 100 150 200

Figura 2 - pFs

Sopr

avviv

enza

cum

ulat

iva

Gruppi in trattamento schedula settimanale schedula bisettimanale schedula trisettimanale

PFS settimane

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00

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scenarioIl trattamento di prima linea del carcinoma renale metastatico (mRCC) ha visto negli ultimi anni il moltiplicarsi di opzioni terapeutiche come sunitinib, pazopanib, bevacizumab, tivozanib e temsirolimus per i pazienti con prognosi sfavorevole all’esordio della malattia metastatica e come sorafenib per i pazienti progrediti a una precedente terapia a base di interferone. Nonostante la disponibilità di numerosi farmaci, indipendentemente dal tipo di trattamento utilizzato, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) non supera gli 11 mesi, con un tasso di risposte del 30%. Il BEST Trial presentato all’ASCO GU 2013 ha voluto valutare se una combinazione di terapie a bersaglio molecolare potesse aumentarne l’efficacia clinica.

metodi/risultatiSi tratta di uno studio randomizzato di fase II che arruolava pazienti con mRCC, non precedentemente trattati con terapia a bersaglio molecolare, a ricevere: una monoterapia a base di bevacizumab alla dose di 10 mg/kg ogni 15 giorni (braccio A); un trattamento di combinazione tra temsirolimus 25 mg settimanali + bevacizumab 10 mg/kg ogni 15 giorni (braccio B); sorafenib 200 mg/die + bevacizumab 5 mg/kg ogni 15 giorni (braccio C) oppure temsirolimus 25 mg settimanali + sorafenib 200 mg/die (braccio D). Il trattamento veniva somministrato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Lo studio si poneva l’obiettivo di dimostrare un aumento della PFS del 67% per i trattamenti di combinazione rispetto alla monoterapia con bevacizumab (9 vs 15 mesi). Gli obiettivi secondari erano la valutazione della safety, del tasso di risposte e della sopravvivenza globale.

Un totale di 361 pazienti sono stati randomizzati. L’età mediana della popolazione era di 61 anni, costituita per il 71% da uomini e per il 94% da soggetti con un tumore con istologia a cellule chiare. Riguardo alle categorie prognostiche, secondo i criteri del Memoria Sloan

Kettering Cancer Centre (MSKCC) il 32% era definibile a buona prognosi, il 40% a prognosi intermedia e il 28% a cattiva prognosi.La PFS mediana per i bracci di trattamento A, B, C, D è stata rispettivamente di 8,7, 7,3, 11,3 e 7,7 mesi. Per quanto riguarda i confronti tra i vari bracci di trattamento non sono evidenziabili differenze statisticamente significative: A vs B (HR=0,91; IC 95%: 0,68-1,23), A vs C (HR=0,84; IC 95%: 0,62-1,13), A vs D (HR=1,11; IC 95%: 0,83-1,49). Il tasso di risposte oggettive (parziali + complete) è stato del 12% per il braccio A, del 28% per il braccio B, del 30% per il braccio C e del 27% per il braccio D, mentre non sono state riportate differenze statisticamente significative in termini sopravvivenza. Per quanto riguarda il profilo di tossicità, si evidenziava una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 per i pazienti trattati nel braccio di combinazione, in particolare per quanto riguarda ipertensione, astenia e diarrea.

applicabilità alla pratica clinica italianaQuesto studio dimostra come la combinazione di terapie target non produca alcun beneficio nel trattamento del mRCC in termini di PFS e OS. Al contrario, l’associazione sembra produrre un maggior tasso di risposte ma al prezzo di una maggiore tossicità.Da notare come bevacizumab abbia prodotto una PFS di 8,7 mesi, che è inferiore rispetto ai 10,2 mesi dello studio AVOREN, ma non è chiaro se tale differenza sia da imputare all’assenza dell’interferone-α o una differente selezione dei pazienti.In definitiva, questo studio si affianca a quelli presentati al congresso ESMO 2012, che mostravano un insuccesso dell’associazione di bevacizumab con gli inibitori di mTOR, ponendo un serio ostacolo allo sviluppo del trattamento di associazione nel mRCC. L’applicabilità clinica di questo studio rimane dunque limitata ma pone l’accento sull’utilizzo delle terapie a bersaglio molecolare secondo dosaggi e schemi dimostratisi efficaci negli studi registrativi.


abstract345C O M M E N T O the best trial (e2804): a randomized phase ii study of VeGF, raF kinase,

and mtor combination targeted therapy (Ctt) with bevacizumab (bev), sorafenib (sor), and temsirolimus (tem) in advanced renal cell carcinoma (rCC).

David F. McDermott et al.

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tabella 1 - tasso di risposte obiettive - orr

braccio a bevacizumab

braccio b bevacizumab/ temsirolimus

braccio C bevacizumab/

sorafenib

braccio D sorafenib/

temsirolimus

Valutati (n) 60 65 63 70

CR (%) - - - 1

PR (%) 12 28 30 26

SD (%) 50 51 41 44

PD (%) 25 2 16 16

NE (%) 13 15 13 13

Confronto tra combinazioni p esatta di Fisher

A vs B 0,03

A vc C 0,02

A vs D 0,05

tabella 2 - tossicità gravi


braccio b bevacizumab/ temsirolimus


sorafenib


temsirolimus

Grado 3 (%) 36 67 67 66

Grado 4 (%) 1 7 13 15

Grado 5 (%) 2 1 1 1

tossicità di grado 3/4 in >10% dei pazienti in almeno un braccio


(% Gr 3/4)

braccio b bevacizumab/ temsirolimus (% Gr 3/4)


sorafenib (% Gr 3/4)


temsirolimus (% Gr 3/4)

Ipertensione 19/- 17/- 32/3 8/-

Fatigue 2/- 15/- 10/- 12/1

Sindrome mano/piede -/- 1/- 22/- 3/-

Diarrea -/- 6/- 7/- 10/-

Ipofosfatemia 1/- 8/- 11/- 33/-

Proteinuria 9/- 23/- 9/- 1/-

Iperglicemia -/- 10/- 2/- 18/-

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scenarioLo studio COMPARZ ha confrontato pazopanib alla dose di 800 mg/die con sunitinib somministrato con la classica schedula di 50 mg/die per 4 settimane, seguite da due di riposo, in 1.100 pazienti con carcinoma renale metastatico (mRCC) mai precedentemente trattati e arruolati in due studi distinti (NCT00720941 e NCT01147822), successivamente unificati al fine di raggiungere un numero di eventi sufficienti all’analisi.Lo studio è stato disegnato per dimostrare la non inferiorità di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il disegno statistico prevedeva che il margine superiore dell’hazard ratio per la PFS fosse inferiore a 1,25. I risultati presentati all’ultimo ESMO 2012 hanno dimostrato l’assenza di differenze significative per la PFS (8,4 vs 9,5 mesi per pazopanib e sunitinib rispettivamente, con un HR di 1,047 e un intervallo di confidenza del 95% compreso tra 0,898 e 1,22) raggiungendo così l’obiettivo primario che consisteva nel dimostrare la non inferiorità di pazopanib rispetto a sunitinib.L’altro elemento di confronto tra i due farmaci era il profilo di tollerabilità e tossicità legata ai due trattamenti. Lo studio presentato all’ASCO GU 2013 riporta i dati relativi alla valutazione della qualità di vita di questi pazienti.

