Paroxysmal naumlchtliche Haumlmoglobinurie ndash

leicht zu uumlbersehen aber

lebensbedrohend Wolfgang Fuumlreder

Klinik fuumlr Innere Medizin I

Abteilung fuumlr Haumlmatologie amp Haumlmostaseologie

Medizinische Universitaumlt Wien

COI

Honorar fuumlr Vortraumlge und Advisory Board von Novartis und Alexion

Definition

Bei der PNH fehlen auf diversen Blutzellen Oberflaumlchenrezeptoren die mittels GPI auf der Membran verankert sind

Manche (CD55 CD59) sind an der Regulierung des Komlementsystems beteiligt

Das Fehlen dieser Rezeptoren fuumlhrt zur Zerstoumlrung der Erythrozyten durch das eigene Kompementsystem

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Komplementaktivierung

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

Komplementaktivierung Direkte Auswirkungen der fehlenden Komplementinhibitoren

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Haumlmolyse

NO-Depletion

Thrombozytenaktivierung-aggregation

Leukozytenaktivierung

C5b-9

C5b-9 C5a

Freies Haumlmoglobin

Als Folge einer Mutation fehlen PNH-Patienten Komplementinhibitoren Das fuumlhrt zu5

Haumlmolyse der Erythrozyten Erhoumlhtem freiem Haumlmoglobin Stickstoffmonoxid (NO)-Depletion Thrombozytenaktivierung-aggregation Endothelzell- und Leukozytenaktivierung

Die PNH ist eine haumlmolytische Anaumlmie

Das ist doch sicher nicht besonders gefaumlhrlich

Fallbericht I 22 jaumlhrige Patientin mit Panzytopenie Hb 91 PLT 32

WBC 21 Diagnose PNH 1984 (saure Haumlmolyse)

Keine spezifische Therapie moumlglich gelegentlich Aprednislon

Insult mit Hemiparese 1985

Budd Chiari Syndrom 2000

Lyse und Start OAK

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

COI

Honorar fuumlr Vortraumlge und Advisory Board von Novartis und Alexion

Definition

Bei der PNH fehlen auf diversen Blutzellen Oberflaumlchenrezeptoren die mittels GPI auf der Membran verankert sind

Manche (CD55 CD59) sind an der Regulierung des Komlementsystems beteiligt

Das Fehlen dieser Rezeptoren fuumlhrt zur Zerstoumlrung der Erythrozyten durch das eigene Kompementsystem

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Komplementaktivierung

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

Komplementaktivierung Direkte Auswirkungen der fehlenden Komplementinhibitoren

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Haumlmolyse

NO-Depletion

Thrombozytenaktivierung-aggregation

Leukozytenaktivierung

C5b-9

C5b-9 C5a

Freies Haumlmoglobin

Als Folge einer Mutation fehlen PNH-Patienten Komplementinhibitoren Das fuumlhrt zu5

Haumlmolyse der Erythrozyten Erhoumlhtem freiem Haumlmoglobin Stickstoffmonoxid (NO)-Depletion Thrombozytenaktivierung-aggregation Endothelzell- und Leukozytenaktivierung

Die PNH ist eine haumlmolytische Anaumlmie

Das ist doch sicher nicht besonders gefaumlhrlich

Fallbericht I 22 jaumlhrige Patientin mit Panzytopenie Hb 91 PLT 32

WBC 21 Diagnose PNH 1984 (saure Haumlmolyse)

Keine spezifische Therapie moumlglich gelegentlich Aprednislon

Insult mit Hemiparese 1985

Budd Chiari Syndrom 2000

Lyse und Start OAK

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Definition

Bei der PNH fehlen auf diversen Blutzellen Oberflaumlchenrezeptoren die mittels GPI auf der Membran verankert sind

Manche (CD55 CD59) sind an der Regulierung des Komlementsystems beteiligt

Das Fehlen dieser Rezeptoren fuumlhrt zur Zerstoumlrung der Erythrozyten durch das eigene Kompementsystem

