Jak vyšetřit pacienta

před zavedením a při léčbě

PCSK9 inhibitory?

Hana Rosolová

Centrum preventivní kardiologie

Karlova Univerzita, Lékařská fakulta v Plzni

2. interní klinika, FN Plzeň

Cílem léčby hypolipidemiky není jen

úprava lipidů v krvi, ale

prevence a léčba aterosklerózy (AS)

a kardiovaskulárních

případně jiných chorob

KV riziko v evropských zemích

země s nízkým rizikem: muži 225 , ženy 175 /100 tis./rok

země s vysokým rizikem

země s velmi vysokým rizikem: muži 450, ženy 350/100 tis./rok

Úmrtnost na KVO:

Pokles KV mortality

v ČRo 50 %

v letech 1990 -2010

1. a) Koho léčit farmakologicky

b) Jakými farmaky a k jakým cílům

2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie

b) Jak zjistit intoleranci statinů

3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9

b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

1. a) Koho léčit farmakologicky

b) Jakými farmaky a k jakým cílům

2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie

b) Jak zjistit intoleranci statinů

3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9

b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

Kdy léčíme dyslipidémie farmakologicky?

Podle celkového KV rizika: velmi vysoké (10%)

nebo vysoké (5%)

manifestní AS KVO – po IM, CMP, nefropati,

diabetici: každý diabetik ve věku 40 let má

užívat statin!

Podle koncentrace lipoproteinů – extrémní

LDL-ch 6 mmol/l (FH)

TG 7 mmol/l

Absolutní riziko

(pravděpodobnost v %)

1 % nízké

1- 4 % mírné

5-9 % vysoké

10 % a více

velmi vysoké

Celkové KV riziko

Primární cílové hodnoty

T-Ch a LDL-Ch

Populace

obecně

Vysoké

riziko

Velmi

vysoké

riziko

Celkový Ch

(mmol/l)

<5 <4,5 <4,0

LDL-Ch

(mmol/l)

<3 <2,5 <1,8

EHJ 2016

Primární cílové hodnoty

T-Ch a LDL-Ch

Populace

obecně

Vysoké

riziko

Velmi

vysoké

riziko

Celkový Ch

(mmol/l)

<5 <4,5 <4,0

LDL-Ch

(mmol/l)

<3 <2,5 <1,8

EHJ 2016

snížení nejméně o 50 % pokud je výchozí LDL-ch

2,6 – 5,2 1,8 – 3,5

Lékem první volby jsou statiny

riziko pro velké koron. příhody o 23 %

koronární mortalitu o 20 %

riziko CMP o 17 %

celkovou mortalitu o 10 %

Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Metaanalýza statin. studií; n >170 000 pacientů

LDL-ch o 1 mmol/l sníží

Vztah mezi dosaženým LDL-ch a změnami

procentuálního objemu ateromu (PAV) M

ed

ian

zm

ěn

% P

AV

*

2

–1

–2

0

1

REVERSAL

Pravastatin 40 mg

CAMELOT

Placebo

STRADIVARIUS

Placebo REVERSAL

Atorvastatin 80 mg

ASTEROID

Rosuvastatin 40 mg

SATURN Rosuvastatin 40 mg

SATURN Atorvastatin 80 mg

ILLUSTRATE

Atorvastatin + Placebo

Progrese

Regrese

1.0 2.8 2.6 2.5 2.3 2.0 1.8 1.6 1.3 3.1

Dosažený LDL-ch (mmol/l)

Summary of trials employing IVUS to measure changes in atheroma burden.

Adapted from Puri R, et al. Eur Heart J. 2013;34:1818–1825.