metodi/risultatiLa qualità di vita è stata valutata attraverso una serie di questionari: il Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) volto a valutare la fatigue; il Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-19 (FKSI-19) che ha valutato in maniera specifica la qualità di vita dei pazienti affetti da carcinoma renale attraverso 19 domande relative alla presenza di sintomi specifici della malattia, allo stato emozionale e psicologico e alla presenza di effetti collaterali legati al trattamento; il Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire (CTSQ) che ha valutato le aspettative e la soddisfazione del soggetto riguardo al trattamento ricevuto, oltre all’influenza degli effetti collaterali e infine il Supplementary Quality of Life Questionnaire (SQLQ) che ha valutato il fastidio avvertito dal paziente a livello di bocca, mani, piedi e le limitazioni che questi hanno potuto comportare sulla qualità di vita. I questionari sono stati somministrati al basale e ai giorni 14, 28 e 42 durante il primo ciclo e successivamente nei giorni 28 e 42.

I risultati presentati si riferiscono soltanto ai primi sei mesi di terapia e alla sola popolazione di 907 pazienti arruolata nello studio NCT00720941. Tali dati mostrano un vantaggio statisticamente significativo a favore di pazopanib per quasi tutti gli indici valutati, come illustrato nella tabella a seguire.


Quality of life (Qol) among patients with renal cell carcinoma (rCC) treated with pazopanib versus sunitinib in the ComparZ study.

David Cella et al.


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In particolar modo si è evidenziato un vantaggio per quanto riguarda il FACIT-F già dopo il giorno 28 del primo ciclo, aumentato in quelli successivi. Lo stesso si è osservato per il fastidio a livello di bocca e piedi o per le limitazioni dovute al fastidio localizzato a livello dei

piedi, aumentate con il protrarsi della terapia o in base all’analisi derivante dalla somma dei fastidi dovuti a tutti gli effetti collaterali. Le figure a seguire illustrano tutti questi risultati.

Figura 1 - FaCit-F: variazione media della fatigue dal basale a 12 mesi

Pazienti (n)

Pazopanib 413 353 294 273 228 207 191 159 149Sunitinib 430 375 330 281 241 216 202 174 156

Visite

Var

iazio

ne m

edia

dal

bas

ale

(±SE

)

Primi 6 mesi

Basale C1 G28 C2 G28 C3 G28 C4 G28 C5 G28 C6 G28 C7 G28 C8 G28

2

0

-2

-4

-6

-8

Pazopanib

Sunitinib

Meno

fatig

ue

Pazienti (n)

Pazopanib 238 199 163 148 123 108 101 83 80 Sunitinib 210 182 153 136 116 100 92 80 71

Visite

Figura 2 - sQlQ: peggioramento del fastidio ai piedi, variazioni medie

dal basale a 12 mesi

Primi 6 mesi

Var

iazio

ne m

edia

dal

bas

ale

(±ES

)

Magg

ior f

astid

io a

i pie

di

Pazopanib

Sunitinib1,5

1,0

0,5

0


tabella 1 - Valutazione della qualità di vita (primi 6 mesi)

DominioDifferenza nella

variazione media vs sunitinib

p Dimensioni dell’effetto

FACIT-F Fatigue/punteggio totale 2,32 <0,001 0,024

FKSI-19

Effetti collaterali del trattamento 0,31 0,033 0,14

Fisico 0,78 0,027 0,13

Emozionale -0,05 0,409 -0,04

Benessere funzionale 0,31 0,098 0,09

Kidney Symptom Index/punteggio totale 1,41 0,018 0,14

CTSQ

Aspettative dalla terapia 1,41 0,284 0,07

Sensazioni circa gli effetti collaterali 8,50 <0,001 0,41

Soddisfazione rispetto alla terapia 3,21 <0,001 0,23

SQLQ

Peggioramento del fastidio a bocca/gola -0,51 <0,0001 -0,67

Peggioramento del fastidio alle mani -0,20 0,0016 -0,25

Peggioramento del fastidio ai piedi -0,27 0,008 -0,43

Limitazioni dovute al fastidio a bocca/gola 0,94 <0,001 0,45

Limitazioni dovute al fastidio ai piedi 0,65 0,014 0,23

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applicabilità alla pratica clinica italianaQuesti dati sono estremamente importanti in quanto mostrano una differenza in termini di tollerabilità tra due trattamenti entrambi indicati come prima linea di terapia nel mRCC. Inoltre, i risultati presentati in questo lavoro si sommano a quelli portati all’ESMO 2012, che sottolineavano una non inferiorità di pazopanib rispetto a sunitinib e una minore incidenza di effetti collaterali con l’esclusione dell’aumento delle ALT e della bilirubina maggiormente presenti nei pazienti trattati con pazopanib.Rimane tuttavia aperto il dibattito sul valore clinico di una differenza statistica tra fattori che misurano la qualità di vita di due farmaci. Generalmente tali differenze vengono espresse in termini di differenza minima rilevante

(Minimal Important Difference - MID) la quale stabilisce una valore minimo di miglioramento della qualità capace di produrre una differenza clinicamente significativa. Sebbene l’indice MID sia stato valutato per alcuni test come il FACIT-F (MID=3), esso non è disponibile per tutti gli altri e non è stato valutato per il carcinoma renale, così come non è noto il significato clinico di una differenza significativa tra parametri di qualità di vita che abbiano un valore al di sotto della MID prevista.In definitiva, lo studio presentato mostra un miglioramento significativo della qualità di vita a favore di pazopanib rispetto a sunitinib, sebbene il valore clinico di questa differenza debba essere ancora definito.

