ETIOLOGIA DEL CÁNCER

ALVAREZ AGUIAL JUAN MANUELCASANOVA LOPEZ MARISOLSANCHEZ MARTINEZ ELISA

VIDALES DEL RIO PRIMAVERA

Virus de RNA

• Se estima que las infecciones víricas son la causa de 1 de cada 7 cánceres humanos en todo el mundo.

• En el 80% de estos casos el cáncer es la secuela de la infección por dos virus de DNA, el virus de la Hep B y el virus del papilomja humano.

Cinco de cada seis familias de virus de DNA contienen miembres con capacidad de transformación.

Por el contrario solo una de las trece familias de virus de RNA, la familia RETROVIRIDAE exhibe carinogenicidad demostrada.

Aunque los retrovirus son etiologías naturales poco frecuentes de las neoplasias humanas puede afirmarse que la retrovirología ha sido el pilar del descubrimiento moderno de los mecanismos que regulan la división y diferenciación de las células eucariotas.

Los Retroviridae se clasifican tradicionalmente en tres subfamilias:

• Oncovirinae: virus tumorales

• Lentivirinae: agentes lentos, geneticamente complejos

• Spumavirinae: virus esponjosos

Estas convenciones reflejan principalmente las funciones patógenicas del virus.

Los espumavirus infectan a los mamíferos y posiblemente también al ser humano, e inducen a vacuolización esponjosa de las células en cultivo pero no causa niguna enfermedad conocida.

Hasta la fecha los lentivirus solo se han relacionado indirectamente con la carcinogénesis.

Entonces nos enfocaremos principalmente a los Oncovirus , entre los que se encuentran los virus de la leucemia de cel T humana HTLV-1 y HTVL-II.

Finalmente debemos recordar la existencia de otros virus de RNA el Flavivirus de la hepatitis C que se asocia a cirrosis humana y carcinoma hepatocelular.

Genética de los Retrovirus: acceso selectivo a los genes que controlan el crecimiento celular

Los retrovirus se diferencian de todos los demás virus poruqe tiene un genoma de RNA que se replica a traves de un intermediario de DNA. La transcriptasa inversa codificada por el virus convierte el genoma de RNA monocatenario en una copia bicatenaria de DNA.

Después de este mecanismo mediante una reacción posterior catalizada por la integrasa retrovírica, esta molecula de DNA se integra de forma covalente e irreversible en un cromosoma del huésped donde reside como PROVIRUS.

La reproducción de los retrovirus presenta una serie de peculiaridades, entre ellas el cambio de fase de lectura de los ribosomas para la traducción de pol , la regulación en trans por las proteínas Tat y rev del HIV y la transcripción inversa.

Mecanismo de Oncogénesis

En términos temporales, existen dos tipos generales de retrovirus transformadores. En el caso de los retrovirus que causan transformación aguda , como el virus del sarcoma de Rous (RSV) , casi todas las céllas infectadas sufren una rápida transformación mientras que con otros retrovirus la transformación es poco habitual.

Generalmente si se transforma es por acumulación de otras alteraciones en el DNA de la célula.

Al contrario del HIV la mayoria de los retrovirus trransformadores no son citopáticos; la integración provírica provoxa una fusión genetica física y funcional duradera con el material genetico del huésped.

Este mecanismo se conserva por medio de la mitosis y que vincula la transcripción del provirus a la de la célula.

• La insercion genomica estable fevorece, por tanto, los tres principales mecanismos que utilizan los retrovirus para participar en el proceso de transformacion maligna son.

• Los retrovirus con capacidad de transformacion aguda incorporan y posteriormente transfieren o transducen dentro de la celula, material genetico (captura de protogenes).

• Mutagenesis por inserccion: alteracion en cis de la expresion de genes celulares

• Como en el caso del HTLV-I, los productos proteicos viricos median la actividad transformadora en trans por su accion sobre genes celulares distantes.

RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE TRANSFORMACION AGUDA)

• Los retrovirus con capacidad de transformacion aguda proporcionaron las primeras evidencias de la oncogenesis virica mucho antes de la era de la clonacion molecular, incluso antes de que se conociera la existencia de los virus como tales.

• Unos veterinarios Daneses observaron en 1908 que los pollos desarrollaban eritroleucemia despues de la inoculacion de extractos filtrados de celulas malignas de pollo.

• Tres años despues, Peyton Rous aislo el RSV, el primer virus del sarcoma aviar, apartir

RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE

TRANSFORMACIÓN AGUDA) • Los retrovirus con capacidad de transformación agudaproporcionaron las primeras evidencias de la oncogénesisvírica mucho antes de la era de la clonación molecular, e incluso antes de que se conociera la existencia de los virus como tales.

• Unos veterinarios daneses observaron en 1908 que los pollos desarrollaban eritroleucemia después de la inoculación de extractos filtrados de células malignas de pollo. Tres años después, Peyton Rous aisló el RSV.

• El primer virus del sarcoma aviar, a partir de sarcomas espontáneos en pollos, y demostró que los animales receptores desarrollaban también sarcomas unas semanas después de ser infectados con lisados tumorales que habían atravesado un filtro de porcelana.

• El virus del sarcoma de rous, el prototipo de retrovirus con capacidad de transformación aguda (transducción).

• Es el único retrovirus con capacidad de replicación autónoma y portador de oncogenes competentes.

• Debido a esta propiedad, el RSV tuvo poste riormente una gran importancia en el descubrimiento de Varmus. Bishop y sus colaboradores de que los oncogenes de retrovirus no son de origen realmente vírico, sino versiones capturadas y modificadas de genes celulares normales (protooncogenes) que regulan el crecimiento y

el desarrollo de las células.

