Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/5244

PPaattooggeenneezzaa zzaappaalleenniiaa mmaałłyycchh nnaacczzyyńńkkrrwwiioonnoośśnnyycchh sskkóórryyPPaatthhooggeenneessiiss ooff ccuuttaanneeoouuss ssmmaallll--vveesssseell vvaassccuulliittiiss((CCSSVVVV))

ANETA SZCZERKOWSKA-DOBOSZ, JADWIGA ROSZKIEWICZ, MAGDALENA LANGE,ELŻBIETA JASIEL-WALIKOWSKA

Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej w Gdańsku, kierownik Katedry i Kliniki prof. dr hab. med. Jadwiga Roszkiewicz

AbstractThe term cutaneous small-vessel vasculitis (CSVV) inc-

ludes heterogenous diseases characterized by different cu-taneous haemorrhagic lesions and a different grade of sys-temic manifestations. Etiologic factors involve infections,drugs, chemicals, food allergens, chronic diseases and ma-lignant neolasms. No cause is identified in more than 50%of patients. Pathogenesis of CSVV is connected with immu-ne complexes, which under some circumstances may preci-pitate in tissues, causing typical for CSVV leukocytoclasticvasculitis. Lymphomonocytic infiltration due to secondarycell mediated immune response is characteristic for the la-te phase of the disease. Other immunological mechanismsinvolved in vasculitis pathogenesis include endothelial, cy-tokines, neurotransmiters and fibrynolysis disturbances. Re-cent studies have indicated γ/δ T lymphocytes and heat shockproteins to be involved in pathogenesis of CSVV with infec-tive etiology.

This article reviews the up-to-date data on pathogene-sis of CSVV.

Key words: cutaneous small – vessel vasculitis, heat shockproteins, cytokines, fibrynolysis, γ/δ T lymphocytes, neuropep-tides, antiphospholipid antibodies, endothelium.

StreszczenieTermin zapalenie ma³ych naczyñ krwionoœnych skóry

(CSVV) odnosi siê do grupy schorzeñ charakteryzuj¹cychsiê wystêpowaniem ró¿norodnych zmian krwotocznych naskórze i wyra¿onymi w ró¿nym stopniu objawami ze stronyinnych narz¹dów. Etiologia schorzenia jest z³o¿ona; wœródczynników wywo³uj¹cych wymienia siê infekcje, leki, niektó-re pokarmy, œrodki chemiczne, choroby przewlek³e i nowo-tworowe. U ponad po³owy chorych zapalenie naczyñ ma t³oidiopatyczne. Patogeneza CSVV jest zwi¹zana z mechani-zmem uwarunkowanym odk³adaniem w tkankach w okreœlo-nych warunkach kompleksów immunologicznych, wywo³u-j¹cych charakterystyczne dla wczesnych faz choroby leuko-cytoklastyczne zapalenie naczyñ. PóŸn¹ fazê schorzeniacharakteryzuje limfomonocytarny naciek, zwi¹zany z komór-kowo zale¿n¹, wtórn¹ odpowiedzi¹ immunologiczn¹. Innemechanizmy patogenetyczne zapalenia naczyñ krwionoœnychobejmuj¹ zaburzenia w funkcjonowaniu œródb³onka, cyto-kin, neuropeptydów i uk³adu fibrynolizy. Najnowsze bada-nia wskazuj¹ równie¿ na znaczenie limfocytów T γ/δ orazbia³ek wstrz¹su termicznego w patogenezie CSVV o etiolo-gii infekcyjnej.

Niniejsza praca stanowi przegl¹d aktualnych pogl¹dówna patogenezê CSVV.

S³owa kluczowe: zapalenie ma³ych naczyñ krwionoœnychskóry, bia³ka wstrz¹su termicznego, cytokiny, fibrynoliza,komórki T γ/δ, neuropeptydy, przeciwcia³a antyfosfolipido-we, œródb³onek.