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Komplementaktivierung

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

Komplementaktivierung Direkte Auswirkungen der fehlenden Komplementinhibitoren

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Haumlmolyse

NO-Depletion

Thrombozytenaktivierung-aggregation

Leukozytenaktivierung

C5b-9

C5b-9 C5a

Freies Haumlmoglobin

Als Folge einer Mutation fehlen PNH-Patienten Komplementinhibitoren Das fuumlhrt zu5

Haumlmolyse der Erythrozyten Erhoumlhtem freiem Haumlmoglobin Stickstoffmonoxid (NO)-Depletion Thrombozytenaktivierung-aggregation Endothelzell- und Leukozytenaktivierung

Die PNH ist eine haumlmolytische Anaumlmie

Das ist doch sicher nicht besonders gefaumlhrlich

Fallbericht I 22 jaumlhrige Patientin mit Panzytopenie Hb 91 PLT 32

WBC 21 Diagnose PNH 1984 (saure Haumlmolyse)

Keine spezifische Therapie moumlglich gelegentlich Aprednislon

Insult mit Hemiparese 1985

Budd Chiari Syndrom 2000

Lyse und Start OAK

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Komplementaktivierung

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

Komplementaktivierung Direkte Auswirkungen der fehlenden Komplementinhibitoren

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Haumlmolyse

NO-Depletion

Thrombozytenaktivierung-aggregation

Leukozytenaktivierung

C5b-9

C5b-9 C5a

Freies Haumlmoglobin

Als Folge einer Mutation fehlen PNH-Patienten Komplementinhibitoren Das fuumlhrt zu5

Haumlmolyse der Erythrozyten Erhoumlhtem freiem Haumlmoglobin Stickstoffmonoxid (NO)-Depletion Thrombozytenaktivierung-aggregation Endothelzell- und Leukozytenaktivierung

Die PNH ist eine haumlmolytische Anaumlmie

Das ist doch sicher nicht besonders gefaumlhrlich

Fallbericht I 22 jaumlhrige Patientin mit Panzytopenie Hb 91 PLT 32

WBC 21 Diagnose PNH 1984 (saure Haumlmolyse)

Keine spezifische Therapie moumlglich gelegentlich Aprednislon

Insult mit Hemiparese 1985

Budd Chiari Syndrom 2000

Lyse und Start OAK

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Das Fehlen von Komplementinhibitoren fuumlhrt zu intravaskulaumlrer Haumlmolyse1-5

Referenzen 1 Parker C et al International PNH Interest Group Blood 20051063699-3709 2 Brodsky R Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria In Hoffman R et al eds Hematology-Basic Principles and Practices 4th edition Philadelphia PA Elsevier Churchill Livingstone 2005419-427 3 Rother RP et al JAMA 20052931653ndash1662 4 Socieacute G et al Lancet 1996348573-577 5 Hill A et al Br J Haematol 2007137181-192

Komplementaktivierung Direkte Auswirkungen der fehlenden Komplementinhibitoren

C5a

C3

C3b

C3a iC3b

C5

Membran-angriffskomplex

C5b-9

Haumlmolyse

NO-Depletion

Thrombozytenaktivierung-aggregation

Leukozytenaktivierung

C5b-9

C5b-9 C5a

Freies Haumlmoglobin

Als Folge einer Mutation fehlen PNH-Patienten Komplementinhibitoren Das fuumlhrt zu5

Haumlmolyse der Erythrozyten Erhoumlhtem freiem Haumlmoglobin Stickstoffmonoxid (NO)-Depletion Thrombozytenaktivierung-aggregation Endothelzell- und Leukozytenaktivierung

Die PNH ist eine haumlmolytische Anaumlmie

Das ist doch sicher nicht besonders gefaumlhrlich

Fallbericht I 22 jaumlhrige Patientin mit Panzytopenie Hb 91 PLT 32

WBC 21 Diagnose PNH 1984 (saure Haumlmolyse)

Keine spezifische Therapie moumlglich gelegentlich Aprednislon

Insult mit Hemiparese 1985

Budd Chiari Syndrom 2000

Lyse und Start OAK

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Die PNH ist eine haumlmolytische Anaumlmie

Das ist doch sicher nicht besonders gefaumlhrlich

Fallbericht I 22 jaumlhrige Patientin mit Panzytopenie Hb 91 PLT 32

WBC 21 Diagnose PNH 1984 (saure Haumlmolyse)

