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Paracoccidioidomicose
Etiologia/Epidemiologia
Etiologia/Epidemiologia
“Uma mycose pseudococcidica localisada na bocca e observada no Brazil. Contribuição ao conhecimento das hyphoblastomycoses
americanas”
Etiologia/Epidemiologia
Introdução
• Sinonímia: Antigamente conhecida como blastomicose sul-americana ou moléstia de Lutz-Splendore e Almeida
• Doença sistêmica causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis
• A partir de 1940: Introdução da sulfapiridina • Desafios atuais: Relação parasito-hospedeiro e
terapêutica• Forma de apresentação predominante: Crônica do
adulto• Endêmica na América Latina• Importante problema de Saúde Pública
Etiologia/Epidemiologia
Agente Etiológico• Paracoccidioides brasiliensis• Crescimento lento a 25 °C• Patognomônico: Brotamentos múltiplos em
aspecto de “roda de leme”
Fonte Anatpat - UNICAMP
Etiologia/Epidemiologia
Paracoccidioides brasiliensisDimorfismo parece estar diretamente ligado à
virulência
Micélio: ß-glucana Levedura: α-glucana
Etiologia/Epidemiologia
Fontes de infecção e transmissão
• Não ocorre transmissão inter-humana nem de animal para homem ou vice-versa
• Modo de transmissão: Por inalação do fungo. Contaminação por meio de ferimentos cutâneos e mucosas é extremamente rara
• Período de incubação: De 1 mês a anos.• Tatus são reservatórios da PCM
Etiologia/Epidemiologia
Fator de riscoProfissões ou atividades relacionadas ao manejo do
solo
Etiologia/Epidemiologia
Epidemiologia
• 8ª causa de mortalidade por doença infecciosa predominantemente crônica entre as doenças infecciosas e parasitárias
• Abertura de novas fronteiras agrícolas: panorama atual da PCM
• Micose sistêmica mais importante da América Tropical
• Todos os casos diagnosticados fora da América Latina residiram ou viajaram para áreas endêmicas anteriormente
Distribuição geográfica
• América Central: casos autóctones na Costa Rica, Guatemala e Honduras
• América do Norte: casos autóctones no México
• No Brasil: Regiões Sudeste, Sul e Centro-Oeste. Maior número de casos registrados em São Paulo.
• Amazônia: área de baixa endemicidade
• Nordeste: PCM esporádica
Etiologia/Epidemiologia
Etiologia/Epidemiologia
Outros aspectos
• Infecção: Adquirida nas duas primeiras décadas de vida (pico de incidência: 10-20 anos)
• Evolução para doença: 30-50 anos (reativação de foco endógeno latente)
• 9 homens: 1 mulher (17-ß-estradiol)• Grupos mais expostos: Lavrador e jardineiro
(contato direto com o solo)• Fatores associados: Alcoolismo, tabagismo e
desnutrição
Etiologia/Epidemiologia
Objetivo - Esta doença não é objeto de vigilância
epidemiológica nacional; mas, em alguns estados brasileiros, a PCM integra o rol das doenças de notificação compulsória. No Brasil, constitui-se na micose que causa maior número de óbitos, sendo considerada como condição definidora de AIDS.
Fonte: Secretaria de Vigilância em Saúde / MS / 2008
Fisiopatogenia
Via de infecção
A infecção ocorre por inalação de conídeos produzidos pela fase micelial do paracoco
Propágulos -> alvéolos -> transformação em células leveduriforme
Infecções progressivas por traumatismo em pele e mucosa são raras (apenas sinal de entrada), com infecção frustra. Mascar gramíneas ou higiene anal com vegetais não implicam risco
Grande fator de risco: profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo contaminado com o fungo (agricultura, preparo do solo, jardinagem, etc).