(PDiA 2005; XXII, 5: 244–249)

Adres do korespondencji: dr med. Aneta Szczerkowska-Dobosz, Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Akademia Medyczna,ul. Dêbinki 7, 80-211 Gdañsk

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/5 245

Patogeneza zapalenia ma³ych naczyñ krwionoœnych skóry

Zapalenie naczyñ jest procesem patologicznym, cha-rakteryzuj¹cym siê stanem zapalnym i uszkodzeniemœcian naczyñ krwionoœnych, w konsekwencji prowadz¹-cym do niedokrwienia zaopatrywanych tkanek. Mimoró¿nych modyfikacji, ¿adna z licznych proponowanychdotychczas klasyfikacji zapaleñ naczyñ nie jest dosko-na³a. Ze wzglêdu jednak na fakt, ¿e obraz kliniczny po-szczególnych jednostek zale¿y g³ównie od kalibru zajê-tych naczyñ, nadal przydatny jest podzia³ zaproponowa-ny w 1994 r. w Chapell Hill przez grupê ekspertów [1].Dzieli on uk³adowe zapalenia naczyñ na 3 kategorie,w zale¿noœci od wielkoœci zajêtych naczyñ: zapaleniadu¿ych, œrednich i ma³ych naczyñ. Zapalenie ma³ych na-czyñ krwionoœnych skóry (cutaneous small-vessel va-sculitis, CSVV) obejmuje heterogenn¹ grupê skórnychi uk³adowych schorzeñ, charakteryzuj¹cych siê stanemzapalnym arterioli, drobnych naczyñ ¿ylnych i naczyñw³osowatych. Wed³ug powy¿szej klasyfikacji do tej gru-py zalicza siê ziarniniak Wegenera, zespó³ Churg-Strau-ssa, mikroskopowe zapalenie naczyñ, plamicê Schoen-leina-Henocha, samoistn¹ krioglobulinemiê i leukocy-toklastyczne zapalenie naczyñ skóry. Czêœæ autorówuwa¿a, ¿e definicja zapalenia ma³ych naczyñ krwiono-œnych obejmuje jedynie te jednostki, w których w obra-zie histopatologicznym wystêpuje obraz leukocytokla-stycznego zapalenia naczyñ z dominuj¹cym naciekiemneutrofilowym, leukocytoklazj¹ i martwic¹ w³ókniko-wat¹ œcian naczyñ krwionoœnych [2, 3]. Inni badaczeproponuj¹ w³¹czenie do tej grupy tak¿e tych jednostekchorobowych, w obrazie mikroskopowym którychstwierdza siê wystêpowanie w œcianie i otoczeniu na-czyñ nacieku eozynofilowego, monocytarnego lub mie-szanego [4]. Zgodnie z t¹ propozycj¹ Gibson i wsp. dzie-l¹ CSVV na leukocytoklastyczne i inne (nieleukocyto-klastyczne) [4]. Do pierwszej grupy autorzy ci zaliczaj¹zapalenia naczyñ z nadwra¿liwoœci (hypersensitivity va-sculitis), plamicê Schoenleina-Henocha, zapalenia na-czyñ zwi¹zane z wystêpowaniem przeciwcia³ przeciwgranulocytom obojêtnoch³onnym (cytoplasmic antineu-trophil antibodies, ANCA), pokrzywkê naczyniow¹, za-palenie naczyñ w przebiegu krioglobulinemii, rumieñwynios³y i d³ugotrwa³y (erythema elevatum et diutinum),ziarniniak twarzy (granuloma faciale), plamicê Wal-denströma oraz wtórne CSVV. Do drugiej grupy – nie-leukocytoklastycznych CSVV – wg Gibsona mo¿na za-liczyæ guzowate zapalenie naczyñ (nodular vasculitis),sinicê siateczkowat¹ (livedo vasculitis), pityriasis liche-noides oraz wtórne zapalenia naczyñ zwi¹zane z niepo-¿¹danym dzia³aniem niektórych leków [4].

CSVV wystêpuje z podobn¹ czêstoœci¹ u obu p³ci,ok. 10% przypadków dotyczy dzieci [5]. Etiologia CSVVjest wieloczynnikowa. Nie udowodniono istnienia pre-dyspozycji genetycznej [6]. Infekcje, leki, œrodki che-

