Upload
hafizah-mailani-lestari
View
226
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
1/23
47
PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA
WIM T PANGEMANAN
Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK Universitas Sriwijaya / RSMH Palembang
Hipertensi terjadi sekitar 6%-10% pada seluruh
kehamilan, dan kelainan hipertensi dalam
kehamilan dan khususnya preeklampsia
merupakan penyebab utama mortalitas dan
morbiditas pada maternal dan perinatal di negara-negara berkembang dan negara maju.Sampai saat
ini, hal ini selalu dianggap bahwa kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah responpatologis. Pada negara-negara berkembang, hiper-
tensi nonproteinuria yang timbul lambat pada
kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan
morbiditas atau mortalitas perinatal maupun
penurunan berat badan lahir. Pada makalah inikasus-kasus tersebut disebut sebagai hipertensigestasional. Pada keadaan yang jarang, bentuk
penyakit yang berat, biasanya muncul pada akhir
trimester kedua atau awal trimester ketiga danbiasanya disertai dengan proteinuria bermakna, hal
ini menandakan peningkatan mortalitas dan
morbiditas perinatal; kasus ini disebut sebagai
preeklampsia. Terminologi kelainan hipertensi
yang diinduksi kehamilan digunakan sebagaisebutan untuk semua kelainan hipertensi, dengan
atau tanpa proteinuria, yang diinduksi oleh
kehamilan.1-6
Pencegahan preeklampsia berarti langkah
kedepan yang bermakna dalam perawatan prenatal.
Dalam kedokteran pencegahan, terminologi umumpencegahan dapat memiliki tiga konotasi yang
berbeda:
Primer-mencegah terjadinya penyakit Sekunder-memutuskan proses penyakit
sebelum munculnya penyakit yang dikenal
secara klinis
Tersier-mencegah komplikasi penyakit yangdisebabkan oleh proses penyakit, yang hampir
sama dengan mengobati penyakit.
Perawatan dirumah sakit dan istirahat baring
yang ketat adalah metode yang paling sering
digunakan untuk pencegahan tersier preeklampsia.Ketentuan ini dikenalkan oleh Hamlin pada tahun
1952 sebagai bagian dari rencana (diet tinggiprotein /rendah garam dan tirah baring total) yang
bertujuan untuk mengurangi kejadian
preeklampsia berat dan meniadakan eklampsia.
Protokol Hamlin tidak menunjukkan secara
spesifik peningkatan luaran perinatal. Pada
penelitian Hamlin yang sebenarnya, adanya
ketentuan ini dihubungkan dengan penurunan
secara bermakna angka komplikasi yang serius
yang dihubungkan dengan preeklampsia dan
insiden eklampsia, dan secara konsekuen diadopsi
oleh yang lain.7
Crowther dan Chalmers memberikan tinjauan
literatur tentang efek perawatan dan tirah baring.
Mereka menyimpulkan bahwa perawatan bagiwanita dengan hipertensi nonproteinuria dapat
menurunkan insiden hipertensi berat (tekanan
darah diastolik > 110 mmHg). Tirah baring juga
nampaknya berhubungan dengan diuresis dan
resolusi edema, tapi efek terhadap perkembanganproteinuria tidak tetap; tidak ada bukti yang dicatat
tentang efek yang menguntungkan terhadap
dampak perinatal.8
Kesimpulan : alasan utama untuk perawatanwanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan adalah suatu kebutuhan untuk evaluasi
yang cermat dan mengunjungi ibu seseringmungkin dan pengawasan janin untuk mendeteksi
adanya perburukan yang terjadi secepat mungkin.
Apakah perawatan dihubungkan dengan tirah
baring yang ketat, tidak begitu jelas. Pasien
dengan kelainan hipertensi yang diinduksikehamilan dapat dirawat dirumah sakit untuk eva-
luasi awal terhadap kondisi maternal dan fetal.
Penatalaksanaan dengan rawat jalan dapatdipertimbangkan pada kelompok pasien yang
diseleksi dengan bentuk penyakit yang jelas ter-
lihat ringan dan stabil. Penatalaksanaan rawat jalan
dapat menjadi pengganti perawatan hanya jika hal
ini mencakup monitor tekanan darah bersamadengan instruksi pasien, pengurangan aktivitas,
pengukuran proteinuria dengan dipstick urin, dan
memonitor janin.8
Menyusul paragraf pendek tentang
pencegahan primer preeklampsia, makalah ini
memfokuskan pada pencegahan sekunder.
PENCEGAHAN PRIMER
Modus operandi yang paling baik untuk mengatasi
penyakit pada manusia, pencegahan primer,diperoleh hanya jika mekanisme etiologi penyakit
dipahami dan jika hal ini mungkin untuk
menghindari atau memanipulasi determinan yang
terlibat dalam etiologi penyakit tersebut.
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
2/23
48
Invasi sitotrofoblas endovaskuler dalam arteri-
arteri spiralis dan disfungsi sel endotel adalah dua
kunci utama dalam patofisiologi preeklampsia.
Walau demikian, karena penyebab kedua kunci
utama ini masih tidak diketahui, satu-satunya carauntuk mencegah preeklampsia adalah dengan
mencegah kehamilan. Dekker dan Van Geijn
memberikan tinjauan, dalam beberapa perincian,penjelasan untuk pencegahan primer preeklampsia
dalam dekade yang akan datang, dihubungkan
dengan tiga hipotesis utama tentang etiologi
preeklampsia:9,10,12,13,14
1. Hipotesis iskemia plasenta : berdasarkanhipotesis ini, iskemik plasenta menghasilkan
peningkatan pelepasan membran - membran
mikrovilli sinsitiotrofoblas, yang dapatmenjadi penyebab disfungsi sel endotel.
2. Hipotesis maladaptasi imun : berdasarkanhipotesis ini, mekanisme imun terlibat dalam
patogenesis preeklampsia. Maladaptasi imun
memberikan penjelasan yang menarik tentanggangguan invasi trofoblas endovaskuler, dan
aktivasi abnormal sel-sel limfoid desidua
dapat menjelaskan peningkatan kadar spesies
radikal bebas, neutrofil elastase dan sitokin,seperti tumor necrosis factor (TNF) dan
interleukin-1 (IL-1), yang telah ditemukan
berada pada preeklampsia.3. Preeklampsia sebagai penyakit genetik:
preeklampsia berat dan eklampsia memiliki
tendesi familial. Perkembangan preeklampsia-eklampsia boleh jadi didasarkan pada gen
resesif tunggal atau gen dominan dengan
incomplete penetrance. Penetrance mungkintergantung pada genotip janin. Keterkaitan
multifaktorial merupakan kemungkinanlainnya.
Untuk sesaat, tidak ada terapi yang mungkin
untuk mencegah iskemi plasenta dan genpreeklampsia, jika hal tersebut ada, belum
ditemukan. Potensi terapi imunoterapi dalam
pencegahan preeklampsia sebenarnya masih kon-
troversial. Bagaimanapun, studi epidemiologidengan kuat mendukung bahwa paparan terhadap
sperma memberikan paling sedikit separuh
perlindungan melawan perkembangan
preeklampsia.
Kesimpulan berasal dari penelitian-penelitian ini, meskipun tidak secara langsung
digunakan dalam penerapan praktek sehari-hari,
mungkin memiliki konsekuensi praktis untuk
dokter-dokter praktek, sekalipun etiologi pasti daripreeklampsia masih belum dapat dipecahkan:15,20
1. Berdasarkan konsep primipaterniti, wanitamultipara dengan pasangan baru sebaiknya
pendekatan yang diberikan adalah sebagai
wanita primigravida.
2. Inseminasi donor artifisial dan donor oositdihubungkan dengan peningkatan risiko
perkembangan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan.
3. Periode yang lebih atau kurang memanjangdari paparan sperma memberikan proteksi
parsial melawan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan. Saat ini, semua wanitadengan berubah-ubah pasangan sangat perlu
dinasehati untuk menggunakan kondom untuk
mencegah penyakit menular seksual.
Bagaimanapun, periode yang pasti dari
paparan sperma dalam hubungan yang stabil,ketika pasangan bertujuan untuk hamil,
dihubungkan dengan proteksi parsial mela-
wan preeklampsia.Mengurangi produksi spesies radikal bebas
adalah pendekatan yang menarik, tetapi inhibitor
spesifik dan poten dari produksi radikal bebasoksigen belum tersedia, efek yang menguntungkan
dari aspirin dosis rendah, jika mungkin, palingsedikit secara parsial, berhubungan dengan
efeknya pada produksi lipid peroksida plasenta.
Peningkatan kadar pemakan spesies radikal bebas
mungkin dapat lebih dicapai daripada menghambatproduksi spesies radikal bebas. Bagaimanapun,
antioksidan bukanlah tanpa risiko. Banyak fungsi
homeostasis tergantung padanya; dan anti-oksidantertentu dalam bentuk spesifik mungkin berperan
sebagai prooksidan.22 Tidak ada bukti langsung
tentang antioksidan menjadi yang paling tepat.21
PemberianN-acetylcysteine, sebagai prekursor
glutation, mungkin di masa mendatang menjadi
pendekatan yang menarik dalam hal ini. Glutationperoksidase adalah cytosolic antioxidant peroxide-
removing enzyme yang sangat penting dalammelindungi proses dalam mitokondria melawan
sitokin dan radikal-radikal bebas. Glutation
endogen sangat penting dalam perlindunganjaringan dari luka setelah iskemia reperfusi.
Glutation peroksidase dan fosfolipid
hidroperoksida glutation peroksidase yang
berhubungan dekat, keduanya adalah enzim-enzim
yang tergantung selenium (selenium dependent en-
zyme).10
Hal menarik yang mendukung pentingnya
keseimbangan antara oksigen radikal bebas danpemakai berasal dari wanita yang menderita
sebagai akibat kekurangan geokemikal dari
selenium di propinsi Heilong Jiang, China.
