TRATAMIENTO INDGENA

PALUDISMO EN AMRICA, SU TRATAMIENTO INDGENAHISTORIAHISTORIA ANTIGUA SOBRE EL PALUDISMO O MALARIA

Los sntomas del paludismo se describen en antiguos escritos mdicos chinos. En 2700 AC, se describen en el Nei Ching, el cual fue editado por el emperador Huang Ti, varios sntomas caractersticos de lo que ms tarde se llamara paludismo.

Esta enfermedad lleg a ser ampliamente reconocida en Grecia en el siglo cuarto antes de Cristo y fue responsable de la disminucin de muchas de las poblaciones de la ciudad-estado. Empdocles, cerca de los aos 480 a.c. libro a la ciudad de Selnius de la plaga al drenar los pantanos. Esto sin conocer agente etiolgico ni causa.

Se dice que Hipcrates observ los sntomas principales y que en la era de Pericles, hubo extensas referencias a la malaria en la literatura y que se registr una fuerte despoblacin de las zonas rurales. En China, en el siglo II AC, la planta qinghao fue descrita en el tratado de medicina, llamado 52 Remedios, que se encuentra en la tumba de Mawangdui. En algunos pases esta planta es conocida como la artemisa anual o dulce.

En 340 CE, las propiedades anti-fiebre de la qinghao fueron descritas por primera vez por Ge Hong, de la dinasta oriental Yin. Actualmente se conoce como una droga antimalrica muy potente y eficaz, sobre todo en combinacin con otros medicamentos.Nuevo Mundo:

Durante los tiempos de la Colonia, hubo una informacin repetida entre los Cronistas: que regresando Coln en su segundo viaje a la Isabela en 1493, encontr una severa epidemia entre sus pobladores. La mayora de los autores atribuyeron sin ms, la responsabilidad a la infeccin paldica.

Dos escuelas de pensamiento existen en la actualidad: Carter y otros, consideran que el paludismo en las Amricas es una importacin post-colombina trada originalmente por los conquistadores espaoles y luego por los esclavos africanos: La infeccin vehiculada por losAnopheleslocales se difundi desde la Hispaniola hacia las otras islas y luego hacia Tierra Firme".

Otro grupo de estudiosos, con buen conocimiento de la historia y la antropologa de nuestro continente, entre los cuales: Flores, Barbieri, Guerra, presentan un punto de vista contrario y sostienen que la malaria existi en Centro y Suramrica desde antes de la llegada de los europeos. Las discusiones sobre el problema se basan en evidencias de naturaleza histrica, botnica y lingstica.

La evidencia histrica no es particularmente robusta. Las vas de llegada pudieron ser: el puente helado de Behring, por el cual los ancestros asiticos pasaron tal vez en el Pleistoceno y se dispersaron desde Alaska y Canad hacia el Sur. Estas poblaciones podran haber sido portadoras de plasmodios, pero la inexistencia de evidencias comprobables en los aborgenes de Norte-Amrica parecieran negarlo. Por otra parte, la aventura de Kon-Tiki, deja abierta la posibilidad de la llegada de navegantes desde Micronesia hacia la costa del Pacfico de Sud-Amrica. Sin embargo, ninguna de estas aproximaciones, se traduce en hechos cientficos.LA QUININA (SIGLO 17)

Tras su llegada al Nuevo Mundo, los espaoles tuvieron conocimiento de un medicamento utilizado para el tratamiento de las fiebres. Los misioneros jesuitas espaoles en Amrica del Sur supieron acerca de una corteza medicinal de las tribus indgenas de la India, la cual sirvi para curar la fiebre que padeci la condesa de Chinchn, esposa del virrey de Per.

La corteza del rbol se conoca entonces como la quina y el rbol fue nombrado Cinchona despus del acontecimiento con la condesa. La medicina de la corteza se conoce ahora como la quinina y junto a la artemisinina, la quinina es uno de los frmacos antipaldicos ms eficaces disponibles en la actualidad.EL DESCUBRIMIENTO DEL PARSITO DE LA MALARIA (1880)

Charles Louis Alphonse Laveran, cirujano del ejrcito francs destinado en Constantina, Argelia, fue el primero en notar los parsitos en la sangre de un paciente que sufra de paludismo. Esto ocurri el 6 de noviembre de 1880. Por su descubrimiento, Laveran fue galardonado con el Premio Nobel en 1907.LA DIFERENCIACIN DE LAS ESPECIES DE PALUDISMO (1886)

Camillo Golgi, un neurofisilogo italiano, estableci que al menos existan dos formas de la enfermedad, uno con periodicidad terciana (fiebre cada dos das) y uno con periodicidad cuartana (fiebre cada tercer da). Observ tambin que se producan diferentes nmeros de merozoitos (nuevos parsitos) tras la madurez y que la fiebre coincida con la ruptura y la liberacin de merozotos en el torrente sanguneo.Camillo fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos en neurofisiologa, en 1906.DENOMINACIN DE LOS PARSITOS DEL PALUDISMO HUMANO (1890,1922)

Los investigadores italianos Giovanni Batista Grassi y Raimondo Filetti introdujeron por primera vez, en 1890, los nombres de Plasmodium vivax y P. malariae para dos de los parsitos de la malaria que afectan a los seres humanos. Un estadounidense, William H. Welch, revis el tema y, en 1897, nombr al parsito de la malaria terciana maligna, P. falciparum.