miczne, alergeny pokarmowe wymienia siê jako najczêst-sze przyczyny CSVV. Choroba mo¿e towarzyszyæ scho-rzeniom uk³adowym i nowotworowym. U ponad 50%chorych przyczyna CSVV pozostaje nieznana [3, 7].Zmiany skórne s¹ cech¹ charakterystyczn¹ i wystêpuj¹w ka¿dym przypadku. W pocz¹tkowej fazie dominuj¹wykwity o charakterze wyczuwalnych palpacyjnie krwo-tocznych zmian plamiczych ró¿nej wielkoœci (palpablepurpura), spowodowanych przechodzeniem erytrocy-tów poprzez zniszczon¹ œcianê naczyñ do otaczaj¹cychtkanek (ryc. 1.). Wraz z postêpem choroby pojawiaj¹ siêb¹ble pokrzywkowe, zmiany grudkowe, guzkowe, krost-kowe, pêcherzowe, nad¿erkowe, wrzodziej¹ce, obrzêktkanki podskórnej i siateczkowate poszerzenie naczyñskóry (livedo reticularis) [3, 8]. Zmiany skórne mog¹stanowiæ jedyn¹ manifestacjê kliniczn¹ CSVV. Rzadkodochodzi do zajêcia narz¹dów wewnêtrznych – maziów-ki stawowej, op³ucnej, osierdzia, przewodu pokarmowe-go i nerek [3]. Obraz histologiczny zale¿y od okresu roz-woju choroby. Wyró¿nia siê 2 typy CSVV: leukocyto-klastyczne i limfocytarne (ryc. 2., 3.). Dla pocz¹tkowejfazy CSVV charakterystyczny jest obraz leukocytokla-stycznego zapalenia naczyñ. Najczêœciej zajête s¹ ¿y³kipozaw³oœniczkowe (venule), rzadziej w³oœniczki i drob-ne têtniczki. Badanie histopatologiczne wykazuje obrzêkkomórek œródb³onka, martwicê w³óknikowat¹ œcian na-czyñ oraz oko³o- i œródœcienny naciek komórkowy, sk³a-daj¹cy siê g³ównie z neutrofili oraz fragmentów ich j¹-der komórkowych (leukocytoklazja). W póŸnej fazie cho-roby, po up³ywie 24–48 godz., dominuje mieszany naciekz³o¿ony z limfocytów i monocytów, zale¿ny od wtórnejodpowiedzi komórkowej, któremu towarzyszy zakrze-pica zajêtych naczyñ [3, 9]. Opisano tak¿e CSVV z prze-wag¹ eozynofili w nacieku w przebiegu uk³adowych cho-rób tkanki ³¹cznej [10].

Patogeneza CSVV jest z³o¿ona i nie w pe³ni pozna-na; wiêkszoœæ tych schorzeñ jest uwarunkowana immu-nologiczne. Badania doœwiadczalne na modelach zwie-rzêcych i obserwacje kliniczne wskazuj¹, ¿e u pod³o¿awiêkszoœci zapaleñ naczyñ krwionoœnych le¿y mecha-nizm powstawania kompleksów immunologicznych [3,11]. Modelowym przyk³adem takiego mechanizmu jestzjawisko Arthusa lub zmiany w naczyniach w przebie-gu choroby posurowiczej. W wyniku nieprawid³owej od-powiedzi na stymulacjê antygenow¹ dochodzi do po-wstawania kompleksów immunologicznych kr¹¿¹cychlub formowanych in situ. Kompleksy te, tworz¹ce siêw obecnoœci umiarkowanego nadmiaru antygenu, odk³a-daj¹ siê w œcianach naczyñ krwionoœnych i aktywuj¹ kla-syczn¹ kaskadê dope³niacza, czego nastêpstwem jest po-wstanie kompleksu ataku b³onowego MAC, zaœ aktyw-ne sk³adniki chemotaktyczne, szczególnie C5a i C3a,przyci¹gaj¹ granulocyty i makrofagi do œciany naczy-

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/5246

niowej [6]. Aktywowane neutrofile, fagocytuj¹c kom-pleksy immunologiczne, wytwarzaj¹ enzymy proteoli-tyczne (m.in. kolagenazê, elastazê, mieloperoksydazê)oraz s¹ Ÿród³em olbrzymich iloœci wolnych rodnikówtlenowych, bezpoœrednio niszcz¹cych œródb³onek na-czyñ i tkanki otaczaj¹ce [12].

To, w jakim narz¹dzie i w jakim stopniu dojdzie dozapalenia ma³ych naczyñ krwionoœnych w nastêpstwieosadzania siê kompleksów immunologicznych, zale¿yod wielu czynników. Jednym z nich jest wielkoœæ kom-pleksów immunologicznych. Najbardziej patogenne s¹kompleksy immunologiczne œredniej wielkoœci, które³atwo precypituj¹ w tkankach i maj¹ du¿e zdolnoœci wy-wo³ywania reakcji zapalnych. Na proces odk³adania siêkompleksów w tkankach wp³ywa tak¿e powinowactwoprzeciwcia³ w stosunku do antygenu oraz rodzaj prze-ciwcia³a wchodz¹cego w sk³ad kompleksów immuno-logicznych. Przeciwcia³a o wysokim powinowactwie doantygenu tworz¹ du¿e agregaty, szybko eliminowanez ustroju. Kompleksy immunologiczne zawieraj¹ce prze-ciwcia³a klasy IgG, charakteryzuj¹ siê du¿¹ zdolnoœci¹wi¹zania i aktywacji dope³niacza. Najmniej patogennycharakter maj¹ przeciwcia³a klasy IgM, które wykazuj¹niewielkie zdolnoœci wywo³ywania reakcji zapalneji mog¹ wystêpowaæ równie¿ w zdrowej skórze [13].