Figura 3 - sQlQ: limitazioni dovute al fastidio ai piedi, variazioni medie dal basale

Pazienti (n)

Pazopanib 215 170 133 114 105 92 91 74 67Sunitinib 197 163 136 126 108 94 90 77 69

Var

iazio

ne m

edia

dal

bas

ale

(±ES

)

Meno

lim

itazio

ni

Pazopanib

Sunitinib


43210

-1-2-3-4

Primi 6 mesi

Visite

Primi 6 mesi

Figura 4 - CtsQ: fastidio dovuto a tutti gli effetti collaterali, punteggi medi

nell’arco dei 12 mesi

Pun

tegg

io m

edio

(±ES

)

Meno

fasti

dio

Pazopanib

Sunitinib

Visite

C1 G28 C2 G28 C3 G28 C4 G28 C5 G28 C6 G28 C7 G28 C8 G28

Pazienti (n)

Pazopanib 341 299 274 235 210 193 158 151Sunitinib 360 323 278 232 204 200 170 150

6866646260585654

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scenarioGli inibitori del complesso mTOR sono ormai entrati nella pratica clinica corrente con l’indicazione al trattamento di varie patologie come il carcinoma della mammella, del rene, i tumori neuroendocrini del pancreas e il linfoma mantellare. A differenza del moltiplicarsi di indicazioni terapeutiche, i farmaci a oggi disponibili sono soltanto due: temsirolimus a somministrazione endovenosa ed everolimus a somministrazione orale.Il diverso meccanismo d’azione degli inibitori del complesso mTOR rispetto alla chemioterapia e alle altre terapie biologiche (anti VEGF/VRGFR e anti EGFR) ha posto l’accento su una tipologia nuova di effetti collaterali, correlati prevalentemente al metabolismo glicidico e lipidico.L’articolo presentato all’ASCO GU 2013 da Toni Choueiri fa seguito a quello presentato l’anno precedente sull’incidenza e il rischio di mortalità legati all’utilizzo degli inibitori tirosin-kinasici del VEGFR. In questa analisi viene analizzata l’incidenza e il rischio relativo di mortalità correlati alla somministrazione di everolimus o temsirolimus nei pazienti affetti da neoplasie e arruolati in trial prospettici.

metodi/risultatiMEDLINE/PubMed è stata utilizzato per individuare tutti gli studi su everolimus e temsirolimus pubblicati tra gennaio 1966 e giugno 2012. La selezione degli studi era limitata ai trial clinici randomizzati di fase II e III nei pazienti con neoplasie e nei quali fosse riportato in maniera adeguata il profilo di sicurezza del farmaco. L’estrazione dei dati è stata eseguita seguendo le Linee Guida del Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Per ogni studio è stata estratto il numero di pazienti deceduti a causa del trattamento (eventi avversi fatali: FAE) per ogni braccio di terapia e il numero dei pazienti trattati. Successivamente è stata calcolata l’incidenza, il rischio relativo (RR) e i relativi intervalli di confidenza al 95%, utilizzando l’effetto random o fisso a seconda dell’eterogeneità degli studi inclusi nella metanalisi.

Sono stati selezionati un totale di 8 trial clinici randomizzati per un totale di 2.990 pazienti. Di questi, 2.033 sono stati trattati con everolimus e 957 con temsirolimus. L’incidenza di FAE correlata all’utilizzo di inibitori di mTOR era del 3,4% (IC 95%: 1,9-6,0) con un RR di 2,33 (IC 95%: 1,32-4,10; p=0,003). L’analisi di sottogruppo per tipo di patologia (RCC vs non-RCC) o tipo di terapia (everolimus vs temsirolimus) non evidenziava differenze statisticamente significative tra i due sottogruppi. Non sono stati osservati bias correlati alle pubblicazioni. Le cause di decesso correlate all’utilizzo di inibitori del complesso mTOR non erano riportate in circa il 50% dei casi, mentre la causa maggiormente rilevante è stata lo sviluppo di infezioni.

applicabilità alla pratica clinica italianaQuesta metanalisi, come quella precedentemente pubblicata dallo stesso gruppo sui TKIs, pone l’accento sulla tossicità delle terapie biologiche. Queste, seppur caratterizzate da una maggiore facilità di somministrazione rispetto alla chemioterapia, non sono scevre da complicanze anche gravi come il decesso. Questo studio dimostra che gli inibitori di mTOR raddoppiano il rischio rispetto ai trattamenti di controllo (RR: 2,33) pur rimanendo l’incidenza di eventi fatali piuttosto bassa: solo il 3,4%. Da notare come negli studi inclusi nella metanalisi soltanto due avessero come braccio di controllo il placebo, mentre nei restanti veniva somministrato un farmaco o una combinazione di molecole attiva per il tipo di patologia.L’importanza di questo studio dev’essere considerata alla luce della diffusione degli inibitori del complesso mTOR nel trattamento delle neoplasie, soprattutto considerando il loro prossimo utilizzo in patologie a elevata incidenza come il carcinoma mammario. L’incidenza di eventi avversi fatali riportata non deve tuttavia limitare l’utilizzo per almeno due ragioni: la bassa incidenza e il beneficio clinico che questi farmaci possono dare nella maggior parte dei pazienti trattati. D’altra parte il monitoraggio delle tossicità da terapie biologiche dev’essere particolarmente attento al fine di evitare lo sviluppo di eventi avversi seri.

incidence and risk of treatment-related mortality in patients with renal cell cancer (rCC) and non-rCC treated with mammalian target of rapamycin (mtor) inhibitors.

Toni K. Choueiri et al.




lINk AGlI AbstrAct

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abstract347C O M M E N T OCommento a cura di Roberto Iacovelli

tabella 1 - Caratteristiche dei trial inclusi nell’analisi finale

autore, anno Fase Cancro n trattamento Comparatore

eVerolimus

Baselga, 2012 3 Mammella 724 Everolimus+exemestane Placebo+exemestane

Baselga, 2009 2 Mammella 270 Everolimus+letrozolo Placebo+letrozolo

Motzer, 2010 3 RCC 416 Everolimus Placebo

Pavel, 2011 3 NET 429 Everolimus+octreotide Placebo+octreotide

Yao, 2011 3 PNET 410 Everolimus Placebo

temsirolimus

Hess, 2009 3 MCL 162 Temsirolimus Scelto dallo sperimentatore

Hudes, 2007 3 RCC 626 Temsirolimus±IFN-α IFN-α

Negrier, 2011 2 RCC 171 Temsirolimus+ bevacizumab IFN-α+bevacizumab, sunitinib

RCC=carcinoma renale; NET=tumore neuroendocrino; PNET=tumore neuroendocrino del pancreas; MCL=linfoma mantellare.