• El oncogén del RSV (v-src) fue el primer gen de este tipo que se caracterizó.

• Diez años más tarde, Ludwik Gross creó un sistema experimental reproducible para el estudio de los retrovirus oncogénicos después de aislar un virus de la leucemia murina en ratones neonatales.

La investigación de la naturaleza física de estos genes tuvo que esperar al desarrollo de los cultivos celulares, el desciframiento del código genético y la formulación del dogma básico de que el flujo de información genética se produce en sentido unidireccional desde el DNA, que se transcribe a R1\íAy luego se traduce en proteínas.

• El término retrovirus no fue realmente acuñado hasta que Temin y Mitzutani y Baltimore derivaron este -dogma con el descubrimiento de transcriptasa inversa en 1970.

• Los retrovirus endógenos se heredan a través de la linea germinal y recientemente se ha convertido en un problema para la practica clínica en el contexto de los xenotrasplantes de órganos

• Muchos retrovirus endógenos son agentes xenotrópicos que no pueden replicarse en sus especies nativas, pero que lo hacen con gran facilidad en huéspedes heterologos.

• Los xenotrasplantes pueden transferir estos virus que estan ampliamente distribuidos en los mamiferos y cuya patogenicidad para el hombre se desconoce.

Captura de genes por retrovirus transductores

• La investigación de las células cancerosas es parecida a la arqueología: tenemos que deducir el pasado por sus vestigios en el presente; unos vestigios que, con frecuencia, son crípticos.

• J. Michael Bishop'

• Sarcoma de Rous, en sus investigaciones inicialés demostraron que podían aislarse mutantes del RSV con defectos; tanto condicionales (termosensibles) como no . Condicionáles en lá transformacion.

• Algunas observaciones importantes fueron que los mutantes de RSV eran, defectuosos sólo para la transformación; no para lá replicación, y que los mutantes no condicionales tenían genomas casi un 20% más cortos que la cepa oncogénica de RSV.

Existen más de 70 protoongenes que, actualmente, se encuentran en proceso de caracterización: Todos los oncogenes funcionan a través de sus productos oncoproteicos actúan como carácteres dominantes, con independencia de la presencia de alelos normales en la célula.

Mecanismo de la transducción

• De todos los virus animales, los retrovirus son los únicos que adquieren genes celulares y los convierten en formas que confieren a la célula un fenotipo maligno dominante.

• El primer modelo,· propone dos mecanismos diferen tes; siendóuno de ellos una deleción inicial.pocofrecuente en el ex tremo 3'del DNA del provirus integrado.

• En el segundo modelo, no se necesita deleción del DNA cromosómico. La transducción de secuencias situadas detrás del provirus tiene lugar después de la transcripción por el empaquetamiento de tránscritos de RNA generados cuando la RNA polimerasa II se detiene indebidamente en la señal retrovírica de poliadenilación

en la repetición R .

• De acuerdo con estos datos, la mutación de la señal de poliadenilación vírica situada detrás influye poco en la eficiencia dé la encapsulación del genoma y la replicación del virus.

Tasas de mutación de los virus de RNA

• El simple aumento de la expresión de algunos protooncogenes puede transformar a las células pero la mayoría de ellas requieren una alteración genética para exhibir propiedades oncogénicas.

• Los mecanismos de reparación de DNA, con su elevada fidelidad, mantienen las tasas de mutación puntual por debajo de 10' 10 sustituciones por base y ciclo de replicación.

• Las tasas de mutación puntual de los virus de RNA .

• Un idea equivocada, aunque muy generalizada, es que el HIV y otros retrovirus presentan unas tasas especialmente altas de errores por incorporación incorrecta de bases.

• De hecho, lo son en comparación con los virus de DNA, pero esas elevadas tasas son una propiedad genérica de to dos los virus de RNA.

• Los organismos eucarióticos y, por extensión, los virus de DNA y el genoma del citomegalovirus humano han adquirido necesariamente una mayor fidelidad de copiado para evitar errores catastróficos.

• Es importante recordar que las mutaciones y variaciones de los virus de RNA son fenómenos relativamente independientes.

• El resultado, en términos de diversidad de especies de virus de RNA, depende de la capacidad de adaptación asociada a cada interacción específica entre virus y huésped.

RETROVIRUS HUMANOS ACTIVADORES DE TRANSAMINASA

• El descubrimiento en 1975 por Morgan y sus colaboradores de la interlucina-2, un factor de crecimiento especifico de las celulas T maduras, permitio realizar experimentos prolongados con cultivos de celulas T humanas. Al mismo tiempo, el desarrollo de ensayos sensibles para la transcriptasa inversa contribuyo a la deteccion de las partículas víricas.

• En 1978, Gallo y sus colaboradores aislaron un retrovirus similar al tipo C, ahora llamado HTLV-1, de una línea celular linfoblastoide T CD4+ obtenida de un paciente con un linfoma cutáneo de células T, probablemente una leucemia de células T de adulto (ATL).

• La ATL, un cáncer agresivo de células T que son portadoras del marcador CD4, ha sido caracterizada como una entidad clinico patológica hace sólo tres años por investigadores japoneses. Entonces se creyó que la enfermedad se restringía epidemiológicamente a las

islas meridionales de Japón.

• Poco tiempo después se supo que el virus había sido aislado en pacientes con ATL y desde entonces se han documentado otros brotes epidemiológicos que se ajustan a la hipótesis etiológica de la infección endémica por HTLV-I.