Defisiensi selenium dapat menyebabkanberkurangnya konsentrasi enzim-enzim yang
mengandung selenium seperti glutation
peroksidase. Pada wilayah ini di China, adainsiden preeklampsia yang tinggi.23
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
3/23
49
Ketidakseimbangan oksidatif pada
preeklampsia kemungkinan berhubungan erat
dengan aktivitas sitokin, khususnya TNF. Kadar
bioaktif TNF- meningkat pada preeklampsia.
Antioksidan secara selektif menghambat pelepasan
TNF karena dapat mengontrol status reduksi
oksidasi dari glutation, yang merupakan hal yangsangat penting sebagai modulator endogen dari
produksi TNF. Mitokondria adalah target utama
dari serangan radikal bebas oksigen. Dalam
mitokondria, TNF menumbangkan bagian aliranelektron untuk melepaskan radikal bebas oksigen
dan lipid peroksida. Jika hal ini tidak dihilangkan
dengan reduksi yang efisien berikutnya dari
glutation teroksidasi, efek toksik yang seriusterjadi karena bertahannya lipid peroksida toksik,
glutation teroksidasi, dan tentunya produksi lebih
lanjut dari TNF.13,24
Dalam penelitian morfologi, efek intraseluler
yang dapat dideteksi pertama kali dari TNF adalah
pembengkakan dan malfungsi dari mitokondria.Shanklin dan Sibai menunjukkan bahwa
preeklampsia berhubungan dengan kerusakan
mitokondria yang meluas yang sama dengan
kerusakan mitokondria yang diinduksi oleh radikal
bebas oksigen.25,26
Stark24 menunjukkan fakta-fakta bahwa
preeklampsia mungkin disebabkan oleh genetik
TNF mediated mitokondrial dysfunction. N-acetylcysteine adalah prekursor glutation yang
dikenal baik. Sehingga, penggunaan N-
acetylcysteine merupakan pilihan yang menarik
karena mungkin melindungi sel-sel endothelial dan
mitokondrianya dari toksisitas TNF-.24
PENCEGAHAN SEKUNDER
Pencegahan sekunder, yang menunjukkan
pemutusan proses penyakit sebelum munculnya
penyakit yang dikenal secara klinis adalah fokusdari bab ini. Pencegahan sekunder terhadap
penyakit hanya mungkin jika tiga hal mendasar
yang diperlukan dibawah ini dijumpai:
Pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi Tersedianya metode deteksi dini Bermaksud mengintervensi dan mengoreksi
perubahan patofisiologi
Tersedianya Metode Deteksi Dini
Tanda dan gejala preeklampsia secara umum
tampak jelas pada stadium yang relatif lanjut padakehanilan, biasanya pada trimester ketiga.
Walaupun demikian, kelainan dihasilkan dari
interaksi abnormal antara ibu dan adanya trofoblas
endovaskuler yang lebih dini pada kehamilan.Untuk alasan tersebut, hal ini masuk akal untuk
menemukan indikator yang lebih dini untuk
kelainan ini; tentu saja tes-tes yang banyak telah
diusulkan, khususnya selama dua dekade terakhir,dengan maksud sebagai prediksi perkembangan
lebih lanjut dari penyakit. Diskusi yang terperinci
tentang metode yang digunakan untuk deteksi dinipreeklampsia tidak terdapat dalam bab ini; lihat
tinjauan secara rinci di tempat lain. Bagian ini
secara singkat mendiskusikan metode-metode
tersebut untuk deteksi dini preeklampsia saat ini
tersedia atau dapat dikerjakan di rumah sakit-rumah sakit di negara-negara maju.27-29
PENILAIAN KLINIK
Tekanan darah. Hipertensi adalah tanda yang
paling sering dan potensial sebagai manifestasi
klinis yang paling berbahaya pada kelainanhipertensi yang diinduksi oleh kehamilan.
Peningkatan tekanan darah pada kelainan ini
disebabkan oleh peningkatan resistensi perifer
sistemik dan merupakan ciri-ciri penyakit yang
cukup dini. Pengukuran tekanan darah atau MAPpada trimester kedua tidak berguna untuk diagnosa
dini preeklampsia. Jika terjadi peningkatan
tekanan darah diastolik, atau MAP trimester kedua
bisa berarti apapun, ini adalah hipertensi transienttapi bukan penyakit preeklampsia-eklampsia yang
sebenarnya, dengan hubungannya terhadap
morbiditas dan mortalitas perinatal. Evaluasiperubahan peningkatan tekanan darah merupakan
metode yang tidak berguna dalam skrining wanita
hamil yang rawat jalan terhadap impending
eklampsia atau preeklampsia.30-32
Edema dan peningkatan berat badan. Salah satutanda yang terlihat pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan adalah pembengkakkan,tetapi ini bukanlah tanda yang dapat dipercaya.
Edema sedang dapat ditemukan pada 60%-80%
kehamilan normotensi, dan edema pedis, yangmeluas ke tibia bagian bawah, adalah hal yang
sering ditemukan pada wanita hamil normal.
Edema mengenai 85% wanita dengan kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan. Tanda-tanda
diagnostik dari kelainan hipertensi yang diinduksikehamilan biasanya mendahului gejala.Tanda-
tanda klasik yang terjadi adalah edema,
peningkatan tekanan darah, dan proteinuria.Walaupun demikian, penampakkan yang lain dapatterjadi, dan edema bukanlah hal yang sangat
diperlukan untuk mendiagnosis kelainan hipertensi
yang disebabkan kehamilan. Peningkatan berat
badan tidak dapat digunakan untukmemprediksikan perkembangan kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan
peningkatan berat badan yang berlebihan saja tidak
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
4/23
50
memberikan prognosis yang tidak baik terhadap
luaran perinatal.28
Petanda Biokimia
Penting untuk memperhatikan bahwa kebanyakanwanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan adalah asimptomatik. Kurangnya gejala
ini, pada kenyataannya, adalah bagian yangpenting dari rasionalnya kunjungan perawatan
antenatal yang sering pada kehamilan lanjut. Tes-
tes laboratorium telah digunakan untuk
memprediksikan, diagnosis, dan memonitor
progresifitas penyakit. Diagnosis preeklampsiaseringkali didasarkan pada tes laboratorium.
Asam urat. Preeklampsia hiperurisemiadisebabkan oleh penurunan urat clearance oleh
ginjal, dan asam urat clearanceturun secara tidak
proposional pada preeklampsia dibandingkandengan kreatinin dan urea clearance. Penjelasan
patofisiologi untuk penurunan yang spesifik dariurat clearance didasarkan pada pola bifasik
keterlibatan ginjal dalam preeklampsia. Kerusakan
fisiologi tubular, suatu ciri dini keterlibatan ginjal
dalam preeklampsia, menghasilkan berkurangnyarenal clearance terhadap asam urat sehingga
terjadi peningkatan kadar asam urat plasma.
Kemudian dalam perkembangan penyakit, saatproteinuria nampak, fungsi glomerular bersama
dengan urea dan kreatinin clearance menjadi
rusak.Preeklampsia hiperurisemia sedikit banyak
berhubungan dengan penurunan volume plasma
dan aktifitas plasma renin.
Preeklampsiahiperuresemia kemungkinan disebabkan oleh
kombinasi vasokonstriksi intrarenal (peritubular)dan hipovolemia. Peningkatan kadar asam urat
berhubungan dengan beratnya lesi preeklampsia
pada biopsi ginjal, derajat patologi uteroplasentavaskuler, dan jeleknya keadaan janin.28,29,34
Hiperurisemia telah dilaporkan menjadi
prediktor yang lebih baik daripada tekanan darahterhadap luaran perinatal yang tidak baik. Pada
kebanyakan pasien, peningkatan kadar urat
nampaknya bersamaan dengan terjadinya
peningkatan tekanan darah dan terjadi sebelum
perkembangan stadium proteinuria dari penyakit.Kadar asam urat telah digunakan untuk diagnosisdini preeklampsia tapi tidak untuk hipertensi itu
sendiri. 32
Secara keseluruhan, nilai asam urat dalammemprediksikan preeklampsia nampaknya
terbatas. Pengukuran serial kadar asam urat
(dimulai pada kadar trimester pertama) padapasien-pasien dengan risiko tinggi (seperti
hipertensi kronik) untuk perkembangan
preeklampsia berguna untuk diagnosis dinipreeklampsia dan identifikasi pasien-pasien
hipertensi dengan peningkatan risiko untuk luaran
perinatal yang tidak baik. Sebagai tambahan, asam
urat mungkin digunakan sebagi indikator untukmemperkirakan beratnya penyakit dalam
menyebabkan terjadinya preeklampsia.34
Proteinuria. Adanya proteinuria bermakna adalah
hal yang diperlukan untuk diagnosis klasik dari
preeklampsia. Proteinuria adalah tanda lanjut dari
kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan
adalah refleksi dari penyakit yang lanjut. HELLP(hemolysis, elevated liver enzymes, low
trombosits) syndrome dan eklampsia (didahului
kejang-kejang) dapat terjadi tanpa proteinuria.Terjadinya proteinuria adalah ekspresi dari
disfungsi glomelular dan biasanya bersamaan
dengan penurunan kreatinin clearance. Hipertensi
ditambah proteinuria berhubungan dengan
peningkatan risiko kematian perinatal,dibandingkan dengan kehamilan normotensi dan
hipertensi tanpa proteinuria.6
Karena perkembangan proteinuria merupakanciri lanjut dari penyakit, penggunaan rutin dari
dipstick urin pada populasi risiko rendah
normotensi hanya merupakan pengukuran yang
tidak efektif terhadap peningkatan berat badanmaternal. Tes mikroalbuminuria telah dicoba
dengan tujuan untuk memprediksikan
preeklampsia. Secara keseluruhan, tampaknya
nilainya kecil dalam penggunaan teknik yang tepatuntuk mendeteksi proteinuria dalam diagnosis dini
preeklampsia. Tanda lainnya, seperti peningkatantekanan darah, penurunan jumlah trombosit, dan
peningkatan kadar asam urat plasma, tampaknyamendahului terjadinya mikroalbuminuria yang
dapat dideteksi.28,32
Ekskresi kalsium urin.Hipokalsiuria terjadi pada
kebanyakan pasien dengan stadium lanjut dari
penyakit. Preeklampsia hipokalsiuria (sepertipenurunan urat clearance) adalah ekspresi dari
disfungsi tubular. Sanchez-Ramos dkk
mempelajari nilai kalsium urin sebagai petanda
dini untuk preeklampsia pada 103 wanita nulipara.