Keine spezifische Therapie moumlglich gelegentlich Aprednislon

Insult mit Hemiparese 1985

Budd Chiari Syndrom 2000

Lyse und Start OAK

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht I 22 jaumlhrige Patientin mit Panzytopenie Hb 91 PLT 32

WBC 21 Diagnose PNH 1984 (saure Haumlmolyse)

Keine spezifische Therapie moumlglich gelegentlich Aprednislon

Insult mit Hemiparese 1985

Budd Chiari Syndrom 2000

Lyse und Start OAK

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht I

3 Monate spaumlter trotz schwerer Thrombopenie wieder Budd Chiari und Pfortaderthrombose mit massivem Aszites

Wieder Lyse kurzfristige Besserung

LTX erwogen

TIPS

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht I

Aber leider kein happy end

Die Patientin stirbt mit 38 Jahren

Obduktionsbefund Zusaumltzlich zu Lebervenen- und Pfortaderthrombose auch

Thrombosen in Vcava inf und Vmesenterica sup

Lunge zahlreiche thrombotische Verschluumlsse des venoumlsen Gefaumlszlige

Herz ebenfalls thrombotischer Verschluss zahlreicher venoumlser Gefaumlszlige

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

PNH Progressiv destruktiv und lebensbedrohlich

Diagnose ist oft um mehrere Jahre verzoumlgert(3)

Praumlvalenz(4) 1591000000

Medianes Alter bei Diagnose Anfang 30(5)

Fuumlhrende Todesursachen Thrombosen und Nierenversagen(67)

Years After Diagnosis

Patie

nts

Surv

ivin

g (

)

Actuarial Survival From the Time of Diagnosis in 80 Patients With PNH2

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Age- and Gender- Matched Controls

Patients With PNH

The expected survival of an age- and gender-matched control group is shown for comparison (Hillmen et al 1995)

1 Hillmen P et al N Engl J Med 19953331253-1258 2 de Latour RP et al Blood 200883099-3106 3 Dacie JV and Lewis SM Ser Haematol 197233-23 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Socie G et al Lancet 19969027573-577 6 Rother RP et al JAMA 20052931653-1662 7 Nishimura J et al Medicine 20043193-207

Bis zu 35 der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose(12)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Diagnostik

1 Wer soll getestet werden

2 Wie wird getestet

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Diagnose

Uumlblicherweise kommen die Patienten mit Anaumlmie (die entweder bei einer Routineblutabnahme oder wegen BelastungsdyspnoeMuumldigkeit diagnostiziert wurde)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Haumlmolytische Anaumlmie

Haumlmoglobin darr Retikulozyten uarr LDH uarr Haptoglobin darr Bilirubin uarr

rarr Coombs Test

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Coombs Test positiv

Autoimmunhaumlmolytische Anaumlmie rarr interessiert uns hier nicht weiterhellip

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Coombs Test negativ

Lange Liste mit zB Enzymmangel Sphaumlrozytose Malaria Mechanisch (Herzklappen Marathon) Haumlmolytisch uraumlmisches Syndrom Schlangenbiss ua

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

und

PNH

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Diagnostik

Wie wird die Diagnose gestellt

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Diagnostik

Leukozytentypisierung (Flow cytometry) mit peripherem Blut

Granulozyten und eine weitere Zelllinie sollten untersucht werden RBCs undoder Monozyten

Mehr als ein GPI-Protein sollte untersucht warden

Borowitz MJ et al Cytom B Clin Cytom 201078211-230

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Diagnose

Der Granulozytenklon repraumlsentiert besser die PNH- Klongroumlszlige als der Erythrozytenklon

Der Prozentsatz der PNH Erythrozyten kann durch Haumlmolyse und Transfusionen beeinflusst werden

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Diagnose

Die Haupthuumlrde bei der PNH Diagnostik ist an die PNH zu denken

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Aber nicht alle Patienten haben Anaumlmiesymptomatikhellip Und das Blutbild kann mitunter voumlllig normal sein

