A PCO Syndroma 2010

Dr Tűű LászlóMens Mentis EC Budapest

A PCO Syndroma jelentősége A felmérések szerint világszerte a nők 5 – 16 %-ban fordul elő

Magyarországon ez mintegy félmillió (!) nőt jelent

Népegészségügyi kihatásai egyelőre csak találgathatók

A jelenleg felismert esetek még csak a jéghegy csúcsa, megfelelő,

tartós kezelésben csak nagyon kevesen részesülnek.

2

PCO Syndroma diagnosztikus kritériumai

1999 kritériumok (mindkettő megléte szükséges) 1. Krónikus anovuláció 2. Hyperandrogenizmus klinikai és/vagy biokémiai jelei,

és egyéb kóroki tényezők kizárása 2003 Rotterdami kritériumok (2 a 3-ból) 1. Oligo- és/vagy anovuláció 2. Hyperandrogenismus klinikai és/vagy biokémiai jelei 3. Polycystás petefészek szerkezet és egyéb kóroki tényezők kizárhatók ( CAH , androgen-

secernáló tumor, Cushing kór)

A PCO syndroma klinikai megjelenési formái

(R o tte rd am )

NBNBCVSCVS

rizikórizikó PCOPCOI.RI.RAndrogAndrogénekének OvulOvulációáció MensesMenses

+++++++-IrregKlasszikus PCOS

*+++-/+--NormAnov+ PCO + N.androgen ++++--Abnorm

+++++NormHyperandrogen+PCO + Ovul.

+-- -/+++-AbnormHyperando + Anov + N.ov

NotNot PPCCOOSS

+/-++/--+NormN. Androgen + ovul. +PCO

PCO Syndroma differenciál diagnózisa

Pajzsmirigy funkció zavar Mellékvesekéreg funkció zavar (Cushing sy., CAH ) Androgén termelő daganat Centrális eredet ( hypogonadotrop hypogonadizmus) Prolaktin termelő hypophysis adenoma

(prolactinoma)

Insulin rezisztencia PCO Syndromában

Csökkenő inzulin érzékenység

Az inzulin leadás és a keringő inzulin mennyisége növekszik

Normál glukóz tolerancia van jelen

Insulin rezisztencia, kompenzáló hyperinsulinaemiával

Fokozódó inzulinrezisztencia

Plazma insulin

Vércukor

Pancreas kimerülés

2-es típ. diabétesz

tünetei

Idő ↑Glitazonok,Metformin ↑Secretagog ↑Insulin

Inzulin rezisztencia Inzulin rezisztencia paradoxon:paradoxon:

Az ovariumok fokozott reakciója inzulinra.

Szemben az egész szervezetet jellemző csökkent inzulin érzékenységgel.

Az inzulin érzékenység alakulása egészséges és PCO Syndromás egyénekben

Az inzulin petefészek működést befolyásoló hatásai

Közvetlenül stimulálja a steroidogenesist

Stimulálja a 17-hydroxylase-t

Stimulálja, vagy gátolja az aromatázt

Növeli az LH receptorok számát

Serkenti az ováriumok növekedését, a cisztaképzést synergistaként az LH/hCG- vel

Növeli az IGF-1 receptorok számát

Gátolja az IGFBP-1 termelést

Gátolja az SHBG termelést

Fokozza a GnRH hatását az LH/FSH-ra

Ovárium

Ovárium

Ovárium és zsírszövet

Ovárium

Ovárium

Ovárium

Ovárium és máj

Ovárium

Hypothalamus/hypophysis

Cholesterol

Pregnenolone

Progesterone

17 OH-Pregnenolone

17 OH-Progesterone

DHEA

Androstenandion

17-20 Lyase

17 hydroxylaseTheca sejt

Estrone

estradiol

Granulosa sejt

FSH

LH

Ovariális steroid termelés

Testosteron

IGF-1 / ins.

Obezitás

Inzulin

Szabad tesztoszteron

SHBG IGF-1

5-alfa reductase fokozott aktivitása

IGF*** insulin like growth factor

LH FSH

folliculus érés

Androgén túlhatás

Perifériás aromatizáció

a stroma és thecasejtek stimulációja

Krónikus anovuláció

Zsírszövet

Nem ciklikus ösztrogén

Mellékvese eredetű

androgének

Ciklikus ösztrogén Ovarialis androgén

A rendellenes hormonális feedback mechanizmusa

testsúlynövekedés

Insulin receptor szintű zavar

Növekvő inzulin

Szabad ösztradi-ol emelkedéseMagas LH

Alacsony FSH

Szabad tesztoszteronnövekedése

Androstenandion emelkedés

SHBG csökkenés

atresia

Theca (IGF-I)

Endometrium cc.

NövekvőTesztoszteron

hatás

Estrone emelkedés

hirsutismus

IGFBP-I **** csökkenés

IGFBP*** insulin like growth factor binding protein

Lipid és lipoprotein változások PCOsyndromában

• Emelkedett LDL cholesterin• Emelkedett trigliceridek• Csökkent HDL cholesterin• Csökkent apolipoprotein A-I• Csökkent fibrinolyticus

aktivitás

Lobo RA, et al. Ann Int Med. 2000;132:989-993.Hopkinson ZE, et al. BMJ. 1998;317:329-332.