Pada 10 - 24 minggu kehamilan, pasien-pasienyang kemudian mengalami preeklampsiamengekresikan kalsium urin lebih sedikit secara
bermakna daripada pasien-pasien yang tetap
normotensi. Pengurangan ini terus terjadi selamakehamilan. Perbedaan insidensi (87%)
preeklampsia antara wanita hamil dengan nilai
ekskresi kalsium pada atau dibawah nilai ambang
195 mg/24 jam dan dengan mereka yang nilainya
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
5/23
51
diatas kadar tersebut (2%) adalah sangat
bermakna.35
Karena fungsi tubular dirusak pada stadium
lebih dini dari proses penyakit preeklampsia
daripada fungsi glomerular, rasio kalsium :kreatinin urin (Uca/Ucr) telah digunakan untuk
diagnosis dini preeklampsia. Rodriguez dkk
menghitung nilai rasio Uca/Ucrantara kehamilan 24- 34 minggu. Rasio Uca/Ucr0.04 atau lebih rendah
dilaporkan memiliki sensitifitas 70%, spesifitas
95%, nilai duga positif 64%, dan nilai duga negatif
96% (11.4% insiden preeklampsia). Sebagai
perbandingan, Hutchesson dkk serta beberapapeneliti lainnya tidak mampu menunjukkan
reduksi dalam ekskresi kalsium urin pada wanita
preeklampsia yang terjadi sebelum onset hipertensidan keterlibatan ginjal. Masse dkk, menemukan
tidak ada perbedaan eksresi kalsium urin antara
preeklampsia dan pasien normotensi.Secara keseluruhan, mengukur ekskresi
kalsium urin tampaknya terlalu kecil atau tidakbernilai dalam diagnosis dini atau prediksi
preeklampsia.26-28,32
Human Chorionic Gonadotropin (hCG).Beberapa penelitian menemukan peningkatan
kadar -hCG pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan, dan hal ini didukung bahwa
determinasi -hCG dapat memiliki nilai untukdiagnosis dini preeklampsia.38,39
Hasil dari penelitian besar dipublikasikan olehMuller dkk. Dalam program skrining prospektif
trisomi 21 hCG, data dari 5776 pasien diperiksa
untuk menilai hubungan antara hCG dan hipertensiyang diinduksi kehamilan (PIH = pregnancyinduced hypertension; n = 234), preeklampsia (n=34), small for gestational age (SGA) neonatus (n
= 236); kadar hCG (dengan median yang multipel)
lebih tinggi pada tiga populasi dengan kelainanpatologik. Perbedaan ini secara statistik bermakna
pada pasien dengan SGA neonatus dan
preeklampsia tapi tidak pada PIH. Penulis tidak
menyediakan data untuk menghitung nilai duga
positif, tapi data-data mereka menunjukkan bahwa
dengan nilai cut-offhCG 2 median multipel, 10%populasi akan dipertimbangkan berada pada risiko
dan 30% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.Dengan nilai cut-offhCG 1 median multiple, 50%
populasi dipertimbangkan berada pada risiko dan
100% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.40
Secara keseluruhan, kebanyakan penelitianmenemukan bias yang besar dan cenderung
tumpang tindih antara kadar -hCG padakehamilan normotensi dan hipertensi. Sehingga,
nilai klinik pengukuran -hCG untukmemprediksikan atau memantau kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan tampaknya
sangat terbatas.28
Petanda Hematologi
Faktor VIII-Related Antigen/ Factor VIIIc.Rasio faktor VIII-related Antigen terhadap faktor
VIIIc (rasio fVIIIrag/fVIIIc) pada orang sehat
adalah 1.0 . Peningkatan numerator pada rasio ini,fVIIIrag, berhubungan dengan pelepasan
endotelial terhadap antigen ini. Beberapa penulis
telah menunjukkan peningkatan dini dari rasio
fVIIIrag/FVIIIc pada penyakit hipertensi yang
diinduksi kehamilan dan hubungan positif antaraderajat peningkatan rasio dan beratnya penyakit,
derajat hiperurisemia, infark plasenta, luaran
perinatal yang jelek, dan hubungan negatif yangkuat antara rasio ini dan masa hidup trombosit.
Peningkatan fVIIIrag, dan oleh karena itu rasio
adalah paling mudah dicatat dalam preeklampsia
yang berhubungan dengan hambatan pertumbuhan
janin. Pelepasan endotelial terhadap fVIIIrag tidakmeningkat pada hipertensi kronik.
Pengukuran fVIIIrag atau rasio
fVIIIrag/fVIIIc berguna dan merupakan indikatoryang lebih sensitif untuk beratnya dan derajat
kerusakan sel endotelial dan meluasnya
insufisiensi plasenta pada kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan. Rasio tersebut berhubungandengan retardasi pertumbuhan janin dan
morbiditas dan mortalitas perinatal. Dalam waktu,
peningkatan fVIIIrag menjadi pararel dengan
peningkatan kadar asam urat serum danpeningkatan tekanan darah.28,41
Fibronektin. Fibronektin adalah glikoprotein
permukaan sel yang utama. Bentuk yang larutdalam plasma terutama disintesis oleh sel-sel
endotelial dan hepatosit. Kadar fibronektin plasma
sama atau hanya sedikit meningkat padakehamilan normal dibandingkan dengan individu
yang tidak hamil. Karena wanita hamil dengan
hipertensi kronik memiliki kadar fibronektin
normal, peningkatan fibronektin plasma bukan
merupakan konsekuensi yang sederhana darihipertensi. Dalam menyebabkan preeklampsia,
kebanyakan studi menunjukkan secara konsisten
peningkatan sekitar dua sampai tiga lekukan padakadar fibronektin plasma. Sumber yang pasti daripeningkatan kadar fibronektin tidaklah pasti; ini
dapat berasal dari (1) kerusakan sel endotelial atau
aktivasi dalam sirkulasi uteroplasenta atau
sistemik, atau keduanya atau (2) peningkatanproduksi hepatosit, atau ini dapat menjadi tanda
kerusakan plasenta.Ballegeer dkk membandingkan plasma
fibronektin,plasminogen activator inhibitor (PAI-
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
6/23
52
1), fVIIIrag, dan asam urat dan menyimpulkan
bahwa fibronektin adalah prediktor preeklampsia
terbaik. Evaluasi adanya peningkatan kadar
fibronektin pada minggu 25 - 32 kehamilan pada
diagnosis dini preeklampsia, mereka menemukansensitifitas 96% dan spesifisitas 94%. Berdasarkan
penulis ini, peningkatan plasma fibronektin
mendahului peningkatan tekanan darah pada rata-rata 4- 6 minggu.42
Sebelumnya, ditemukan bahwa peningkatan
fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah
sekitar 4 minggu pada pasien-pasien dengan
hipertensi gestasional dan sekitar 12 minggu padapasien dengan preeklampsia sebelumnya.
Mengukur kadar fibronektin dapat dilakukan
dengan tehnik immunokimia yang tersedia padakebanykan rumah sakit dan mungkin menolong
dalam diagnosis dini preeklampsia, khususnya tipe
berat dengan onset dini.28,32,43
Hitung Trombosit. Masa hidup trombosit lebihpendek secara bermakna pada kelainan hipertensi
yang diinduksi kehamilan, khususnya ketika
terjadi komplikasi retardasi pertumbuhan janin,
dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi.Pada wanita preeklampsia, turunnya hitung
trombosit terjadi kurang lebih bersamaan dengan
peningkatan kadar asam urat, dan keduanyamendahului perkembangn proteinuria sekitar 3
minggu. Standar deviasi pada jumlah sirkulasi
trombosit wanita hamil normotensi dan hipertensi
menghalangi penggunaan hitung trombosit sebagai
metode yang efektif untuk deteksi dini pada wanta
nulipara risiko rendah.28,41
Kadar Hemoglobin, Hematokrit, Mean
Corpuscular Volume. Peningkatan kadar
hemoglobin dan hematokrit abnormal (Hb/Hct)
adalah prediktor yang lebih baik terhadap luaranperinatal yang jelek daripada kadar estriol atau
human placental lactogen (hPL) rendah abnormal.
Kadar Hb/Hct ibu yang tinggi berhubungan
dengan berat badan lahir rendah dan berat plasentarendah, peningkatan insiden prematuritas dan
mortalitas perinatal, dan peningkatan resistensi
vaskuler perifer, dan bentuk hipertensi maternal.
Pengukuran serial Hb/Hct sangat berguna dalammemantau kehamilan dengan risiko tinggi terjadiinsufisiensi uteroplasenta dan dalam memantau
bentuk penyakit yang menyebabkan kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan ataukomplikasi kehamilan oleh retardasi pertumbuhan
janin, atau keduanya. Peningkatan kadar petanda
hemoglobin pada trimester kedua mendahului
perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan dan berguna sebagai prediktor. Nilai
prediktif kadar hemoglobin yang dinilai adalah
rendah.32,44
Penilaian Doppler Ultrasound pada Sirkulasi
UteroplasentaAda tidaknya perubahan fisiologi pembuluh darah
uteroplasenta adalah dasar patofisiologi untuk
penggunaan pemeriksaan aliran Doppler dalamdiagnosis dini preeklampsia. Peningkatan
resistensi gelombang velositas aliran uteroplasenta
menunjukkan hubungan dengan hasil pemeriksaan
patologi placental bed dan plasenta. Perubahan
vaskuler patologis ini terdapat dalam proporsiyang bermakna pada kehamilan normotensi
dengan komplikasi retardasi pertumbuhan janin.
