Toksik Nefropatiler

Prof. Dr. Belda Dursun

Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Nefroloji Bilim Dalı, Denizli

TOKSİK NEFROPATİLER

Genel kategori:

Terapötik ve tanı amaçlı ajanlar

Alternatif / destek ürünler

Çevresel ürünler / kimyasallar

AKUT BÖBREK HASARI

GLOMERÜLER HASTALIK

NEFROLİTİAZİS / KRİSTALÜRİ

TÜBÜLER DİSFONKSİYON

İlaç-İlişkili Akut Böbrek Hasarı

• Risk faktörleri:

1. Böbrek-ilişkili

2. Hasta-ilişkili

3. İlaç / toksin ilişkili

Hastanede yatan hastaların %19-26’sında görülmektedir.

1. Böbrek ilişkili faktörler

OAT: organic anion

transporter

OCT: organic cation

transporter

MATE: multidrug and

toxic compound

extrusion

Izzedine H. KI Reports 2017

İlacın serbest

fraksiyonu artar

2. Hasta ilişkili faktörler

Volüm eksikliği ve

nefrotoksite

Gerçek V eksikliği: Kusma, ishal,

diüretik

Efektif intravasküler volüm eksikliği

(KKY, siroz, nefrotik sendrom,sepsis)

Düşük GFR

proksimal tübülde absorpsiyon

distal tübülde

presipitasyon/kristal

3. İlaç-ilişkili faktörler

– Yüksek doz ve uzun maruziyet

– Tübül lümeninde kristal oluşturma

– Yüksek nefrotoksite profili:

• Colistin ve polimyxin

• Amfoterisin B

• Adefovir, cidofovir, tenofovir

– Nefrotoksik kombinasyonlar(sinerjistik etki) :

• NSAİİ+kontrast

• Sisplatin+AG

• İfosfamid+sisplatin

• Sefalosporin+AG / Asiklovir

• Vankomisin+ aminoglikozid

From: Calcium-Channel Blocker–Clarithromycin Drug Interactions and Acute Kidney Injury

JAMA. 2013;310(23):2544-2553. doi:10.1001/jama.2013.282426

Thirty-Day Outcomes Assessed Using Hospital-Based Diagnosis Codes and All-Cause Mortality

Table Title:

Klaritromisin: Cyt P450 3A4 inhibitörü

klaritromisin+ amlodipin vs azitromisin+amlodipin

İlaç-ilaç etkileşimleri

Antimikrobial ilaçlar

Aminoglikozidler:

Nefrotoksite %10-25

Doz ilişkili tübüler hasar,

İntrasellüler birikim, mitokondrial disfonksiyon, hücre ölümü

Hipokalemi, hipomagnezemi, hipokalsemi

PT disfonksiyonu: Fanconi-benzeri sendrom(aa, glukoz, Na, HCO3 kaybı)

DT disfonksiyon, poliüri

İlaç düzeyi takibi, tek doz uygulamaPerazella M. AJKD 2010

Vankomisin:Nefrotoksite insidansı %5-43

Oksidatif stres aracılı tübüler toksite, ATN ve AİN

Hedef çukur düzeyi >15 ng/mL : OR 2.67

>4 gr/gün risk yüksek

İleri yaş ve obezitede risk yüksek

Uzun süre tedavi ve kombine nefrotoksik ilaç (AG) riskli

Sulfametaksazol-trimetoprim ve

sulfa-bazlı antibiyotikler:

TMP serum kreatinini yükseltebilir,

GFR normaldir

– Nefrotoksite %11.2’ye çıkabilir

– Akut intersitisyel nefrit (AİN)

– Kristal nefropatisi

Diğer antibiyotikler:

Polimiksinler (colistin, polymyxin): D-amino ve FA içeriği

Dar terapötik aralık, hücresel permeabilite bozukluğu, şişme, lizis

ağır tübüler toksite (%80 Rifle-Failure kategori)

çoklu ilaç direncinde hala kullanılmakta

obezite risk faktörü

B-laktam antibiyotikler: AİN, ATN

Ciprofloksasin: AİN, kristalüri

Antiviral ilaçlar

Asiklovir:– Yüksek dozda ve hızlı iv

kullanım ile %12-48 kristal

nefropatisi/ABH

– Oral kullanımda ABH riski

%0.27

– Salin hidrasyonu yüksek

derecede koruyucu

Antiretroviral ilaçlar

Tenofovir nükleozid revers

transkriptaz inhibitörü

– Direkt tübüler toksite,

mitokondri hasarı, ATN

– Proksimal tübül

disfonksiyonu, Fanconi-

benzeri sendrom

TDF: Tenofovir

Single nukleotid polimorfizm

(MRP) ve Fanconi sendromu

ilişkisi

Antifungal ilaçlar

Amfoterisin B:

– Afferent arteriol konstriksiyonu

– Hücresel membranlarda permeabiliteyi bozar, şişme, lizis : ATN

• Tübüler disfonksiyon, RTA,

• Konsantrasyon defekti, elektrolit bozuklukları

– Lipozomal form daha az toksik

Radyokontrast maddeler

İntravenöz iyotlu radyokontrast :

– 24-48 st sonra serum kreatinin artışı

– Genellikle reversibl (7-10 gün içinde)

– İskemi (afferent arteriol vazokonstriksiyonu),

– direkt tübüler hasar, hiperozmolar etki, oksidatif stres, ATN

• İv yüksek doz / hiperozmolar: en yüksek toksite

• <2 gün aralıklı uygulamalar riskli

• iv salin hidrasyonu + NAC ?

Figure 5. Scheme to define contrast-induced nephropathy (CIN) risk score.

Anemia = baseline hematocrit value <39% for men and <36% for women;

CHF = congestive heart failure class III/IV by New York Heart Association classification and/or history of

pulmonary edema;

eGFR = estimated glomerular filtration rate;

hypotension = systolic blood pressure <80 mm Hg for at least 1 h requiring inotropic support with medications

or intra-aortic balloon pump (IABP) within 24 h periprocedurally.

A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after

percutaneous coronary intervention: Development and initial validation

Journal of the American College of Cardiology

Volume 44, 2004,1393-139

NSAİİ (Prostoglandin inhibisyonu):

– Afferent arteriol vazokonstriksiyonu

– Yan etki profili yüksek

Selektif COX-2: benzer yan etki

Analjezikler

• Prerenal Azotemi

• Akut tübüler nekroz

• Akut papiller nekroz

• Akut interstisiyel Nefrit

• Kronik intersitisiyel nefrit

• MDH

• MGN

• Hiperkalemi ve M. Asidoz

• Hipertansiyon

ACEİ ve ARB

• ACEİ ve ARB (Agt II inhibisyonu)

– İntraglomerüler basınç azalması

– Şu durumlarda tehlikeli:

• Volüm eksikliği

• Bilateral renal arter stenozu,

• soliter böbrekte renal arter

stenozu

• NSAİİ

Böbreğe «üçlü darbe»

ACEİ/ARB + NSAİ + Diüretik

özellikle ileri yaş ve

volüm eksikliği zemininde

AKUT

BÖBREK

HASARI

Diğer ilaçlar

• Mesalamin (inflamatuvar barsak

hast’da):

– AİN

• PPİ (proton pompa inhibitörü):

– AİN (8-32/100,000 kişi-yıl)

– hiponatremi, hipomagnezemi

– Kombine ilaç kullanımı (diüretik,

AB) ridki arttırır

• Ozmotik ajanlar (IVIG-sükroz,

HES, mannitol)

– Ozmotik nefroz, lizozomal hasar,

tübüler vakuolizasyon

• Statinler:

– Yüksek doz, fibrat kombinasyonu

– Rabdomyoliz (CK yüksekliği), ATN

• Lityum:

– Nefrojenik DI

– Hiperkalsemi

– Tübülointerstisiyel hasar (kronik)

– Dar terapötik aralık

– İlaç düzeyi monitorizasyonu

İmmünsupresif ilaçlar:

• Kalsinörin inhibitörleri

(takrolimus, CsA):

– İskemik ve direkt tübüler hasar,

nadiren TMA

– Cyt P450 3A4 inhibitörleri

toksiteyi artırır

– Dar terapötik indeks

• Sirolimus: FSGS

Light micrograph of cyclosporine-induced renal arteriolopathy

Light micrograph shows vacuolization of the proximal tubular cells (arrows) due to cyclosporine nephrotoxicity

Chemotoxicity and kidney injury.

Abdulla K. Salahudeen, and Joseph V. Bonventre JASN

2013;24:26-30

©2013 by American Society of Nephrology

Onco-nephrology: The Latest Frontier in the

War against Kidney Disease

Platin-bazlı ilaçlar:

– Doz ilişkili direkt hücresel toksite

– PT hücrelerinde birikim (OCT2

aracılı)

– Cisplatin>carboplatin>oxaliplatin

– Renal etkiler:

• ABH,

• Hipomagnesemi

• Fanconi-benzeri sendrom

• Tuz kaybı, hiponatremi

• dRTA

• TMA

Ronald RP. Toxins 2010

• İfosfamid (klorasetaldehid metaboliti) : Doz ilişkili PT hasarı

• Metotreksat: iv yüksek dozda metotreksat kristali aracılı tübüler

hasar, ATN

• Interlökin-2: Kapiller kaçak sendromu, prerenal azotemi

• Gemcitabin ve Mitomycin C: doz-ilişkili TMA

Bifosfonat:

• Yüksek ve iv doza bağlı visseral ve tübüler epitelyal hücre hasarı

• iv Pamidronat: collapsing FSGS

• iv Zoledronat: ATN

• İbandronat nefrotoksite potansiyeli daha düşük

• Antianjiogenez tedaviler:

Bevacuzimab, sorafenib, sunitinib

– VEGF yolağını hedefler

– Glomerüler endotel hasarı

– Endoteliozis, TMA

Malyszko J. NDT 2017, 32: 924-36

Acute thrombotic microangiopathy. H&E

microvascular occlusion with "loose" intimal

thickening – fluffy appearing intima,

fibrin entrapped RBCs,

+/-onion skin-like appearance (chronic change)

• Vemurafenib ve Dabrafenib (BRAF inhibitörleri):

– BRAF V600 mutasyonu aracılı MAPK yolak inhibisyonu

– %60 ABH ve AİN gelişimi

• mTOR inhibitörleri (everolimus):

– Ca tedavisinde yüksek dozlarda %15 ATN

Immune Checkpoint Inhibitors (CPI)

Estimated incidence of CPI-associated AKI

Abbreviations: Ipi, ipilimumab; Nivo, nivolumab; Pembro, pembrolizumab. *P<0.01 for each of

the following comparisons: Ipi+Nivo compared to Ipi alone, Nivo alone, and Pembro alone

CTLA-4 antagonist

(ipilimumab)

PD(programmed death)-1

antagonist (nivolumab,

pembrolizumab)

alternatif ve tamamlayıcı tedavilere

bağlı nefrotoksite• Aristolochic asit (chinese herb):

– Zayıflama ürünlerinde

– Hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği, tübülointerstisiyel hasar, Fanconi sendr, urolojik Ca

• Epehdra :

– Yüksek dozlarda taş oluşumu, rabdomyoliz, ABH

• Glycyrrhiza (meyan kökü):

– 11B-OH-steroid deHase inhibisyonu

– Mineralokortikoid artışı,

• Capes aloe:

– Renal tübüler ve hepatotoksin

• Datura ve taxus celebica :

– Tübüler toksin

• Uno degatta:

– Proksimal tübülopati ve AKI

• Kiraz ektresi (anthocyanin): COX inhibisyonu benzeri etki

Melamin toksitesi:

tübüler hasar ve taş hastalığı

çevresel bileşik ve kimyasallara

bağlı nefrotoksite

• Ağır metaller: Kurşun, kadmium, cıva, bakır, bizmut, uranyum

– Proksimal tübülopati, GFR düşüklüğü

• Solventler: Hidrokarbonlar (trikloroetilen, kloroform,

bromobenzen

– PT hasarı ve oksidatif stres

– Etilen glikol: ca-oksalat kristal oluşumu

• Herbisitler( paraquat):

– PT hasarı, OS

• Germanium:

– Tübüler hasar

uyuşturucu

madde kullanımı ve

nefrotoksite

Figure 2: Prevalence of illicit drug use among high school

students (aged 17–18 years) in the USA Luciano RL. Nature Reviews

Nephrology 2014

bonzai

Figure 3: Acute kidney injury and various forms of nephrotoxicity

associated with the use of designer drugs

Luciano RL. Nature Reviews

Nephrology 2014

toksik nefropatide böbrek hasarı

kategorileri

vasküler hasar

Kategori Patoloji Mekanizma İlaç

Akut vasküler

hastalık

TMA direkt endotel hasarı Gemsitabin, mitomisin C, CNI

VEGF ekskliği Anti-anjiogenez ilaçlar

Antikor aracılı IFN, thienopiridin, kinin

Vaskülit İmmün-mediatör

aracılı

Biyolojik ajanlar (etanercept

infliximab), kokain, levamizol,

PTU, methimazol, hidralazin,

minosiklin, allopurinol,

feboxastat, penisilamin,

sulfasalazin, sofosbuvir (renal tx)

glomerüler hasarKategori Patoloji Mekanizma İlaç

Podosit hasarı MDH Direkt hücresel hasar Pamidronat, IFN,

tirozin-kinaz inhibitör,

lityum, NSAİİ

FSGS

(kollapsing

dahil)