PCOS és kardiovaszkuláris megbetegedések

Nurses Health Study: 82439 eset követése 14 éven át.

A rendszertelenül menstruáló nők esélye: Koszorúsér betegségre 1,5-ször magasabb Fatális kimenetelű myocardialis infarctusra 1,9-szer

magasabb

JCEM 2002; 87:2013

Copyright ©2005 The Endocrine Society

Apridonidze, T. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1929-1935

A metabolikus syndroma korcsoportra illesztett prevalenciája 106 PCO syndromás beteg valamint egészséges kontrollok esetében (NHANES III, 1988-1994)

A PCO Syndroma távolabbi egészségügyi kihatásai

A belgyógyászati kezelés lehetőségei PCO Syndromában

Az inzulin érzékenységet bizonyítottan javítani képes életmódi elemek bevezetése:

Táplálkozás ( rendszeresség, szénhidrát bevitel, GI) Testsúly optimalizálás ( kívánatos zóna BMI :20-24) Testmozgás (legalább heti 3x30 perc ) Stress kezelés

Az inzulin érzékenységet javítani képes / a hyperinzulinaemiát mérsékelni képes gyógyszeres kezelés:

Metformin Glitazonok Gliptinek GLP-1 analógok?

A kezelés hatása a diabetes incidenciára

Placebo Metformin Életmód

diabetes incidencia 11.0% 7.8% 4.8% (% évente)

Az incidencia csökkenése --- 31% 58% placebohoz viszonyítva

Szükséges betegszám ---- 13.9 6.9 1 eset megelőzéséhez 3 év alatt

The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002

A PCOS kiegészítőkezelési lehetőségei További kiegészítő kezelés lehet szükséges egyes tünetek

stagnálása miatt Menzesz szabályozása Acne Szőrösség Fogamzásgátlás, vagy éppen a teherbeesés elősegítése

Sebészi beavatkozás csak esetleges utolsó próbálkozásként jön szóba, ha más terápiás lehetőségek kimerültek!

Metformin PCO Syndromában

Csökkenti a korai vetélések gyakoriságát Javítja az ovulációt Csökkenti az androgén hormonok szintézisét Csökkenti a gesztációs diabetesz rizikóját, a

magzati makroszómia előfordulását Valószínűleg csökkenti a pre-eclampsia, az

eclampsia, HELLP syndroma kockázatát Nem teratogén! Nem befolyásolja hátrányosan a magzati

növekedést, fejlődést

Gyógyszeres kezelés: Insulin senzitizerek (Metformin)

Potenciális hátrányok Gasztrointesztinális

tünetek a betegek 1/3-ban

Rossz közérzet Csökkent folsav és B12

vitamin felszívódás Laktátacidózis

Potenciális előnyök• ↑ glukóz tolerancia• ↑ insulin érzékenység• ↓ serum lipid szintek• ↑testsúlycsökkenés/stabilizáció• Javuló zsíreloszlás• ↓vérnyomás• ↓ androgén szintek• A ciklus helyreállítása• A diabetes kialakulásának

lassítása.

Nem típusos PCO syndroma (ovuláció+normandrogenaemia )

Szignifikánsan alacsonyabb a progesztron szint a korai luteális fázisban.

Ez közrejátszik a kívánt terhességek elmaradásában.

PC O S inzulin re z is zte ncia n lk l ?é üje lle m z tulajd ons gok:ő á

Általában vékony alkat Normoglycaemia,norminzulinaemia Fokozott ovarialis inzulin érzékenység ( nincs definitív hyperinsulinemia! ).

● A hyperinzulinaemia csökkentése sarokpontja a PCOS kezelésének● A testsúlycsökkentés, diéta, testmozgás („életmódváltás”) önmagában

elegendő lehet az élettani ciklus helyreállításához● 5 - 10% körüli testtömeg csökkenés bizonyítottan javítja a

termékenységet● Helyes lenne, ha ez lenne az elsővonalbeli kezelés PCO syndromában● Vannak bizonyítékok a metformin kezelés hatékonyságára

monotherápiában illetve kombinációban clomiphen citráttal.● Bizonyítékok vannak arra is, hogy a metformin kezelés folytatása a

koraterhességben biztonságos, és csökkentheti a korai vetélések előfordulását.

● Próbálkozások történtek/történnek az inzulin érzékenységet kedvezően befolyásoló más gyógyszerek ( glitazonok), illetve az inzulin elválasztás ütemét befolyásolni képes gyógyszerek( gliptinek) therápiás helyének meghatározására.

PCO Syndroma mellett növekszik a túlstimuláció, vagy ovarium hyperstimuláció veszélye !

Az ovuláció/fertilitás helyreállítása PCO syndromában

Termékeny az ovuláló PCO Termékeny az ovuláló PCO syndromás betegsyndromás beteg? ?