Pokud nedosahujeme cílových

hodnot LDL-ch při léčbě statinem

EHJ 2016 ESC/EAS Guidelines 2016

absorpce chol. ve střevě Ezetimib

syntéza chol. v játrech Simvastatin

Duální inhibice LDL-ch

+

SPC Inegy 2017

Primární cíle sledování ve studii IMPROVE - IT

Počet příhod v

%

40

30

20

10

1 2 3 4 5 6

34,7%

32,7%

Roky od

randomizace

Simvastatin 40 + ezetimib 10 mg

LDL-chol = 1, 38 mmol/l

Simvastatin 40 mg

LDL-chol = 1, 8 mmol/l

HR = 0,936; CI 0.887- 0.988; p = 0.016

Christopher P. Cannon, M.D., at al N Engl J Med 2015; 372:2387-2397

1. a) Koho léčit farmakologicky

b) Jakými farmaky a k jakým cílům

2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie

b) Jak zjistit intoleranci statinů

3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9

b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

Nizozemský skórovací systém

RA: Otec nebo matka ICHS (do 55 let, do 65 let) 1

Příbuzný 1. st. s LDL-ch 95. percentil 1

Příbuzný 1. st. se šlach. xantomy nebo arcus lipoides 2

Dítě 18 let s LDL-ch 95. percentil 2

OA: Předčasná manifestace ICHS (M 55, Ž 65 let) 2

Předčasná manifestace AS perif. či mozk. tepen 1

Fyzik. vyš. : šlachové xantomy 6

arcus lipoides cornae u osoby 45 let 4

Lab. LDL-ch ≥ 8,5 mmol/l 8

6,5 – 8,4 5

5,0 – 6,4 3

4,0 – 4,9 1

Molekulárně genetické vyš. (LDLR, apoB, PCSK9) 8

Nizozemský skórovací systém

diagnóza FH podle součtu bodů

1. Potvrzená FH 8

2. Pravděpodobná FH 6 - 8

3. Možná FH 3 - 5

4. Nepravděpodobná FH 0 - 2

Statiny a svaly myopatie u 10 % léčených

nejčastější důvod intolerance statinů

Pozornost zasluhuje:

1. CK ≥ 4krát

2. bolesti svalů ± CK

3. velké zvýšení CK 10krát

Definice se statinem asociované

myopatie (SAM) – 10 %

Myopatie – obecný název:

• Svalový dyskomfort – pocit únavy, slabosti, napětí nebo

tuhosti svalů

• Myalgie - bolestivé křeče nebo bolest bez křečí (±CK)

• Myositis (0,5 – 1 %) - zvýšení CK ± bolesti

• Rabdomyolýza (0,1 %) - rozpad svalů, CK 10krát,

myoglobinurie, selhání ledvin

Zvážit zda SAM opodstatňuje pokračování - znovuzahájení terapie statiny

SAM ± CK 4 x +/- rhabdomyolýza

Vysadit statin 6 týdnů, do

normalizace CK, ústupu SAM

SAM + CK < 4 x

Vysadit statin na 2-4 týdny

Symptomy trvají

Znovu statin

Nízká dávka jiného st.

Účinný statin 1-3x týdně

Cíl: cílový LDL-chol., max. toler. dávka statinu

Ezetimib

Symptomy odezněly

Jiný statin/dávka

Bez symptomů

pokračovat v

terapii

Znovu symptomy

Nízká dávka třetího

statinu/intermitentní

terapie

Fenofibrát

PCSK9, nová léčba

1. a) Koho léčit farmakologicky

b) Jakými farmaky a k jakým cílům

2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie

b) Jak zjistit intoleranci statinů

3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9

b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny

Inhibitory PCSK 9

Monoklonální lidská protilátka

proti PCSK 9

Protilátky proti proproteinové konvertáze

subtilisinu - kexinu 9 (PCSK 9)

Upraveno dle Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825.

SPC Repatha, únor 2017. SPC Praluent, listopad 2016.

Protilátky proti proproteinové konvertáze

subtilisinu - kexinu 9 (PCSK 9)

evolokumab alirokumab

Upraveno dle Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825.

SPC Repatha, únor 2017. SPC Praluent, listopad 2016.