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht II

26 Jahre alte weibliche Patientin erlitt eine Beinvenenthrombose (Wade) nach einem Langstreckenflug

Hb 139 gdl Reti 768 Gl PLT 151 Gl WBC 427 Gl

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht II

LDH 512 Ul (normal lt250 Ul)

Patientin wurde mit LMWH behandelt

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht II

LDH blieb aber erhoumlht

Keine weiteren diagnostischen Massnahmen und die Antikoagulation wurde nach 3 Monaten beendet

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht II

LDH blieb weiterhin erhoumlht

Die Patientin (aber nicht der behandelnde Arzt) war ausreichend besorgt ein Jahr spaumlter unsere Abteilung aufzusuchen (Lymphomverdacht DrGoogle)

Haptoglobin erniedrigt und siehe obenhellip

Die LDH war bereits einige Jahre zuvor erhoumlht gewesenhellip

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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An PNH denken

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Venoumlse thromboembolische Ereignisse (VTE) sind bei PNH-Patienten 62-mal wahrscheinlicher als bei der Allgemeinbevoumllkerung(12)

Jeder Anstieg der PNH-Klongroumlszlige um 10 erhoumlht das Thromboserisiko um den Faktor 4(5)

D-Dimere Interleukin-6 und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT) werden als Marker zur Risikoeinschaumltzung fuumlr Thromboembolien bei PNH-Patienten verwendet(56)

82 aller Patienten hatten erhoumlhte D-Dimere und TAT(5)

Die Berechnung des relativen Risikos basiert auf einer Inzidenz von 11000 pro Jahr in der kaukasischen Allgemeinbevoumllkerung und der Inzidenz von 1051683 pro Jahr bei PNH-Patienten(12)

1 De Stefano V et al Haematologica 2002101095-1108 2 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 3 De Stefano V et al Semin Thromb Hemost 20068767-780 4 Hill A et al Blood 2006108985 5 Weitz IC Thromb Res 2010S106-S107 6 Helley D et al Haematologica 20104574-581

Thromboembolische Erkrankung Antithrombin-III-Mangel Protein-S-Mangel Protein-C-Mangel Prothrombin-Mutation Faktor-V-Leiden-Mutation

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (13)

002 ndash 016 003 ndash 013 020 ndash 040

20 ndash 29 48

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

5 ndash 8 5 ndash 8 5 ndash 8

2 2 ndash 4

Thromboembolische Erkrankung PNH

Praumlvalenz allgemeine Bevoumllkerung () (4)

00016

Relatives Risiko fuumlr VTE im Vergleich zur allgemeinen Bevoumllkerung (1)

62

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

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Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

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Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Lokalisationen

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Hepatic veinsDeep veins

CNS veinsPortal vein

Pulmonary embolismInferior vena cavaMesenteric veins

CNS sinusesSplenic vein

Renal veinSkin

CNS arteriesCoronary arteries

Hepatic arteryAorta

Mesenteric arteries

Ziakas et al Thromb Haemostasis 2007

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Lokalisation

Thrombosen bei PNH koumlnnen an jeder Lokalisation vorkommen

Haumlufige und typische Lokalisationen sind Intraabdominelle (insbesondere hepatale)

und Cerebrale Thrombosen

30

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Inzidenz der Thrombosen bei PNH Patienten 29-44 der PNH Patienten erleiden

(mindestens) eine Thromboembolie

In 19 der Patienten traten viscerale Thrombosen vor der eigentlichen Diagnosestellung PNH auf

Patienten mit einer Thrombose bei Diagnose haben lediglich eine 40 Uumlberlebensrate nach 4 Jahren

31

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Thromboembolische Ereignisse (TE) Haupttodesursache bei PNH(1) TE (venoumls oder arteriell) machen ca 40 bis 67

der PNH-bezogenen Todesfaumllle aus(1)

Schon das erste TE kann zum Tode fuumlhren(2)

Ein initiales TE erhoumlht das Mortalitaumltsrisiko um das 5- bis 10-fache(1)

Alle PNH-Patienten haben ein erhoumlhtes Risiko fuumlr TE ndash unabhaumlngig von

Groumlszlige des Klons(13)

Transfusionsbedarf(1)

Schweregrad der Anaumlmie(4)