Badania immunohistochemiczne wykazuj¹, ¿e dlapóŸnej limfocytarnej fazy CSVV charakterystyczne jestwystêpowanie obfitego nacieku zapalnego, sk³adaj¹-cego siê z limfocytów T, wykazuj¹cych ekspresjêCD3+, CD4+, CD1a+, LFA-1 (lymphocyte function-a-ssociated antigen) oraz makrofagów CD36+. Natomiastkomórki te niezbyt licznie wystêpuj¹ we wczesnej leu-kocytoklastycznej fazie CSVV [13, 14]. Patogeneza lim-focytarnego zapalenia naczyñ jest prawdopodobnie zwi¹-zana ze specyficzn¹ aktywacj¹ limfocytów T, uwalnia-j¹cych prozapalne cytokiny, takie jak czynnik martwicyguza alfa (TNF-α) oraz interleukina (IL-1), odpowie-dzialne za agregacjê, aktywacjê i przyci¹ganie mono-cytów do miejsca procesu chorobowego. Stymulowa-ne przez IL-1 komórki œródb³onka produkuj¹ kolejnecytokiny, a na ich powierzchni dochodzi do ekspresjicz¹steczek adhezyjnych ICAM 1 (intracellular adhe-sion melecule) i ELAM 1 (endothelial adhesion mole-cule), u³atwiaj¹cych masowe przyleganie neutrofili dopowierzchni komórek œródb³onka, a nastêpnie do ichprzezœródb³onkowej migracji do otaczaj¹cych tkanek.Uszkodzenie tkanek wydaje siê byæ zwi¹zane z uwal-nianiem enzymów lizosomalnych z naciekaj¹cych ma-krofagów [16]. Wyrazem odczynu komórkowego jestnie tylko powstanie nacieku zapalnego w œcianie i oto-czeniu naczyñ krwionoœnych, lecz równie¿ prolifera-cja fibroblastów prowadz¹ca do zmniejszenia œwiat³anaczyñ krwionoœnych [18].

Ryc. 1. Zapalenie ma³ych naczyñ krwionoœnych skóry.Zmiany krwotoczne z tendencj¹ do powierzchownego roz-padu w obrêbie skóry koñczyn dolnych

Ryc. 2. Drobna têtniczka o pogrubia³ej, rozwarstwiaj¹cejsiê œcianie z naciekami z leukocytów po czêœci rozpadaj¹-cych siê. Wokó³ drobnych naczyñ w³osowatych i ¿ylnychmiernie obfite nacieki z komórek jednoj¹drowych (H.E.,pow. razy 250)

Ryc. 3. W warstwie siateczkowatej skóry w otoczeniudrobnych ¿y³ek o nieco pogrubia³ych œcianach mankieto-wate nacieki zapalne z komórek jednoj¹drowych z nie-wielk¹ domieszk¹ leukocytów kwasoch³onnych (H.E.,pow. razy 400)

Aneta Szczerkowska-Dobosz, Jadwiga Roszkiewicz, Magdalena Lange, El¿bieta Jasiel-Walikowska

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/5 247

Patogeneza zapalenia ma³ych naczyñ krwionoœnych skóry

Stwierdzenie wystêpowania przeciwcia³ antyfosfo-lipidowych w uk³adowym toczniu rumieniowatym, twar-dzinie uk³adowej, reumatoidalnym zapaleniu stawów,chorobie Behçeta, chorobie Kawasaki, olbrzymiokomór-kowym zapaleniu têtnic i leukocytoklastycznym zapa-leniu naczyñ krwionoœnych wskazuje na znaczenie tychprzeciwcia³ w patogenezie zapalenia naczyñ wystêpuj¹-cym w przebiegu tych chorób [19]. Mimo ¿e przeciw-cia³a te zosta³y dawno opisane, dopiero wyniki badañostatnich lat udokumentowa³y ich kliniczne znaczenie.Obecnoœæ tych przeciwcia³ wi¹¿e siê ze zwiêkszonymryzykiem zakrzepicy ¿ylnej i têtniczej, ma³op³ytkowo-œci i poronieñ – objawów sk³adaj¹cych siê na zespó³ an-tyfosfolipidowy. Przeciwcia³a antyfosfolipidowe tworz¹kompleksy immunologiczne z fosfolipidami i krzy¿oworeaguj¹ z antygenami bakteryjnymi i wirusowymi,a w konsekwencji stymuluj¹ uwalnianie tromboksanuz p³ytek krwi i prostaglandyn z komórek œródb³onka, po-woduj¹c niszczenie naczyñ na drodze innego mechani-zmu ni¿ uszkodzenie mediowane przez kompleksy im-munologiczne. Ostatnie badania wskazuj¹ równie¿ nawspó³dzia³anie przeciwcia³ antyfosfolipidowych z ko-mórkami reguluj¹cymi hemostazê, takimi jak p³ytki krwii komórki œródb³onka [20].