Figura 1 - rischio relativo di Fae associati al trattamento con inibitori di mtor vs controllo

autore, anno no di eventi/ no rischio p totale di inibitori di controlli relativo di mtor

Baselga et al, 2012 7/482 1/238 3,46 (0,43-27,93) 0,25

Baselga et al, 2009 0/137 0/132 0,96 (0,02-48,22) 0,99

Yao et al, 2011 7/207 1/203 6,87 (0,85-55,30) 0,07

Pavel et al, 2011 12/103 5/120 2,80 (1,02-7,67) 0,05

Motzer et al, 2010 14/274 6/137 1,17 (0,46-2,97) 0,75

Hudes et al, 2007 9/419 1/207 4,45 (0,57-34,86) 0,16

Hess et al, 2009 5/108 0/53 5,45 (0,31-96,75) 0,25

Negrier et al, 2011 2/88 0/82 4,66 (0,23-95,70) 0,32

totale 56/1818 14/1172 2,33 (1,32-4,10) 0,003

0,01 1,0 5 10 50 100 RR (IC 95%)

50

link aGli abstraCt


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Ca

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er

scenarioAxitinib è un potente inibitore selettivo di seconda generazione del VEGFR, approvato negli USA e in altri Paesi per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC) dopo fallimento di una prima linea.Nel 2009 sono stati pubblicati i dati di efficacia relativi ad axitinib in seconda linea - con una PFS di 13,7 mesi nei pazienti refrattari alle citochine - e i dati di efficacia su sorafenib sia dopo citochine (5,5 mesi) sia nei pazienti naïve (5,7 mesi).Sulla base di questi risultati è stato disegnato lo studio multicentrico internazionale randomizzato di trattamento in prima linea con axitinib vs sorafenib.L’obiettivo primario è stato il confronto della PFS nei due bracci di trattamento, valutata centralmente dall’Indipendent Radiology Committee (IRC).Gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposte obiettive (ORR), la safety e la durata della risposta.

metodi/risultatiL’analisi è stata condotta con una potenza statistica del 90% al fine di rilevare un incremento del 78% della PFS mediana - da 5,5 mesi con sorafenib a 9,8 mesi con axitinib - che corrisponde a un hazard ratio (HR) di 0,56 (test a 1 coda): al fine di soddisfare i suddetti criteri è stato necessario arruolare 247 pazienti per ottenere 148 eventi.

Disegno dello studioI pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 2:1 e ricevere axitinib (192 pazienti) 5 mg bigiornaliero vs sorafenib (96 pazienti) 400 mg anch’esso bigiornaliero e sono stati stratificati secondo il ECOG PS.

La PFS valutata dall’IRC ha dimostrato un vantaggio in favore di axitinib anche quando analizzata in funzione della stratificazione per precedente nefrectomia o del PS.


axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma (mrCC).

Thomas E. Hutson et al.


Figura 1 - pFs valutata centralmente

PFS

(pro

babi

lità)

* Stratificato secondo ECOG PS; assumendo rischi proporzionali, HR<1 indica una riduzione in favore di axitinib e HR>1 indica una riduzione in favore di sorafenib.

Tempo (mesi)

= censorizzato per axitinib= censorizzato per sorafenib

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Numeri di pazienti a rischio

Axitinib 192 177 154 134 132 115 114 93 91 78 78 71 63 57 54 50 34 33 19 16 6 5 1 0 0Sarofenib 96 89 73 65 60 44 43 35 34 26 24 24 20 19 19 18 13 12 10 7 0 0 0 0 0

Eventi, n (%) mPFSmesi (IC 95%)

Axitinib 111 (58) 10,1 (7,2-12,1)

Sorafenib 60 (63) 6,5 (4,7-8,3)

HR stratificato= 0,77* (IC 95%: 0,56-1,05), p a una coda=0,038

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Anche l’ORR è risultato essere maggiore nel braccio di trattamento, con un 32,3% per axitinib vs un 14,6% per sorafenib.Per quanto concerne la tossicità è stato registrato un tasso di interruzione del trattamento per evento avverso pressoché sovrapponibile nei due bracci.Le principali tossicità di grado 3/4 osservate sono state: diarrea (9%), ipertensione (14%), perdita di peso (8%), astenia (8%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (7%) nel braccio con axitinib; diarrea (5%), astenia (5%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (16%) nel braccio con sorafenib.Va sottolineato come nel braccio di trattamento con sorafenib siano state riscontrate ipofosfatemia e iperlipasemia.

applicabilità alla pratica clinica italianaLo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario anche se è stato già anticipato è stato evidenziato un vantaggio in termini di PFS nel braccio d trattamento con axitinib:• pazienti con nefrectomia: 10,3 vs 6,4 mesi HR=0,67

(p=0,009); • pazienti con PS 0: 13,7 vs 6,6 mesi HR=0,44 (p=0,022).Il trattamento con axitinib ha evidenziato una PFS mediana maggiore rispetto a sorafenib con un tasso di ORR doppio e un profilo di tossicità accettabile. Si attendono i dati della sopravvivenza globale.Al momento questo studio mostra esclusivamente un trend di miglioramento della PFS mediana nel braccio con axitinib. Sulla scena italiana axitinib risulta non essere ancora registrato in seconda linea e un suo possibile impiego in prima linea risulta essere quantomeno prematuro. Sono pertanto necessari ulteriori studi in grado di meglio identificare le sequenze al fine di pianificare la strategia terapeutica più idonea.

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scenarioAxitinib è un potente inibitore del VEGFR, l’uso nel carcinoma renale metastatico (mRCC) in seconda linea ha evidenziato una miglior PFS rispetto al braccio di controllo con sorafenib, dato che ha portato alla registrazione del farmaco.I pazienti che hanno ricevuto la dose di 5 mg bigiornaliera hanno mostrato una concentrazione di farmaco variabile e alcuni studi di farmacocinetica hanno evidenziato una correlazione tra l’outcome e una maggiore esposizione al trattamento.Il trial ha valutato se la titolazione del farmaco basata sulla tollerabilità individuale, in associazione alla dose standard, potesse ottimizzare la concentrazione plasmatica e offrire, quindi, un vantaggio in termini di efficacia. Sebbene questa strategia fosse stata già utilizzata nel precedente studio, mancava un’indagine prospettica che verificasse l’efficacia di tale opzione.L’obiettivo primario dello studio in doppio cieco è stato

quello di confrontare, in pazienti non pretrattati, le risposte obiettive tra i due bracci d trattamento.

metodi/risultatiI criteri d’inclusione dello studio prevedevano: diagnosi di mRCC, ECOG PS compreso tra 0-1, assenza di precedenti trattamenti, presenza di lesioni misurabili secondo i criteri RECIST, screening della PA, impiego di ≤2 farmaci antipertensivi e adeguata funzionalità d’organo.Il disegno dello studio prevedeva 4 settimane di trattamento con la dose standard di axitinib, successivamente i pazienti venivano randomizzati a ricevere, in aggiunta alla terapia standard, il placebo o il farmaco titolato inizialmente a 5 mg. Se per un periodo ≥2 settimane venivano soddisfatti i criteri d’inclusione la dose veniva incrementata a 7 mg e, successivamente, sino a 10 mg. I pazienti non eleggibili ricevevano la dose standard o dosi ridotte in funzione della tossicità sviluppata.


axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal cell carcinoma (mrCC): unblinded results from a randomized phase ii study.

Brian I. Rini et al.


Figura 1 - schema dello studio di titolazione di axitinib

Lead-in period(ciclo 1)axitinib

5 mg BID(4 sett.)