Antikoagulationstherapie(1) oder Haumlmolyseaktivitaumlt(4)

1 Hillmen P et al Blood 20071104123-4128 2 White RH Circulation 200323 Suppl 1I4-I8 3 Hill A Richards SJ and Hillmen P Br J Haematol 20073181-192 4 Bessler M et al Blood 2007110840

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten

33

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die

34

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder

35

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

36

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

37

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Empfehlung fuumlr PNH - Diagnostik bei Thrombosepatienten Patienten mit spontanen Thrombosen die 1 jung sind oder 2 eine Thrombose an ungewoumlhnlicher Stelle

(intrabdominelle Venen cerebrale Venen Hautvenen) haben oder

3 Haumlmolysezeichen (LDH uarr Hapto darr Reti uarr) oder

4 Zytopenien aufweisen

38

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

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CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

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nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Wozu PNH ndash Diagnostik

Die Diagnose PNH hat im Gegensatz zum

Groszligteil der uumlblichen Thrombophiliediagnostik eine Konsequenz

Eculizumab Therapie

39

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht III

33 jaumlhriger Patient sucht den Urologen wegen dunkelbraunen Harns auf

Akutes Nierenversagen mit Kreatinin 34 mgdl

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Fallbericht III

LDH 3251 Ul Hb 54 gdl Reti 185 Gl Hapto lt12

Und so weiterhellip

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

64 der PNH-Patienten weisen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) auf

59 der Patienten mit geringem Transfusionsbedarf (0-1 Transfusionen pro Jahr) weisen eine CKD auf (n=22)

205

431354

0

10

20

30

40

50

CKD-Stadien 3-5 (n=40) CKD-Stadien 1-2 (n=84) Keine CKD (n=69)

Ant

eil d

er P

atie

nten

()

Hillmen P et al Am J Hematol 201085553-559

Nierenfunktion

Baseline Daten liegen von 193195 vor

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Chart1

Reported

Anteil der Patienten ()

205

431

354

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

CKD-Stadien 3-5 (n=40)
CKD-Stadien 1-2 (n=84)
Keine CKD (n=69)

Sheet1

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

	CKD-Stadien 3-5 (n=40)		CKD-Stadien 1-2 (n=84)		Keine CKD (n=69)
Reported		205		431		354

Symptome bei PNH

Fatigue Dyspnoe Dysphagia Kopfschmerzen Abdominale and thorakale Schmerzen Haumlmoglobinurie Erektile Dysfunktion

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Wer soll getestet werden

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Wer soll getestet werden

Coombs negative haumlmolytische Anaumlmie Thrombosepatienten (spontan jung

ungewoumlhnliche Lokalisation Haumlmolyse Zytopenie)

Bone marrow failure (AA hypoplastisches MDS)

Unerklaumlrte Bauchschmerzen Dysphagie

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Therapie

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation ist die einzig potentiell curative Therapie fuumlr die PNH hat allerdings betraumlchtliche Morbiditaumlt und Mortalitaumlt23

bull In einer Studie (n=23)2

ndash 50 chronic graft-versus-host disease (GVHD) 42 acute GVHD3

ndash 42 transplant-related mortality2

bull Stammzelltransplantatio hat auch einen gr0szligen eEinfliuss auf die Lebensqualitaumlt post-transplant45

1 Parker C et al Blood 20051063699-3709 2 Santaraone S et al Haematologica 201095983-988 3 de Latour PF et al EBMT 2009Abstract 316 4 Bieri S et al Bone Marrow Transplant 200842819-827 5 Fraser CJ et al Blood 20061082867-2873

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

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Thrombozytenaggregationshemmer

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Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Supportive care

Transfusionen Eisen Folsaumlure Vit B12 Steroide Koumlnnen vielleicht kurzfristig bei haumlmolytischer

Krise nuumltzlich sein Bringen aber keinen Langzeitnutzen und koumlnnen

wegen der Nerbenwirkungen gefaumlhrlich sein

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Prophylaktische Antikoagulation

Antikoagulation sollte ab einer Klongroumlszlige gt 50 1 (cut off willkuumlrlich) in Erwaumlgung gezogen werden