Finalmente en 1922, John William Watson Stephens describi el cuarto parsito del paludismo humano, P. ovale.DESCUBRIMIENTO DEL AGENTE TRANSMISOR DE LOS PARSITOS DEL PALUDISMO (1897-1898)

El 20 de agosto de 1897, Ronald Ross, un oficial britnico en el Servicio Mdico de la India, fue el primero en demostrar que los parsitos del paludismo podran ser transmitidos de pacientes infectados a los mosquitos.

En una investigacin que realizara sobre la malaria aviar, Ross mostr que los mosquitos podan transmitir los parsitos de la enfermedad de un ave a otra ave, descubrindose as el intervalo de tiempo durante el cual el parsito se desarrollaba en el mosquito y resolviendo el problema de la transmisin del paludismo. Por su descubrimiento, Ross recibi el Premio Nobel en 1902.EL DESCUBRIMIENTO DE LA TRANSMISIN DE LOS PARSITOS PLASMODIUM EN HUMANOS (1898-1899)

Dirigido por Giovanni Batista Grassi, un equipo de investigadores italianos, que incluy a Amico Bignami y Giuseppe Bastianelli, logr recolectar mosquitos Anopheles claviger y los alimentaron con pacientes enfermos de paludismo. Aqu se demostr el ciclo esporognico completo de los parsitos Plasmodium falciparum, P. vivax y P. malariae.

En 1899, los mosquitos del experimento fueron enviados a Londres, donde picaron a dos voluntarios, quienes por supuesto, desarrollaron la malaria terciana benigna.EL PALUDISMO Y EL CANAL DE PANAM (1905-1910)

La construccin del Canal de Panam fue posible slo despus de que la fiebre amarilla y el paludismo fueron controlados en la zona. Estas dos enfermedades fueron la principal causa de muerte y enfermedad entre los trabajadores de la zona. En 1906, haba ms de 26.000 empleados que trabajaban en el Canal, de estos, ms de 21.000 fueron hospitalizados por paludismo en algn momento de su trabajo.Ms tarde, en 1912, haba ms de 50.000 empleados y el nmero de trabajadores hospitalizados disminuy aproximadamente a 5.600. A travs del liderazgo y los esfuerzos de William Crawford Gorgas, Joseph Augustin Leprince, y Samuel Taylor Querida, la fiebre amarilla fue eliminada y la incidencia del paludismo se redujo notablemente a travs de un programa integrado de control de insectos y paludismo.LA CLOROQUINA (RESOCHIN) (1934, 1946)

La cloroquina fue descubierta por un alemn, Hans Andersag, en 1934, en Alemania y denomin a su compuesto como Resochin. Tras una serie de fallas y confusiones causadas durante la guerra, la cloroquina fue finalmente reconocida y establecida como un antipaldico eficaz y seguro en 1946, por cientficos britnicos y estadounidenses.DICLORO-DIFENIL-TRICLOROETANO (DDT) (1939)

Un estudiante alemn de Qumica, Othmer Zeidler, logr sintetizar el DDT en 1874, por su tesis, pero la propiedad insecticida del DDT no fue descubierta hasta 1939 por Paul Mller, en Suiza. Varios militares de la Segunda Guerra Mundial utilizaron el nuevo insecticida inicialmente contra el tifus transmitido por los piojos.

A finales de la Segunda Guerra Mundial este qumico fue utilizado para el control del paludismo, despus que su eficacia contra los mosquitos portadores de la enfermedad fuera demostrada por cientficos britnicos, italianos y americanos. Mller gan el Premio Nobel de Medicina en 1948.ERRADICACIN DEL PALUDISMO EN LOS ESTADOS UNIDOS (1947-1951)

El Programa Nacional de Erradicacin del Paludismo, una empresa cooperativa integrada por las agencias de salud estatales y locales de los 13 estados del sureste, propuesto originalmente por Louis Laval Williams, comenz a funcionar el 1 de julio de 1947.

A finales de 1949, se haban realizado ms de 4.650.000 solicitudes de insecticidas, en 1947 se reportaron 15.000 casos de paludismo, en 1950 ya slo se registraron 2.000 casos y finalmente en 1951, la enfermedad se consideraba erradicada totalmente de los Estados Unidos.LOS ESFUERZOS DE ERRADICACIN DEL PALUDISMO EN TODO EL MUNDO: EL XITO Y EL FRACASO (1955-1978)

Con el xito del dicloro-difenil-tricloroetano, la llegada de los antimalricos sintticos menos txicos, ms eficaces, junto a la creencia entusiasta y urgente de que el tiempo y el dinero eran esenciales, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), present en la Asamblea Mundial de la Salud, en 1955, una ambiciosa propuesta para la erradicacin del paludismo en todo el mundo.