Criteri di randomizzazionePA ≤150/90 mmHg

eno tossicità di grado 3-4 axitinib-correlate

e no riduzioni di dose

durante il periodo di lead-ine

≤2 farmaci antiipertensivi conntemporanei

SÌ

braccio Aaxitinib 5 mg BID

+axitinib in titolazione

di dose (in cieco)

braccio Baxitinib 5 mg BID

+placebo in titolazione

di dose (in cieco)

braccio Caxitinib 5 mg BID

oriduzione di dose al bisogno (no titolazione)

NO

ASSEGNAZIONE

RAND

OMIZ

ZAZI

ONE

1:1

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abstractlba349C O M M E N T OCommento a cura di Giuseppe Fornarini

tabella 1 - Criteri di inclusione

PA ≤150/90

Assenza di tossicità di grado 3-4 correlata al farmaco

Assenza di riduzione di dose durante la fase di carico

Uso concomitante di ≤2 antipertensivi

Le risposte sono state valutate secondo i criteri RECIST versione 1.0, con un controllo clinico-strumentale basale e, successivamente, a 8, 16 e 24 settimane. I vari work-up venivano effettuati ogni 12 settimane.Gli eventi avversi venivano valutati secondo il CTCAE versione 3.0 a ogni controllo.L’analisi statistica è stata condotta con una potenza dell’80% per dimostrare un miglioramento assoluto >25% in termini di ORR del braccio di trattamento attivo verso placebo (test a una coda). Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale, la PFS, la valutazione della safety, la durata della risposta, i valori di PA, la farmacocinetica del farmaco e l’analisi farmacogenetica.

Le risposte obiettive sono state le seguenti: 54% nel braccio di titolazione attiva verso 34% del braccio placebo (p=0,019) e 59% di ORR nel braccio dei pazienti non eleggibili.

Figura 3 - tasso di risposte obiettive

Tass

o di

risp

oste

obi

ettiv

e (%

)

Totale^ (n=213)

Braccio attivo di titolazione

(n=56)

Braccio placebo di titolazione

(n=56)

Non randomizzati

(n=91)

* p da un test a una coda di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per ECOG PS preso dal sistema di randomizzazione

^include 10 pazienti che si sono ritirati dallo studio durante il periodo di lead-in

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

48%

34%

p=0,019*

54%

59%

La PFS mediana è stata di 14,6 mesi in tutti i pazienti, con un trend favorevole (HR=0,85) ma una p non significativa a favore del braccio con la titolazione.

Figura 4 - pFs dalla prima dosenella popolazione globale

213 170 155 136 130 115 102 92 87 72 58 55 43 21 9 6 1 0 0 0 Numero di pazienti a rischio

Tempo (mesi)

Funz

ione

di d

istrib

uzio

ne d

ella

sopr

avviv

enza 1,0

0,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Tutti i pazienti, n° Eventi, n (%) mPFS mesi (IC 95%)

213 130 (61%) 14,6 (11,5-17,5)

Figura 5 - pFs dalla prima dose nei bracci di randomizzazione

*P da test log-rank a una coda stratificato per PS ECOGe preso dal sistema di randomizzazione

Tempo (mesi)

Funz

ione

di d

istrib

uzio

ne d

ella

sopr

avviv

enza

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Numero di pazienti a rischio

Titolazione 56 45 39 38 36 33 30 27 24 23 19 18 17 9 5 3 1 0 0 attivaTitolazione 56 47 45 37 35 29 23 22 20 16 14 14 11 6 1 1 0 0 0del placebo

Tutti i pazienti, n° Eventi, n (%) mPFS mesi (IC 95%)Braccio attivo di titolazione: 56 35 (63) 14,5 (9,2-24,5)

Braccio placebo di titolazione: 56 38 (68) 15,7 (8,3-19,4)

HR= 0,85 (IC 95%: 0,54-1,35), p=0,244*

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Gli effetti collaterali più frequenti di ogni grado sono stati l’ipertensione, la fatigue e la diarrea.Le tossicità di grado ≥3 che si sono manifestate in piùdel 10% dei pazienti sono state prevalentemente: ipertensione (18%) e diarrea (13%) nel braccio con la titolazione attiva, mentre in quello non randomizzato la principale tossicità è risultata essere solo l’ipertensione.

applicabilità alla pratica clinica italianaAxitinib risulta essere un farmaco attivo nel mRCC, la titolazione della dose sembra mostrare un vantaggio in termini di ORR rispetto alla dose standard, con una PFS decisamente superiore se confrontata ai dati storici di prima linea.

Il farmaco è risultato attivo e quando raggiungerà la registrazione si aggiungerà alle molecole attualmente in uso che già hanno dimostrato efficacia in questo setting di malattia. Rimarrà da stabilire il corretto posizionamento di axitinib nel percorso terapeutico dei pazienti con mRCC. La maggior tossicità manifestata nel gruppo di pazienti non eleggibili è stata dovuta probabilmente alla selezione negativa del gruppo di pazienti.

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www.oncoscanner.it/gu13a350www.oncoscanner.it/gu13a355

scenarioIl trattamento medico del carcinoma a cellule chiare del rene in fase metastatico rappresenta uno dei campi che in oncologia si sono evoluti in maniera più eclatante, con disponibilità sempre più ampia di farmaci attivi. A partire dal 2006, anno dell’approvazione di sunitinib per il trattamento di prima linea e di sorafenib per il trattamento di seconda linea, si sono via via aggiunti altri farmaci, come bevacizumab (in associazione a interferone), temsirolimus, everolimus e pazopanib. In questo momento, dunque, sono disponibili trattamenti multitarget (sunitinib, sorafenib), farmaci ad azione antiangiogenetica (bevacizumab, pazopanib) e molecole che inibiscono mTOR (temsisolimus, everolimus). Tivozanib è un nuovo inibitore delle tirosin-chinasi per i recettori VEGF1, VEGF2 e VEGF3.

metodi/risultatiTIVO1 è uno studio randomizzato di fase III in cui pazienti affetti da carcinoma renale a cellule chiare sono stati randomizzati a ricevere tivozanib per os alla dose di1,5 mg al giorno per 3 settimane consecutive, seguite da una settimana di interruzione (260 pazienti), oppure sorafenib alla dose di 400 mg al giorno in maniera continuativa (257 pazienti). I risultati preliminari dello studio erano stati già resi pubblici nel corso del congresso generale ASCO 2012, mentre durante l’ASCO GU 2013 sono stati presentati i risultati dell’analisi finale di sopravvivenza (abstract 350) e dello studio complementare sulla qualità di vita (abstract 355). Per quanto riguarda i risultati finali di sopravvivenza non sono state riscontrate differenze significative fra i due bracci di trattamento, con una mediana di 28,8 mesi per tivozanib e di 29,3 mesi per sorafenib (HR=1,25, p=0,1). Gli Autori riportano anche i risultati di una analisi pre-pianificata solo su pazienti arruolati nei Paesi occidentali (solo 40 soggetti), che ha evidenziato un trend in favore di tivozanib pur in assenza di significatività statistica (mediana non raggiunta in entrambi i bracci, sopravvivenza a due anni del 73%

per tivozanib e del 60% per sorafenib). La provenienza geografica può aver influenzato i risultati dello studio: mentre la percentuale di pazienti trattati con sorafenib che ha ricevuto una terapia di seconda linea (con crossover al trattamento con tivozanib) è stata sostanzialmente sovrapponibile nel gruppo generale e in quello dei Paesi occidentali, nel caso dei pazienti trattati con tivozanib la percentuale che ha ricevuto una terapia di seconda linea è stata dell’87% nei Paesi occidentali e solo del 36% nella popolazione generale.