Als Sekundaumlrprophylaxe ist die Antikoagulation

nicht ausreichend 23

1 Hall et al Blood 2003102(10)3587 2 Cheng et al Leuk Res 2010 3 Emadi et al Am J Hematol 2009

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Antikoagulation

Orale Antikoagulation Cave Blutungsrisiko bei Thrombopenie

HIT bei PNH haumlufiger 1 2

Als Sekundaumlrprophylaxe ist Antikoagulation

nicht ausreichend 3 4

1 Huehn et al J Thromb Haemost 2003 2 Magnan et al Blood Cancer 2009 3 Cheng et al Leuk Res 2010 4 Emadi et al Am J Hematol

2009

54

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Budd Chiari

Bei 27 der PNH Patienten mit Budd Chiari Syndrom kam es trotz Antikoagulation zum Fortschreiten der Thrombose oder zum Auftreten weiterer Thrombosen1

Sofortige Gabe von Eculizumab senkt die Mortalitaumlt 2

55

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Thrombozytenaggregationshemmer

56

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Thrombozytenaggregationshemmer

Keine Daten fuumlr Thrombozytenaggregationshemmer

57

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Neue Antikoagulantien

58

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Neue Antikoagulantien

Keine Daten fuumlr neue orale Antikoagulantien

59

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Absetzen der Antikoagulation unter Eculizumab Bei 3 Patienten problemlos abgesetzt aber

Beobachtungszeitraum kurz 1

sbquoIt seems prudent to advise continued

anticoagulation in patients with prior thrombosis who are receiving eculizumab unless there are clear contraindications or until more evidence of the savety of stopping anticoagulation therapy is generatedlsquo2

1 Emadi et al Am J Hematol 2009 2 Hill et al Blood 2013

60

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab

Eculizumab ist ein anti C5 Antikoumlrper der die Komplement - mediierte Haumlmolyse hemmt

Sehr effektiv und gut vertraumlglich Fuumlhrt zu einer beinahe normalen

Lebenserwartung

Es heilt die Krankheit nicht Muss unbegrenzt alle 2 Wochen gegeben werden Ist unglaublich teuer

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Soliris Behandlung fuumlhrt zu einer signifikanten Verbesserung des Survivals bei PNH Patienten

Patients With PNH on Soliris Compared With Age- and Gender-Matched Controls1

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 0

93 45 43 12 153 Patients at risk

Age- and Gender-Matched Normal Population

Soliris-Treated PNH Population

Results from a 10-year multicenter observational cohort study1

bull 153 patients with PNH were treated with Soliris

bull Patients treated with Soliris demonstrated improved survival compared with patients with PNH receiving historical supportive care

bull Soliris treatment significantly reduced the number of TEs ndash 36 TEs were reported in

patients the year before Soliris treatment compared with 3 TEs in the most recent year on Soliris

ndash The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during Soliris treatment has not been established

Time (Years)

Hill A et al Presented at 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) December 8-11 2012 Atlanta GA Abstract 3472

Survival nach 10 Jahren ist aufgrund von Todesfaumlllen durch bone marrow failure (aber nicht Haumlmolyse oder Thrombose- bedingt) geringfuumlgig schlechter als bei der Kontrollgruppe

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

1 Soliris summary of product characteristics

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Eculizumab- wer soll behandelt werden

PNH Patienten mit erhoumlhter Krankheitsaktivitaumlt die durch eine erhoumlhte Haumlmolyse (LDH ge 15 times ONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist

Fatigue

Haumlmoglobinurie

Abdominelle Schmerzen

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Anaumlmie (Hamoglobin lt 100 gl)

Schwere unerwuumlnschte vaskulaumlre Ereignisse (einschlieszliglich Thrombosen)

Dysphagie oder

erektile Dysfunktion 1

Progrediente renale Insuffizienz 2

1 Soliris summary of product characteristics 2 Brodsky Blood 2009113(26)6522-6527

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Dosierung

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Wichtige Informationen zur Arzneimittelsicherheit(1)

Achtung Schwere Meningokokkeninfektion Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhoumlht Solirisreg die Anfaumllligkeit des Patienten

fuumlr Meningokokkeninfektionen (Sepsis Meningitis)