Los esfuerzos de erradicacin comenzaron y se centraron en la pulverizacin con insecticidas de accin residual, el tratamiento antipaldico y la vigilancia. Este programa se llev a cabo en 4 etapas sucesivas: la preparacin, el ataque, la consolidacin y el mantenimiento. Los xitos logrados incluyen la erradicacin en los pases con clima templado y transmisin de la malaria estacional.Algunos pases, como la India y Sri Lanka tuvieron fuertes reducciones en el nmero de casos, seguido por un aumento considerable de los mismos, tras el cese de los esfuerzos. Otros pases tuvieron avances insignificantes, como Indonesia, Afganistn, Hait y Nicaragua. Lamentablemente hubo pases que fueron excluidos por completo de la campaa de erradicacin, entre los que destaca la mayor parte de frica subsahariana.

La resistencia a los medicamentos, a los insecticidas disponibles, las guerras y los movimientos masivos de poblacin, las dificultades para obtener financiacin sostenida de los pases donantes y la falta de participacin de la comunidad hizo que el mantenimiento a largo plazo de estos esfuerzos fuera insostenible, y finalmente abandonado.MORFOLOGA Gnero Plasmodium:Plasmodium vivaxPlasmodium falciparum1. ESPOROZOITOForma infectante, fusiforme y mvil inoculada por el vector, que invade rpidamente hepatocitos.

En su extremo apical cuentan con organelos que forman el aparato conoidal: roptrias, micronemas y grnulos densos. Esenciales en los procesos de motilidad, invasin, biognesis de la membrana parasitfora y remodelamiento de la clula hospedera. Apicoplasto es un organelo plastdico no fotosinttico que participa en la sntesis de cidos grasos, isoprenoides y el grupo hemo

Esporozoitos de P. falciparum

2. ESQUIZONTEInvade parnquima heptico, el esporozoito se hace redondeado e inicia una divisin sexual rpida y numerosa de la cromatina.El esquizonte es grande, ocupa gran parte del eritrocito. Posee dos o ms masas de cromatina rodeada de citoplasma, que luego muchas divisiones dan lugar a un grupo de merozoitos.La diferencia entre esquizontes maduros de P. falciparum y P. vivax, es el tamao mayor de los merozoitos del P. vivax (16 merozoitos). P. falciparum (32 merozoitos)

3. TROFOZOITOSe le denomina as cuando un merozoito ingresa al eritrocito. Etimolgicamente es la etapa en la que consumen alimentos.Parsito intracelular, nucleado (teido de rojo con Giemsa) y tiene un anillo de citoplasma (azulado) alrededor de una vacuola alimenticia muy grande.Trofozoito de Plasmodium falciparumTrofozoito inmaduro y maduroEl eritrocito presenta granulaciones rosadas (de Maurer)Pueden coexistir ms de un trofozoito dentro de un eritrocito.

Trofozoito de Plasmodium vivax

Trofozoito inmaduro y maduroEl crecimiento del parsito suele causar el agrandamiento del eritrocito, lo que lo diferencia de P. falciparumAdems el glbulo presenta en su citoplasma granulaciones rosada (de Schffner)

4. MEROZOITOLuego de la ruptura del eritrocito estas formas invaden nuevas clulas.Son ovalados, pequeos, y al igual que su forma esporozoito, tienen el aparato conoidal en su porcin anterior.

Por lo tanto en el extremo apical: roptrias, micronemas y tres anillos polaresPoseen doble membrana, la interna est revestida por el citoesqueleto de microtbulos, que otorga la forma y la rigidez al parsito. En un lado, el citostomo, por donde ingiere el citoplasma del eritrocito

5. GAMETOCITOSTienen un citoplasma voluminoso (azulado) con pigmento malrico.Segn el sexo, la cromatina nica es difusa o condensadaMasculino MicrogametocitoFemenino Macrogametocito

Forma:Redondeada u oval: P. vivax, P. ovale y P. malariaeMedia luna: P. falciparum

PATOGENIAPatogenia de la infeccin por Plasmodium falciparum:

La mayor virulencia de P. falciparum con respecto a las otras especies que infectan el humano, puede estar relacionada con su capacidad de adherirse y ser secuestrado en el sistema capilar de los rganos, su rpida multiplicacin y la capacidad de invadir glbulos rojos de todas las edades.

Patogenia durante el ciclo eritrocitarioSecuestro y citoadherenciaLa exportacin y anclaje de protenas parasitarias en la membrana del glbulo rojo parasitado induce la formacin de protuberancias electrodensas llamadas knobs. Estas estructuras participan en la patogenia de la infeccin por concentrar la protena 1 de membrana del eritrocito de P. falciparum (Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1, PfEMP1), que participa en la variacin antignica y en el secuestro de los glbulos rojos parasitados.El secuestro es la unin de glbulos rojos parasitados al endotelio capilar de rganos profundos y tiene lugar durante el desarrollo de trofozotos y esquizontes, mientras las formas inmaduras del parsito (anillos) estn libres en la circulacin perifrica.

Receptores implicados en la adherencia

Se han reconocido diversas molculas in vitro como receptores que median la adherencia de los glbulos rojos parasitados. Los receptores ms importantes son la glucoprotena CD36 y la molcula 1 de adhesin intercelular (Intercellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1) en el endotelio y el sulfato A de condroitina (Chondroitin Sulfate A, CSA) en placenta.