Braccio OS mediana, mesi (IC 95%) HR p

Tivozanib 28,8 mesi (22,5-NR)1,25 0,105

Controllo 29,3 mesi (29,3-NR)

Figura 1 - analisi finale dell’os specificata secondo protocollo

Tempo (mesi)

Sop

ravv

ivenz

a (%

)

100

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32


Tivozanib 260 256 241 227 211 198 183 170 159 148 142 133 125 89 39 2 0

Controllo 257 249 241 232 218 208 194 181 170 167 157 151 137 98 43 3 0

Braccio OS mediana(IC 95%) HR p Sopravvivenza

a 2 anni, %Tivozanib NR

0,503 0,19573% (54-91)

Controllo NR 60% (37-83)

Figura 2 - os nei pazienti del nord america/europa occidentale

Tempo (mesi)

Sop

ravv

ivenz

a (%

)

100

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32


Tivozanib 22 22 22 21 21 20 20 20 20 18 17 16 16 8 5 0

Controllo 18 17 17 16 13 13 13 13 11 11 11 11 10 6 3 0


abstraCt 350 - overall survival results from a phase iii study of tivozanib hydrochloride versus sorafenib in patients with renal cell carcinoma.Robert John Motzer et al.

abstraCt 355 - treatment benefit of tivozanib hydrochloride versus sorafenib on health-related quality of life (HrQol) among patients (pts) with advanced/metastatic renal cell carcinoma (mrCC): tiVo-1 study results.

David Cella et al.


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La qualità di vita è stata valutata con il Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G), il FACT-Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) e l’EuroQol 5-dimensional (EQ-5D), nel lavoro non sono stati però riportati i dati relativi alla valutazione con l’EQ-5D.

I risultati non hanno messo in evidenza differenze di rilevanza clinica tra i due bracci di trattamento né in termini delle diverse scale di valutazione né in termini di tempo al primo deterioramento della qualità di vita.

tabella 1- risultati calcolati con il mmrm^ delle variazioni del HrQol dal basale

Dominio Variazione media aggiustata rispetto al basale (iC 95%)

Tivozanib (n=258) Sorafenib (n=251) Differenza p

Punteggio totale FACT-G -2,83 (-4,88 -0,78) -3,10 (-5,10 -1,10) 0,27 (-1,88 2,42) 0,805

Benessere fisico -1,54 (-2,25 -0,84) -2,08 (-2,77 -1,39) 0,53 (-0,18 1,24) 0,141

Benessere funzionale -0,73 (-1,52 0,07) -1,02 (-1,79 -0,25) 0,29 (-0,51 1,10) 0,478

Benessere emotivo 0,59 ( 0,02 1,15) 0,40 (-0,15 0,95) 0,19 (-0,38 0,77) 0,513

Benessere sociale/familiare -0,79 (-1,57 -0,02) -0,35 (-1,10 0,41) -0,45 (-1,24 0,34) 0,265

FKSI-DRS* -0,94 (-1,59 -0,29) -0,93 (-1,56 -0,30) -0,01 (-0,67 0,64) 0,965

*FKSI-DRS, FACT–Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms. ^Modello degli effetti misti per misure ripetute

applicabilità alla pratica clinica italianaTivozanib rappresenta cronologicamente l’ultima molecola che tenta di inserirsi nel panorama, molto affollato, delle terapie target per le neoplasie renali. Al di là dei risultati negativi dello studio, per i quali tivozanib non si è dimostrato superiore rispetto a sorafenib in termini di sopravvivenza, con impatto sovrapponibile sulla qualità di vita, lo studio consente di fare alcune considerazioni generali.

In primo luogo la scelta del braccio di controllo potrebbe risultare non appropriata, in quanto la maggior parte dei pazienti con neoplasia renale riceve come trattamento di prima linea sunitinib e sorafenib rappresenta di conseguenza una delle scelte più frequenti per la terapia di seconda linea. In caso lo studio TIVO1 avesse dimostrato la superiorità di tivozanib, sarebbe risultato complesso trasferire nella pratica clinica questo risultato in assenza dei dati di confronto con il comparatore naturale sunitinib.Una seconda fondamentale considerazione riguarda la rappresentatività geografica dei pazienti arruolati: un maggiore equilibrio in questi termini consentirebbe di evitare gli effetti negativi registrati in questo studio e sottolineati dagli stessi Autori.

Probabilmente un nuovo studio, con comparatore adeguato e maggiore “attenzione” all’equilibrio nella distribuzione geografica dell’arruolamento, potrebbe dare a tivozanib delle ulteriori chance per entrare nella pratica clinica.

Figura 3 - punteggio totale FaCt-G

Tempo al primo deterioramento del HRQoL (mesi)

3,75 mesi (2,83-5,68)

Pro

babi

lità

di so

prav

viven

za

Tivozanib Sorafenib

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

2,79 mesi (2,07-3,71)

HR=0,86 (IC 95%: 0,70-1,06)p=0,165

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scenarioLa chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino è capace di offrire un miglioramento del 5-8% in termini di sopravvivenza nei pazienti affetti da carcinoma della vescica muscolo-invasivo. I trial clinici finora pubblicati hanno sperimentato varie combinazioni di farmaci a base di platino, come lo schema MVAC (SWOG-8710), lo schema cisplatino-epirubicina (NORDIC-1), il cisplatino-metotrexate (NORDIC-2) o la tripletta cisplatino-metotrexate-vinblastina (BA06 30894). I risultati di questi studi sono tra loro discordanti, poiché mostrado un beneficio per la terapia neoadiuvante in alcuni casi (SWOG-8710 e BA06 30894) e un’assenza in altri (NORDIC-1 e 2), mentre tutti sono concordi nel riportare un aumento del tasso di pT0 a favore della terapia neoadiuvante.Lo studio presentato all’ASCO GU 2013 riporta l’esperienza del gruppo oncologico giapponese, che ha disegnato uno studio di fase III randomizzato volto a confrontare il trattamento neoadiuvante con MVAC seguito da cistectomia rispetto alla sola cistectomia.