Resistensi indeks = RI gelombang velositasaliran darah uteroplasental (FVWs = Flow
Velocity Waveforms) menurun pada kehamilan
dini sampai minggu 20-26 kehamilan dankemudian menjadi stabil sampai aterm. Velositas
aliran darah end-diastolic yang tinggi dan rasioyang rendah selama separuh akhir kehamilan
menunjukkan resistensi perifer yang rendah pada
uteroplasental vascular bed. Tidak ada metode
standar yang mendukung FVWs uteroplasenta.45
Pearce dan McParland mendukung bahwa
kedua sisi uterus sebaiknya diperiksa dan FVWs
dilaporkan sebagai berikut:1. Resistensi rendah seragam: FVWs dari kedua
sisi uterus memiliki RI kurang dari 0.58.
2. Resistensi tinggi seragam: FVWs dari keduasisi uterus memliki RI lebih besar dari 0.58.
3. Bentuk resistensi campuran: satu gelombang(bervariasi dari sisi plasenta) adalah resistensirendah (RI
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
7/23
53
menghasilkan hasil yang sangat bervariasi.
Variasi-vaariasi ini mungkin berhubungan dengan
perbedaan teknik yang luas sama seperti definisi
yang berbeda tentang kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan., retardasi pertumbuhan janin,gawat janin, dan luaran perinatal yang jelek.
Walaupun demikian, alasan utama kesimpulan
yang bervariasi mengenai nila FVWs Dopplerpembuluh darah uteroplasenta adalah
kemungkinan peneliti menggunakan proses seleksi
yang berbeda dalam membagi populasi dengan
bentuk aliran Doppler uteroplasenta normal atau
abnormal. Ketidaknormalan kadangkaladidasarkan pada FVWs yang sangat jelek, rata-rata
RI empat-sisi, atau kadangkala FVWs terbaik. Bias
terjadi pada lesi-lesi preeklampsia dalam arterispiralis mendukung bahwa hal ini lebih masuk
akal untuk mencari bentuk aliran Doppler terjelek,
dan peneliti-peneliti yang menggunakan FVWs
terjelek secara konsisten melaporkan hasil yang
paling baik dengan Doppler uteroplasenta dalamdeteksi dini preeklampsia.
Hasil pemeriksaan Doppler ultrasound
terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai tesskrining untuk berbagai derajat hipertensi
mengecewakan, tapi dalam deteksi dini
preeklampsia berat yang berhubungan dengan
luaran perinatalyang jelek, Doppler uteroplasentatelah memiliki sensitivitas yang tinggi.
Keuntungan lainnya adalah relatif mudah
digunakan, tidak mahal, dan tidak invasif.
Penggunaan aliran Doppler dapat dilakukan padakehamilan dini dan cocok untuk intervensi
terapeutik dengan usaha untuk mengurangi insidenpreeklampsia dan komplikasi-komplikasinya.47
Hasil dari beberapa studi dengan velosimetri
aliran Doppler berwarna dalam diagnosis dini
preeklampsia adalah menjanjikan. Harrington dkk
menemukan bahwa noktah bilateral padakehamilan 19 - 21 minggu memiliki sensitivitas
lebih dari 70% dan nilai duga positif 27%, 31.2%,
dan 37.5%, secara respektif, untuk preeklampsia,
Bayi-bayi SGA, dan beberapa komplikasi. Padastudi lainnya 652 wanita dengan kehamilan
tunggal, Harrington dkk menunjukkan bahwa
adanya noktah bilateral pada akhir trimester
pertama (kehamilan 12-16 minggu) berhubungandengan rasio odd tipikal 42 (Confidence interval95% (CI) 5.66-312) untuk berkembang menjadi
preeklampsia kemudian dalam kehamilan.47
Oleh sebab itu, untuk sesaat tidak ada tes yangbaik yang tersedia untuk memprediksikan
preeklampsia. Evaluasi Doppler ultrasound
terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai metodeskrining secara keseluruhan dan pengukuran
(serial) kadar fibronektin pada pasien-pasien risiko
tinggi memungkinkan mendapatkan tes terbaiksaat ini.
Intervensi dan Koreksi Perubahan Patofisiologi
Saat ini, strategi-strategi bertujuan pencegahansekunder kelainan hipertensif yang diinduksi
kehamilan difokuskan pada mekanisme-
mekanisme yang terlibat pada proses penyakit.
Pembatasan Natrium dan Diuretik
Penggunaan profilaksis pembatasan natrium atau
pemakaian diuretik, atau keduanya, dalam usahauntuk mencegah kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan didasarkan pada hipotesis
bahwa retensi natrium adalah faktor etiologi.
Orang yang sangat antusias menunjukkan bahwagaram memainkan peranan yang penting dalam
eklampsia adalah De Snoo (1877-1949), seorang
ahli kandungan Belanda. Pada akhir tahun 1940-
an, hal ini dianjurkan untuk mengajak wanita
hamil, terutama dengan toksemia, untuk dietyang mengandung garam dalam jumlah normal.
Meskipun banyak laporan klinik yang antusias,
tidak ada bukti nyata yang pernah dihasilkan
bahwa pembatasan garam membantu mencegahhipertensi selama kehamilan.50
Sebagai kontrol, meskipun sangat kurang,
studi pada lebih dari 2000 wanita, preeklampsiaterjadi dua kali lebih sering pada wanita yang
dianjurkan untuk makan garam lebih sedikit
dibandingkan dengan wanita yang dianjurkanmakan suplemen garam.Van Buul dan sekerjanya,
mempelajari efek pembatasan garam jangka
panjang pada hasil kehamilan pada wanita hamilnullipara yang sehat, menemukan tidak ada
perbedaan dalam insiden hipertensi atau beratbadan lahir. Air yang berlebihan dan retensi garam
adalah ciri sekunder preeklampsia, disebabkan
pergeseran kurva tekanan renalnatriuresis akibatkerusakan sel endotelial dengan diikuti
vasokonstriksi dan peningkatan permeabilitas
mikrovaskuler. Pembatasan natrium yang ketat
menurunkan tekanan darah, kemungkinan dengan
penurunan kalsium bebas intraseluler dalam sel-sel
otot polos vaskuler, tetapi juga menghasilkanpenurunan sirkulasi volume plasma. Secara aktual,
tidak ada usaha oleh profesi kedokteran untukmelakukan pembatasan diet terhadap peningkatanberat badan (seperti dengan diet rendah kalori,
rendah karbohidrat, dan rendah garam) pernah
didemonstrasikan memiliki efek menguntungkan
dengan harapan mencegah preeklampsia.34,51-54
Pada tahun 1960-an, rumor dalam pembatasan
diet garam sangat melemahkan hasil daripengenalan obat-obat diuretik. Selama dekade
tersebut, pemberian diuretik profilaksis diteliti
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
8/23
54
secara aktif. Collin dkk, menganalisa 10 studi
prospektif,randomized trials terhadap pemberian
terapi diuretik secara primer untuk edema atau
peningkatan berat badan yang cepat, atau untuk
keduanya. Analisa terhadap studi ini, melibatkan7000 wanita, nampaknya menunjukkan adanya
reduksi yang bermakna dalam insiden
preeklampsia. Seperti yang dicatat oleh penulis-penulis ini, paling sedikit terdapat dua kesulitan
utama dalam hal metodologi yang menghambat
pengambilan kesimpulan yang tepat. Pertama,
kriteria yang digunakan untuk diagnosis
preeklampsia tidak jelas atau tidak tetap. Kedua,karena diuretik dapat menyebabkan penurunan
tekanan darah dan mengurangi edema, sehingga
terapi yang diberikan menutupi dua tandadiagnosis dari kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan tanpa diperantarai adanya bentuk
penyakit yang mendasari dan dampak buruknya.55
Secara konsekuen, Collin dkk, menggunakan
lebih banyak metode langsung dalam penilaiankeuntungan yang potensial dari terapi diuretik
dengan menganalisa luaran janin dan insiden
preeklampsia. Angka kematian perinatal adalah 1,9
% pada kelompok kontrol dan 1,7 % pada wanitayang diterapi diuretik. Pemberian diuretik tidak
memiliki pengaruh pada kejadian preeklampsia.
Evaluasi lebih lanjut terhadap efek potensial obatyang negatif tidak menunjukkan perbedaan yang
bermakna antara subjek yang diterapi dan kontrol.
Pada kelompok yang diterapi diuretik, dilaporkan
beberapa kasus trombositopenia neonatal dan
kuning sebagai akibat ketidakseimbangan
elektrolit dan pankreatitis maternal (termasukempat kasus fatal). Oleh karena itu, perlu
pertimbangan kontraindikasi untung rugipenggunaan terapi diuretik profilaksis selama
kehamilan.55,56
Suplementasi MagnesiumPenggunaan magnesium sulfat dalam pencegahan
atau pengobatan kejang pada preeklampsia berat-eklampsia menghasilkan hipotesis bahwa
suplementasi magnesium antepartum dapat
memiliki efek yang menguntungkan dalam insiden
preeklampsia. Walaupun demikian, masukkan
magnesium tidak tampak mempengaruhi insidenpreeklampsia atau retardasi pertumbuhan janin,dan randomisasi penelitian terkontrol dengan
plasebo tidak menunjukkan adanya penurunan
insiden preeklampsia.57,58
Suplementasi ZincZinc adalah elemen esensial dalam metabolisme
oksidatif, sintesis deoxyribonucleic acid (DNA)
dan ribonucleic acid (RNA), imunokompeten, dan
stabilisasi membran. Kadar zinc plasenta danplasma telah dilaporkan menurun pada
preeklampsia (tapi tidak pada wanita hamil dengan
hipertensi kronik), dan kadar zinc plasma maternal
telah dilaporkan berhubungan dengan berat badanlahir. Peneliti-peneliti lain menemukan tidak ada
perubahan yang bermakna dalam serum dan
konsentrasi zinc eritrosit pada wanita dengan
kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan.59
Hasil dari dua percobaan suplementasi zinc
untuk mencegah kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan tidaklah konsisten. Hunt dkk,
melaporkan bahwa suplementasi zinc mengurangiterjadinya hipertensi yang diinduksi kehamilan
(2.3% berbanding 15.5%) pada wanita Meksiko-
Amerika. Hasil-hasil ini harus dipertimbangkandengan hati-hati sejauh mana preeklampsia itu
terlibat; wanita dengan hipertensi yang diinduksi
kehamilan tidak seluruhnya memiliki
preeklampsia yang sebenarnya. Lebih lagi,
terjadinya hipertensi tidak berhubungan dengankonsentrasi zinc serum.60
Mahomed dkk, menemukan tidak ada
perbedan yang bermakna dalam insiden kelainanhipertensi yang diinduksi kehamilan antara ibu
yang diberikan suplementasi zinc (4.6%) dan yang
diberikan plasebo (1.3%). Meski studi-studi
berikutnya memberikan bukti yang jelas bahwapreeklampsia berat berhubungan dengan kadar
zinc plasma yang lebih rendah, penurunan ini
mungkin hanya akibat adanya hipoalbuminemia.61
Suplementasi zinc tampaknya tidak digunakan
dalam pencegahan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan, dan karena defisiensi zincsangat jarang sekali dalam diet wanita di negara-
negara maju, suplementasi rutin sebanyak 15mg/hari (the recommended daily allowance) tidak
dianjurkan untuk saat ini.
