Haemolyticus uraemiásHaemolyticus uraemiássyndroma és a TTP syndroma és a TTP

Prof. Dr. Túri SándorProf. Dr. Túri Sándortanszékvezető egyetemi tanártanszékvezető egyetemi tanár

Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Orvos-és GyógyszerésztudományiSzegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Orvos-és GyógyszerésztudományiCentrum ÁOK Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegyészségügyi Központ, SzegedCentrum ÁOK Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegyészségügyi Központ, Szeged

Haemolyticus uraemiás szindróma

Dr. Túri SándorDr. Túri Sándor

SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, SzegedSzeged

A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA TÜNETEITÜNETEI

HAEMOLYTICUS ANAEMIAHAEMOLYTICUS ANAEMIA

THROMBOCYTOPENIATHROMBOCYTOPENIA

NEPHROPATHIANEPHROPATHIA

MICROANGIOPATHIAMICROANGIOPATHIA

NEUROPATHIANEUROPATHIA

Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (1)

Haemolyticus uraemiás szindrómaHaemolyticus uraemiás szindrómaFertõzés utániFertõzés utáni

E. coli 0157 H:7Shigella dysenteriaeneuraminidáztermelõ kórokozókhoz társult egyéb infekciók

Sporadikus, nem fertõzéshez társultSporadikus, nem fertõzéshez társultöröklöttöröklött

autoszomális recesszívautoszomális domináns

gyógyszer okoztagyógyszer okoztacyclosporin A, mitomycin Coralis anticoncipiensek

terhességhez társultterhességhez társultszisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódószisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódótranszplantációhoz társulttranszplantációhoz társultsclerodemával jelentkezõsclerodemával jelentkezõcarcinomához társult carcinomához társult

Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (2)

Thromboticus thrombocytopeniás purpuraThromboticus thrombocytopeniás purpuraIdiopathiásIdiopathiásSzekunderSzekunder

szisztémás lupus erythematodeshez társultcarcinomához társultHIV-1-hez társultöröklöttgyógyszer okozta

kokain, quinidin

AA haemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztásahaemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztásafõleg glomeruláris érintettség

(kisgyermekekben)főleg vascularis érintettség

(nagyobb gyermekekben)akut corticalis nekrózis

KLINIKAI TÜNETEKKLINIKAI TÜNETEK

D + HUS:D + HUS: homogén entitáshomogén entitás

vero/shiga toxin kóroki szerepevero/shiga toxin kóroki szerepe

prodromális betegség: akut gastroenteritisprodromális betegség: akut gastroenteritisrapid kezdet:rapid kezdet: szinkronban hemolízis,szinkronban hemolízis,

thrombocytopénia, azotémiathrombocytopénia, azotémia

gyermekeken gyakoribb, mint felnõttekbengyermekeken gyakoribb, mint felnõttekben

ritkán recidiválritkán recidivál

jó prognózisjó prognózis

Véralvadási rendszer HUS-banTHROMBOCYTATHROMBOCYTA

IN VITROAGONIS-TÁKRA

SZÁM

ÉLETTARTAM

AGGREGÁCIÓ

4 FAKTOR SZÉRUMTHROMBOCYTA

BETA-THROMBOGLOBULIN SZÉRUM

THROMBOCYTA

SEROTONIN SZÉRUM

THROMBOCYTA

ALVADÁSI FAKTOROK

PI NORM.

PTI NORM.

FIBRINOGEN NORM.

V. FAKTOR NORM.

VIII. FAKTOR

FDP

VIII. FAKTORMULTIMER

FIBRONECTIN

Bevezetõ gastrointestinális tünetekBevezetõ gastrointestinális tünetek

(1–15 nap)(1–15 nap)

hasi fájdalomhasi fájdalom

hányáshányás

véres hasmenésvéres hasmenés

Elkülönítendõ:

colitis ulcerosa

appendicitis

invaginatio

rectalis prolapsus

gastroenteritis

akut bakteriális enterocolitis

Chron betegség

Vesefunkció rapid beszûkülése

szérum kreatinin, UN, K, foszfor, húgysav fokozottmetabolikus acidózisszérum Na, Ca, HCO3, albumin csökkentszérum koleszterin, triglicerid, foszfolipid fokozott

Oliguria miatt congestiv szívelégtelenség(lehet iatrogén is)kisvérköri pangáshypertonia