Ligandos

La PfEMP1 se adhiere a todos los receptores identificadosEs una protena polimorfa de alto peso molecular (200-350 kDa), con tasas de variacin antignica clonal in vitro de 2 % por ciclo de vida. Esta protena es codificada por la familia multignica var, localizada preferencialmente en los subtelmeros de los cromosomas, donde se favorece la recombinacin para generar diversidad. Activacin endotelialEn pacientes con paludismo hay incremento en la expresin de molculas de adhesin ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina en la superficie endotelial, en tejidos y solubles en plasma. En los pacientes con malaria por P. falciparum se incrementan los niveles sricos de marcadores de activacin endotelial, como factor de von Willebrand, quimiocina CXCL8/IL-8, endotelina 1 (ET-1) y angiopoyetina 2, molculas almacenadas y liberadas de los cuerpos de Webel-Palade de las clulas endoteliales. Dao y muerte celular endotelial

La interaccin entre los parsitos aislados de los pacientes con malaria y el endotelio reduce la expresin de las molculas de adhesin intercelular, como ocludina, vinculina y ZO1, lo que compromete la integridad de la barrera endotelial en el sistema capilar.

Formacin de rosetas y otros agregadosLas rosetas son eritrocitos no infectados unidos a uno o ms glbulos rojos parasitados, fenotipo de adherencia que se ha asociado con paludismo complicado. Se postula que este mecanismo facilita la invasin de los eritrocitos adyacentes durante la ruptura de esquizontes, restringe la fagocitosis de los glbulos rojos parasitados y protege los merozotos del reconocimiento inmunitario. La funcin biolgica de las rosetas permanece desconocida y su papel en la patogenia puede ser la obstruccin vascularLas sustancias involucradas en la destruccin y muerte de los parsitos, como citocinas proinflamatorias, especies reactivas de oxgeno y xido ntrico, juegan un papel dual durante la infeccin por su participacin en la patogenia.Mediadores solubles y respuesta inflamatoria

Estrs oxidativo:

Los pacientes con malaria tienen aumento en la produccin de agentes oxidantes y reduccin en las defensas antioxidantes, lo que favorece el estrs oxidativo. Tres fuentes pueden contribuir a la generacin de especies oxidantes en malaria: La degradacin de la hemoglobina por los parsitos intraeritrocitarios, Su produccin por clulas fagocticas como mecanismo parasiticida Por clulas del husped alteradas en la infeccin como las clulas endoteliales en el secuestro y los hepatocitos durante el ciclo heptico del parsito.

Estrs nitroxidativo: El xido ntrico se produce en forma constitutiva en algunos tejidos, donde cumple funciones como neurotransmisor y regulador del tono vascular y, en forma inducible, con estmulos proinflamatorios como el TNF, en los leucocitos para la defensa contra microorganismos intracelulares, y en el endotelio para el control de la permeabilidad y la activacin celular. Su papel durante la malaria no es claro; algunos autores sugieren su importancia como defensa contra el parsito, mientras otros argumentan que su produccin exagerada contribuye a la patogenia. Activacin de la respuesta inflamatoria: Los productos derivados del parsito durante la liberacin de merozotos en el ciclo eritoctico, inducen la produccin de mediadores proinflamatorios, como TNF, IL1 e IL6. Estos mediadores inducen la produccin de otras citocinas y enzimas que amplan la cascada inflamatoria y activan la defensa celular en el husped; cuando la produccin de mediadores inflamatorios se excede, altera la fisiologa del husped y es causante de enfermedad. Factor de necrosis tumoral alfa (FNT):Los eritrocitos parasitados y los productos del parsito, como glicosil-fosfatidil-inositol y hemozona, estimulan la produccin de TNF en monocitos. Los elevados niveles de TNF interfieren con la multiplicacin del parsito y su produccin temprana durante la infeccin es protectora por su capacidad de estimular los mecanismos microbicidas de los fagocitos, mientras altos y prolongados niveles pueden inducir fiebre, hipoglucemia, supresin de la mdula sea, coagulopata, hipergammaglobulinemia, hipotensin y aumento en los niveles sricos de reactantes de fase agudaOtras citosinas:

Los niveles sricos de las citocinas proinflamatorias IL-1 e IL-6 se encuentran incrementados en los pacientes con malaria y se han relacionado con enfermedad grave y malaria cerebral. Estas citocinas complementan muchas de las acciones mediadas por el TNF, como la induccin de fiebre, la activacin endotelial por IL-1 y el incremento en la produccin de protenas de fase aguda por IL-6, amplificando la respuesta inflamatoria.