Fisiopatogenia
Resposta Imune
A resposta imune celular (geralmente Th 1) controla a infecção por citocinas que ativam macrófagos e linfócitos T CD4+ e CD8+ (IL 2, 12, INF-γ) -> formação de granulomas compactos - células epitelióides, células gigantes, fungos no citoplasma
Th1 inibe a replicação do fungo; formas quiescentes podem persistir no granuloma
Deficiência de Th 1 -> evolução para doença (gravidade proporcional à imunodepressão)
Fisiopatogenia
Resposta Imune
Nas formas mais graves há predomínio de Th 2 (IL 4, IL 5, IL 10, TGF-β) -> ativação de linfócitos B, hipergamaglobulinemia e altos títulos de Ac específicos (proporcional à gravidade e disseminação da doença) -> granuloma frouxo - necrose e supuração, maior quantidade de fungos - ↓↓↓ T CD4
Progressão da forma da doença depende:- da virulência do inóculo- da quantidade de inóculo inalado- da qualidade da defesa do hospedeiro
Fisiopatogenia
Evolução
Complexo primário - Geralmente involui espontaneamente, pode haver
fungemia com focos metastáticos - Cicatrizes se tornam estéreis ou permanecem com o
fungo quiescente- Em raros casos: sinais e sintomas a partir da lesão
inicial -> forma aguda ou subaguda (juvenil)- Se assemelha ao da primoinfecção tuberculosa
Fisiopatogenia
Evolução
Progressão para a doença (pulmonar ou outros órgãos)- Mais comum em homens -> estrogênio nas mulheres- Quebra do equilíbrio patógeno-hospedeiro- Forma crônica- Pessoas com mais de 30-40 anos- Fatores de risco: tabagismo, alcoolismo, deficiência
nutricional e imunodepressão; reinfecção no retorno para área endêmica; fatores genéticos (HLA)
Tempo entre infecção primária e forma crônica pode ultrapassar 40 anos
Fisiopatogenia
Evolução
Disseminação- Hematogênica: mucosas oral, anal, retal, intestinal
e cutânea- Linfática: adenomegalias hilar e mediastinal ->
disseminação constante- Canalicular- Contigüidade
Fisiopatogenia
Evolução
Cura- Raramente espontânea- Falta de tratamento com antifúngicos sistêmicos ->
evolução com grande disseminação e óbito- Depende do grau de cicatrização e fibrose das
lesões- Mesmo em paciente tratados -> quadro clínico
residual (forma sequelar, geralmente no trato respiratório, gânglios, adrenais e tecido nervoso)
Fisiopatogenia
Lesões
PulmonaresForma crônica- MACRO: Lesões para-hilares, com septos fibróticos disseminando-se centrifugamente; ápices, bases e periferia pulmonares relativamente preservados- MICRO: Processo inflamatório mononuclear nos alvéolos e fungos livres ou no citoplasma de macrófagos; granulomas peribrônquicos intersticiais com células gigantes e fibrose em torno; lesões também em linfonodos e vasos pulmonares; fungos em meio ao colágeno- Reativação endógena -> regiões hilares -> inversão do fluxo da linfa -> padrão RX em “asa de borboleta”; lesões miliares, nodulares e cavitações são observadas
Fisiopatogenia
RX em “asa de borboleta”
Fisiopatogenia
Lesões
Tegumento cutâneo e mucoso- Mucosas: lesões pápulo-erosivas, com pontilhado hemorrágico (estomatite moriforme). Podem ser ulcerações extensas ou úlcerovegetantes em gengivas, língua, palato mole e mucosas labial, nasal, faríngea e laríngea. Com tratamento -> fibrose e severas deformidades- Pele: lesões polimorfas (pápulas, ulcerações, lesões verrucosas e infiltrativas); também há granulomas, pode haver necrose, supurações e abscessos
Fisiopatogenia
Deformidade oral
Lesão facial
Fisiopatogenia
Fisiopatogenia
LesõesLinfonodos
- Lesões frequentes (formas juvenis agudas e subagudas)- 2 padrões: granulomas compactos com poucos fungos, e forma supurativa com necrose (amolecimento, aderência e fistulização purulenta com fungos)
Supra-renais- ↑[corticóides] -> condições ideais para a multiplicação do fungo- Grandes granulomas com necrose caseosa e gomóide- Tendem a comprometer ambas as glândulas -> insuficiência crônica (Addison)
Fisiopatogenia
Linfonodo com paracocco
Fisiopatogenia
Lesões