W patogenezie CSVV zaburzenie uk³adu fibrynoli-zy odgrywa szczególn¹ rolê.

Fibrynoliza jest fizjologicznym procesem prowadz¹-cym do degradacji nierozpuszczalnego w³óknika i two-rzenia jego rozpuszczalnych produktów. Równowagauk³adu fibrynolizy zale¿y od aktywnoœci aktywatorówfibrynolizy (tkankowy aktywator plazminogenu, t-PAi urokinaza) oraz inhibitorów fibrynolizy (inhibitory ak-tywnoœci plazminogenu: PAI-1 i PAI-2 i antyplazminy).Synteza i uwalnianie aktywatorów plazminogenu i inhi-bitorów jest modulowana przez liczne cytokiny, takiejak IL-4 i TNF-alfa [21]. Do lizy w³óknika koniecznajest plazmina, proteolityczny enzym o olbrzymiej siledzia³ania, powstaj¹cy z plazminogenu w obecnoœci ak-tywatorów plazminogenu. PAIs hamuj¹ aktywnoœæ pla-zminogenu, podczas gdy antyplazminy specyficznieprzeciwdzia³aj¹ proteolitycznej aktywnoœci plazminy.U pacjentów z CSVV wykazano zaburzenie fibrynoli-zy. Kr¹¿¹ce kompleksy immunologiczne, wspó³dzia³a-j¹ce poprzez receptor Fc z komórkami œródb³onka, mo-g¹ we wczesnej fazie choroby wywo³ywaæ masywneuwalnianie t-PA, czego nastêpstwem jest aktywacja miej-scowego uk³adu fibrynolizy, aktywacja kaskady dope³-niacza oraz zwiêkszona przepuszczalnoœæ naczyñ [22].Uwalnianie przez komórki œródb³onka aktywatorów pla-zminogenu do krwi i tkanek zachodzi tak¿e pod wp³y-wem histaminy, trombiny, IL-1 i INF-γ, substancji P [21].Aktywatory plazminogenu mog¹ byæ tak¿e produkowa-ne przez leukocyty wieloj¹drzaste, bêd¹ce g³ównymi ko-

mórkami nacieku zapalnego w CSVV. Klinicznie po-cz¹tkowa faza nadmiernej fibrynolizy charakteryzuje siêpojawieniem siê b¹bli pokrzywkowych. Dla póŸnej fa-zy typowe jest wystêpowanie wyczuwalnych wykwitówkrwotocznych (palbable purpura). W tym okresie CSVVmog¹ wystêpowaæ na skórze zmiany grudkowo-guz-kowe, pêcherzowe, krostkowe i wrzodziej¹ce. Ich poja-wienie siê jest zwi¹zane ze zmniejszeniem uwalnianiaœródb³onkowego t-PA i wysokim poziomem inhibitorówaktywatora plazminogenu. Nastêpstwem tych zjawiskjest zmniejszenie aktywnoœci fibrynolitycznej, odk³ada-nie w naczyniach z³ogów w³óknika, a w konsekwencjimartwica i mikronaczyniowa zakrzepica, nasilaj¹cai podtrzymuj¹ca uszkodzenie tkanek [24]. Zjawisko upo-œledzonej fibrynolizy, spowodowanej zmniejszeniemuwalniania aktywatorów plazminogenu i zahamowaniajego przekszta³cania w plazminê, t³umaczy siê uszko-dzeniem œródb³onka pod wp³ywem TNF-α, proteazi wolnych rodników tlenowych, uwalnianych z leukocy-tów wieloj¹drzastych.