Agyoedema, központi idegrendszeri tünetek(irritabilitás, aluszékonyság, görcsök, kóma)hypertonia, microthrombusok, agyvérzés súlyosbítjákhemiparesis, kérgi vakság, agytörzsi érintettség

Elektrolit és metabolikus rendellenességek HUS-ban

metabolikus acidózisSe Na /K húgysav összfehérje/albumin lipidek máj enzimek (SGOT, SGPT, LDH, GGTP)Bi Ca P

Hematológiai tünetekHematológiai tünetek

hemolitikus anémia (fragmentocytosis, COHb-,

MetHb-, LDH-, szérum bilirubin fokozott,

reticulocytosis +/-,

Coombs teszt negatív, haptoglobin szint alacsony)

petechiák, buccalis nyálkahártyavérzések

Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma

hiányzik a véres hasmenéstünetek aszinkron manifesztálódásaprognózis sokkal rosszabb (mortalitás: 70%)

Pathogenesis::prosztaciklin defektusprosztaciklin defektuscitokin felszabaduláscitokin felszabadulásneutrophil aktivációneutrophil aktivációreaktív oxigén gyökökreaktív oxigén gyökökthrombocyta aktivációthrombocyta aktivációvon Willebrandt f. felszaporodásvon Willebrandt f. felszaporodás

Etiológia:heterogén

A COMPLEMENT RENDSZER RENDELLENESSÉGEINEK SZŰRÉSE aHUS-ban

Se C3, Faktor B, H, és IGranulocyta MCP szintFH antitestekGenetikai analizis:

FH, FI, MCP, FB és C3 Hibrid FH/FHR1 gén MLPA

A C3 és a faktor B mutációja a két fő komponens az alternativ komplement aktivációbana C3-konvertáz defetusához, amely predisponál az aHUS kialakulására.

Légúti infekcióhoz társult HUS

Neuraminidázt termelõ baktériumok (pneumococcus, stb.),

ricketsiák, vírusok hatására

endothel sejtek

leukocyták

thrombocyták elvesztik szialoprotein tartalmukat a sejtmembránból.

Felszínre kerül a Thomsen–Friedenreicht (T) antigén

a plazmában jelen van a T-antitest (IgM-típusú)

Vvt-k, thrombocyták hemagglutinációját okozza

(álpozitív Coombs teszt)

Recidiv haemolyticus uraemiás Recidiv haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma

vesetranszplantáció után

orális fogamzásgátlók

mellett

terhességhez társultan

idiopathiásan

Familiaris haemolyticus uraemiás Familiaris haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma

Klinikai tünetek: nincs diarrhoeás prodrómaprogresszív lefolyásrekurrálhat a transzplantátumban is

Szövettan: arterioláris elváltozásokorális fogamzásgátlók, terhesség kerülendõ

Formái:1. Napokon-heteken belül még egy családtag megbetegszik.

prognózis jó.2. Két családtag betegsége között több, mint egy év telik el.

mortalitás 65%.3. Autoszom domináns öröklõdés.

alacsony C3 komplement, PGI2 defektus.

A HUS KEZELÉSEA HUS KEZELÉSE

DIALYSIS (pd, hd)

VVT TRANSZFÚZIÓ

PLAZMAFEREZIS

ANTIOXIDÁNS TH.

PGI2 INFÚZIÓ, THROMBOCYTA AGGR. GÁTLÓK

Újabb terápiás lehetõségek (1)Újabb terápiás lehetõségek (1)

A fokozott oxidatív stressz, csökkent antioxidáns

védelmi mechanizmusok alapján E-vitamin

kezelés, taurin-trikarboxilsav, von Willebrand-

faktorhoz kötõdve megakadályozza a

thrombocyták glikoprotein Ib-, IIb- és IIIa-

receptoraihoz kapcsolódását..

Újabb terápiás lehetõségek (2)Újabb terápiás lehetõségek (2)

Rekombináns von Willebrand-faktor, leszorítva ezzel a nagy von

Willebrand-faktor-multimereket a thrombo-cytaglikoprotein Ib-

receptorokról.

Atípusos, öröklõdõ haemolyticus uraemiás szindróma esetén a

graftban való recidíva veszélye miatt az élõ donortól történõ

vesetranszplantáció nem ajánlott..