Citocinas antiinflamatorias: La IL-10 regula la respuesta proinflamatoria inducida por el parsito, ya que inhibe la produccin de TNF protegiendo al husped de una respuesta exacerbada Una disminucin en los niveles de esta citocina podra participar en el desarrollo de complicaciones. Se han evidenciado una respuesta insuficiente de IL- 10 a altas concentraciones de TNF en malaria grave, y altos niveles de esta citocina en nios con enfermedad moderada y no complicada. Obstruccin vascular e inflamacin: Los lugares de secuestro constituyen sitios ricos en material del parsito, capaz de activar una respuesta inflamatoria.La interaccin entre glbulos rojos parasitados y el endotelio conlleva a un proceso de activacin y estrs endotelial caracterizado por la activacin de vas de sealizacin, produccin de mediadores inflamatorios, estrs oxidativo y apoptosis celular, dao que contribuye al desarrollo de las complicaciones paldicas y ampla la respuesta inflamatoria.ResumenCambios eritrocitariosPerdida de la elasticidadCitoadherencia al endotelio: Potencia la inflamacinAumento de la fragilidad: Disminucion de la vida media Liberacion de toxinas y antgenos: Hemlisis Disminucion del transporte de oxgenoUso del O2 por el parasitoObstruccin de capilares principalesAnemiaAnoxia tisular

FISIOPATOLOGIA

Hay una serie designoscaractersticos del paludismo como son la fiebre, la anemia y unas alteraciones metablicas que conducen al fracaso renal, pulmonar y coma. La fiebre est ocasionada por la liberacin de pirgenos endgenos de los leucocitos que actan en el hipotlamo, causando la liberacin de prostaglandinas que, a su vez, estimulan los nervios simpticos y contraen los vasos sanguneos disminuyendo la prdida decalory acabando en el clsico rigor. Los glbulos rojos parasitados llevan menos oxgeno y se pueden adherir al endotelio capilar produciendo anoxia y necrosis en distintos rganos (bazo, hgado, rin, tracto digestivo, placenta ycerebro).Los factores que inducen la anemia malrica se pueden clasificar de manera general en dos grupos:

1.Factores que incrementan la destruccin de glbulos rojos.

Esta destruccin de glbulos rojos existe tanto en glbulos rojos parasitados (GRP) como no parasitados (GRNP).a. Destruccin de GRP:A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando los parsitos completan su ciclo de crecimiento intraeritroctico al alcanzarel estadode esquizonte maduro, un nmero no determinado de GRP por formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por clulas fagocticas sin que los eritrocitos sufran lisis. Los GRP tambin pueden ser fagocitados por macrfagos luego de la opsonizacin por inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros mecanismos menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra la citotoxicidad mediada por anticuerpos y las clulas NK.

MECANISMO

El estrs oxidativo generado por la invasin del glbulo rojo por P. falciparum, activa diferentes canales aninicos y un canal de permeabilidad al Ca2+ no selectivo que permite la entrada de Ca2+ y Na+. La entrada de Ca2+ estimula el paso bidireccional de fosfolpidos a travs de la bicapa, proceso que conduce a la prdida de la asimetra de la fosfatidilserina de la membrana celular y a su exposicin en la superficie externa de la membranaEsta modificacin podra facilitar la unin a receptores de fosfatidilserina en los macrfagos, con la posterior fagocitosis del eritrocito infectado. La activacin de canales inicos permite la entrada de iones necesarios el parsito, pero tambin es un mecanismo de aceleracin de la apoptosis eritrocitaria que sirve como lnea de defensa del husped.

b. Acortamiento de la vida media de los eritrocitos:Esto compromete tanto a los GRP como a los GRNP. En general, esta hemlisis es un proceso que puede ocurrir tanto intravascular blackwater fever como extravascular, siendo esta ltima la forma predominante. La manifestacin principal de la hemlisis intravascular consiste en la aparicin sbita de hemoglobina en la orina indicando hemlisis severa y es predominante en infecciones porP. falciparum. La hemlisis extravascular se produce sobre todo en el bazo y est relacionada con alteraciones en la membrana eritroctica que inducen fagocitosis por parte de los macrfagos o por unin de anticuerpos tipo IgM e IgG.

c. Destruccin de GRNP:Puede producirse pordaode la membrana eritroctica causado por la respuesta inflamatoria inducida porPlasmodium,por dao oxidativo generado por la produccin de radicales libres del oxgeno conexposicinde fosfatidilserinas modificadas y por disminucin de laelasticidadde la membrana. Todas estas caractersticas ocasionan finalmente un retiro prematuro de los GRNP por el bazo

2.Factores que alteran la produccin de glbulos rojos.En la anemia relacionada con malaria se observa una inadecuada respuesta eritropoytica con alteracin en el nmero de reticulocitos producidos, a pesar de encontrarse niveles adecuados dehierroy cido flico. Se ha observado una maduracin inadecuada de los precursores eritroides, los cuales presentan alteraciones citoesquelticas que conducen a una marcada diseritropoyesis.Diseritropoyesis:

El estudio histopatolgico de la mdula sea durante la infeccin paldica revela una mdula hipercelular con incremento significativo en el nmero de precursores eritroides, pero el proceso de maduracin es anormal, lo que disminuye el nmero de reticulocitos producidos a pesar de encontrarse niveles adecuados de hierro y cido flico. La eritropoyetina es el principal estmulo para la proliferacin y maduracin de los precursores eritroides; su deficiencia puede ser resultado de la accin de citocinas como TNF e IL10 y se ha asociado con la depresin de la funcin medularRESPUESTA INMUNE