Suplementasi Protein
Sampai tahun 1930-an, coraknya adalah diet
protein yang ketat pada toxemia, dengan alasanuntuk menghindari metabolik toksin. Sesudah
tahun 1930-an, muncul hipotesis baru dimana
kurangnya diet protein bertanggungjawab dalam
menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi
kehamilan. Konsep ini tampaknya muncul dariobservasi hipoproteinemia pada wanitapreeklampsia. Walaupun demikian, beberapa
survei menemukan tidak ada hubungan antara
intake protein sehari-hari dan insiden kelainanhipertensi yang diinduksi kehamilan (ditunjukkan
oleh Green). Studi terkontrol belum menemukan
keuntungan yang pasti dari suplementasi protein
dalam pencegahan kelainan hipertensi yang
diinduksi kehamilan.54
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
9/23
55
Suplementasi Kalsium
Pada tahun 1930-an, Theobald menyatakan
bahwa toksemia adalah hasil dari insufisiensi
absolut atau relatif dari beberapa substansi atau
substansi dalam diet, yang terpenting adalahkalsium (ditunjukkan oleh Green). Studi
epidemiologi mendukung bahwa insiden
eklampsia berbanding terbalik dengan intakekalsium nutrisional.54,59
Walaupun demikian, kebanyakan studi-studi
pada wanita hamil dengan defisiensi kalsium
berasal dari negara-negara sedang berkembang,
dimana nutrisi secara keseluruhan inadekuat ataudefisiensi dengan presentase yang bermakna pada
populasi. Juga, mayoritas pada negara-negara ini,
sistem perawatan prenatal tidak optimal, dan inidapat menjadi faktor perancu dalam analisis
epidemiologi dampak intake kalsium nutrisional
terhadap insiden preeklampsia.Data dari beberapa studi memberikan data-
data yang berlawanan dengan hipotesis defisiensinutrisional, termasuk defisiensi intake kalsium,
sebagai etiologi spesifik atau faktor patogenik.
Tidak ada perbedaan yang konsisten dalam jumlah
vitamin atau mineral antara diet wanitapreeklampsia dan nonpreeklampsia yang tampak
dari survei-survei tetang diet yang lebih jelas.
Thomson menemukan bahwa diet wanitadengan preeklampsia cenderung berisi lebih
sedikit vitamin C dibandingkan dengan diet pada
wanita normotensi atau hipertensi dan lebih padavitamin lain dan kalsium. Sebagai tambahan, hal
ini diperdebatkan bahwa insiden lebih rendah
secara substansial pada kelainan hipertensi yangdiinduksi kehamilan dalam kehamilan kedua atau
sesudahnya sulit untuk mengalami defisiensinutrisional. Di Belanda hunger winter pada
tahun 1944-1945, dimana intake nutrisional secara
keseluruhan dan intake kalsium kurang dariminimal, insiden eklampsia menurun.62
Pada tahun 1991, Repke menunjukkan hasil
empat studi suplementasi kalsium yang ada padasaat itu. Dia menyimpulkan bahwa suplementasi
kalsium menghasilkan penurunan tekanan darah,
kelahiran preterm, dan preeklampsia yang
bermakna. Walaupun demikian, kebanyakan studi
ini terlalu kecil untuk menggambarkan kesimpulanyang pasti, dan kebanyakan studi terfokus padamenurunkan tekanan darah dan insiden hipertensi
gestasional, tidak pada pencegahan preeklampsia
yang sebenarnya.59
Pada tahun 1991, Belizian dan rekan-rekan
melaporkan percobaan suplementasi kalsium
terbesar. Mereka mempelajari 1194 wanitanullipara pada kehamilan minggu ke-20 pada
permulaan studi. Wanita tersebut diberikan secara
random 2 g/hari kalsium elemental (n = 593,kalsium karbonat) atau plasebo (n = 601). Angka
kelainan hipertensi lebih rendah pada grup kalsium
dibandingkan dengan grup plasebo (9.8%
berbanding 14.8%; odds ratio [OR] 0.63; 95% CI0.44-0.90). risiko kelainan hipertensi lebih rendah
sepanjang masa kehamilan, khususnya setelah
kehamilan minggu ke-28. Berdasarkan penulis,
insiden hipertensi gestasional dan preeklampsiakeduanya menurun. Insiden preeklampsia pada
grup kalsium adalah 2.6%, dan pada grup plasebo
3.9%, perbedaan minor dengan 95% CI 0.35
sampai 1.25 untuk OR. Angka kematian perinatalhampir sama pada grup kalsium (n = 6),
dibandingkan dengan grup plasebo (n = 7). Berat
badan dan panjang badan lahir pada kedua grup
adalah identik. Insiden kelahiran preterm hampirsama.63
Dalam studi meta-analisis, Bucher dkkmenunjukkan efek suplementasi kalsium selama
kehamilan terhadap tekanan darah, preeklampsia,dan hasil kehamilan yang jelek. Penulis mencari
MEDLINE dan EMBASE dari tahun 1966 sampai
Mei 1994 dan menghubungi penulis dari
percobaan-percobaan yang tepat untukmendapatkan akurasi dan kelengkapan data dan
untuk mengidentifikasi percobaan-percobaan yang
tidak dipublikasikan. Empat belas percobaansecara random melibatkan 2459 wanita yang
memenuhi kualifikasi. Analisis menunjukkan
penurunan tekanan darah sistolik 5.40 mmHg
(95% CI 7.81 sampai 3.00 mmHg; P< .001). OR
untuk preeklampsia pada wanita dengan
suplementasi kalsium dibandingkan denganplasebo adalah 0.38 (95% CI 0.22-0.65). Sehingga,
disimpulkan bahwa suplementasi klasium selamakehamilan menyebabkan penurunan yang penting
dalam tekanan darah sistolik dan diastolik dan
preeklampsia.64
Walaupun demikian, case-control study yang
besar pada 172 wanita preeklampsia, 251 wanita
dengan hipertensi gestasional, dan 505 kontrol,semuanya primipara yang melahirkan di Quebec
atau Montreal,menunjukkan tidak ada korelasi
antara intake kalsium dan insiden preeklampsia.
Untuk hipertensi gestasional, penyesuaian OR
pada quartil suksesif menurun secara gradual dari1.00 pada quartil terbawah sampai 0.81, 0.66, dan0.60 pada quartil tertinggi. Oleh sebab itu, penulis
menyimpulkan bahwa data mereka memberikan
dukungan yang kuat yang menunjukkan bahwaintake kalsium berhubungan terbalik dengan risiko
hipertensi gestasional tapi tidak terhadap insiden
preeklampsia.65
Jawaban yang pasti tentang efek suplementasi
kalsium dipublikasikan oleh Levin dkk pada tahun
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
10/23
56
1997. Mereka mengumpulkan hasil-hasil
percobaan National Institute of Health (NIH)
Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) di
lima pusat kedokteran yang besar. Keputusan
untuk memulai percobaan yang besar ini adalahberdasarkan fakta bahwa kebanyakan percobaan
sejauh ini dikoordinir di negara-negara dimana,
tidak seperti di Amerika Serikat, diet biasanyaberisi sedikit kalsium. Peneliti merandomisasi
4589 pasien dengan kehamilan 13 sampai 21
minggu untuk menerima terapi harian dengan 2 g
kalsium elemental atau plasebo untuk
mempertahankan kehamilan mereka. Suplementasikalsium tidak mengurangi secara bermakna
insiden atau beratnya preeklampsia atau
memperlambat onsetnya. Preeklampsia terjadipada 6.9% wanita pada grup kalsium dan 7.3 %
pada grup plasebo. Sebagai tambahan, tidak ada
perbedaan bermakna antara kedua grup dalam
prevalensi hipertensi yang berhubungan dengan
kehamilan tanpa preeklampsia atau pada seluruhkelainan hipertensi. Kalsium tidak mengurangi
jumlah kelahiran preterm, bayi SGA, atau
kematian fetal dan neonatal. Mereka juga
menemukan tidak ada keuntungan bagi wanitadengan kadar ekskresi kalsium 24 jam yang
rendah, juga tidak ada keuntungan lain bagi wanita
yang intake kalsium dietnya berada pada quartil
terendah dan yang median intake hariannya 422
mg sama atau lebih rendah yang dilaporkan untuk
wanita di negara-negara berkembang.66
Tabel 5-1 menunjukkan data tentang efek
suplementasi kalsium seperti yang dipublikasikan
dalam meta-analisis oleh kelompok Bucher dandalam percobaan NIH.64,66
Yang paling terbaru saat ini dari Cochrane
Library tentang efek pencegahan dari suplementasi
kalsium meliputi sembilan studi dan lebih dari
6000 wanita. Data tersebut menunjukkan reduksi
moderat dari risiko preeklampsia (relativerisk[RR] 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Efek tersebut
lebih besar pada wanita dengan risiko tinggi untuk
hipertensi (RR, 0.22; 95% CI, 0.11-0.43) danmereka dengan intake kalsium baseline yang
rendah (RR 0.32; 95% CI, 0.21-0.49). Hasil yang
didapatkan untuk subjek yang memiliki risiko
tinggi masih equifokal, karena hanya 225 wanita
yang dianalisa sejauh ini. Ide bahwa intake dietkalsium adalah perancu yang paling penting dalam
penilaian efek suplementasi kalsium, hal ini
didukung oleh efek protektif yang bermakna darisuplementasi kalsium di negara-negara maju
dengan intake kalsium rendah, seperti Australia,
dibandingkan dengan tidak ada sama sekali efek
yang menguntungkan dari suplementasi kalsium di
negara-negara maju dengan intake kalsium yangtinggi.