• La infección claramente precede a la transformación, puesto que las células tumorales llevan inserciones monoclonales u oligoclonales de DNA del HTLV·I y sufren una sola reordenación en el gen del receptor ~ del antígeno de células T.

Ciclo de vida del HTLV-I y leucemogénesis

• En los cuatro retrovirus humanos pueden encontrarse características comunes en el ciclo de vida y en los síndromes que producen, con la salvedad de que el HTLV-II. cuya secuencia de aminoácidos presenta un 70% de homología con HTLV-I, sigue siendo un virus huérfano que no ha podido relacionarse etiológicamente

con ninguna enfermedad

• El HTLV-I no se asocia a una marcada inmunodeficiencia celular a no ser que se desarrolle una ATL y el virus utiliza un receptor no identificado y distintivo al CD4 para penetrar en las células.

• Las evidencias experimentales sugieren un modelo altamente dinámico de la replicación del HIV-l: producción diaria de una media de 10”10 viriones al día

• De estos estudios se deduce que todas las posibles mutaciones puntuales en el genoma del HIV-1 pueden ocurrir independientemente una o más veces al día en una persona infectada

• Al contrario que la penetración casi completa de enfermedad por infección de HIV-l (pocas personas sobreviven mucho tiempo a la infección), el resultado más frecuente de la infección por HTLV-I es un estado de portador asintomático.

Modelos de transformación por el HTLV :

• El HTLV-I comparte las características genéticas básicas de los virus tumores clásicos de tipo C, excepto que se generan tres especies de RNAs, en vez de dos, por el mecanismo de corte y empalme (los HIVs generan muchos más) y, sobre todo, que la transcripción no está regulada exclusivamente por proteínas celulares.

• En su lugar, este virus contiene dos fases abiertas de lectura (open reading frames, ORF) además de gag, poi y enu, que codifican las proteínas reguladoras en trans, Tax y Rex, expresándose ambas al inicio del ciclo de vida del virus.

• Rex promueve la acumulación citoplasmática de mRNAs con ninguna (genómico o una sola escisión (env) a expensas del mRNA tax y rex, que sufre dos escisiones.

• Tax es una proteína nuclear que activa la transcripción a partir del LTR del HTLV-I en trans.

• Tax interactúa con otra serie de factores celulares de la transcripción para promover la transcripción

.

• Además, ahora se sabe que tax transactiva la expresión de un gran numero de genes implicados en la proliferación celular.

Características clínicas, diagnóstico y tratamiento de las

leucemias de células T de adultos

• En la ATL aguda, el tumor se infiltra agresivamente en numerosos órganos, afectando generalmente a ganglios linfáticos, hígado bazo, piel y pulmones.

• La supervivencia media se mide en meses la edad media de los pacientes afectados es de 58 años (rango de 24 a 85 años), con proporción entre hombres y mujeres.

• Puede predominar un linfoma de las células T leucémico o no hodgkiniano.

• La ATL se ha clasificado en cuatro estadios: Agudo, crónico, ardiente y linfomatoso.

• En los estadios agudo y linfomatoso suele observarse hipercalcemia; la muerte puede sobrevenir como resultado de esta o mas comúnmente por infecciones oportunista.

• El diagnostico diferencial se basa en la presencia de micosis fungoide, que esta tambien relacionada con HTVL-I, en algunos casos sindrome de Sezary, enfermedad de Hodgkin y leucemia linfocitica cronica de celulas T.

El HTLV-II

• El HTLV-II está estrechamente emparentado con el HTLV-1 compartiendo la misma organización genética general y un 70% de homología en la secuencia de aminoácidos .

• El virus se aislo en 1982 de un paciente con una variante atípica de células peludas de la leucemia de células T.

• Con todo NO existen datos epidemiológicos convincentes de la relación etiológica de HTLV-II y la enfermedad humana.

NEOPLASMAS RELACIONADOS CON EL HIV

• Muchos estados de inmunodeficiencia humana, ya sean congenitos, adquiridos o iatrogenicos, producen una mayor predispocision a la transformacion maligna de distintas estirpes celulares. Los neoplasmas son frecuentes en los enfermos de SIDA y con la excepcion del sarcoma de Kaposi (SK), se limitan en gran parte a los ultimos estadios de la enfermedad del HIV, caracterizada por un colapso inmune

Virus de DNA

• A finales del siglo pasado, algunas observaciones científicas fundaron la oncología vírica, como la demostración de la transmición de la leucemia aviar .

•

• La importancia de estos descubrimientos no se apreció en su momento y su repercusión para la virología y la medicina se pasó por alto durante décadas.

• El descubrimiento de la transcriptasa inversa, el desarrollo de la tecnología del DNA recombinante, el descubrimiento del mecanismo de corte y empalme del RNA mensajero, y el descubrimiento de los oncogenes y, más recientemente; de los oncosupresores, han sido avances todos ellos basados directamente en los

estudios de oncología vírica.

HEPADNAVlRUS y CARCINOMA HEPATOCELULAR

• El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los cánceres más frecuentes del mundo.

• El HBV es un pequeño virus de DNA perteneciente a la familia de hepadnavirus (viru5 hepatotrópicos de DNA). Se trata del único virus humano de esta familia.

• La infección primaria de huéspedes susceptibles por HBV produce una infección subclínica o una hepatitis B aguda, dependiendo de la edad del huésped y de muchos otro factores que no se comprenden bien.

• Las infecciones persistentes por HBV suelen persistir durante toda la vida del huésped y pueden tener distintas consecuencias patológicas. Muchas de esas infecciones son subclínicas y se acompañan de escasas lesiones hepatocelulares.

