PATENT: A POWERFUL INDICATOR TO

MEASURE DRUG INNOVATION

專利：測量藥物創新的有力工具AN EXAMPLE ON ANTI-ALZHEIMER’S DRUGS

以抗老年癡呆藥物為例

Yuanjia Hu, Hao Hu & Yitao Wang State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Institute of Chinese Medical Sciences, University of Macau

Hong Kong, September 11, 2014

介紹

專利與專利引用 世界上 90%-95% 的研發創新能夠體現在專利文獻當中。 [Liu CY, 2008] 專利引用意味著創新建立在現行技術的基礎上。 [Mogee ME, 1998] 專利引用是展現技術的流動的有力工具，反映了技術間的内在關係及

演進概況。 [Jaffe AB, 1999][Sorenson O, 2006] 專利的被引用次數能夠從某種程度上反映專利價值的大小。 [Harhoff D, 2003][Reitzig M, 2004]

2

介紹

專利引用網絡分析 專利在相互引用中的關係與人際關係一樣，也具有社會網絡的特徵。

這說明採用 SNA 方法對專利引用進行分析理論上完全可行，並且具有重要應用價值。

[Wang Y, 2008]

SNA 是在科技管理研究領域內的一種新的方法，能實現技術流動可視化、全面呈現個體間的技術互動關係及觀察網絡結構的演變。

專利引用網絡分析已被成功應用於多個領域的研究，且研究意義各不相同。它可用於確定領域內的核心技術集群，在新技術的預測上也具有一定的應用價值。

[Li X, 2007][Chang SB, 2009][Érdi P, 2013][Choe H, 2013]

3

介紹

專利引用網絡分析的個案研究1. 通過專利引用網絡，描繪了治療阿爾兹海默病药物的技术流动；

2. 定义、分析能提供多元化信息的专利技术集群；

3. 為政府相關部門的政策制定者提供施政參考，为投资方、研究学者提供相关参考。

4

介紹

阿爾滋海默病

世界上最嚴重的疾病之一，是當今世界一大頑疾

發病率急劇地增加

複雜的發病機制

目前還沒有合適的預防與治療方法

三千五百萬患者

每 68 秒就有一位美國人患此病

5

介紹

阿尔兹海默病的发病机制与相关治疗 膽堿能假說 [Guo YS, 2008][Sun L, 2010]

ChEI ； Cholinergic receptor modulators ； 5-HT

β- 澱粉樣蛋白假說 [Walsh DM, 2002; 2007]

Aβ vaccine; Aβ antibody; Anti-inflammatory drug; PPARγ agonist

Tau 蛋白假說 [Mangialasche F, 2010][Goedert M, 2006]

GSK-3 inhibitor; Methylthioninium chloride

其他

NMDA antagonist; NGF; calcium antagonists

6

介紹

上市藥物作用機制 通用名 平均專利授權年

( 標準差 )專利權人與國家

膽堿酯酶抑制劑

塔克林 1988 (±2) Summers.W.K-USSanofi-France

多奈哌齊 2000 (±7) Eisai-Japan

加蘭他敏 1999 (±8) Johnson & Johnson-USSynaptech-US

卡巴拉汀 1998 (±5) Novartis-SwitzerlandHebrew University of Jerusalem-Israel

NMDA 受體拮抗劑

美金剛 2000 (±6) Children's Medical Center Corporation-

USMerz-GermanyForest-US

* Data source: IMS Health; USPTO

7

介紹

市場需要的增加 大量的研究方案

專利間相互關係

方案中涉及的專利

專利引用

技術流動

技術演變過程

?

社會網絡分析

技術集群

未來的抗 AD 藥物

概念框架圖

8

介紹

商業應用 一份報告指出基於專利引用網絡

的專利分析，能提供在治療 AD

這領域中的主要專利、作用機制、發明者與所屬公司的信息，并指明了該領域的發展方向。

[Ambercite®]

9

該方法有著巨大的商業潛力 . AmberScope 是 Ambercite 在 2010年發佈的 NPA 技術商業化的產品之一。

10

介紹

對比這份商業報告，我們的研究有如下的改進：

著眼于抗阿爾滋海默病藥物領域的技術流動與發展；

從 IMS Health 數據庫中收集了 AD 治療藥物的相關專利，這也使我

們的研究對象更加明確；

把藥理細分爲： β- 澱粉蛋白理論、膽堿能理論。 Tau 蛋白理論和其

他。

11

介紹

12

數據與方法

(N7D / US)

329 個美國專利

專利引用網絡 &機構引用網絡

IMS R&D 焦點

INPADOC

USPTO

R&D 方案 (1977-2011)