metodi/risultatiI pazienti inclusi in questo studio dovevano avere: diagnosi istologica di carcinoma uroteliale; diagnosi radiologica di carcinoma della vescica T2-T4a N0 M0; un ECOG Performance Status 0-1; un’età compresa tra 20 e 75 anni e dovevano essere trascorse non più di 8 settimane dalla resezione transuretrale della vescica

(TURBT). I pazienti venivano randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere: due cicli di chemioterapia secondo lo schema MVAC seguiti dalla cistectomia radicale oppure cistectomia radicale da sola. L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) e tra gli obiettivi secondari vi erano: sopravvivenza libera da progressione (PFS), incidenza di risposte complete, di complicanze chirurgiche e di risposte complete nel braccio di terapia neoadiuvante, valutazione della safety e della qualità della vita. Per evidenziare un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni del 45-57% erano necessari 360 pazienti, con una potenza dell’80% e un valore α=0,05.

Solo 130 pazienti sono stati randomizzati da marzo 2003 a marzo 2009 e in seguito allo scarso accrual lo studio è stato interrotto anticipatamente e l’analisi dei dati è stata eseguita direttamente alla seconda interim analysis. Riguardo all’obiettivo primario dello studio, è stata rilevata una migliore sopravvivenza per il braccio di terapia neoadiuvante rispetto alla sola chirurgia (102 vs 81 mesi), per quanto la differenza non fosse statisticamente significativa (HR=0,65; IC 99,99%: 0,19-2,18; p log-rank a una coda=0,07). La PFS è stata rispettivamente di 99 e 78 mesi per il braccio neoadiuvante e di sola chirurgia (p=0,04) e non è stata evidenziata alcuna differenza in termini di complicanze chirurgiche, se non per la tenuta dell’anastomosi (12,1 vs 1,5%). L’incidenza di pT0 è stata del 34% nei pazienti trattati con chemioterapia rispetto al 9% dei soggetti trattati con la sola chirurgia.


randomized phase iii trial of neoadjuvant chemotherapy (naC) with methotrexate, doxorubicin, vinblastine, and cisplatin (mVaC) followed by radical cystectomy (rC) compared with rC alone for invasive bladder cancer (bC): Japan Clinical oncology Group study, JCoG0209.Hiroshi Kitamura et al.


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applicabilità alla pratica clinica italianaQuesto studio, anche se negativo, conferma il ruolo della terapia neoadiuvante nel trattamento del tumore della vescica come unica strategia in grado di realizzare una riduzione della malattia misurabile. Tuttavia anche questo trial, come moltissimi eseguiti negli ultimi decenni nel carcinoma vescicale, non ha raggiunto il numero di pazienti prefissato, limitando di fatto il valore dei risultati e non raggiungendo la potenza necessaria per evidenziare una differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza tra i due bracci di trattamento.

L’applicabilità di questo studio alla realtà clinica italiana è fortemente condizionata dalla necessità di una gestione condivisa del paziente affetto da carcinoma vescicale da parte dell’urologo e dell’oncologo. I dati di sicurezza del trattamento neoadiuvante e la bassa incidenza di complicanze operatorie a fronte di una riduzione significativa della malattia dovrebbero rafforzare il concetto della terapia neoadiuvante come gold-standard nel trattamento dei pazienti con malattia muscolo-invasiva della vescica.

Pazienti a rischio

Braccio RCBraccio NAC

Figura 1 - overall survival (os)

Sopr

avviv

enza

Anni dalla randomizzazione

OS mediana Braccio RC: 81 mesi Braccio NAC: 102 mesi

HR=0,65; IC 99,99% aggiustato per la molteplicità: 0,19-2,18p Log-rank a una coda stratificato=0,07Tempo di informazione 0,22

64 58 53 44 34 22 12 6 2 064 61 53 50 42 34 24 10 5 0

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Figura 2 - progression-Free survival (pFs) P

FS

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Pazienti a rischio

Braccio RCBraccio NAC

Anni dalla randomizzazione

PFS mediana Braccio RC: 78 mesi Braccio NAC: 99 mesi

HR=0,61; IC 95%: 0,35-1,06p Log-rank a una coda stratificato=0,04

64 46 37 35 31 21 11 5 2 064 54 49 46 41 32 20 9 4 0

tabella 1 - outcome patologici (tutti gli operati, n=124)

braccio rCn=64

braccio naCn=59 p

Tumore residuo 0,0011

No (pT0) 6 (9,4%) 22 (37,3%)

Sì 58 (90,6%) 37 (62,7%)

Metastasilinfonodali

0,11

No (pN0) 44 (68,8%) 51 (86,4%)

Sì 20 (31,3%) 8 (13,6%)

Margini chirurgici 1,00

No 59 (89,1%) 56 (87,5%)

Sì 5 (10,9%) 3 (12,5%)

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Ca

NC

er

59

link aGli abstraCt


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scenarioIl tumore della vescica rappresenta la patologia con il più alto tasso di letalità tra i tumori genitourinari. Il trattamento di tale neoplasia è da considerarsi multimodale con l’integrazione di chirurgia, chemioterapia e radioterapia. Nonostante il trattamento chirurgico sia il caposaldo per la malattia locale o localmente avanzata molti pazienti ricadono. Al fine di ridurre l’incidenza di ricadute, molti studi hanno valutato il ruolo della terapia adiuvante nel tumore della vescica. Sfortunatamente tutti questi trial sono stati inconclusivi, in quanto sono stati chiusi anticipatamente per il basso tasso di arruolamento. Una pooled analysis dei pazienti trattati con terapia adiuvante pubblicata nel 2005 ha riportato una riduzione del rischio di morte del 25% rispetto alla sola chirurgia ma, considerando lo scarso potere di tale analisi, la terapia adiuvante non è da considerarsi standard terapeutico in questi pazienti. La definizione del ruolo della terapia adiuvante diventa ancora più complessa se si considerano i pazienti non eleggibili al cisplatino per età o per scarsa funzionalità renale e, quindi, di per sè più fragili. Lo studio presentato all’ASCO GU 2013 ha come obiettivo proprio quello di capire se nei pazienti non eleggibili a terapia a base di platino sia più vantaggioso eseguire un trattamento adiuvante o rimandare la somministrazione della chemioterapia alla comparsa della malattia metastatica.

metodi/risultatiI pazienti arruolati in questo studio dovevano essere affetti da carcinoma vescicale localmente avanzato (pT3b-pT4a, N0-2) sottoposti a cistectomia e non presentare malattia misurabile. I soggetti dovevano essere giudicati non eleggibili al trattamento adiuvante a base di platino per la presenza di almeno una di queste due condizioni: clearance della creatinina <30 mg/min, creatinina <3 mg/dl o età maggiore di 70 anni. I pazienti così selezionati venivano randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere 6 cicli di terapia secondo lo schema: gemcitabina 1.250 mg/m2 gg 1, 8 q21, da iniziare entro

le 12 settimane dalla chirurgia oppure a progressione radiologica di malattia. L’obiettivo primario dello studio era il tempo libero da progressione (PFS), mentre gli obiettivi secondari erano la sopravvivenza complessiva e la sicurezza e tollerabilità del trattamento.