Entrega de esporozoito a la piel: Cuando el mosquito pica, deposita una gran cantidad de esporozoitos de forma intradrmica, los cuales quedan expuestos a las clulas inmunolgicas residentes del tejido como son los macrfagos los cuales expresan en su membrana CD11b+, al ser una clula fagoctica profesional, acta sobre los esporozoitos que quedan en la dermis y no entran al vaso sanguneo; esta clula los reconoce y presenta el antgeno a los linfocitos T (LT) vecinos para dar el primer paso a la respuesta inmune innata. Despus de que los esporozoitos entran a la piel, pueden tomar diferentes vas las cuales varan de su intencin original de infectar a los hepatocitos y los desvan de la clula diana. Una de las vas que toma, es en la que estos esporozoitos van con la linfa y llegan a un ganglio linftico en donde van a ser reconocidos por las clulas dendrticas que tendrn CD11c+ en su membrana; estas clulas, al ser presentadoras de antgenos (CPA) presentan complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y clase II (exclusivo de las CPA) los cuales harn presentacin antignica hacia los receptores de clulas T (TCR) de los LT CD8+ y CD4+ respectivamente, induciendo la expansin clonal orientada al reclutamiento de LT CD8+.Viaje de los esporozoitos al hgado: Al esporozoito le toma 15 minutos el trayecto que hace desde la piel hasta el hepatocito que va a infectar; durante este proceso, el esporozoito no es atacado por ninguna clula inmunitaria puesto que este va a moverse con mucha rapidez gracias a la capacidad de deslizamiento y la locomocin con la que puede alcanzar velocidades de hasta 4m / s la cual esta dada por accin de protenas como actinamiosina y protena asociada a tromboespondina (TRAP). TRAP se almacena dentro de los micronemas en el extremo apical del esporozoito y despus se transloca a la membrana de superficie del parsito. Estas protenas tienen unos receptores extracelulares por medio de los cuales se van a unir a los ligandos que se presentan en las clulas del husped; TRAP interacciona con la red de actina y miosina generando un complejo miosina-TRAPligando a lo largo de los filamentos de actina, lo que genera el movimiento hacia adelante del esporozoito.Estadio heptico: El hgado es un rgano que ofrece un ambiente propicio y grandes ventajas para la replicacin del parsito; sin embargo, para que los esporozoitos puedan llegar a los hepatocitos, estos deben cruzar la barrera sinusoidal compuesta por clulas de Kupffer (CK) y el endotelio. La evidencia ha indicado que el esporozoito no entra al hepatocito por medio de la clula endotelial sino que atraviesa la CK sin causarle estallido respiratorio para mantener una cantidad normal de CK y favorecer la infeccin por otros esporozoitos. La inhibicin del estallido respiratorio por parte de las CK se produce para mantener el puente de unin para que otros parsitos invadan mas hepatocitos usando estas clulas para cumplir este fin.El parsito tiene tambin la habilidad de modular la liberacin de citoquinas como interleucinas (IL) por parte de las CK, evitando la regulacin del aumento de las citoquinas antiinflamatorias como la IL10 y la disminucin de citoquinas proinflamatorias como la IL12 (producidas por macrfagos), lo que conlleva a una disminucin en la produccin de interfern gama por los linfocitos T helper 1 (LTh1) lo cual va a disminuir el reclutamiento y la activacin de macrfagos evitando la presentacin de antgenos a LT CD4+ y CD8+.Respuesta inmune humoral:Luego de generarse la respuesta inmune innata ante el patgeno, los LT CD8 reconocen protenas especificas de Plasmodium que presentan en su membrana en estadios pre- eritrocitarios y pre hepticos, como la protena circumsporozoito (CSP), el antgeno de estadio heptico tipo 1 (LSA-1) y las protenas TRAP (protena annima relacionada con la trombospondina).Los LT CD8 pueden reconocer al parsito en su fase extra celular, sin embargo, al ser tan corto el tiempo de Plasmodium en este estadio los linfocitos no son capaces de generar una respuesta efectiva contra el mismo, en comparacin de su respuesta frente a los hepatocitos infectados, en los cuales reconoce eptopes del antgeno gracias a la presentacin de los mismos por MHCII e inicia la produccin de factores lticos, perforinas, granzimas y receptores apoptticos de las clulas diana, para lisar la clula.CLNICALas caractersticas clnicas de la malaria dependen de: La especie de Plasmodium Nmero de parsitos Estado inmunitario del hospedero humano.

El cuadro clnico clsico consiste en escalofro, fiebre y sudoracin repetidos cada 24, 48 72 horas, segn la especie de PlasmodiumSe debe diferenciar entre tres tipos de pacientes segn la presencia de alteraciones relacionadas con malaria grave: malaria no complicada, malaria con signos de peligro y malaria complicada. Sntomas de malaria benignaLa malaria no complicada se define como la malaria sintomtica sin signos de severidad o evidencia de disfuncin de un rgano vital. A continuacin se explica la evolucin de la sintomatologa: Primeros sntomas Dolor de cabeza. Debilidad Fatiga Dolores en articulaciones y msculos. Malestar abdominal. 30 minutos: escalofros, fro intenso y progresivo, seguido de temblor incontrolable.