全球的專利

機制 所在階段

專利授權年專利持有人

專利引用

描述性分析 描述性分析

Gephi

專利家族

13

Patent counts: Aβ theory: 115

Cholinergic theory: 116

Tau theory: 10

Others: 88

1. 專利樣本的作用機制分佈13

專利分佈

Cholin

ergi

c re

cept

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odul

ator

Vaccine

Cholin

este

rase

inhi

bito

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Anti-i

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Nerve

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Calcium

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Other

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10

20

30

40

50

60

70

80

Reduce Aβ production/promote Aβ clearance Neurotransmitter/receptor/signaling dysfunction

Reduce tau aggregation or phosphorylation Others

作用機制

專利

數量

14

Elan

Pfize

r

Targ

acep

t

Merck

& C

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5

10

15

20

25

30

35

40

Reduce Aβ production/promote Aβ clearance Neurotransmitter/receptor/signaling dysfunction

Reduce tau aggregation or phosphorylation Others

專利權人

專利

數量

2. 專利樣本的專利權人分佈14

專利分佈

15

Discovery Preclinical Phase I Phase II Phase III Suspended Discontinued Marketed0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Reduce Aβ production/promote Aβ clearance Neurotransmitter/receptor/signaling dysfunctionReduce tau aggregation or phosphorylation Others

研發階段

專利

數量

3. 專利樣本所屬項目的研發階段分佈15

專利分佈

16

1978

-198

0

1981

-198

3

1984

-198

6

1987

-198

9

1990

-199

2

1993

-199

5

1996

-199

8

1999

-200

1

2002

-200

4

2005

-200

7

2008

-201

0

2011

-201

30%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0

10

20

30

40

50

60

othersReduce tau aggregation or phosphory-lationNeurotransmitter/receptor/signaling dysfunctionReduce Aβ production/promote Aβ clearance Total Patent Counts

專利授權時間

各理

論假

說構

成比

Pate

nt

Counts

4. 專利樣本的授權時間分佈16

專利分佈

17

研究結果 专利的分布具有不对称性；

Aβ 假說和膽堿能理論各占了總專利數目的三分之一， 這與 tau 蛋白理論具有較大的差異；

專利權人可以大致分爲技術分散型與技術集中型；

在抗 AD 藥物的發展領域中， Aβ 假説處在越來越重要的地位上。

17

專利分佈

18

網絡概況 329 項專利 ( 點 )

771內部引用對 (邊 )

網絡的平均節點度爲 2.343

該網絡度的分佈服從冪次定律（ Power law ） ，屬於無尺度網絡（ Scale-free network ）冪指數 γ 為 1.249(Pearson 相關係數 r 為 -0.856 （ P<0.01 ） )

整體網絡呈現出高度分散的特點，處在同一集群中的專利所對應的作用機制大都相同或相近。

18

專利引用網絡

19

集群編號 節點

數

邊

數

平均度 網絡

密度

作用機制 研發階段 專利平均授

權年 (標準

差 )

最大技術輸入方

（點入度占比 Si）

最大技術輸出方

（點出度占比 So）

Cluster1 51 443 8.69 0.35 vaccine & monoclonal antibody

Preclinical; Phase II; III

2008 (±3) J&J（ 44.92%） Elan（ 92.55%）

Cluster2 29 86 3.00 0.21 cholinergic receptor modulators

Preclinical; Phase I; II

2006 (±5) Targacept (96.51%) Targacept (98.83%)

Cluster3 23 36 1.56 0.14 cholinergic receptor modulators & multi-target-directed

Discontinued; Preclinical; Phase I

1994 (±3) Novo Nordisk A/S (47.22%) Novo Nordisk A/S (66.67%)

Cluster4 15 55 3.67 0.52 nerve growth factor / neurotrophic factor

Discontinued; Preclinical

2001 (±6) GPI Nil Holdings (50.91%) Vertex Pharmaceuticals (56.36%)

Cluster5 11 16 1.46 0.29 PPAR gamma receptor modulators

Phase III 1997 (±4) GlaxoSmithKline (100%) GlaxoSmithKline (100%)

Cluster6 10 10 1.00 0.22 anti-inflammatory Suspended 1998 (±2) Merck Frosst Canada (80%) Merck Frosst Canada (80%)

Cluster7 9 21 2.33 0.58 multi-target-directed& cholinesterase inhibitor

Preclinical; Phase III

2002 (±7) Department of Health and Human Services (38.10%) & Raptor (38.10%)

Department of Health and Human Services (85.71%)

Cluster8 9 14 1.56 0.39 cholinergic receptor modulators & cholinesterase inhibitor

Discontinued; Marketed

1998 (±4) Merck & Co (92.86%) Eisai (71.43%)

Cluster9 8 16 2.00 0.57 others (gene technologies) Discovery 2000 (±3) The Scripps Research Institute (100%)