Impfen Sie daher Ihre Patienten mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Solirisreg (Auffrischungsimpfungen entsprechend der geltenden medizinischen Impfrichtlinien) Impfstoffe gegen die Serotypen A C Y W135 und B werden empfohlen Patienten die mit Soliris eher als 2 Wochen nach Meningokokkenimpfung behandelt werden mussen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten

Eine Impfung ist jedoch unter Umstaumlnden nicht ausreichend um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern

Es wurden Faumllle schwerwiegender oder toumldlich verlaufender Meningokokkeninfektionen berichtet Uumlberwachen Sie Ihre Patienten daher hinsichtlich Fruumlhzeichen einer Meningokokkeninfektion untersuchen Sie sie bei Infektionsverdacht sofort und leiten ggf eine Antibiotika-Therapie ein

Informieren Sie Ihre Patienten uumlber die Symptome moumlglicher schwerwiegender Infektionen und die dann einzuleitenden Schritte

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Impfungen bei PNH

Sind moumlglich koumlnnen aber zu einem haumlmolytischen Schub fuumlhren

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Soliris Nebenwirkungen Kopfschmerzen

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Durchbruchshaumlmolyse (breakthrough hemolysis)

Bei lt5 der mit Soliris behandelten Patienten treten die PNH Symptome gemeinsam mit LDH Spitzen 1-2 Tage vor der naumlchsten geplanten Dosis auf

Falls dies wiederholt auftritt sollte entweder das

Dosisintervall verkuumlrzt werden (moumlglich aber muumlhsam das fuumlhrt zur organisatorischen Schwierigkeiten) oder die Dosis erhoumlht werden

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Breakthrough hemolysis

Erhoumlhte Komplementaktivitaumlt (wie zB bei Infektionen Traumata) kann auch zu Durchbruchshaumlmolyse fuumlhren

Eine Dosissteigerung ist uumlblicherweise nicht erforderlich

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Persistentierende Haumlmolyse

Eculizumab blockiert die intravasculaumlre Haumlmolyse aber

Bei PNH Patienten unter Eculizumab kann weiterhin eine (im allgemeinen milde) extravasculaumlrer Haumlmolyse durch C3d Deposition auf den Erythrozyten auftreten

Das kann zur Persistenz einer milden Anaumlmie und erhoumlhten Reticulozytenzahlen fuumlhren

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Gleichzeitige Knochenmarkserkrankung

Behandlung nach Guidelines aber Eculizumab beeinflusst ein

Knochenmarksversagen naturgemaumlszlig nicht Falls also die Anaumlmie (teilweise) durch AA oder MDS bedingt ist wird sich die Anaumlmie auch unter Eculizumab nicht ausreichend bessern

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Fallbericht IV

18 jaumlhriger Patient mit aplastischer Anaumlmie Komplette Remission nach Therapie mit

ATGCSA (1989) Diagnose PNH 1994 Immer wieder haumlmolytische Schuumlbe mit

rotbraunem Harn und Fieber Akutes Nierenversagen Keine Thrombosen

82

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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An PNH denken

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Fallbericht IV

Keine spezifische Therapie moumlglich also Watch and worry Regelmaumlszligige Ery Konzentrate Antikoagulation wird vom Patienten

abgelehnt

Nach Jahren ist endlich eine wirksame Therapie erhaumlltlich

83

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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An PNH denken

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Fallbericht IV

Aber der Patient lehnt ab Weitere 5 Jahre keine wesentlichen Probleme Nierenfunktion stabil Keine Thrombosen Keine wesentliche Einschraumlnkungen

(Dysphagie Fatigue)

84

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Fallbericht IV

Der groszlige Knall 2014

Ploumltzlich massive abdominelle Beschwerden Aszites Absturz des Allgemeinzustandes

85

Fallbericht IV

Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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An PNH denken

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

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Im CT

Budd Chiari Pfortaderthrombose Massiver Aszites Splenomegalie

86

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

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Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

Zusammenfassung

An PNH denken

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

Zusammenfassung

An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Fallbericht IV Therapie

Eculizumab sofort NOTFALL

Meningokokkenimpfung gleich bis zum

Wirkungseintritt Antibiotika- Prophylaxe

Volle Antikoagulation

87

Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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An PNH denken

