5/20/2018 Patho DRA

1/8

Pathogenesis

Hubungan antara infeksi Streptokokus hemolitikus grup A dengan

terjadinya demam rematik telah lama diketahui. Sejak kuliah Ceadles Harveian 100

tahun yang lalu, dokter mencatat bahwa faringitis sering ada pada kurang lebih

seminggu sebelum onset demam rematik. Kultur tenggorok dengan hasil

Streptokokus hemolitikus grup A, tapi masih tidak diterima secara umum sampai

kurang lebih 45 tahun yang lalu, Streptokokus hemolitikus grup A mendahului

serangan demam rematik, sebagai bukti, terdapat peningkatan level antibodi

streptokokus (Antistreptolisin O) pada pemeriksaan serologi anak dengan demam

rematik akut. Demam rematik adalah respon autoimun tipe lambat terhadap faringitis

yang disebabkan oleh streptokokus grup A (Keane, 2006; WHO, 2004).

Manifestasi klinis dan keparahan penyakit tegantung pada kerentanan genetik

host, virulensi organisme yang menginfeksi, dan lingkungan yang tepat. Walaupun

streptokokus dari serogrup B, C, G, dan F dapat menyebabkan faringitis dan memicu

respon imun, tapi tidak berhubungan dengan etiologi demam rematik atau penyakit

jantung rematik. Sekuele non supuratif, seperti demam rematik dan penyakit jantung,

hanya ditemukan setelah infeksi saluran nafas atas oleh streptokokus grup A.

Glomerulonefritis post-streptokokus dapat terjadi setelah infeksi pada tenggorok atau

kulit oleh strain nefritogenik streptokokus grup A (WHO, 2004).

Respon imun tipe lambat, humoral dan selular, terhadap infeksi tenggorok

oleh streptokokus berperan pada infeksi ini. Autoimunitas terhadap jaringan host

5/20/2018 Patho DRA

2/8

memegang peranan penting pada pathogenesis dan progresifitas penyakit. Mimikri

molecular antara antigen streptokokus dengan beberapa jaringan manusia, seperti

katup jantung dan myosin, kartilago dan synovial, dan protein serebral sudah

diajukan dan dibuktikan menjadi mekanisme dasar yang memicu autoimunitas

(Anderson, 2002).

Konsep umum pathogenesis demam rematik akut adalah demam rematik akut

disebabkan oleh infeksi Streptokokus hemolitikus grup A pada host yang rentan,

yang mengarahkan kepada respon autoimun terhadap epitope pada organisme yang

bereaksi silang dengan epitope yang mirip pada jaringan manusia (pada sendi,

jantung, otak, dan kulit). Karakteristik organisme (factor rematogenisitas), tempat

infeksi, factor host (kerentanan genetic), dan respon imun diidentifikasi sebagai

faktor mayor pada perkembangan demam rematik akut (marc, 2011; allen, 2001).

a. Faktor organisme

Struktur streptokokus

Demam rematik akut disebabkan oleh infeksi Streptokokus

hemolitikus grup A, juga disebut sebagai streptokokus pyogens yang

umumnya mempunyai kemampuan untuk memproduksi toksin yang dapat

melisis sel darah merah (marc, 2011).

Dinding sel Streptokokus grup A menunjukkan karakteristik bakteri

gram positif. Sel bakteri terdiri dari sitoplasma yang dikelilingi oleh 3 lapis

membrane yang dibentuk oleh kebanyakan lipoprotein. Yang terluar, dinding

sel terdiri dari tiga komponen struktur. Komponen dasar adalah petidoglikan.

5/20/2018 Patho DRA

3/8

Membran sitoplasma dikelilingi oleh lapisan peptidoglycan tebal yang

berperan sebagai rangka luar. Komponen ke dua adalah polisakarida atau

karbohidrat grup spesifik. berupa Rhamnose-N-Acetyl-Glucosamine dimer

yang dapat bereaksi silang dengan glikosida pada katup jantung. Komponen

ke tiga berupa mosaik protein, yaitu protein M, R, dan T. Yang terpenting

adalah protein M. protein (Marc, 2011; Allen, 2001).

Dinding sel dikelilingi oleh suatu kapsul asam hyaluronic. Karena

struktur molekuler sangat mirip dengan asam hyaluronic manusia, hal ini

memberikan perlindungan tambahan terhadap serangan imunitas. Membrane

sitoplasma dibentuk dari antigen lipoprotein yang dapat bereaksi silang

dengan membran dasar glomerulus dan antigen sarkolema (Marc, 2011; Allen,

2001).