Un totale di 120 pazienti sono stati randomizzati tra i due bracci di trattamento, l’età mediana era di 70 anni e il valore mediano di creatinina era rispettivamente di 1,13 e 1,04 mg/dl per i pazienti arruolati nel braccio di terapia immediata e in quello di terapia a progressione. A svantaggio del braccio di terapia adiuvante esisteva inoltre uno sbilanciamento dei pazienti con malattia linfonodale positiva alla diagnosi (52 vs 38%), anche se la differenza non era statisticamente significativa. Per quanto riguarda l’obiettivo primario dello studio non si evidenziava alcuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento (PFS mediana: NR vs 22,4 mesi; p=0,13). Riguardo gli obiettivi secondari: l’OS è stata di 39,4 mesi per il braccio di terapia adiuvante rispetto ai 26,5 mesi per del braccio di terapia a progressione ma tale differenza non era statisticamente significativa (HR=1,4; p=0,179). La sopravvivenza cancro-specifica è stata di 51,2 mesi per i pazienti trattati con terapia adiuvante rispetto ai 30 mesi di quelli trattati a progressione di malattia, una differenza ancora una volta non statisticamente significativa (p=0,24). Gli Autori hanno valutato anche la sopravvivenza in quei pazienti (66 in totale) che rispettavano i criteri d’inclusione dello studio (per-protocol analysis): in questo caso si evidenziava una differenza significativa a favore del braccio di trattamento adiuvante sia in termini di PFS (>48,4 vs 6,3 mesi; p<0,001) sia in termini di OS (32,1 vs 15,8 mesi; p=0,011). Il numero mediano di cicli di terapia somministrati è stato di 6 per il braccio adiuvante rispetto ai 3 per il braccio di terapia ritardata alla progressione, mentre l’esiguità del numero dei pazienti non ha permesso un confronto sulla tollerabilità, per quanto questa sembrerebbe essere stata peggiore per i pazienti trattati dopo progressione di malattia.

randomized phase iii study of adjuvant versus progression-triggered treatment with gemcitabine (G) after radical cystectomy (rC) for locally advanced bladder cancer (labC) in patients not suitable for cisplatin-based chemotherapy (CbC) (auo-trial ab22/00).Jan Lehmann et al.



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applicabilità alla pratica clinica italianaQuesto studio affronta allo stesso tempo due temi particolarmente importanti nel trattamento dei pazienti con tumore della vescica: il ruolo della terapia adiuvante e il trattamento dei pazienti non eleggibili al cisplatino. Le terapie di associazione a base di platino sono il trattamento standard della malattia metastatica. A oggi un solo studio ha confrontato la doppietta cisplatino-gemcitabina con la combinazione MVAC, riportando una sostanziale equivalenza (lo studio in realtà era stato disegnato per valutarne la superiorità) tra i due trattamenti e un migliore profilo di tollerabilità a favore della doppietta. Queste terapie sono state testate con minore successo anche nel trattamento adiuvante, mentre hanno avuto maggiore fortuna nel setting neoadiuvante.Il maggiore limite di questo studio, cosi come di tutti quelli sul trattamento adiuvante del carcinoma della vescica, è la scarsa numerosità del campione dovuta alla difficoltà di arruolare pazienti di questo tipo. Il trial si unisce quindi agli altri condotti sulla terapia adiuvante e supporta l’idea che quest’ultima possa avere un ruolo nel carcinoma della vescica, sebbene difficile da quantificare. L’altro elemento d’interesse è il fatto che questo trial è stato disegnato per i pazienti non eleggibili al cisplatino nel tentativo di provare come questi possano beneficiare di un trattamento alternativo a base di sola gemcitabina. Sebbene l’orientamento attuale per questi pazienti si stia indirizzando soprattutto all’utilizzo del carboplatino, la gemcitabina ha mostrato un buon profilo di tollerabilità mostrandosi particolarmente attiva quando somministrata con intento adiuvante soprattutto nei primi 24 mesi di trattamento e nel sottogruppo di pazienti con metastasi linfonodali alla diagnosi.

Figura 1 - pFs (analisi itt)

PFS

Mesi

1009080706050403020100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

Gemcitabina adiuvante (n=60)Mediana >48,4 mesi3 anni 56,6%

Gemcitabina a progressione (n=55)Mediana 22,4 mesi3 anni 44,9%

1009080706050403020100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

Figura 2 - os (analisi itt)

OS

Mesi

Gemcitabina adiuvante (n=60)Mediana 39,4 mesi3 anni 51,6%

Gemcitabina a progressione (n=55)Mediana 26,5 mesi3 anni 44,8%

Figura 3 - Gemcitabina in monoterapia adiuvante vs a progressione (pt3a-4a, pn+ bCa)

in pazienti unfit per la chemioterapia a base di cisplatino

Pazienti in terapia adiuvante

n=89

Randomizzazione dopo cistectomia

n=178

Pazienti in terapia a progressione

n=89

Gemcitabina 1.250 mg/m2 iv6 cicli x 21 gg

(gg 1+8)

Follow-up

Follow-up fino aprogressione

(endpoint primario)

Follow-up fino al decesso

(endpoint secondario)

Gemcitabina 1.250 mg/m2 iv6 cicli x 21 gg

(Tag 1+8)

Libero

da m

alattia

progressione (endpoint primario)

Ipotesi: PFS a 3 anni35% (gemcitabina adiuvante) vs 20% (gemcitabina a progressione) ∆=15%

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“Pagine di”, asCo SCANNER 2013 - Genitourinary Cancers Symposium ASCO n°1 del 14/03/2013

editoreCOMUNICA PRESS S.r.l.Viale Gorizia 22 - 20144 Milanofax [email protected]’azienda parte di CnC GROUP

Direttore responsabileMassimiliano Melis

scientific editorElisabetta Sandomenico

Graphic design & DtpCOMUNICA ADV S.r.l.

art directorAnna Bagnoli

Dtp areaEleonora Carati, Francesca Florio, Marco Fontanieri, Marco García

stampaDigital Publishing Printing Center Viale Gorizia, 22 - 20144 Milano

registrazioneTribunale di Milano n°189 del 18 marzo 2008

Finito di stampareil 14 marzo 2013

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