• No obstante, entre el 20% y el 25% de los huéspedes con infección persistente muestran lesiones

hepatocelulares, ya sea hepatitis crónica persistente o hepatitis activa crónica.

• Esta última se considera una lesión grave que en muchas ocasiones progresa a cirrosis e insuficiencia hepática.

• En estos casos, el daño que sufren los hepatocitos se

debe a las respuestas inmunes del huésped.

• Muchas de las lesiones producidas en esos experimentos se deben a respuestas secundarias y no específicas del antígeno que se desencadenan por la activación inicial de los CTLs y la liberación de citoquinas.

• Además, las células infectadas incapaces de regular la expresión de los genes víricos exhiben una mayor

sensibilidad al TNF y a otras citoquinas inflamatorias.

• Se conocen dos tipos de respuesta regenerativa del hígado, dependiendo en cierta medida de la naturaleza de la agresión hepática.

• En este caso se produce la proliferación de unas células mal caracteri zadas situadas en las zonas periductales (llamadas células ovales).

• Se cree que estas células son precursoras de las células epiteliales de los conductos biliares y de los hepatocitos.

• Aunque es probable que ambas formas de respuesta proliferativa se den en la hepatitis crónica, sigue existieron mucha controversia alrespecto.

• Otro tipo de contribución genética más directa del HBV al HCC se deriva de la existencia de copias integradas de DNA vírico en las células tumorales. Al contrario que los retrovirus, los hepadnavirus carecen de funciones geneticas que regulen la integración genómica, y esta intregración no es esencial para la replicación del HBV.

No obstante, la mayoría de las células de hepatoma obtenidas de pacientes infectados por HBV contienen múltiples genomas de HBV integrados y, en general, el virus no puede replicarse activamente.

• Al igual que en el cáncer inducido por HBV, los tumores

exhiben múltiples inserciones viricas, generalmente con numerosas reordenaciones y una pauta clonal.

• Que la gran mayoría de los tumores presentan al menos un virus insertado en cis en el protooncogén N-myc2. Normalmente silencioso en el hígado adulto.

• El virus se inserta a una distancia de pocas kilobases del locus N-myc, pero aunque se inserte a una distancia de 250 kb, se produce la activación.

• La activación de N-myc por inserción vírica ocupa un lugar importante en la oncogénesis del WHV

PAPILOMAVIRUS y CÁNCER HUMANO

• La naturaleza vírica de las verrugas humanas se demostró por primera vez a principios de siglo por transmisión utilizando un filtrado libre de células.

• La papilomavirus se encuentran en mucha especies de vertebrados superiores, desde las aves hasta el hombre. Clasificados en un principio como papovavirus .

• Los papilomavirus contienen un genoma circular de DNA bicatenario con 8.000 pares de bases, mayor que el de los poliomavirus.

• Todavía no se ha conseguido la propagación de los papilomavirus en cultivos tisulares en condiciones estándar.

• Por ahora se han descrito 77 tipos diferentes de HPV y se han secuenciado muchos de sus genomas.

• algunos virus humanos, como los adenovirus, todavía no se ha conseguido la caracterización de los papilomavirus por métodos serológicos.

• Los papilomavirus son muy específicos de cada especie e inducen tumores epiteliales y fibroepiteliales de células escamosas en sus huéspedes naturales.

• Estos virus exhiben un tropismo específico por las células escamosas epiteliales y sólamente estas células les permiten desarrollar todo su ciclo productivo.

• En el epitelio escamoso, las células basa les son las únicas normal mente capaces de soportar la síntesis de DNA celular y sufrir divi sión celular. Por tanto, el virus tiene que infectar a las células basales para provocar una lesión que pueda persistir.

.

• Cuando las células de una lesión infectada por un HPV se desplazan en el epitelio hasta la capa granular, sufren un proceso de diferenciación.

• La síntesis vegetativa del DNA , virico y la expresión de las proteínas de la cápsida ocurren sólo en las células epiteliales más diferenciadas.

• El genoma del HPV se divide en dos regiones: (1) una región tem prana que codifica las proteínas víricas implicadas en la replicación del DNA vírico, la regulación de la transcripción y la transformación celular, y (2) una región tardía que codifica las proteínas de la cápsida

vírica.

• En los tejidos que sufren infección productiva.

• En los tejidos que sufren infección productiva. El RNA mensa jero se transcribe desde la región temprana hasta la región tardía del genoma. La infección no productiva de células huésped, se acompaña de un RNA que se transcribe sólo a partir de la región temprana del genoma.

• En las células transforma das, el DNA vírico sigue siendo un plásmido extracromosómico estable. Este sistema ha sido un modelo excelente para el estudio de la infección latente por papilomavirus.

• La transformación inducida por la anca proteína E5 del BPV-l parece deberse a su activación por unión al receptor PDGF-β Los mecanismos por los cuales los genes E6 y E7 de BPV-l inducen transformación no se

conocen todavía.

• El ORF E2 del BPV-l codifica tres proteínas que participan en la regulación de la transcripción vírica y aumentan la actividad.

• Las mutaciones en el gen E2 redu cen la eficiencia transformadora del BPV-1 y afectan a la replica ción del DNA.

• E2 tiene una función directa en la re plicación del DNA vírico. La proteína E2 del BPV puede unirse en toda su longitud a la proteína El vírica y promover conjunta mente la replicación del DNA vírico dependiente del origen.