W omawianiu patogenetycznych mechanizmów pro-wadz¹cych do zapalenia naczyñ krwionoœnych nie mo¿-na pomin¹æ roli neuropeptydów. Neuropeptydy (NP) s¹heterogenn¹ grup¹ zwi¹zków polipeptydowych wytwa-rzanych przez komórki nerwowe centralnego i obwo-dowego uk³adu nerwowego, gdzie pe³ni¹ rolê neuro-przekaŸników i neuromodulatorów [25]. Skórne NP s¹zawarte g³ównie we w³óknach mielinowych (w³óknaA delta) i we w³óknach bezmielinowych (w³ókna C);wystêpuj¹ tak¿e w keratynocytach, komórkach Merke-la i komórkach œródb³onka. W ludzkiej skórze NP zlo-kalizowane s¹ g³ównie wokó³ naczyñ krwionoœnych,a receptory dla NP znajduj¹ siê na komórkach œródb³on-ka. Neuropeptydy pe³ni¹ rolê w regulacji ukrwienia skó-ry, odpowiadaj¹ za niektóre cechy utrzymywania siêprzewlek³ego stanu zapalnego, takie jak rozszerzenienaczyñ krwionoœnych i ich zwiêkszona przepuszczal-noœæ. NP moduluj¹ aktywnoœæ zapaln¹ komórek œród-b³onka – wydzielanie cytokin i ekspresjê cz¹steczekprzylegania [26]. Badania ostatnich lat wskazuj¹, ¿eneuropeptydy indukuj¹ sekrecjê IL-8, czynnika chemo-taktycznego dla neutrofili. Skurcz naczyñ krwionoœnychzale¿y g³ównie od nerwów wspó³czulnych, uwalniaj¹-cych noradrenalinê i neuropeptyd Y. Rozszerzenie na-czyñ jest regulowane przez nerwy przywspó³czulneuwalniaj¹ce m.in. acetylocholinê i wazoaktywny peptydjelitowy (VIP). Dzia³anie rozszerzaj¹ce naczynia krwio-noœne wywiera substancja P, neurokinina A i peptyd zwi¹-zany z genem kalcytoniny – calcitonin gene-related pep-tide (CGRP). Substancja P (SP) nale¿y do klasycznych,uwalnianych przez œródb³onek bia³ek rozszerzaj¹cychnaczynia krwionoœne. SP dzia³aj¹c bezpoœrednio na na-czynia i poœrednio poprzez wp³yw na uwalnienie hista-

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/5248

miny z komórek tucznych, wywo³uje skórn¹ reakcjê ru-mieniowo-b¹blow¹. SP nasila tak¿e uwalnianie przezkomórki œródb³onka tlenku azotu (NO) – potê¿nego me-diatora rozszerzaj¹cego naczynia, zwiêksza tak¿e ak-tywnoœæ fibrynolityczn¹, a poprzez indukcjê ekspresjicz¹steczki ELAM-1 na komórkach œródb³onka nasilachemotaksjê i degranulacjê neutrofili oraz stymulujeproliferacjê limfocytów T [27]. Wydaje siê jednak, ¿ekluczowe znaczenie w patogenezie CSVV odgrywapeptyd zwi¹zany z genem kalcytoniny (CGRP) – bia³-ko o olbrzymiej sile rozszerzaj¹cej naczynia krwiono-œne, dzia³aj¹ce bezpoœrednio na miêœnie g³adkie têtni-czek i poœrednio poprzez uwalnianie tlenku azotu. Pep-tyd ten pobudza przyleganie neutrofili do komórekœródb³onka, dzia³a równie¿ chemotaktycznie na limfo-cyty T [28]. Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) nale-¿y, obok sekretyny, gastryny i glukagonu, do rodzinybia³ek wydzielniczych. Neuropeptyd ten odpowiada zarozszerzenie naczyñ krwionoœnych i wywo³anie reak-cji b¹blowo-rumieniowej, zwi¹zanej z uwalnianiem hi-staminy z komórek tucznych [25].

Mimo postêpu, jaki dokona³ siê w poznaniu funkcjineuropeptydów, ich dok³adna rola w patogenezie CSVVwymaga dalszych badañ. Udzia³ neuropeptydów w re-gulacji uk³adu fibrynolizy, aktywnoœci makrofagów i ko-mórek tucznych oraz ekspresji cz¹steczek adhezyjnychna komórkach œródb³onka wskazuje, ¿e odgrywaj¹ onekluczow¹ rolê w patogenezie zapaleñ naczyñ.