Snížení LDL cholesterolu,

evolokumab

N=4465 N=1258 N=4259 N=4204 N=1243 N=3727

(Parent study) (OSLER)

Evolokumab plus standard of care

Standard of care alone

61% reduction (95%CI 59-63 %), P<0.001

Absolute reduction: 73 mg/dL (95%CI 71-76 %)

Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21

The dashed line indicate that patients were receiving either evolocumab or placebo during the period from baseline to enrollment into OSLER.

60.4 73.4 70.4 72.7 70.5

1.56 1.90 1.82 1.88 1.82

Abs. reduction (mg/dL)

Abs. reduction (mmol/L)

Vliv PCSK 9 na sekundární cíle léčby

dyslipidémií

52% in Non-HDL-C

5.9

-46.1-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001

47% in ApoB

5.5

-41.7-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001

Standard of care alone

Evolocumab plus standard of care Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21

Vliv PCSK 9 na Lp(a) a apo A1

26% in Lp(a)

0.0

-25.5-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001

4% in ApoA1

2.6

6.8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001 Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21

Primární cíl: složený z KV úmrtí, IM, CMP, hospitalizace

pro nestabilní AP, koronární revaskularizace

HR 0.85 (95% CI 0.79 to 0.92); P < 0.001

CV = Cardiovascular; MI = Myocardial infarction; UA = Unstable angina; HR = Hazard ratio

Sabatine MS, et al . NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]. doi: 10.1056/NEJMoa1615664

6.0

10.7

14.6

5.3

9.1

12.6

No. at Risk Placebo 13,780 13,278 12,825 1 1,871 7,610 3,690 686 Evolocumab 13,784 13,351 12,939 12,070 7,771 3,746 689

Cu

mu

lati

ve

In

cid

en

ce

(%

) Placebo

Evolocumab

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 6 18 12 24 36 30 Months

2,2 roky

Inhibitory PCSK 9

Měli by jej dostat pacienti, kteří při zavedené

tolerované hypolipid. léčbě nedosahují

doporučovaných primárních cílových hodnot (LDL-ch)

případně i sekundárních cílů (non-HDL-ch, apo-B)

Komu je hrazena biologická léčba PCSK9 inhibitory ?

U familiární hyperchol (homo nebo

heterozygot) (E 780)

nebo smíšené dyslipidémie (E 782)

1. na tolerované dávce statinu a ezetimibu

2. při intoleranci statinů na ezetimibu

3. při intoleranci statinů i ezetimibu LDL 4 mmol/l

V sekundární prevenci AS KVO

(IM, iCMP nebo TIA, ICHDK, st.p. PCI nebo

revaskularizaci jiných tepen)

LDL 3 mmol/l

pacient musí spolupracovat

Kontrola účinnosti nejpozději do 12 týdnů od

zahájení léčby

Pokud je redukce LDL-ch 40 % ve 24. týdnu

léčby - pojišťovna dále nehradí

Požadavky pojišťoven – kontrola léčby

Závěr 1

• Léčíme dyslipidémie podle celkového KV rizika a hodnot

LDL-ch

• Smyslem léčby je snížení KV rizika – prevence nebo léčba

aterosklerózy

• Statiny jsou léky 1. volby

• Kombinace statin a ezetimib je účinná u pacientů s velmi

vysokým KV rizikem, má mortalitní data

fixní kombinace (Inegy, Zoletorv, Delipid Plus, Twicor)

Závěr 2

• Pokud tolerovaná dávka statinu + ezetimibu nestačí nebo má

pacient úplnou intoleranci statin, ezetimib se kombinuje s

PCSK9 I (ZP + LDL-ch limity!)

• Pokud pacient nesnáší ani ezetimib, zavádí se monoterapie

PCSK9 I

Inhibitory PCSK9 v kombinaci se statiny a ezetimibem –

nejúčinnější, jsou kardioprotektivní