• Todavía no se ha encontrado una función para los ORFs E3 y ES del BPV-l. El ORF Ll de los papilomavirus codifica la principal proteína de captura y el ORF L2 codifica la proteína secundaria de captura. Los ORFs Ll y L2 se expresan sólo en queratinocitos altamente diferenciados

• Existen similitudes entre la organiza ción genómica de los papilomavirus humanos y el BPV-l, aunque parecen existir diferencias importantes en los mecanismos por los cuales transforman a las células.

• La expresion simultanea de E6 y E7 produce la inmortalizacion eficiente de la celula humanas primarias, sobre todo de los queratinocitos humanos primarios. que son los huéspedes normales de los papilomavirus humanos.

• Sólo un subgrupo de papilomavirus y lesiones asociadas pueden progresar a cáncer.

• El papilomavirus de Shope (CRPV) que infecta a los conejos de rabo blanco en la naturaleza fue el primero identificado por Shope como agente etiológico de la papilomatosis cutánea en los conejos.

• Los carcinomas asociado a CRPV contienen copias del DNA vírico qué activan la transcripción, una observación que apoya la hipótesis de que estos virus participan

activamente en el proceso carcinogénico.

• Las primeras evidencias de que los HPVs estaban relacionados con el cáncer humano procedieron de estudios en pacientes con epidermodisplasia verruciforme (EV), una rara enfermedad huma na crónica que suele manifestarse ya en la infancia.

ETIOLOGIA DEL CANCER

factores químicos

quitar

• El creciente avance de la industrialización ha producido un gran aumento de sustancias químicas sintéticas. Se estima que existen en el mundo más de 6 millones de productos químicos registrados. La mayor parte de estas sustancias no han sido sometidas a ninguna prueba para determinar si pueden producir cáncer

• Pott en 1775 identificó el epitelioma de escroto en los deshollinadores, constituyendo el primer cáncer profesional que se definía.

• A finales del siglo XIX, se advirtieron casos de cáncer de vejiga en trabajadores que manipulaban anilinas (componente de colorantes).

• En 1965 Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), organismo dependiente de la OMS.

• En 1969 realizaron una recopilación de sustancias químicas potencialmente cancerígenas en seres humanos.

Estas sustancias, se clasifican en:

• Grupo 1: cancerígenos para el hombre.

• Grupo 2 A: probables cancerígenos para el hombre.

• Grupo 2 B: posibles cancerígenos para el hombre.

• Grupo 3: posiblemente no cancerígeno para el hombre.

• Grupo 4: no cancerígeno para el hombre.

• Elevada incidencia de Ca en ciertos grupos profesionales

• La mayoría de los carcinógenos químicos muestran especificidad por ciertos organos, actuan contra las células epiteliales y causan daño genetico (genotóxico)

directamente (exposicion ambientales)• Daños en DNA indirectamente (activacion de rutas mutagenas endógenas)

• La mayoria de los tumores son de origen clonal por acumulación de cambios geneticos

• El riesgo a desarrollar un tumor es modificado por exposiciones y factores genotóxicos exógenos y endogenos

• Pesticidas

• Herbicidas

Existen una serie de rutas metabólicas que activan o degradan a los carcinógenos y procarcinógenos (compuestos quimicos que pueden traformarse en carcinógenos activos)

• Alquitrán de hulla: carcinomas de cel escamosas

• Cloruro de vinilo: sarcomas hepáticos• Aflatoxina: hepatocarcinoma• Aminas aromáticas: cáncer de vejiga

La carcinogénesis suele iniciarse por mutaciones en una única célula

Expansión del clon (promotores tumorales) Lesión premaligna (adenoma)

Focos hiperplásicos y displasicos

Carcinogenos quimicos demostrados o sospechados para el hombre

Órgano afectado

agente Sectores de la industria Tipo de tumor

Pulmón

Pleura

Cavidad oral

Tracto gastro

intestinal

Colon

Hígado

Riñón

Vejiga

Prostata

Piel

Médula ósea

Alquitrán de hulla, níquel, hollín, gas mostaza

Amianto

Compuestos de níquel

Alimentos ahumados, salados, adobados

Aminas heterociclicas

aflatoxina, Cloruro de vinilo

Humo del tabaco

Humo del tabaco, bencidina

Cabmio

Arsénico, Alquitrán de hulla, níquel, hollín, gas mostaza

benceno, humo de tabaco, óxido de etileno

Producción de aluminio, mineria, pintores

-------------------

Fabricación de calzado, muebles

Inductria del caucho

Estampàción

--------------------

--------------------

Fabricación de magenta y auramina

…………………

Gasificadora de carbón

Trabajadores de caucho

Adenocarcinoma y cáncer de cel escamosas

Mesotelioma

----------------

Adenocarcinoma

Adenocarcinoma

Carcinoma hepatocelular, hemangiosarcoma

Ca de cel renales

Ca de cel transitorias

Adenocarcinoma

Cancer de cel escamosa, y basales

leucemias

• Ensayos in vitro: incertibumbre entre lo in vivo y lo in vitro

• Bioensayos en animales:costosos

• Epidemiologia clásica: insensible

• Epidemiologia molecular: esta en fases iniciales

Etapas para cuantificar el riesgo de la población:

1. Evaluación del peligro

2. Evaluación de la relación dosis-respuesta

3. Evaluación de la exposición (cantidad, duración y vías de exposición)

4. Caracterización del riesgo

ETIOLOGÍA DEL CÁNCER: Factores físicos

Agentes físicos:

• Radiación Ionizante.

• Radiación Ultravioleta.

• Fibras minerales.

Se producen de forma natural

en el medio ambiente o son

potenciadas por el hombre.