Sistema Nervoso Central- Meningite crônica granulomatosa, geralmente basal, que lembra tuberculose- Nos vasos sanguíneos -> endarterite supurativa -> isquemia- Proliferação colágena concêntrica mimetiza a goma luética cerebral
Outros órgãos- Granulomas em quase todos os órgãos (principalmente nas formas disseminadas): fígado, baço, intestinos, olhos, ossos, pâncreas, testículos, ovários, útero, peritônio, tireóide- Intestino -> síndrome de má-absorção
Fisiopatogenia
Lesões
Lesões pseudo-tumoraisParacoccidioidoma -> simula neoplasias
- Tamanho variável, geralmente grande e único no órgão afetado
- Expansivo e compressivo; cápsula fibrosa circundante
- Necrose circundada por áreas mais sólidas de reação inflamatória e fibrose
- Crescimento localizado, circunscrito e não tende a infiltrar
Fisiopatogenia
Lesões
Lesões pseudo-tumorais - Fibrose reduz a perfusão (prejudica defesa do hospedeiro e ação de medicamentos) e aumenta a necrose, mantendo a lesão - Muitas vezes ressecados cirurgicamente como neoplasias - Associados a recrudescências
Clínica
Polimorfismo clínico, influenciado por:
Meio ambiente
Patogenicidade do parasita
Resposta imune do hospedeiro
Clínica
1) Infecção subclínica
Paracoccidioidomicose doença
Forma regressiva
Forma aguda ou subaguda (juvenil)
Forma crônica (adulto)
Sequelas
Clínica
1) Infecção subclínica
Ausência de sinais e sintomas
Teste intra-dérmico com PCM positivos
Obs.: latência de infecção primária (ex.: nódulos pulmonares).
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.1) Forma aguda ou subaguda (3 a 5%)
Após disseminação hematogênica
Rápida evolução, 4 a 12 semanas após instalação da doença
Linfonodomegalia > Manifestações digestivas > Hepatoesplenomegalia > Ósteo-articular > Pele
Manifestações extra-pulmonares
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.1) Forma aguda ou subaguda (3 a 5%)
Pode haver progressão da infecção primária para doença pulmonar grave e de curso agudo
Crianças na 1ª década: abdome agudo, febre, emagrecimento, diarréia, tumefação abdominal, linfadenites superficiais, anemia, hepatoesplenomegalia
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.1) Forma aguda ou subaguda (3 a 5%)
Fistulização e necrose de adenomegalias
Adenomegalias podem confluir – obstruções
Lesões cutâneas múltiplas
Comprometimento ósteo-articular (simulando osteomielite ou sepse)
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (> 90%)
Progressão mais lenta e silenciosa - Reativação de focos quiescentes
Reinfecção exógena
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%)
I) Forma crônica unifocal
II) Forma crônica multifocal
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (> 90%)
Manifestações pulmonares: tosse, dispnéia, expectoração mucopurulenta, lesões ulceradas de pele e mucosa da nasofaringe, odinofagia, disfagia, disfonia, etc.
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%)
Lesões mucosas: orofaringe, laringe, mucosa nasal
Lesões dolorosas
Sialorréia intensa
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%)
Ulceração: diferenciar de carcinoma espinocelular, histoplasmose, leishmaniose e tuberculose.
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%)
Lesões na laringe: edema – obstrução respiratória – traqueostomia
Lesões cutâneas: polimorfismo
Resultantes de disseminação hematogênica (múltiplas) ou de propagação de lesão mucosa ou de linfonodos
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%)
Adrenais: graus variáveis de disfunção
SNC: tumor ou lesão meníngea
Pulmões: Raio-X, TCT axial
Clínica
2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%)
Doenças associadas: tuberculose, criptococose, neoplasias, estrongiloidíase, AIDS
Clínica
3) Sequelas
Resultam da reparação cicatricial
Disfonia, DPOC
Cicatrizes atróficas
Insuficiências adrenal e respiratória
Síndrome disabsortiva
Crise convulsiva
Diagnóstico
Exame direto
Escarro, pús, raspado de lesões cutâneo-mucosas e fragmentos de tecidos
Lâmina com solução de KOH a 10% Método rápido e barato.