Ezen betegeket tulajdonképpen fertilisnek kéne nyilvánítani,

de több vizsgálat is az jelezte, hogy az ovuláló PCO syndromás betegeknek sérül a luteális fázisa (Joseph H etal 2002).

Terhességek kimenetele 125 PCO Syndromás betegnél

Korábbi metformin kezelés Nélkül 152 terhesség

Metformin kezelés mellett 148 terhesség

McNemar S=148.4, p<0.0001

Sp.AB 68%

Élveszülés32% Sp.AB

14%

Élveszülés 86%

Sp.AB 24%

Élveszülés 76%Sp.AB 60%

Élveszülés 35%

Egyéb 5%

A terhesség kimenetele 173 PCO Syndromás beteg esetében

Korábbi metformin kezelés nélkül197 terhesség

Metformin kezelés után 88 terhesség

McNemar S=64.1, p<0.0001

A terhesség kimenetele 300 PCO Syndroma miatt metforminnal kezelt beteg esetében

Sp.AB 15%

Élveszülés 85%

A metformin csökkenti a vetélés esélyét PCO Syndromában azáltal, hogy csökkenti a PAI-1 aktivitását, mely a vetélések független rizikófaktora, Ez szorosan összefügg az insulinszinttel, az insulin érzékenységgel és a triglycerid szintekkel. Ez különösen lényeges PCO syndromában ahol a 4G4G PAI-1 homozygota állapot előfordulása sokkal gyakoribb, mint egészséges egyénekben.

A terhességet megelőző Inzulin rezisztencia

Csökkent fizikai

aktivitás →PCOS →

Túlsúly→

Fokozott inzulin produkció

Hyperinsulinemia

• Anyai testsúlynövekedés• macrosomia• korai vetélés ( 1.trimeszter)• Terhességi hypertonia• Pre-eclampsia• Magas PAI-Fx

←A terhesség által okozott inzulin rezisztencia ← a terhességben fokozott inzulin igény

Csökkenő béta sejt kapacitás

• Glukóz intolerancia• Gesztációs diabetes• 2-es típ. diabetes

Insulin érzékenységet javító kezelés (Metformin)

Csökkenő inzulin igény

Béta-sejt védelem

Csökkenő inzulin rezisztencia

Élettani vércukor

•Csökkenő GDM valószínűség•2-es típusú diabetes megelőzése

A gesztációs diabetes prevalenciája

A GDM prevalenciája MEGKÉTSZEREZŐDÖTT (Kaiser, Colorado 1994-2002 között (2.1%4.1%), országos átlag 3-8%.

A GDM estek >50%-ában 5 éven belül diabetes mellitus ( T2DM) alakul ki

A GDM összefüggésben áll a veleszületett rendellenességek nagyobb gyakoriságával, valamint a gyermekkori növekedés és glukóz reguláció zavarával.

Gesztációs Diabetes előfordulása 40 PCO Syndroma miatt kezelt betegnél

Korábban metformint nem kaptak(52 terhesség)

Metformin kezelés (40 terhesség)

GD 13%GD

31%

X2 =4.3, p=0.039

McNemar S=8.3, p=0.039

GD előfordulása metformin kezelés után,

121 PCO Syndromás beteg

GD előfordulása 251 egészséges kontroll

személynél

GD 7%

GD 16%

X2 =6.2, p=0.013

Gesztációs diabetes előfordulása metforminkezelt PCO syndromás, valamint kontroll populációban

GD a kontroll populáscióban230 élveszülés

GD 16%

GD 17%

GD 203 PCO syndromás metformin kezelt beteg 211 élveszülés

X2 =0.11, p=0.75

Gesztációs diabetes metforminnal kezelt PCO Syndromás betegek vs.átlaglakosság

Az EU-ban több mint 135 millió ember kövér vagy túlsúlyos1

A felnőtt lakosság több mint fele

túlsúlyos1

A felnőttek 30%-a klinikailag obez1

1. International Obesity TaskForce. Obesity in Europe. 2002. 2. Presidency of the Council of the European Union. Diabetes – Information by the Presidency. May 2004.

1. International Obesity TaskForce. Obesity in Europe. 2002. 2. Presidency of the Council of the European Union. Diabetes – Information by the Presidency. May 2004.

A 2-es típusú diabétesz prevalenciájának növekedése Európában 2002 és 2012 között2

2002 2005 2012

32%

ÖsszefoglalásAz inzulin rezisztencia PCO syndromában fokozza a diabetes mellitus, valamint a vascularis megbetegedések kockázatát, Kulcsszerepet játszik a PCO syndroma kialakulásábanAz inzulin érzékenység javítása (gyógyszer+életmód) Csökkenti a keringő androgének szintjét Javítja az ovulatiot és a fertilitástA PCO syndroma globális egészségügyi probléma Az antikoncipiensek gyorsítják a 2-es típusú DM , illetve a

vascularis megbetegedések kialakulását Az inzulin érzékenység gyógyszeres javítása csökkenti a 2-es

típusú DM valamint a kardiovascularis megbetegedés kockázatát.