35 Dua fakta penting (berhubungan) yang
menjadi perhatian:35,66a-c
1. Negara-negara dengan intake kalsium yangtinggi (Amerika Serikat, Belanda) masih
memiliki preeklampsia tersendiri, khususnya
tipe preeklampsia yang membunuh bayi dan
ibu.2. Pencegahan secara definitif (yaitu hipertensi
dan proteinuria) tidak sama dengan
memperbaiki luaran perinatal dan proteinuria)tidak sama dengan memperbaiki luaran
perinatal.
*meta-analisis percobaan-percobaan kecil+ NIH Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) trial.CI, Confidence Interval; NIH, National Institues of Health.
Tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa
suplementasi kalsium tidak memperbaiki luaranperinatal. Adakah tempat untuk suplementasi
kalsium? Suplementasi kalsium tidak memperbaiki
luaran perinataltapi mungkin, dengan menurunkanprevalensi preeklampsia, berarti menghemat biaya,
keuntungan yang relevan di negara-negara dengan
dana perawatan kesehatan yang terbatas.66a
Obat-obat Antihipertensi
Efek dari obat-obat antihipertensi telah dinilaidengan mempelajari efeknya pada preeklampsia
yang berkembang dari ringan keberat pada wanita
yang tampak dengan penyakit hipertensi ringanatau sedang. Pendekatan ini didasarkan pada
kenyataan bahwa pengobatan dini hipertensi dapat
mencegah munculnya manifestasi preeklampsialainnya. Walaupun demikian, ciri-ciri plasenta,
renal, hepatik dan homeostatik preeklampsia
Tabel 5-1. Efek suplementasi kalsium pada preeklampsia
PREEKLAMPSIA KALSIUM PLASEBO ODDS RATIO 95% CI
Studi-studi kecil64*
NIH trial66+
Semua studi
35/1099
158/2295
193/3394
88/1176
168/2294
256/3475
0.40
0.94
0.76
0.27-0.60
0.76-1.16
0.62-0.92
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
11/23
57
tampaknya tidak menjadi konsekuensi langsung
dari peningkatan tekanan darah. Meskipun hal ini
jelas bahwa penggunaan obat-obat antihipertensi
pada wanita dengan hipertensi ringan sampai
sedang mengurangi insiden hipertensi berat, obat-obat ini tidak memiliki efek yang menguntungkan
terhadap insiden preeklampsia atau kematian
perinatal.56
Antikoagulan
Karena aksi thrombin yang berlebihan dan deposit
fibrin intravaskular merupakan salah satumekanisme primer yang dipikirkan dalam
patogenesis preeklampsia, wanita dengan kelainan
hipertensi yang diinduksi kehamilan telah diobati
dengan antikoagulan dalam usaha untukmemperbaiki keadaan klinis dan luaran perinatal.
Heparin digunakan dalam studi tanpa kontrol
melibatkan kasus-kasus tunggal, atau pasien
dengan seri yang kecil, menunjukkan tidak ada
kegunaan dalam pencegahan sekunder atau tersier.Laporan terdahulu dalam penggunaan koumarin
untuk mencegah preeklampsia rekuren pada wanita
multipara tidak menunjukkan adanya efek
menguntungkan terhadap maternal atau perinatal.Sebagai tambahan, penggunaan antikoagulan
mungkin membahayakan pada kasus-kasus
hipertensi berat, khususnya jika berhubungandengan trombositopenia.56,67
Aspirin Dosis Rendah untuk Mengkoreksi
Ketidakseimbangan Kadar Prostasiklin /
Tromboksan A2
Apakah luka sel endotelial pada preeklampsiamenyebabkan penurunan secara primer sintesis
prostasiklin (PGI2) atau penurunan, sebagai
contoh, Nitric Oxide (NO), trombosit memainkan
peranan sentral pada proses penyakit. Redman
menyatakan preeklampsia adalah proses padatrofoblas yang dimediasi oleh disfungsi trombosit
dan dicegah paling sedikit sebagian oleh agen
antitrombosit. Pada lapisan nonendotelialisasiyang nampak pada arteri-arteri spiralis dengan
tidak adanya produksi antiagregasi PGI2 atau
Nitric Oxide yang adekuat oleh vaskularisasi
uteroplasenta atau endovaskular trofoblas, aktivasi
trombosit yang dimediasi lapisan tersebut dapatterjadi. Trombosit mengalami perlekatan danmelepaskan alpha-granule dan konstituen dense
ganule. Tromboksan A2 (TXA2) dan serotinin
diproduksi,mengkontribusi agregasi trombosit danmenginduksi pembentukan fibrin untuk stabilisasi
trombus trombosit yang dapat menyumbat aliran
darah maternal ke kotiledon plasenta, sehinggamenyebabkan infark pada plasenta. Tidak adanya
stimulasi normal dari sistem renin-angiotensin,
disamping hipovolemia signifikan, dan
peningkatan sensitifitas vaskuler terhadapangiotensin II dan norepinephrine dapat dijelaskan
dengan mekanisme tunggal, luka pada sel
endotelial menyebabkan defisiensi produksi atauaktivitas vasodilator prostaglandin, khususnya
PGI2, atau keduanya. Peningkatan rasioTXA
2/PGI
2mungkin merupakan penyebab destruksi trombositselektif, kadang disertai dengan hemolisis
mikroangiopati, dan penurunan aliran darah
uteroplasenta dengan trombosis arteri spiralis dan
infark plasenta. Karena ketidakseimbangan
PGI2/TXA2 memberikan penjelasan untuk
banyaknya manifestasi klinik preeklampsia,
beberapa usaha dibuat untuk mengkoreksi
ketidakseimbangan atau untuk memperkecildampaknya.68-74
Aspirin menyebabkan defek fungsional jangka
panjang pada trombosit, secara primer,berhubungan dengan inaktivasi permanen dari
aktivitas siklooksigenase trombosit danmenghambat reaksi sekretori trombosit resultan.
Aspirin mengasetilasi grup hidroksil residu serine
tunggal pada sisi aktif enzim siklooksigenase.
Karena grup asetil dari aspirin terikat secarakovalen pada sisi aktif siklooksigenase, hambatan
terhadap enzim ini adalah irreversible. Metabolit
aspirin salisilat mengikat secara reversible padaatau dekat sisi aktif pada jalur yang mencegah
asetilasi enzim oleh aspirin. Walupun demikian,
profil efek konsentrasi aspirin dan salisilat in vivo
mendukung bahwa proteksi salisilat terhadap
siklooksigenase adalah interaksi farmakodinamik
yang nampaknya tidak benar diikuti oleh aspirinoral pada manusia. TXA2disintesis dan dilepaskan
oleh trombosit sebagai respon stimulasi yangbervariasi (seperti thrombin, kolagen, adenosin
difosfat) dan menyebabkan agregasi trombosit
irreversible. Sehingga, hal ini memberikanmekanisme untuk memperkuat respon trombosit
untuk agonis yang berbeda.75
Trombosit anucleate (tanpa inti) adalah targetseluler yang unik untuk aksi aspirin. Trombosit
tidak dapat meresintesis siklooksigenase karena
mereka kekurangan inti. Sehingga, karena bentuk
yang ireversibel dari inhibisi enzim yang diinduksi
aspirin, dosis yang menginhibisi TXA2 secaratidak komplit, jika diberikan secara akut,
akumulasi untuk inhibisi yang komplit selama
pemberian obat kronik. Sehingga, pemberian
harian sebanyak 30 sampai 50 mg aspirinmenghasilkan supresi komplit secara nyata pada
biosintesis trombosit TXA2 setelah 7 sampai 10
hari pada pasien yang tidak hamil.Beberapa studi telah menunjukkan bahwa
aspirin 60 sampai 80 mg juga cukup untuk
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
12/23
58
menghambat agregasi trombosit yang tergantung
siklooksigenase, melepaskan reaktivasi, dan
produksi TXA2serum pada kehamilan normal dan
pada hipertensi gestasional. Pemulihan
kemampuan untuk memproduksi TXA2tergantungpada sintesis trombosit baru, memerlukan waktu
10 sampai 12 hari untuk turnoverkomplit. Dosis
optimal aspirin untuk antitrombosis masihdiperdebatkan. Dosis sebesar 3.5 g/hari dan
serendah 20 sampai 40 mg/hari telah dilaporkan
efektif dalam pencegahan kejadian trombosis.
Pada kasus aspirin, hal ini penting untuk
menggunakan dosis efektif terendah karena efekkonkomitannya pada siklooksigenase dinding
pembuluh darah dan hubungnan antara dosis
aspirin dan khususnya efek sampinggastrointestinal. Aspirin juga menghambat
siklooksigenase endotelial; walaupun demikian,
dinding pembuluh darah mungkin kurang sensitif
dan memiliki kapasitas untuk mensintesis
siklooksigenase baru ketika aspirin menghilangdari sistem.