Diagnóstico
Cultura:
Meio de Sabouraud-glicose a 2% ou meio seletivo com antibióticos
Crescimento Lento (15-30 dias)Colônias brancas, aveludadas, com curtas hifas
hialinas aéreas Reversão da colônia filamentosa a fase
leveduriforme (dimorfismo) - subcultivo em meio de ágar infuso de cérebro e coração (BHI).
5-10 dias: colônias de cor creme, aspecto cerebriforme, composta de elementos arredondados multibrotantes idênticos as das formas parasitárias.
Diagnóstico
Cultura
Diagnóstico
Cultura em meio Sabouraud-glicose a 2%
Diagnóstico
Subcultivo em meio de ágar infuso de cérebro e coração
Diagnóstico
Histopatologia:
Coloração Gomori-Groccott (nitrato de prata metenamina) ou ácido peiódico de Schiff (PAS)
Numerosos granulomas com células gigantes do tipo Langhans e/ou tipo corpo estanho com presença de elementos parasitários de diversos tamanhos, com brotamentos simples ou múltiplos.
As gemulações múltiplas, em aspecto de roda-de-leme são consideradas patognomônicas.
Diagnóstico
Roda de Leme – Método Groccott
Diagnóstico
Roda de Leme – Método PAS
Diagnóstico
Roda de Leme – Microscopia Eletrônica
Diagnóstico
Sorologia Auxílio diagnóstico e avaliação da resposta ao tratamento
Métodos de imunodifusão dupla (ID),contraimunoeletroforese (CIE), imunofluorescência indireta (IFI), ensaio imunoenzimático (ELISA) e imunoblot (IB)
Métodos de imunodifusão dupla em gel Agar: principal método de diagnóstico sorológico devido ao baixo custo, alta especificidade (>90%) e alta sensibilidade (>80%)
Diagnóstico diferencial
A Síndrome Verrucosa:- Uma ou várias lesões verrucosas em área exposta da
pele - Unilateralmente
Doenças com síndrome verrucosa (Plect) - Paracoccidioidomicose - Leishmaniose- Esporotricose- Cromomicose- Tuberculose
Infecto-parasitários Não infecciosos
• Tuberculose• Esporotricose• Histoplasmose• Leishmaniose• Cromomicose• Sífilis• Sarcoidose• Hanseníase• Actinomicose
• Linfomas Hodgkin• Outras neoplasias
(CBC e CEC)
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial
Paracoccidioidomicose X TB
H:M (15:1)Lavradores, jardineirosIdade preferencial 30~50 anosO acometimento pulmonar
- Campos médios
Diagnóstico diferencial
Tuberculose
H:MMaior variação etáriaO acometimento pulmonar
- Campos superiores e posteriores- Calcificações extensas- Efusão pleural
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial
Esporotricose
• Relação com o solo Restos vegetais
JardineirosAgricultores
• Contato com animais Tatu (Uruguai) Gato Cão
Diagnóstico diferencial
Esporotricose
Pacientes jovens em áreas endêmicas
Diagnóstico diferencial
Esporotricose
Diagnóstico diferencial
Esporotricose X PCM
Diagnóstico diferencial
Histoplasmose
D. das cavernas- Contato com dejetos
Galinheiros, grutas- Geralmente P.I. < 25 dias
Diagnóstico diferencial
Leishmaniose
Cutânea- Progressão: pápulas, placas com ulceração central
e escaras atróficas- Lesões circunscritas- Úlceras arredondadas com margens externas
elevadas
Diagnóstico diferencial
Leishmaniose
Mucosa- Destruição ulcerativa progressiva da mucosa naso-
orofaríngea e dos tecidos circundantes.- Destruição da cartilagem nasal- Desfiguração da face
Diagnóstico diferencial
Leishmaniose
Diagnóstico diferencial
Leishmaniose
Diagnóstico diferencial
Sífilis
Linfonodo cotoveloRoséolas \ CancroHistória de exposição
Diagnóstico diferencial
Sífilis
Diagnóstico diferencial
PCM
Diagnóstico diferencial
Carcinoma Basocelular
Diagnóstico diferencial
Carcinoma Espinocelular
Tratamento
Objetivo principal: Permitir o controle das manifestações clínicas da
micose e evitar as recaídas
Tratamento de longa duração
Tratamento e acompanhamento até a obtenção dos critérios de cura
Tratamento
Critérios de Cura:
Cura clínica: remissão dos sinais e sintomas - Involucao das linfadenopatias - Recuperacao do peso- podem persistir sintomas residuais (seqüelas)
Cura radiológica: estabilização do padrão das imagens - intervalo de três meses.