Stwierdzenie wystêpowania limfocytów T gamma/del-ta w nacieku oko³onaczyniowym u chorych z CSVV skie-rowa³o uwagê badaczy na ich znaczenie w patogeneziechoroby. Limfocyty T γ/δ s¹ subpopulacj¹ ma³ych limfo-cytów T, niewykazuj¹cych ekspresji najczêœciej wystêpu-j¹cego receptora T-komórkowego – TCR α/β; posiadaj¹natomiast 2 peptydy, nazywane gamma i delta, które po-jawiaj¹ siê we wczesnych fazach ontogenezy [29, 30].Stanowi¹ one 5% populacji limfocytów T. Ludzkie lim-focyty T γ/δ s¹ wzglêdnie równomiernie rozmieszczonew ró¿nych tkankach, w których znajduj¹ siê równie¿ lim-focyty TCR α/β, g³ównie jednak zlokalizowane s¹ w skó-rze, jelitach i p³ucach, gdzie odgrywaj¹ rolê pierwszej li-nii obrony przeciw infekcjom [30].

Funkcje limfocytów T γ/δ nie s¹ dok³adnie poznane.Sugeruje siê, ¿e komórki te pe³ni¹ rolê w odpornoœciprzeciwzakaŸnej i przeciwnowotworowej. Badania wy-kaza³y, ¿e znacz¹ca czêœæ komórek T γ/δ jest w stanierozpoznawaæ sekwencje peptydowe ludzkich bia³ekwstrz¹su termicznego (heat shock proteins, HSPs) [31].Jest to rodzina bia³ek, których synteza wzrasta w odpo-wiedzi nie tylko na stres, jakim jest podwy¿szona tem-peratura cia³a, ale tak¿e niedotlenienie, niedokrwienie,spadek poziomu glukozy, dzia³anie czynników toksycz-nych i leków, promieniowanie UV, transformacjê nowo-

tworow¹ i infekcje, dlatego okreœla siê je tak¿e jako bia³-ka stresu. Limfocyty T γ/δ rozpoznaj¹ równie¿ HSP-65kd nale¿¹ce do M. tuberculosis. Bia³ko to posiada w 50%sekwencjê identyczn¹ z sekwencj¹ ludzkich HSPs, st¹dhipoteza o krzy¿owej reakcji miêdzy tymi patogenamii ludzkimi HSPs. Badania udowodni³y obecnoœæ limfo-cytów T γ/δ w nacieku u chorych z CSVV wywo³anymczynnikami infekcyjnymi. U chorych tych wystêpowa-³a ekspresja HSP-72 na komórkach œródb³onka i komór-kach prezentuj¹cych antygen, co mog³oby wskazywaæna znaczenie czynnika infekcyjnego w indukcji wzrostubia³ek wstrz¹su termicznego. Obserwacje te wskazuj¹,¿e limfocyty T γ/δ mog¹ pe³niæ rolê ochronn¹ przeciw-ko poddanym infekcji komórkom autologicznym [9].

Postêp, jaki siê dokona³ w ostatnich latach w dzie-dzinie poznania subkomórkowych mechanizmów pro-wadz¹cych do zmian zapalno-martwiczych naczyñkrwionoœnych, pozwoli³ na znaczne poszerzenie wiedzyna temat z³o¿onej patogenezy tej zró¿nicowanej podwzglêdem klinicznym i morfologicznym grupy chorób.Potwierdzenie omówionych hipotez wymaga jednak dal-szych badañ, które pozwol¹ na pe³ne zrozumienie pato-genezy CSVV, a w konsekwencji lepsz¹ diagnostykê,monitorowanie przebiegu i bardziej skuteczn¹ terapiêtych niejednorodnych i stwarzaj¹cych wiele trudnoœciw praktyce klinicznej schorzeñ.

Piœmiennictwo

1. Jenette JC, Falk RJ, Andrasy K, et al.: Nomenclature of sys-temic vasculitides. Proposal of International Consensus Con-ference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-92.

2. Lie JT: Nomenclature and classification of vasculitis: plus cacharge, plus cest la meme chose. Arthritis Rheum 1994; 37:181-6.

3. Ghersetich I, Buggiani G, Brazzini B, et al.: Cutaneous small--vessel vasculitis. G Ital Dermatol Venereol 2004; 139: 389-413.

4. Gibson LE, Su WF: Cutaneous vasculitis. Rheum Dis NothAm 1995; 21: 1097-13.

5. Resnick AH, Esterly NB: Vasculitis in children. Int J Derma-tol 1985; 24: 139-46.

6. Lotti T, Ghersetich I, Comacchi C, et al.: Cutaneous small-vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 667-87.