The Scripps Research Institute (81.25%)

Cluster10 8 14 1.75 0.50 antiprogestogen Phase II 1986 (±3) Sanofi-Aventis (100%) Sanofi-Aventis (100%)

Cluster11 6 8 1.33 0.53 5HT receptor modulators Phase I 2010 (±2) Theravance (100%) Theravance (100%)

Cluster12 5 6 1.20 0.60 cholinesterase inhibitor Discontinued 1994 (±4) Bristol-Myers Squibb (100%)

Bristol-Myers Squibb (100%)

Cluster13 5 5 1.00 0.50 5HT receptor modulators Suspended 2006 (±3) Pfizer (100%) Pfizer (100%)

19

專利引用網絡

20

36 個節點

69 條加權重的邊( 大部分爲自我引用 )

平均節點度 : 1.917

節點的位置

技術的流動

20

機構引用網絡

21

前十五位的技術流排名 技術輸出機構 技術輸入機構 引用頻次1 Elan J&J 208

2 Elan Elan 179

3 Elan Pfizer 125

4 Targacept Targacept 83

5 Elan University of California 56

6 Pfizer Pfizer 20

7 US Health & Human Services Dept. US Health & Human Services Dept. 20

8 Vertex GPI 18

9 Pfizer J&J 16

10 NovoNordisk A/S NovoNordisk A/S 16

11 GSK GSK 16

12 Sanofi-aventis Sanofi-aventis 14

13 S Health & Human Services Dept. Raptor 14

14 Scripps Scripps 13

15 Merck & Co Merck & Co 11

21

機構引用網絡

22

阿爾茲海默癥藥物研發機構專利引用情況分類專利權人 總度數 引用占比 被引用占比 自我引用占比 類型Sanofi-aventis 31 0.18 0.00 0.82 ClosedNovoNordisk A/S 41 0.04 0.32 0.64 ClosedTargacept 168 0.00 0.02 0.98 ClosedTheravance 16 0.00 0.00 1.00 ClosedBristol-MyersSquibb 12 0.00 0.00 1.00 ClosedGSK 32 0.00 0.00 1.00 ClosedScripps 29 0.19 0.00 0.81 ClosedLilly 30 0.35 0.50 0.15 BalancedMerck & Co 36 0.40 0.16 0.44 BalancedUS Health & Human Services Dept. 65 0.13 0.42 0.44 BalancedEisai 26 0.32 0.64 0.04 OutputtingVertex 31 0.00 1.00 0.00 OutputtingElan 766 0.03 0.66 0.30 OutputtingUniversity of Washington 16 0.07 0.87 0.07 OutputtingPfizer 201 0.73 0.16 0.11 InputtingJ&J 253 0.96 0.03 0.02 InputtingGliaMed 20 0.95 0.00 0.05 InputtingGPI 44 0.57 0.24 0.19 InputtingRaptor 30 0.56 0.24 0.20 InputtingUniversity of California 76 0.86 0.04 0.10 Inputting

22

機構引用網絡

23

新技術

Tau

β- 澱粉酶

膽堿能

1. 技術分佈

原生型

重組型( 基於技術流動 )

多靶點導向ChEI ～ ChEINMDA ～ ChEIChEI ～ anti-Aβ

23

討論

24

2. 不同假説的發展 膽堿能假説 － 發展成熟 － 開始衰退 － 上市藥 Aβ 假説 － 成長階段 － 巨大的潛能 － Ⅱ , Ⅲ期臨床 Tau 蛋白假説

－ 重要的地位 － 發展較慢 － 成本較高

24

討論

25

3. 基於專利權人的分析

技術集中型技術分散型

Closed

資本

技術

技術輸入 技術輸出

• 專利自引• 在某領域內形成獨有的技術體系

25

討論

26

4. 建議 政府應加強對 AD 預防與治療的注重在并政策上鼓勵與扶持 AD 藥物

研發工作

研究者應該明確其研發藥物有更加穩定的臨床結果，一些新的理論也值得研究者去關注，此外，成熟的技術應該及時地受到專利的保護

對於投資者來説，擁有巨大的潛能并受到成熟的專利保護的技術，是值得投資的。專注于單一技術的公司，則需要接受投資來實現它們的產品市場化。

討論

27

導航地圖

知識定位系統

討論

GPS

28

出版

Xu Jiachen, et al. Research and development of anti-Alzheimer’s drugs: an analysis based on technology flows measured by patent citations. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2014. [doi:10.1517/13543776.2014.915943].

致謝我們對來自香港理工大學的韓怡凡教授和 Marvin Mak 先生表示衷心的感謝，他們的寶貴意見爲我們的工作帶來的極大的幫助。