Protein-M streptokokus

Protein M menggambarkan virulensi bakteri. Protein M yang

mempunyai variasi pada strukturnya. Hal ini menyebabkan streptokokus grup

A dibedakan menjadi lebih dari 130 serotipe M. Protein M juga berperan pada

pathogenesis infeksi streptokokus dengan tipe M berbeda berhubungan

dengan manifestasi penyakit yang berbeda. Protein M juga memberikan

perlindungan dari imunitas dengan menghambat aktivasi komplemen dan

fagositosis (Marc, 2011).

Protein M streptokokus meluas dari permukaan sel streptokokus,

dibentuk oleh dua rantai polipeptida sebagai suatu alpha-helical coiled coil

dimer dan berbagi struktur homolog dengan myosin kardiak dan molekul

5/20/2018 Patho DRA

4/8

alpha-helical coiled coil lain, seperti tropomiosin, keratin, dan laminin. Hal

ini menunjukkan bahwa homologi tersebut berperan pada penemuan patologis

pada karditis rematik akut (WHO, 2004)

Observasi bahwa infeksi dengan beberapa strain Streptokokus grup A

mengarahkan pada perkembangan demam rematik akut, menunjukkan suatu

konsep rematogenisitas. Strain rematogenik secara primer menyerang

tenggorok dan bukan kulit. Banyak protein M dapat diekstraksi dari strain

rematogenik yang membantu untuk identifikasi. (Marc, Anderson)

Streptokokus diklasifikasikan menjadi 2, yaitu kelas I dan II,

berdasarkan reaksi protein M dengan antibodi monoclonal. Strain

rematogenik yang mempunyai protein M dengan epitope reaktif disebut

protein M kelas I. Protein M kelas I sebagian besar tidak memproduksi factor

opasitas serum dan berhubungan dengan demam rematik setelah faringitis.

Protein M strain non-rematogenik dengan epitope non reaktif disebut protein

M kelas II yang dapat menghasilkan factor opasitas, mengikat fibronektin, dan

biasanya berhubungan dengan glomerulonephritis. Banyak penelitian

melaporkan hubungan demam rematik dengan tipe M dari Streptokokus grup

A, seperti tipe 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27, dan 29. Sedangkan tipe 2, 49, 57,

59, 60, dan 61, sebagai contoh, berhubungan dengan pioderma dan

glomerulonephritis akut (Marc, Anderson, who).

Streptokokus menghasilkan banyak produk ekstraseluler termasuk

toksin eritrogenik, streptolisin O, streptolisin S, streptokinase,

diphosphopyridine nucleotidase, dan dioxyribonuclease. Streptolisin O

5/20/2018 Patho DRA

5/8

menimbulkan respon imun, antistreptolisin O (ASO) yang menjadi dasar

antibodi assay. Antigenisitas dari streptolisin O dihambat oleh lipid pada kulit,

hal ini menyebabkan infeksi streptokokus di kulit tidak berhubungan dengan

demam rematik. Streptokokus mempunyai banyak antigen yang mirip dengan

jaringan manusia dan dapat bereaksi silang dengan sendi, jantung

(miokardium, jaringan katup jantung), kulit, ginjal, dan otak (Marc, 2011).

b. Faktor host

Terdapat prevalensi tinggi faringitis streptokokus tapi hanya sebagian

kecil yang berkembang menjadi demam rematik akut, sekitar 3-6% kasus.

Karena presentasi yang kecil ini, maka presisposisi genetic pada individu

memainkan peranan penting pada pathogenesis penyakit. Pada abad ke-19

disarankan bahwa demam rematik akut dan penyakit jantung rematik adalah

penyakit herediter, mungkin dengan transmisi secara autosomal resesif.

Teknik imunologi molekuler telah mengidentifikasi suatu hubungan antara

allel major histocompatibility complex. Class II human leucocyte antigen

molecules (HLA kelas II) ini diekspresikan pada permukaan antigen

presenting cells, seperti makrofag, sel dendritic dan sel B. Bersama dengan

antigen peptida memicu aktifasi limfosit T (marc, Anderson)

Studi terbaru tentang basis genetic untuk kerentanan terhadap demam

rematik memberikan bukti tambahan terhadap konsep ini. Pemeriksaan

limfosit host mengungkapkan keberadaan alloantigen sel B spesifik. Pada

99% pasien demam rematik dan 14% control. Kerentanan genetic terhadap

demam rematik juga didukung oleh hubungan penyakit dengan antigen HLA.