7. Jorizzo J: Classification of vasculitis. J Invest Dermatol 1993;100: 106-10.

8. Fiorentino D: Cutaneous vasculitis. J Am Acad Dermatol 2003;48: 315-40.

9. Soter NA, Mihm MC, Gigli I, et al.: Two distinct cellular pat-terns in cutaneous necrotizing angiitis. J Invest Dermatol 1976;66: 344-50.

10. Chen KR, Su WP, Pittelkow M, et al.: Eozynophilic vasculitisin connective disease. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 173-82.

11. Meckel SE, Jordon RE: Leukocytoclastic vasculitis: a cutane-ous expresssion of immune complex disease. Arch Dermatol1982; 118: 296-301.

12. Tosca N, Stratigos JD: Possible pathogenetic mechanisms inallergic cutaneous vasculitis. Int J Dermatol 1988; 27: 291-6.

Aneta Szczerkowska-Dobosz, Jadwiga Roszkiewicz, Magdalena Lange, El¿bieta Jasiel-Walikowska

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/5 249

Patogeneza zapalenia ma³ych naczyñ krwionoœnych skóry

13. Robinson A: Antineutrophil cytoplastic antibodies (ANCA)and the systemic necrotizing vasculitides. Nephrol Dial Trans-plant 1994; 9: 119-26.

14. Claudy A: Coagulation and fibrynolysis in cutaneous vasculi-tis. Clinics in Dermatology 1999; 17: 615-8.

15. Gherseich I, Commacchi C, Commacchi C, et al.: Cutaneousnecrotizing vasculitis; are there indeed two distinct histopatho-logical entites? Abstract Book ”14th Colloquium of the Inter-national Society of Dermopathology”. Siena, Italy, June 1,1993, no 86.

16. Ghersetich I, Lotti T: Cellular steps in the pathogenesis of cu-taneous necrotizing vasculitis. Int Angiol 1995; 14: 107-12.

17. Card P, Varani J: Mechanisms of neutrophil-mediated injury.Clin Exp Immunol 1993; 93: 1-3.

18. Cid MC: New developments in the pathogenesis of systemicvasculitis. Curr Opin Rheumatol 1996; 8: 1-12.

19. Katayama I, Masuzawa M, Nishioka K, et al.: Anticardiolipinantibody in Henoch-Schonlein purpura and related vascular di-sorders. Arch Dermatol Res 1989; 281: 296-8.

20. Gancheva M, Angelova I: Antiphospholipids in cutaneous va-sculitis. Clin in Derm 1999; 17: 619-24.

21. Teofoli P, Lotti T: Cytokines, fibrynolysis and vasculitis. IntAngiol 1995; 14: 125-9.

22. Toki N, Tsushima H, Yamasaki M, et al.: Isolation of tissueplasminogen activator from skin lesions with allergic vasculi-tis. J Invest Dermatol 1982; 78: 18-23.

23. Prue H, Burgess D, Vitti G, et al.: IL-8 stimulates human mo-nocytes to produce tissue-type plasminogen activators. Blood1989; 74: 1222-5.

24. Jordan JM, Bates AN, Pizzo S: Defective release of tissue pla-sminogen activator in systemic and cutaneous vasculitis. AmJ Med 1987; 82: 397-400.

25. Hautmann G, Lotti T: The possible role of regulatory peptidesin the pathogenesis of cutaneous necrotizing vasculitis. Int An-giol 1995; 14: 138-50.

26. Lotti T, Hautmann G, Panconesi E: Neuropeptides in skin. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 482-96.

27. Bull HA, Hothersall J, Chowdhury N, et al.: Neuropeptides in-duce release of nitric oxide from from human dermal microva-scular endothelial cells. J Invest Dermatol 1996; 106: 655-60.

28. Ozaka T, Doi Y, Kayashima K, et al.: Weibel-Palade bodies asa storage site of calcytonin gene-related peptide and endothe-lin-1 in blood vessels of the rat carotid body. Anat Rec 1997;247: 37-42.

29. Campanile G, Comacchi C, Ghersetich I, et al.: Gamma/deltaTCR lymphocytes in cutaneous necrotizing vasculitis. Int An-giol 1995; 14: 119-24.

30. Alaibac M: Gamma/delta T-lymphocytes: relevance of the cur-rent studies to dermatology. Int J Dermatol 1992; 31: 157-9.

31. Born WK, Happ MP, Dallas A, et al.: Recognition of heat shockproteins and gamma/delta cell function. Immunol Today 1990;11: 40-3.