La vida en la Tierra está expuesta a:

1. Radiaciones Ionizantes en la forma de:

• Rayos cósmicos o radiactividad.

• Radiaciones artificiales: radiología médica y energía nuclear.

• Fuentes Potenciadas por el hombre: Radón.

2. Radiación Ultravioleta: Luz Solar.

3. Fibras Minerales: Asbesto

Objetivos de los estudios de la inducción del cáncer por estos agentes

físicos:• Estimar el riesgo de cáncer en la

población humana después de la exposición.

• Esclarecer los mecanismos de la inducción del cáncer.

RADIACIONES IONIZANTES

Aquella que tiene suficiente energía como para expulsar uno o más

electrones orbitarios de un átomo o molécula.

La liberación de grandes cantidades de energía es suficiente para romper enlaces químicos

biológicamente importantes.

Clasificación:

• Electromagnéticas.

• Particuladas.

Particuladas1. Partículas cargadas: electrones, protones,

partículas α o iones pesados.

Producen ionización directamente

2. Partículas no cargadas: neutrones

Atraviesan el núcleo del átomo y

entregan su energía para producir

Electrones, partículas alfa y fragmentos nucleares muy pesados.

Electromagnéticas• Son los rayos X y los rayos gamma

Liberan su energía a electrones orbitarios de los átomos a través de los cuales pasan y

produciendo

Electrones de retroceso rápidos que

Tienen suficiente energía como para ser ionizantes

DOSIS O CANTIDAD DE RADIACIÓN

Es la energía absorbida por unidad de masa de tejido.

UNIDAD : Gray (Gy)

1 jl/kg

CALIDAD DE RADIACIÓN

Densidad promedio de ionización a lo largo de los recorridos de las partículas

cargadas.

Clasificación respecto a la calidad:

• Baja LET: Radiación de baja transferencia de energía lineal. Ejemplo: Rayos X – escasamente ionizantes.

• Alta LET: Radiación de alta transferencia de energía lineal. Ejemplo: Partículas α, tienen mayor masa y menos velocidad.

La exposición a dosis absorbidas iguales de radiaciones de alta y baja LET no resulta

en el mismo efecto biológico.

RBE: Eficacia biológica relativa.

Es el cociente de la dosis absorbida de una radiación de referencia, con respecto a la

dosis absorbida de una radiación de prueba que produzca el mismo nivel de

efecto biológico.

DOSIS DE RADIACIÓN A LAS QUE ESTÁ EXPUESTA LA POBLACIÓN HUMANA

Estimación de la dosis equivalente eficaz anual promedio de todas las fuentes para

Estados Unidos: 3.6 milisievert

Fuente principal de radiación en la población general: RADÓN

Fuente principal de Radón : ¡HOGAR!

RADÓN:

• Gas radiactivo natural que emana de la Tierra.

• Dentro del hogar degrada a una progenie radiactiva de vida corta.

• Uniéndose a las partículas de aerosol y se deposita en el árbol traqueobronquial.

Riesgo para Cáncer de pulmón

• La exposición a radón varía en las diferentes áreas dependiendo del contenido de uranio de las rocas y la tierra.

Número de cánceres de pulmón que podrían resultar de la esta exposición:

4000 a 50000 al año.

Environmental Protection Agency recomienda un nivel de radón promedio anual: 4 pCi/l de aire

Afectaría del 8-12% de los hogares.

La dosis efectiva asociada con este nivel de radón es mucho mayor que la que se permite para el público general con otras fuentes de

radiación.

• Las radiografías médicas producen sólo 15% de la dosis equivalente eficaz anual total.

CÁNCERES INDUCIDOS POR LA RADIACIÓN:

1. Cáncer de Piel en trabajadores pioneros de los rayos X.

2. Cáncer de pulmón en mineros de uranita y de uranio.

3. Tumores Óseos en pintores de diales luminosos de relojes con una pintura que contenía radium, que ingerían al lamer el pincel para afilarlo.

4. Cáncer de Hígado en pacientes en los que se utilizó el material de contraste Thorotrast que contienen torio, emisor de partículas α.

5. Leucemias y Tumores Sólidos en los supervivientes de los ataques de la bomba atómica en Hiroshima y Nagasaki.

6. Leucemia en pacientes con espondilitis anquilosantes tratados con radioterapia para el aliviar el dolor.

7. Cáncer de tiroides en niños irradiados o depilados con rayos X para el tratamiento de la tiña del cuero cabelludo.

8. Cáncer de mama en pacientes que recibieron radioterapia por mastitis postparto y en pacientes con tuberculosis que se sometieron a fluoroscopia.

Etiología del cáncer: factores hormonales

• El concepto de que las hormonas pueden incrementar la incidencia de neoplasias fue propuesto por Bittner, basándose en estudios experimentales de estrógenos y cáncer de mama en ratones.

• Concepto aplicado en canceres como los de: mama, endometrio, próstata, ovario, tiroides, hueso y testículo.

• La neoplasia es la consecuencia de una excesiva estimulación hormonal del órgano diana en particular,

• del crecimiento normal,

• y de la función que está bajo el control de una o más hormonas esteroideas o polipeptídicas.

• La activación de oncogenes o inactivación de genes supresores tumorales produce una secuencia de cambios genéticos que acaban en un fenotipo maligno.

• Aunque para la expresión fenotípica maligna completa, es necesario que las células se dividan.

• El papel de las hormonas en este proceso es conducir la división celular.

• La tasa de división celular por unidad de estimulación puede ser alterada por mutaciones en la reparación del ADN o por genes controladores del ciclo celular.