6 - 8 horas Periodo febril Temperatura por encima de 38 grados. Sudoracion profusa La temperatura baja a 36.8 grados. Despus de 8 horas Periodo asintomtico Comportamiento febril En el pasado, el comportamiento de la fiebre llev a denominar la infeccin por cada especie. Esa clsica periodicidad de los paroxismos se desarrolla slo si el paciente no es tratado hasta que la infeccin llega a ser sincronizada, de forma que un suficiente nmero de eritrocitos conteniendo esquizontes maduros se rompen simultneamente.La fiebre intermitente es normalmente ausente al comienzo de la enfermedad.

P. falcparum induce crisis febriles cada 48 horas y est dotado de alta agresividad por lo que la patologa que causa se denomina fiebre terciana maligna o perniciosa (terciana porque el paroxismo febril reaparece al tercer da). P. vivax tambin provoca crisis febriles cada 48 horas pero su agresividad es considerablemente menor que la de la especie anterior. Raramente genera complicaciones importantes y el riesgo de muerte es muy bajo, por lo que las infecciones por esta especie se conoce como fiebre terciana benigna. P. malarie origina crisis febriles cada 72 horas por lo que es causante de la llamada fiebre cuartana (el paroxismo reaparece al cuarto da). Es una especie de baja agresividad pero tiene una fuerte tendencia a la cronicidad, que puede prolongarse silenciosamente por muchos aos (dcadas) y su mayor importancia radica en que, en algunos casos, puede generar una enfermedad renal grave a consecuencia de su persistencia subpatente en sangre por tan largo tiempo. P. ovale es una especie reconocida como tal casi tres dcadas despus que las anteriores y es la menos comn de las que infectan al hombre. Causa una forma de fiebre terciana benigna menos ofensiva que la de P. vivax.

Malaria con signos de peligroEs el paciente que presenta signos clnicos o hallazgos parasitolgicos que indican riesgo de una complicacin. En todo paciente con malaria que presente signos de peligro se debe decidir si se inicia el tratamiento antimalrico en forma ambulatoria u hospitalaria.

Malaria complicadaSi son usados medicamentos inefectivos o si el tratamiento se retarda en su inicio (especialmente en malaria por P. falciparum) la carga de parsitos aumenta y puede desencadenarse una malaria complicada.En pocas horas puede progresar a una enfermedad grave con: Acidosis metablica Anemia severa Hipoglicemia Falla renal aguda. Edema agudo del pulmn.

Plasmodium vivaxPlasmodium falciparumPlasmodium malariaeDuracin del ciclo preeritroctico6 8 das5 1/1 a 7 das12 a 16 dasPeriodo prepatente11 a 23 das9 a 10 das15 a 16 dasPerodo de incubacin12 a 17 das9 a 14 das18 a 40 dasCiclo esquizognico en los hemates48 h48 h (irregular)72 hParasitemia (mm)20 000< 500 0006000Duracin crisis febril8 12 h16 36 h8 10 hDuracin de la infeccin2 3 aos1 2 aos3 50 aosCICLO BIOLGICO DEL PLASMODIUM Los parsitos del gneroPlasmodiumse desarrollan en dos huspedes y en cada uno de ellos tienen un ciclo reproductivo diferente.En elAnopheles, husped definitivo, se cumple una fase sexual o esporognica del ciclo de vida del parsito, mientras que en el hombre, husped intermediario, tiene lugar la fase asexual o esquizognica.Ciclos Esporognico, Exoeritroctico y Eritroctico

CICLO ESPOROGNICOCuando un mosquito hembra del gneroAnophelespica a una persona parasitada, ingiere todas las formas del parsito presentes en la sangre.Sin embargo, en el estmago del mosquito, se destruyen las formas no sexuales, mientras que los gametocitos sufren transformaciones.Los gametocitos (masculino y femenino) experimentan la exflagelacin y la maduracin respectivamente.

El microgametocito divide su cromatina, 8 fragmentos que se marginan y forman microgameto (mviles)Los microgametos maduran por exflagelacin, proceso en el que desarrollan flagelos rodeados de membranas externas, que terminan por desprenderse. La maduracin de los microgametocitos hasta microgametos tarda de 10 minutos a 12 minutos.

Ciclo esporognicoCiclo esporognicoEn los macrogametos, el ncleo se desplaza hacia la superficie formando una proyeccin.Uno de los microgamentos (flagelos) penetra en el ncleo externalizado del macrogameto, fecundndolo, de resultas de lo cual se forma el cigoto, continua su crecimiento transformndose en ooquineto u oocineto (huevo mvil).

Ooquineto atraviesa la pared del estmago del mosquito y se enquista denominndose ooquiste y siguiendo su proceso de desarrollo, madura y libera miles de esporozoitos.Se diseminan por la hemolinfa del insecto, y emigran hacia las glndulas salivales.