75,76-78
Mekanisme lain yang terlibat dalam
menyebabkan selektifitas paradoksikal aspirindosis rendah pada siklooksigenase trombosit
didasarkan pada karakteristik farmakokinetik obat
ini. Absorbsi dari dosis oral yang rendah
menyebabkan konsentrasi yang relatif tinggi padasirkulasi portal, menyebabkan inhibisi kumulatif
terhadap siklooksigenase pada trombosit yang
melalui kapiler-kapiler usus, dimana konsentrasi di
sirkulasi perifer (setelah deasetilisasi aspirin dihati) tetap terlalu rendah untuk mempengaruhi
siklooksigenase endotelial. Secara aktual, inhibisiterhadap siklooksigenase adalah cepat, terjadi
sebelum aspirin tampak pada sirkulasi sistemik,dimana menunjukkan pentingnya inaktivasi
siklooksigenase trombosit di sirkulasi portal.78,79
Oleh karena itu, efek antitrombosit aspirintidak berhubungan dengan bioavaibilitas sistemik.
Peningkatan dosis aspirin dapat mempengaruhi
interaksi komponen lain antara trombosit danendotelium yang mungkin membantu mencegah
atau membatasi pembentukan trombus, tapi dosis
yang lebih besar memiliki efek-efek lain yang
potensial. Dosis analgesik aspirin dapat
memberikan beberapa efek fibrinolitik, tetapi dosisaspirin yang rendah tidak mempunyai efek dalamhal ini. Aspirin tidak menghambat pelepasan
adenosin difosfat yang diinduksi trombosit alpha
granule.Aspirin memberikan lebih banyak efek yang
mempunyai nilai potensial dalam terapi untuk
mencegah preeklampsia. Dalam suatu studi klinikterhadap wanita hamil dengan risiko preeklampsia,
Walsh, dkk. membuktikan bahwa dosis aspirin
rendah menghasilkan penurunan yang signifikandalam konsentrasi plasma maternal (TXA2 dan
lipid peroksida). Efek inhibitor yang lebih besar
adalah pada kadar TXA2dibandingkan pada kadar
lipid peroksida karena sumber-sumber selaincyclooxygenase memberikan kontribusi terhadap
formasi lipid peroksida. Studi ini menunjukkan
bahwa formasi lipid peroksida kurang berikatandengan produksi TXA oleh enzim cycloxygenase.
Terapi aspirin dosis rendah untuk pre eklampsia
mungkin memberikan efek-efek yang
menguntungkan karena aksi inhibitor ini.Mempertimbangkan keterlibatan dari interaksi
abnormal leukosit-endotelial dalam patogenesis
preeklampsia, efek lain dari aspirin dalam
trombosit-induced endotelial release IL-8memerlukan perhatian khusus. Kaplansi, dkk.
membuktikan bahwa trombosit menginduksi
sekresi IL-8 oleh sel-sel endotel melalui aktivitas
membran IL-1. Aspirin dapat menghambat
pelepasan trombosit-induced endothelial IL-8sebesar 90%.
Dosis Rendah Aspirin dalam Pencegahan
Kehamilan yang Diinduksi Hipertensi.
Pada tahun 1979, hasil dari studi retrospektif
menyebutkan bahwa preeklampsia kurang sering
dialami oleh pemakai aspirin reguler dibandingkanpada wanita hamil non-aspirin. Aspirin dosis
rendah telah terbukti mengembalikan vaskular
refraktor Angiotensin II, paling tidak secara parsialpada wanita hamil yang sensitif.
Pada tahun 1985, Beaufils dkk.
mempublikasikan hasil studi prospektif untukpertama kalinya tentang efek-efek dari aspirin
dosis rendah dalam mencegah preeklampsia.Kesimpulan berdasarkan ulangan terhadap uji 7
dosis aspirin pertama pada pasien-pasien dengan
risiko tinggi menunjukkan bahwa aspirin dosisrendah efektif dalam menurunkan insiden
hipertensi kehamilan (30%), preeklampsia (85%)
dan pertumbuhan Janin Terhambat/PJT (50%).
Sebagian besar dari studi ini menggunakan riwayat
obstetri untuk mengidentifikasikan pasien-pasiendengan risiko tinggi; studi-studi lain menggunakan
velosimetri Doppler untuk sirkulasi uteroplasenta,
tes Ag II infusion dan bahkan tes roll-over.Walaupun hasil-hasil dari uji random ini sangatmenjanjikan, efek menguntungkan dari aspirin
dosis rendah ini belum dapat disimpulkan karena
keterbatasan dari studi-studi awal. Maka, uji-uji
yang lebih besar dan berseri disarankan untukmengkonfirmasi atau meluruskan hasil-hasil yang
menjanjikan tersebut yang mana ditemukan pada
uji berskala kecil pada pasien-pasien risiko tinggi.
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
13/23
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
14/23
60
grup plasebo); dan 6 orang megalami HELLP
syndrome (1 org pada grup aspirin dan 5 org pada
grup plasebo). Karena preeklampsia berat, HELLP
syndrome, dan eklampsia dianggap sebagai
kematian maternal yang serius, 33 (2,2%) pasienpada grup aspirin vs 55 (3,7%) pada grup plasebo
mempunyai komplikasi atau penyakit berat.
Ini hanyalah suatu studi di mana ditemukanadanya peningkatan insiden solusio plasenta di
antara wanita yang mendapat aspirin (11 orang
wanita vs 2 orang pada grup plasebo; P=0,01).
Pada studi CLASP, 9364 wanita dipilih untukmendapatkan 60 mg aspirin setiap harinya atau
sebagai plasebo; 74% dimasukkan untuk
profilaksis preeklampsia; 12% untuk profilaksis
PJT; 12% untuk terapi preeklampsia dan 3% untukterapi PJT. Pada studi ini, wanita yang dianggap
layak adalah mereka yang mempunyai usia gestasi
antara 12 - 32 minggu dan tidak ada indikasi yang
jelas untuk tidak menggunakan aspirin. Untuk
tujuan-tujuan analisis, wanita-wanita ditempatkanpada grup terapi di mana mereka seharusnya
ditempatkan.
Secara keseluruhan, penggunaan aspirinberhubungan dengan penurunan sebesar 12% pada
insiden preeklampsia, dan ini tidak signifikan.
Pada wanita-wanita yang dipilih untuk alasan
profilaksis pada masa gestasi 20 mg atau lebihawal, penggunaan aspirin berhubungan dengan
penurunan sebesar 22%. Penggunaan aspirin
setelah masa gestasi 20 mg pada studi CLASP,
berhubungan dengan peningkatan kematianperinatal. Insiden eklampsia sama pada kedua
grup; insiden HELLP syndrome tidak disebutkan.Tidak ada efek signifikan pada penggunaan aspirin
dalam kasus PJT atau kelahiran dan dengankematian neonatal. Aspirin, secara signifikan,
menurunkan jumlah kasus kelahiran preterm
(19,7% grup aspirin vs 22,2% pada grup kontrol);
penurunan absolut 2,5 0,9 per 100 wanita yang
dith/ (P=0,003) terdapat trend (P=0,0004) yang
secara signifikan lebih besar pada preeklampsia
dengan kelahiran preterm. Terdapat trend yangsama dalam penurunan penggunaan antihipertensi
dan terapi antikejang di antara para wanita yang
diterapi aspirin dengan kelahiran lebih dini. Pada
suatu analisis, pasien yang akan diprofilaksisuntuk preeklampsia, rata-rata kelahiran atau
kematian perinatal disebabkan oleh preeklampsia,
hipertensi, atau PJT yang terjadi sebelum masa
gestasi 32 mg, karena efek pencegahan penyakitpada onset awal seharusnya lebih besar, tedapat
5,3% yang diberikan aspirin dibandingkan dengan
10,6% pada plasebo.Dalam suatu tulisan ilmiah tidak ditunjukkan,
tetapi seperti disebutkan oleh Working group
bahwa terdapat analisis post hoc lain yang
menunjukkan tentang efek protektif aspirin
terhadap umur gestasi; terapi awal dimulai. Data
ini tidak konsisten dengan hasil-hasil Uji
Wallenburg, yang mana menunjukkan efekprotektif yang besar setelah masa gestasi 28
minggu atau juga pada Mc. Parland dkk., yang
mana menunjukkan efek protektif aspirin yangdiberikan setelah masa gestasi 24 minggu. Hasil-
hasil CLASP menyebutkan bahwa jika dapat
diambil sebuah keuntungan, mungkin lebih
bersifat profilaksis dibandingkan terapi.
Uji ECPPA
Studi grup ECPPA merupakan studi multisenter
berskala besar (12 staf pengajar RS tentangmaternal dan 182 ahli obstetri) di Amerika Latin
bertujuan untuk membuktikan efektivitas aspirin
terhadap wanita yang berisiko tinggi kelahirandengan preeklampsia. Sebanyak 109 wanita
diperkirakan mempunyai risiko tinggi terhadappreeklampsia, atau komplikasinya, antara masa
gestasi 12 - 32 minggu. Para wanita dipilih secara
random untuk mendapatkan aspirin (498 orang)
atau sebagai plasebo (511 orang) sampai kelahirandan follow up didapatkan 96%.
Tidak ada perbedaan signifikan antara grup-
grup terapi mengenai insiden preeklampsia (6,7%grup apirin dibandingkan 6% grup plasebo), juga
insiden PJT (8,5% vs 10,1%), atau kelahiran dan
kematian neonatal (7,3% vs 6,0%). Selain itu,tidak ada perbedaan signifikan dalam insiden
preeklampsia pada grup studi ini, termasuk dengan
TD sistolik 120 mmHg atau lebih (8,5% vs 7,3%)atau dengan hipertensi kronis (10% vs 7,1%).
Kesimpulannya adalah hasil dari studi ECPPAtidak mendukung penggunaan profilaksis aspirin
dosis rendah untuk kehamilan pada wanita dengan
risiko tinggi, juga wanita yang menderitahipertensi kronis atau yang diduga berisiko dengan
preeklampsia onset dini.