TKI, sirolimus,

pamidronat, anabolik

steroid, lityum, IFN

Endokapiller

lezyon

Lupus Nefriti

Klas 3,4,5

Yüksek risk TNF-a inhibitörleri,

prokainamid,

hidralazin

Subepitelyal

bölge

MGN İmmün kompleks

birikimi

Altın, penisiliamin,

kaptopril, NSAİİ

Akut tübüler hasar

kategori patoloji mekanizma ilaç

Akut tübüler

hastalık

ATN Direkt hücresel

hasar

antineoplastik,

antimikrobial,

antiviral,

antifungal,

NSAİİ, CNİ

Tübüler epitel

vakuolizasyon

Antineoplastik,

IVIG

İntratübüler

obstrüksiyon +/-

inflamasyon

Metotreksat,

orlistat, AB,

antikoagülan

Kristal Nefropatisi• İlaçlar:

– Asiklovir

– Amoksisilin

– İndinavir

– Ciprofloksasin,

– Metotreksat

– Orlistat

– Sodyum-fosfat

– Sulfadiazin

– Triamteren

Mekanizma:

• İntratübüler obstrüksiyon

• Kristalin indüklediği inflamazom-aracılı

inflamasyon (NLRP-3 inflamazom)

• Asidik idrarda (pH<5.5) kristalüri :

– Sulfa- ilaçlar, metotreksat, triamteren

– Koruma/tedavi: iv salin hidrasyonu

– İdrar alkalizasyonu

• Alkali idrarda (pH >6.0) kristalüri:

– Oral sodyum fosfat, ciprofloksasin, indinavir

akut interstisiyel hasar

kategori Patoloji Mekanizma ilaç

Akut interstisiyel

hastalık

Akut interstisiyel

nefrit

Tip 4

hipersensitivite

rxn (T hücre)

Antimikrobial, PPİ,

NSAİİ

Antikor aracılı İmmün checkpoint

inhibitorler

Akut İnterstisiyel Nefrit• Etiyolojide %70 ilaçlar sorumlu

• Klasik prezentasyon nadir: deri

döküntüsü, eozinofili, ateş

• Semptomsuz, açıklanamayan

kreatinin artışı daha sık

• Kesin tanı için böbrek biyopsisi

• Sorumlu ilacın kesilmesi

• Gerekli olgularda kortikosteroid

advers ilaç reaksiyonları

Tip A

reaksiyonlar

doza-bağımlıdır

İlacın kesilmesi/doz

azaltımı gerekir

idiosenkratik

İlacın kesilmesi

gerekir

Tip B

reaksiyonlar

• Nefrotoksik ilacı azaltırken/keserken risk-yarar analizi

yapılması

• Alternatif tedavilerin gündeme gelmesi

(ör: vankomisin yerine linezolid tercih edilmesi)

Nefrotoksite çoğu kez zamanında farkedilmez

Tanıda standart metodlar bulunmamaktadır

• Nefrotoksite tanısında genel yaklaşım:

– Minimum 24-72 saat maruziyeti

– Serum kreatinin değerinde 0.5 mg/dl veya %50 artış

– Etiyolojik etkeni belirlemek kolay değil (çoklu nefrotoksin,

diğer faktörler)

– Böbrek biyopsisi tanıda yardımcı olabilir

ADQI Consensus Report

Böbrek hasarı gelişim süreçleri (KDIGO):

Akut süreç: 1-7 gün

Sub-akut süreç: 8-90 gün

Kronik süreç: >90 gün

Geriye dönük bazal serum kreatinin değerlerinin belirlenmesi

nefrotoksitenin erken tanısı

BUN ve serum kreatinin erken tanıda ve spesifik

etiyolojinin belirlenmesine yetersiz kalabilir

Biyo-belirteçler ile

renal hasarın erken ve spesifik tanısı

mümkün olabilir

Bonventre Nature 2010

Nefrotoksiteyi Önleyici Stratejiler

• Hekim ve hasta düzeyinde farkındalık

• Risk-skor analizi yapılması

• Renal yolla atılan ilaçlarda doz ayarlaması

(eGFR, kreatinin klirensi) (KDIGO: Cockroft-Gault, MDRD)

• ilaç listesinin ve alternatif ürünlerin iyi sorgulanması

• Çoklu nefrotoksik ilaç/ajan kaçınılması

• Terapötik ilaç düzeyi monitorizasyonları (AG, vankomisin, CNI)

• İlaç-ilaç etkileşimlerine dikkat edilmesi

• Böbrek hastalığında nefrotoksitesi düşük ilaç tercihi

• Proflaktik yaklaşımların uygulanması

• Multidisipliner takım (konsültan eczacı katılımı ile advers olayların

azaltılması)

İlginize teşekkürler