Thromboticus thrombocytopeniás Thromboticus thrombocytopeniás purpurapurpura

Láz haemolyticus anaemia, thrombocytopeniás purpura, fluktuáló

neurológiai zavarok aszinkron manifesztációval kezdetben neurológiai tünetek az agyi érintettség a thromboticus occlusio következménye uremia viszonylag ritka, gyakori haematuria, proteinuria leukocytosis, balra tolt vérkép gyermekek esetében – a felnőttekhez képest – elvétve fordul

elõ

Neutrophilaktiváció, proteolitikus enzim- és szabadgyök-felszabadulás, prosztaciklin hiány, thrombocytaaktiváció, lokális thrombosis és fibrindepozícióvon Willebrand-faktor-termelés és -felhasználása thromboticus microangiopathia (TMA) olyan veselaesio, melyben glomerulusokban és arteriolákban thrombusok vannak

Thromboticus thrombocytopeniás purpuraThromboticus thrombocytopeniás purpura

KLINIKAI TÜNETEKKLINIKAI TÜNETEK

TTP:TTP: bizonytalan kezdet

aszinkron manifesztáció

neurológiai tünetek dominálnak

véres széklet ritka

gyermekeken ritka

prognózisa bizonytalan

plazmaferezis hatásos lehet

PatológiaPatológia

1. 1. Kisgyermekekben a kapillárisfal megvastagodik, az endothelsejtek duzzadtak szûkületet vagy elzáródást okoznak az arteriolaris érintettség rendszerint minimális

2. Nagyobb gyermekek és felnõttek arteriolaris elváltozások a glomerularis elváltozások mellett szerepe van a hypertonia kialakulásában az interlobaris arteriákban thrombusok láthatók intimaoedemával és

myointimalis sejtproliferációval különbözõ stádiumban szervülõ arteriolaris és kapilláris

microthrombusok mutathatók ki

TerápiaTerápia

thromboticus thrombocytopeniás purpurában a plazmaferezis elõnyös hatású

terhességben manifesztálódott thrombocitus thrombocytopeniáspurpura esetén, ha az antitrombin III-szint normális, plazmaferezist, ill. a 34. gestatiós hét után a szülés beindítását javasolják

antikoaguláns-fibrinolízist gátló, szteroidterápia sem HUS-ban, sem TTP-ben nem ajánlott

prosztaciklininfúzió indikációjáról megoszlanak a vélemények. 3–5 ng/kg/óra adagban alkalmazzák

A haemolyticus uraemiás szindróma A haemolyticus uraemiás szindróma patomechanizmusapatomechanizmusa

Verotoxin (E. Coli 0157), shiga toxinVerotoxin (E. Coli 0157), shiga toxinneutrophil aktivációneutrophil aktivációcytokin és szabad oxigén gyök releasecytokin és szabad oxigén gyök releasethrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysisthrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysisdiffúz intravascularis coagulaciodiffúz intravascularis coagulacioWillebrand-faktor multimerWillebrand-faktor multimerPGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok)PGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok)fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása)fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása)

vagy: vagy: neuraminidase termelö kórokozókneuraminidase termelö kórokozóksialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodásasialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodásaneutrophil aktivációneutrophil aktivációreaktív oxigén gyök releasereaktív oxigén gyök releaseThomsen Friedenreich antigén felszínre kerülThomsen Friedenreich antigén felszínre kerülhaemaglutinációhaemaglutináció

Low Blood PressureLow Blood Pressure Hypoxia Nephrotoxins

EndothelinAngiotensin Reperfusion:

O2 radicals

Decreased RBFMedullaryhypoxia ATP depletion

Decreased KfCapillary

leakDestruction

F-aktin/integrinsLoss of

cell polarity

DecreaasedNa+ transport

Celldesqumation

„Backleak”

Aggregationof THP

Tubularobstruction

„Medullarycongestion”

Low GFR Activationof TGF

Cellswelling

ARF

DIALIZIS KEZELÉS AKUT VESEELÉGTELENSÉGBEN

Peritonealis dializisCAPD szerelék (zárt rendszer)Tenkchoff katéterSeldinger módszer (subcutan alagút)Partialis omentectomia1,25 %, 2.5 % Glukoz- 135 mM NaCl oldatTöltési volumen: 30-50 ml/kgTöltési idő: 60-120 perc

Hemodializis (6 év felett), bicarbonat HD, HDFi.v. kanül80 ml/p vérátáramlás1.5-2 óra/nap