• Existe una gran preocupación por la administración de hormonas con fines terapéuticos (como anticonceptivos, tratamiento hormonal sustitutorio, prevención de infertilidad) lo que llevaría al riesgo de cáncer.

CÁNCER DE MAMA

• Etiología hormonal del cáncer de mama: Los estrógenos (sobre todo el estradiol) es el estimulante inicial de la proliferación de la célula mamaria.

• La presencia simultánea de la progesterona probablemente incremente el porcentaje de proliferación.

Riesgo hormonal reconocido y factores protectores para el cáncer de mama

FACTORES DE RIESGO (ESTÁ AUMENTADA LA EXPOSICIÓN A LOS ESTRÓGENOS O LA PROGESTERONA):

• Menarquia temprana.• Menopausia tardía.• Obesidad (mujeres menopáusicas).• Terapia hormonal sustitutiva.

FACTORES PROTECTORES (ESTÁ REDUCIDA LA EXPOSICIÓN A LOS ESTRÓGENOS O LA PROGESTERONA):

• Lactancia.

• Vejez temprana al finalizar el embarazo.

• Actividad física (ejercicio).

FACTORES DE RIESGO MENSTRUAL Y REPRODUCTIVO

• Una menarquia precoz es un factor de riesgo para el cáncer de mama.

Existe un descenso de un 20% de riesgo a padecer cáncer de mama con cada año que se retrase la menarquia.

• Los ciclos ovulatorios regulares aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama.

• Por acumulación del número de ciclos ovulatorios hay una exposición acumulada de estrógenos y progesterona, esto es un determinante para el cáncer de mama.

• Una actividad física intensa puede retrasar la menarquia.

El ejercicio físico moderado durante la adolescencia puede llevar a ciclos anovulatorios.

• La aparición tardía de la menopausia y la intensa exposición a ciclos ovulatorios al final de la vida menstrual incrementan el riesgo de Ca de mama.

Mujeres cuya menopausia natural aparece antes de los 45 años tienen la mitad de riesgo de Ca de mama que en las que sucede después de los 55 años.

• La relación entre el peso y el riesgo de Ca de mama depende de la edad.

En mujeres postmenopáusicas, un incremento de 10 kg. de peso resulta en un incremento del 80% de riesgo de Ca de mama.

En premenopáusicas el peso elevado está asociado con un riesgo reducido, por la reducida prevalencia de ovulación asociada al peso elevado.

• Las mujeres que tienen embarazo tardío completo están en mayor riesgo de Ca de mama que las mujeres nulíparas.

• Abortos en el primer trimestre ocurridos antes del primer embarazo a término están asociados con alto riesgo de Ca de mama.

• Existe efecto beneficioso de una lactancia prolongada porque provoca un retraso en el restablecimiento de la ovulación después de un embarazo a término.

NIVELES DE HORMONAS ENDÓGENAS

• El aumento de la actividad ovárica aumenta el riesgo de Ca de mama.

• Entonces se espera que en los estudios de caso-control para el Ca de mama se encuentren niveles circulantes elevados de estradiol.

METABOLISMO DEL ESTRADIOL

• El estradiol y la progesterona son las hormonas ováricas más importantes en la patogénesis del Ca de mama.

• Algunas de las diferencias hormonales sustanciales entre poblaciones de riesgo variable tienen bases genéticas.

CÁNCER DE ENDOMETRIO

• De los cánceres hormono-dependientes es del que más se conoce su etiología.

• Etiología: Exposición acumulada del endometrio a aquella fracción de estrógeno no contrarrestado por la progesterona.

Riesgos hormonales establecidos y factores protectores para el Ca de endometrio

FACTORES DE RIESGO (EXPOSICIÓN INCREMENTADA A ESTRÓGENO NO CONTRARRESTADO)

• Terapia estrogénica sustitutiva.• Obesidad.• Anticonceptivos orales secuenciales.• Menopausia tardía.

FACTORES PROTECTORES (EXPOSICIÓN DISMINUIDA A ESTRÓGENO NO CONTRARRESTADO)

• Embarazo.

• Anticonceptivos orales.

ACTIVIDAD MITÓTICA EN EL ENDOMETRIO

• Los porcentajes mitóticos son bajos de los días 1 al 4 del ciclo menstrual normal, luego se incrementan y permanecen estables hasta el día 19, después caen a cero hasta el resto del ciclo.

• Hay un período de 4 días hasta que los efectos estimulantes de los estrógenos no contrarrestados, o la influencia de la progesterona, aparecen en forma total.

• Los progestágenos reducen las concentraciones de receptores de estradiol.

Incrementan la actividad del sistema enzimático que convierte el estradiol en estrona (estrógeno menos potente).

• En el período premenopáusico hay acúmulo de actividad mitótica durante la primera mitad del ciclo menstrual, cuando el estrógeno no está contrarrestado.

• En el período postmenopáusico el porcentaje de Ca de endometrio aumenta por la formación de estrógeno relacionado con el peso corporal y uso de terapia estrogénica sustitutiva.

• Embarazos y anticonceptivos orales exponen al endometrio a niveles elevados de estrógenos y progesterona.

Por lo tanto protegen frente al desarrollo de Ca de endometrio.

PESO CORPORAL

• Existe un doble riesgo entre mujeres obesas respecto a las delgadas.

• Mujeres obesas postmenopáusicas tienen aumentada las concentraciones de estradiol en plasma.

• Mujeres obesas premenopáusicas presentan amenorrea y niveles de progesterona de la fase luteínica infranormales, resultando en una exposicion del endometrio a estrógenos no contrarrestados.