5/20/2018 Patho DRA

6/8

Gen HLA kelas II terletak pada kromosom 6 dan sering berhubungan dengan

kerentanan terhadap penyakit autoimun. Molekul HLA kelas II memainkan

peranan penting pada presentasi antigen kepada reseptor sel T (TCR) dan

memicu respon imun seluler dan humoral. Beberpa studi memperlihatkan

insiden tinggi yang signifikan dari HLA kelas II pada pasien dengan demam

rematik. Penemuan ini menguatkan konsep predisposisi genetic pada penyakit

ini (Allen, who)

c. Interaksi antara host dan pathogen

Infeksi streptokokus dimulai dengan berikatannya ligand permukaan

bakteri ke reseptor spesifik pada sel host dan melibatkan proses spesifik

penempelan, kolonisasi, dan invasi. Penempelan tersebut merupakan hal

penting pada kolonisasi dan diinisiasi oleh fibronektin dan oleh protein

pengikat fibronektin streptokokus. Asam lipoteikoik streptokokus dan protein-

M juga berperan penting pada penempelan bakteri. Respon host terhadap

infeksi streptokokus melibatkan produksi antibodi spesifik, opsonisasi, dan

fagositosis. (WHO, 2004).

Sudah diketahui bahwa molekul mimikri antara beberapa antigen yang

dipresentasikan pada permukaan streptokokus grup A dan jaringan individu

spesifik memicu respon autoimun yang menyebabkan demam rematik akut.

Kemiripan struktur antara protein M streptokokus dan myosin adalah kunci

untuk perkembangan karditis akut. Lesi pada katup dipicu oleh reaksi imun

terhadap protein host seperti laminin, suatu helical-coiled-coil molecule,

pada subendotel katup. Respon imun seluler dan humoral berperan pada

5/20/2018 Patho DRA

7/8

respon host terhadap protein sendiri yang mirip dengan streptokokus

(Anderson)

d.

Respon imun

Demam rematik diketahui sebagai penyakit dimana terdapat mimikri

molecular antara agen asing (streptokokus grup A) dan jaringan host (seperti

jantung dan otak). Mimikri molekuler didefinisikan sebagai berbagi epitope

antara antigen host dan bakteri streptokokus. Terhadap antibodi, terdapat tiga

mimikri yang telah digambarkan, berbagi dalam hal (1) urutan asam amino

yang identic, (2) homologus tapi urutan asam amino tidak identic, dan (3)

epitope pada molekul berlainan seperti peptide dan karbohidrat atau antara

DNA dan peptide, dll (Guilherme, 2006).

Komponen streptokokus seperti membrane streptokokus, glikoprotein

kelompok spesifik, dan komponen karbohidrat menginduksi respon imun

humoral dan seluler yeng bereaksi silang dengan jaringan host. Deteksi

antibodi terhadap antigen streptokokus yang mirip dengan jaringan host

menunjukkan bahwa imunitas humoral memainkan peran mayor pada

pathogenesis demam rematik akut. Bukti menunjukkan bahwa kerusakan

primer mungkin dimediasi oleh imunitas seluler dan antibodi dihasilkan pada

respon terhadap antigen yang dilepaskan dari jaringan yang rusak (Marc)

Studi imunopatologis jaringan jantung menunjukkan infiltrate katup

jantung berisi limfosit T dan badan Aschoff, yang menjadi karakteristik lesi

jantung pada demam rematik dan diperoleh dari turunan makrofag. Sel T dan

5/20/2018 Patho DRA

8/8

makrofag sebagai respon imun seluler. Sel B, yang berhubungan dengan

imunitas humoral, jarang ditemukan (marc).

Imunitas seluler juga didukung oleh terdeteksinya peningkatan level

beberapa marker aktivasi imun seluler seperti sirkulasi limfosit CD4+,

interleukin (IL)-1, dan IL 2, IL-2 reseptor positif sel T, reseptor tumor

necrosis factor (TNF)-, leucocyte migration inhibition, natural killer (NK)

cell cytotoxicity, mononuclear cell cytotoxicity, T-cell responsiveness to

streptococcal antigens, neopterin, dan oksigen radikal bebas oleh fagosit

(marc).

Reaksi silang antigen streptokokus dipresentasikan untuk T helper

(Th) oleh antigen presenting cell pada hubungan dengan antigen MHC kelas

II. Presentasi abnormal antigen ini mengarahkan pada aktivasi dan proliferasi

Th yang tidak terkendali, yang mungkin dimediasi oleh IL-2. Ini mengarahkan

pada pelepasan limfokin, aktivasi makrofag, dan netrofil. Sebagai hasil, terjadi

eradikasi streptokokus dan kerusakan jaringan host sebagai reaksi silang.

Antigen dilepaskan dari jaringan host menginduksi respon antibody yang

menyebabkan kerusakan lebih lanjut atau sebagai marker kerusakan jaringan

(Marc).