Ciclo esporognicoLa esporogonia tiene una duracin para elPlasmodium vivax de 8 a 10 das,Plasmodiumfalciparumde 12 a 14 yP.malariae de 25 a 28 das. Los Anophelestienen un promedio de vida de 1 a 2 meses aproximadamente.Ciclo esporognicoCICLO EXOERITROCITICOSe realiza en el hombre y empieza cuando la hembra de un mosquito del gnero Anophelesinfectado pica a una persona sana e inocula los esporozoitos (forma infectante para el hombre).Luego pasan al hgado e invaden las clulas hepticas donde empiezan a crecer y a dividirse transformndose en esquizonte heptico o exoeritroctico.

Una vez maduro el esquizonte, se rompe, liberando aproximadamente 10.000 merozoitos enP. vivax, 40.000 enP.falciparumy 12.000 enP. malariae, los cuales van a invadir los glbulos rojos.Este ciclo exoeritroctico tiene una duracin de 8 das paraP. vivax; 5.5 paraP. falciparumy 14 paraP. malariae.

Ciclo exoeritrocticoCICLO ERITROCTICOConsiste en la invasin, crecimiento y multiplicacin asexuada del parsito en el interior de los glbulos rojos.Al romperse el esquizonte maduro, libera los merozoitos, unos merozoitos van a invadir nuevos glbulos rojos para repetir el ciclo y otros van a dar origen a los gametocitos.

Ciclo eritrocticoLos microgametocitos y macrogametocitos son la forma infectante para el mosquito son los responsables de la transmisin de la malaria.El ciclo eritroctico tiene una duracin aproximada de 48 horas para Plasmodium vivaxyPlasmodium falciparum y 72 paraPlasmodium malariae.

Invasin al Glbulo RojoCuando entra a nuestro torrente sanguneo, en la etapa asexual de su ciclo de vida (merozoito), se adhiere e ingresa a los eritrocitos (glbulos rojos) donde se divide y se disemina por todo el cuerpo, infectando a ms eritrocitos y provocando los graves sntomas por los cuales se caracteriza la enfermedad.Primero el merozoito se une a la superficie del eritrocito (1), luego se acomoda de tal manera que sus roptrias apunten hacia la membrana del eritrocito (2) y se forman las uniones oclusivas o "tight junctions" (3). Luego, la membrana celular del eritrocito se invagina, gracias a las enzimas liberadas por las roptrias, permitiendo el ingreso del parsito hacia una vacuola (49).1: Unin a la superficie (a cargo de protenas receptores en los micronemas que reconocen a la glicoporina A)2: Orientacin3: Uniones oclusivas4-9: Invaginacin

El merozoito se aloja en una vacuola formada por la membrana del GR.

Nutricin y metabolismoEl plasmodio se alimenta de la hemoglobina del eritrocito y produce como desecho el pigmento malrico. Para tal fin, el trofozoito posee una vacuola digestiva, que contiene:pH cido: 5-5,4EnzimasPlasmepsinas I y IIFalcipainasFalcylisinas

DIAGNOSTICOEl diagnstico de malaria se basa en: 1. Criterios clnicos2. Criterios epidemiolgicos3. Criterios de laboratorioExamen de muestras de sangre perifricaDeteccin de antgenos parasitariosTcnicas molecularesSerologa

Criterios clnicos Historia de episodio malrico en el ltimo mes. Fiebre actual o reciente (menos de una semana). Paroxismos de escalofros intensos, fiebre y sudoracin profusa. Cefalea, sntomas gastrointestinales, mialgias, artralgias, nusea, vmito. Anemia Esplenomegalia Evidencia de manifestaciones severas y complicaciones de malaria por P. falciparum.

Criterios epidemiolgicos Antecedente de exposicin, en los ltimos 15 das, en reas con transmisin activa de la enfermedad (ocupacin, turismo, desplazamientos, etc.). Nexo epidemiolgico (tiempo y lugar) con personas que hayan sufrido malaria. Antecedentes de hospitalizacin y transfusin sangunea. Antecedentes de medicacin antimalrica en las ltimas cuatro semanas.

Criterios de laboratorio:Examen de muestras de sangre perifricaExtensin fina: _Extensin de sangre hemolizada que debe realizarse en funcin de los leucocitos que se objetiven en la muestra, al menos 100 leucocitos._Se expresa en parsitos/microlitros: (nmero de parsitos/ leucocitos [n = 100])._Es til como diagnstico de la especie

Gota gruesa: _Extensin de sangre con al menos 100- 1.000 glbulos rojos_Se expresa en porcentaje en funcin de los eritrocitos parasitados (eritrocitos parasitados/ eritrocitos sanos [por 100])._Es til como diagnstico etiolgico (no de especie) _Permite analizar una mayor cantidad de sangre, facilitando la deteccin de parasitemias bajas

Tinciones de Sangre perifricaCriterios de laboratorio: Deteccin de antgenos parasitariosDeteccin del HRP-2._Protena-2 rica en histidina (HRP-2) se secreta por P. falciparum a la sangre._Tambin detectan el antgeno panmalrico que se expresa en las fases sanguneas de P. falciparum y P. vivax y, probablemente, tambin de P. ovale y P. malariae. _Tienen una sensibilidad general del 90-92% y una especificidad del 96-98%._No detectan parasitemias bajas (