PARIDAD

• El mayor riesgo de Ca de endometrio ocurre en mujeres nulíparas.

• Efecto protector del embarazo: durante este no existe actividad mitótica endometrial por la persistencia de niveles altos de progesterona.

CÁNCER DE OVARIO

• Las hormonas responsables (gonadotropinas) actúan indirectamente sobre las células epiteliales ováricas.

• Estas células en el folículo desarrollado o en la cubierta de la superficie del ovario son las que originan el cáncer de ovario.

• Se replican durante y después de cada ovulación; cualquier retraso en la ovulación será un protector frente al Ca de ovario.

Riesgos hormonales y factores protectores para el Ca de ovario

FACTORES DE RIESGO (ELEVADO NÚMERO DE OVULACIONES)

• Menopausia tardía.

FACTORES PROTECTORES (REDUCIDO NÚMERO DE OVULACIONES)

• Embarazo.• Anticonceptivos orales.

PARIDAD

• Comparadas con las mujeres multíparas, las mujeres nulíparas tienen al menos más del 50% de riesgo de padecer cáncer de ovario.

CÁNCER DE PRÓSTATA

• El factor de riesgo más importante es la edad.

• Raro antes de los 40 años, después existe una tasa de incremento.

• La testosterona, a través de su metabolismo a dihidrotestosterona controla la actividad mitótica en la próstata.

• Aunque la relación entre los niveles de testosterona y el porcentaje de proliferación celular en la próstata no está todavía estudiado.

• La testosterona libre penetra en las células prostáticas donde se convierte en dihidrotestosterona por la acción de la enzima 5-a reductasa tipo II.

• La dihidrotestosterona se une al receptor androgénico (RA) y el complejo hormona receptor es transportado al núcleo de las células prostáticas, para unirse al ADN y transactivar los genes que responden al andrógeno.

NIVELES HORMONALES ENDÓGENOS

• Ghanadian y cols. Mostraron que pacientes con Ca de próstata tenían niveles de testosterona mayores que en controles sanos de edad similar.

GEN RECEPTOR DEL ANDRÓGENO

• El gen receptor de andrógeno (RA) es esencial para la actividad androgénica en la próstata uniéndose a la dehidrotestosterona y traslocándola al núcleo.

CÁNCER GENITAL EN LA ADOLESCENCIA Y EDAD ADULTA JOVEN

• El adenocarcinoma vaginal parece desarrollarse en los remanentes de los ductos mullerianos inducidos a persistir más allá de la vida fetal por la exposición al dietilestilbestrol.

El cambio permanecerá latente durante la infancia y se activa en la pubertad.

• La etiología de los tumores testiculares malignos de células germinales puede también relacionarse con la exposición hormonal intraútero.

Factores de riesgo:-Historia de criptorquidia porque está ligada a los niveles estrogénicos en el embarazo precoz.

-Raza caucasiana.

-Exposición intraútero a estrógenos exógenos.

-Obesidad y náuseas maternales. El tejido adiposo es fuente de estrógenos, el riesgo de la madre con elevado peso previo al inicio el embarazo puede reflejar un exceso de estrógeno biodisponible.

CÁNCER DE CÉRVIX

• Los factores sexuales como la edad de la primera relación sexual, y el número de parejas sexuales, factores de riesgo para Ca de cérvix pueden estar asociados al uso de anticonceptivos orales.

• El uso de anticonceptivos orales está asociado al screening de cérvix con Papanicolau positivo.

• Resultados de estudios que incluyeron tumores de células escamosas proporcionan evidencia de que el uso de anticonceptivos orales incrementa el riesgo de cáncer de cérvix invasivo.

CÁNCER DE TIROIDES

• La hormona hipofisaria estimulante del tiroides (TSH) es la principal hormona reguladora del crecimiento y función de la glándula tiroides.

• El exceso de TSH puede ser de importancia etiológica en el desarrollo del cáncer de tiroides.

• La supresión de la liberación de TSH mediante la administración de tiroxina es un tratamiento efectivo en el carcinoma tiroideo.

• Las hormonas sexuales tienen importancia en el desarrollo del Ca de tiroides.

• La actividad de la glándula está incrementada en el embarazo, ya que los estrógenos aumentan las concentraciones de globulina ligadora de tiroxina (TBG).

• El nivel de TBG en mujeres normales es de 10 a 20% superior que en varones.

• Durante el embarazo, un aumento del 50% en los niveles de TBG provoca aumento de TSH.

OSTEOSARCOMA

• En adolescentes se localiza con más frecuencia en las epífisis de los huesos largos, lugares de máximo crecimiento óseo.

• Casi siempre ocurre coincidiendo con el arranque del crecimiento de la adolescencia.

• El crecimiento del esqueleto resulta de una combinación de factores, pero la actividad hormonal es el estímulo primario.

Conclusiones

• El control de la obesidad en el cáncer de endometrio y cáncer de mama postmenopáusico tiene importancia.

• Información acerca de la relación entre dieta en la adolescencia y actividad física y el inicio de la pubertad y fisiología hormonal pueden ayudar en prevención del Ca de mama, ovario y endometrio en mujeres y a lo mejor en el Ca de próstata del varón.

• Prevención del cáncer de próstata mediante el uso de finasteride (inhibidor de 5-a reductasa).

• Quimioprevención hormonal del cáncer de ovario y endometrio a través del uso generalizado de anticonceptivos orales.

• Incremento del uso de terapia hormonal sustitutiva combinada para el Ca de endometrio.