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

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Fallbericht IV

Uumlberlebt

88

Fallbericht IV

Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

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Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

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1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

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Uumlberlebt Aber knapphellip

Langsame Besserung

Bisher keine weiteren Thrombosen

89

PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

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Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

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SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

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lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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PNH und Schwangerschaft

90

PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

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PNH und Schwangerschaft 33 Schwangerschaften bei 24 Frauen (2

antikoaguliert) 2 TVT 1 oberflaumlchliche Phlebitis 1 PE mit Budd Chiari und 1 Budd Chiari 3 Frauen sind verstorben Post partum 1 intracranielle (trotz LMWH) und 1 Lebervenenthrombose (11 Frauen antikoaguliert)

91

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Brodsky et al Blood 2009 92

Schwangerschaft

Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

Und Eculizumab

Brodsky et al Blood 2009 93

SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

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lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

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1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

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Antikoagulation mit LMWH 1mgkg 2 x tgl (Kontrolle von anti- Xa und Thrombozytenzahl)

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Schwangere vor

Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

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Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

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Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

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Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

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SchwangerschaftStillzeit(1) Fachinformation Fuumlr Solirisreg liegen keine klinischen Daten fuumlr exponierte

Schwangere vor

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Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

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Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

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Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

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1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

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Solirisreg sollte einer Schwangeren nur dann verabreicht werden wenn dies zwingend erforderlich ist

Gebaumlrfaumlhige Frauen muumlssen waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate danach angemessene Empfaumlngnisverhuumltungsmethoden anwenden

Das Stillen sollte waumlhrend der Behandlung und bis zu 5 Monate nach der Behandlung unterbrochen werden

1 Solirisreg-Fachinformation (Eculizumab)

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

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Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

ausfuumlhrliche Besprechung mit der Patientin vor waumlhrend einer Schwangerschaft uumlber Nutzen Risiko

1 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Ist Schwangerschaft eine Indikation fuumlr Eculizumab

Zusammenfassung

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An PNH denken

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren

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An PNH denken LDH bestimmen und abklaumlren Bei PNH Verdacht einfach ein Mail schreiben wolfgangfueredermeduniwienacat

Schwangerschaft

7 Patientinnen haben Soliris waumlhrend verschiedener Phasen der Schwangerschaft erhalten davon 2 waumlhrend der gesamten Dauer Keine Thrombosen Ein elektiver Abbruch 6 Kinder gesund 1

Weitere Case Reports Eculizumab ab der 30 SSW komplikationslos erhalten 2

Schwangerschaft unter Eculizumab Mutter und Kind gesund 3-5

75 Schwangerschaften bei 61 Frauen Keine muumltterlichen und 3 fetale Todesfaumllle 88 erhielten LMWH Zwei thrombotische Ereignisse in der postpartalen Phase 7

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50 2 Danilov et al Leuk Res 2009 Jun33(6)e4-5 3 Marasca R et al Br J Haematol 2010 Sep150(6)707-8 4 Vekemans MC etal Blood Coagul Fibrinolysis 2015 Feb 13 [Epub ahead of print] 5 Patriquin C et al Clin Case Rep 2015 Feb3(2)88-91 6 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 Apr220(4)452-9 7 Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

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Komplementblockade bei Neugeborenen von Muumlttern die Eculizumab erhalten haben

Eculizumab war bei einem Teil der Nabelschnurblutproben (24 Proben 1 und 722 2 Proben) nachweisbar

Eculizumabspiegel sind wahrscheinlich nicht hoch genug um das Komplementsystem des Kindes zu blockieren3

Eculizumab scheint nicht in die Muttermilch uumlberzugehen 12

1 Kelly R et al Br J Haematol 2010 May149(3)446-50

2 2Kelly et al N Engl J Med 20153731032-9

3 3 Hallstensen RF et al Immunobiology 2015 220 452-9

96

lsquoEculizumab provided benefit for women with PNH during pregnancy as evidenced by a high rate of fetal survival and a low rate of maternal complicationslsquo 1

Aber randomisierte Studien fehlen und sind auch nicht durchfuumlhrbar

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