Cura imunológica: negativação dos títulos de Imunodifusão ou baixos níveis e estáveis ( 2 amostras/intervalo 6 mesdes)
Tratamento
Suporte às complicações clínicas
Terapêutica antifúngica específica
- Sulfamídicos (Sulfametazol-Timetropim)- Anfotericina B - Azólicos ( Cetoconazol, Fluconazol, Itraconazol)
Tratamento
Forma leve a moderada:
Itraconazol dificuldade de disponibilidade 200 mg/dia – única tomada
Sulfametoxazol – Trimetroprim primeira escolha para adultos
2 a 3 comp -12 /12h
Tratamento
Forma grave:
Critérios: perda ponderal maior que 10% dificuldade de deglutição insuficiência respiratória sinais e sintomas neurológicos comprometimento de Adrenais
Internação hospitalar
Tratamento
Forma grave:
Anfotericina B 1mg/Kg/dia SFM-TMP IV 2 ampolas – 8/8hVoriconazol – Neuro PCM
Tratamento
Tratamento na gestação
Alto risco de óbito fetal e materno Anfotericina B - não há relatos de efeito
teratogenico SMT-TMP -seguro após as 4 primeiras semanas -deve ser suspenso uma semana antes
do parto p/ evitar kernicterus. Os azólicos - teratogênicos
Tratamento
Tratamento na Insuficiência Renal
ItraconazolSulfamídicos e Anfotericina B podem ser
Nefrotóxicos
Tratamento
Tratamento nas alterações hepáticas
Enzimas hepatocelulares > 4 vezes o limite normal
Azólicos – evitar- Fluconazol tem menor hepatoxicidade Sulfas – usadas com cautela: hepatotoxicidade. Anfotericina B desoxicolato - menos restrições (preparações lipídicas revelam certo grau de
hepatoxicidade)
Tratamento
Tratamento em crianças
Sulfametoxazol/ trimetoprim - eficácia conhecida, boa tolerabilidade e facilidade de administração.
Apresentação na forma de xarope; Dose recomendada: 8 a 10 mg/kg/dia da
trimetoprim, em duas tomadas diárias.
Tratamento
Tratamento em crianças
Leucopenia é freqüente – usar Ácido Folínico.Vantagem -administração IV quando VO não pode
ser usada (ex: suboclusão intestinal) - mesma dosagem, administrada 2-4xItraconazol pode ser usado como segunda opção 5 a 10 mg/kg/dia, uma vez ao dia.
Tratamento
Acompanhamento pós-terapêutico
Impossibilidade de erradicação do P.brasiliensis -Risco de reativação
Após a interrupção do tratamento (observados os critérios de cura) deve ser feito acompanhamento ambulatorial ,uma vez ao ano, com exame clínico e sorológico, se necessário.
A positivação ou aumento do valor do título da reação de imunodifusão dupla pode preceder a recaída clínica.
Medidas de Controle
Não há medida de controle disponível. Deve-se tratar os doentes precoce e corretamente, visando impedir a evolução da doença e suas complicações. Indica-se desinfecção concorrente dos exudatos, artigos contaminados e limpeza terminal.
(Guia de Vigilância do Ministério da Saúde 2008)
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