Pada tulisan ini, grup ECPPA jugamelaporkan suatu meta-analisis untuk semua uji
coba. Hasil-hasil tersebut memperlihatkan adanya
komplikasi maternal dan neonatal, tanpa solusio
plasenta, perdarahan antepartum, transfusi atau
kematian yang disebabkan perdarahan. MenurutECCPA, adanya keterlibatan sistemik pada hasiluji terapi antitrombosit menunjukkan pengurangan
sebesar 25% pada insiden preeklampsia,
sedangkan adanya penurunan sebesar 75% pada ujicoba pertama. Jika uji coba hipotesis umum
tidak dimasukkan, pengurangan yang nyata pada
uji coba yang lebih besar hanya 17%. Secara
terminologi, pengurangan yang proporsional
menunjukkan bahwa terapi anti trombosit dapat
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
15/23
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
16/23
62
berskala besar dan kecil adalah diikutkan dalam
kriteria. Wanita-wanita pada uji coba berskala
kecil adalah yang berisiko tinggi preeklampsia,
dengan insiden antara 13-40%.
Masalah-masalah pada Uji-Uji Berskala Besar
Tingkat kepatuhan adalah problem yang paling
penting dalam uji-uji bersakala besar. Para wanitahamil diketahui tidak patuh dalam menggunakan
obat, walaupun randomisasi lebih daripada 25.000
wanita, namun yang patuh hanya sedikit. Pada
studi Australia mengenai pasien-pasien dengan
risiko tinggi, ternyata tedapat 15% grup aspirindan 20% grup plasebo yang tidak patuh. Pada
studi CLASP, sebanyak 96% yang pada awalnya
mengikuti medikasi, hanya 66% dan 88% yangmelanjutkan pengobatan untuk minimal 95% dan
80%, yaitu antara waktu dilakukan random sampai
kelahiran. Pada uji CLASP, gambaran
ketidakpatuhan terlihat dari kuesioner yang baru
dikirim setelah 3 bulan paska kelahiran, terdapat10% sampel yang terdiri dari para wanita yang
bayi-bayinya diyakini untuk hidup dan sehat.
Walaupun mungkin hanya sebagai suatu jalan
untuk melanjutkan ke studi yang berskala besar,tetapi tidak dapat dihindari bahwa risiko
ketidakpatuhan tidak dapat dihilangkan, khususnya
pada wanita dengan keluaran perinatal yang
kurang baik.Seperti yang sudah disebutkan di awal, hanya
3 uji coba yang menggunakan tes biokimia untukmengecek kepatuhan wanita yang menggunakan
aspirin. Problem lainnya adalah waktu
randomisasi. Sebagai contoh, uji ECCPAwaktunya sama dengan uji CLASP, pasien yang
dipilih yaitu antara 12-32 minggu masa gestasi.Hanya 8% wanita yang memulai dengan aspirin
pada 12 minggu masa gestasi dan hanya sekitar 1/3
dari pasien yang dipilih sebelum 12 minggu masagestasi.
Problem yang sama juga terjadi pada studi
NIH- rata-rata waktu randomisasi adalah sekitar 20minggu masa gestasi. Namun pada uji lain, yaitu
analisis data dari grup wanita yang diambil
sebelum 20 minggu masa gestasi menunjukkan
bahwa aspirin mempunyai efek menguntungkan.
Kata hati-hati seharusnya dibuat bila aspirintidak diletakkan pada kontainer tertutup,
khususnya jika studi-studi tersebut dilakukan pada
daerah tropis/ subtropis. Aspirin stabil pada udara
kering tetapi dapat terhidrolisis oleh suhu lembab,khususnya pada lingkungan yang panas. Jika
aspirin tidak disimpan secara benar pada
lingkungan yang panas dan lembab, aspirin dapat
kehilangan efikasinya. Selain itu, peringatantersebut digunakan dalam intepretasi studi yang
menggunakan tes protein-stick untuk memeriksa
proteinuria, karena lemahnya atau tidak adanyamonitor yang dapat menginduksi Cohcaren
kolaborasi.
Cohrane kolaborasi saat ini telahmemperbaharui efek sistemik dan keamanan dari
agen trombosit dalam mencegah preeklampsia dan
penggunaan aspirin adalah sbb:1. Terdapat penurunan sebesar 15% risiko
preeklampsia (32 uji terhadap 29.331 wanita;
rr 0,85; 95% CI 0,78-0,92). Pengurangan ini
tampak lebih besar bila plasebo tidak ada.2. Terdapat penurunan sebesar 7% terhadap
risiko kelahiran kurang dari 37 minggu (23 uji
thd 28.268 wanita; RR 0,92; 95% CI, 0,88-
0,97).3. Tedapat penurunan sebesar 14% thd kematian
fetal dan atau neonatal (30 uji thd 30.093
wanita; RR 0,86; 95% CI, 0,75-0,99).Pengurangan ini paling besar pada wanita
yang berisiko tinggi (4134 wanita; RR 0,73;95% CI, 0,56-0,96). Tidak ada perbedaan
signifikan antara grup terapi dan grup kontrol
terhadap insiden bayi SGA (25 uji thd 20.235
wanita; RR 0,91; 95% CI 0,83-1,00), solusioplasenta dan SC.
Aspirin dosis rendah memperbaiki
keseimbangan PGI2/ TXA2, sehingga tidakmengherankan jika obat ini dapat menjadi harapan
bagi kita ?
1. Penjelasan yang paling mungkin untukperbedaan ini adalah bahwa keseimbangan
PGI2/TXA2 bukanlah satu-satunya dan bukan
yang utama, melibatkan jalur biokimia yangpatogen. Faktor endotelial-relaksasi (nitric
oxide) mungkin dapat menjadi vasodilatorutama dan inhibitor trombosit selama
kehamilan. Jika PGI2 hanya satu-satunya
hormon penyelamat dalam mikrosirkulasi, kitadapat berharap untuk dapat melihat beberapa
dampak dari aspirin dosis rendah hanya pada
preeklampsia berat atau onset ataupun
keduanya dan khususnya pada insiden HELLPsyndrome. Selain itu, TXA2 ternyata tidak
hanya sebagai faktor trombosit yang penting
dalam patofisiologi, sebagai contoh,
Middelkoop dkk. membuktikan bahwa adanyapeningkatan trombosit yang berasal dariserotonin juga dapat menyebabkan
preeklampsia.
2. Aterosis akut tidak berbeda dengan lesiateromatosus pada aterosklerosis. Trombin
adalah agonis trombosit yang utama yang
menyebabkan lesi ateromatous. Karenatrombin adalah aspirin-independent agonis
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
17/23
63
maka aspirin tidak akan mempengaruhi
trombosis arteri lokal.
3. Menurut Walsh, dosis dari aspirin seharusnyacukup tinggi untuk menghambat sintesis
Prostaglandin H plasental dan juga produksilipid peroksida. Jika produksi lipid peroksida
plasenta tidak cukup dihambat, lipid peroksida
tersebut dapat berlaku sebagai stimulus yangkuat untuk sintesis TXA2 berikutnya. Bila
aspirin bekerja secara bebas dalam
mempengaruhi trombosit, seperti pengurangan
produksi lipid peroksida, dosis yang lebih
tinggi mungkin efektif. Dua buah studimendukung pendapat tersebut, satu studi tidak
randomisasi dan yang lain randomisasi yang
mana digunakan dosis aspirin yang lebihbesar. Kedua studi ini menunjukkan adanya
pengurangan dalam insiden preeklampsia dan
risiko janin.4. Komsumsi trombosit fetal adalah insufisiensi
plasenta yang mana mungkin berhubungandengan aktivasi sel endotel. Berdasarkan
konsumsi oral aspirin pada ibu, hanya dosis
yang sangat kecil yang dapat mencapai
plasenta. Trombosit fetal tidak atau minimaldipengaruhi oleh terapi aspirin dosis rendah.
Faktanya adalah trombosit tidak dipengaruhi
oleh aspirin dosis rendah, karena konsekuensifarmakokinetik aspirin mungkin memberikan
penjelasan lain mengenai efek dari aspirin
dosis rendah.5. Yang perlu dicatat adalah tidak ada penurunan
kematian perinatal dalam keseluruhan uji
mayor. Hal ini menunjukkan kekuatan yangtidak adekuat, aspirin secara alternatif
mempunyai efek nyata pada pembuluh darahuteroplasenta tetapi mencegah manifestasi
maternal seperti proteinuria.
Aspek yang aman dari aspirin dideskripsikandalam rangkuman yang lebih detail. Secara
keseluruhan, uji-uji berskala besar membuktikan
bahwa aspirin adalah aman untuk fetus dan bayiyang baru lahir, tidak ada bukti adanya
peningkatan terjadinya perdarahan neonatal.
Aspirin dosis rendah aman untuk ibu, dan anestesi
epidural adalah aman pada wanita hamil yang
menggunakan aspirin dosis rendah.
Usaha Lain untuk Memperbaiki Keseimbangan
PGI2- TXA2; Omega 3 FFA Rantai Panjang
Walaupun studi awal menyebutkan bahwa dietikan berperan dalam mencegah penyakit jantung
koroner, tidak ditemukan studi-studi epidemiologi
dari Dyeberg dan Bang sampai tahun 1975 dimana asosiasi ini menjadi yang perlu dicatat.
Daviglus, dkk mendapatkan data epidemiologi dari
grup yang terdiri dari 1822 pria yang menunjukkanadanya hubungan terbalik antara konsumsi ikan
dengan kematian akbat PJK. Ketika Omega 3
dimasukkan dalam diet, asam eicosapentaenoic
dan docosahexaenoic berkompetisi dengan asamarakidonat dalam beberapa cara :
1. Mereka menghambat sintesis asam Arakidonatdari asam Linoleat.
2. Mereka berkompetisi dengan asam Arakidonatuntuk 2 posisi dalam membran fosfolipid,
sehingga mengurangi kadar asam Arakidonat
plasma dan seluler.3. Asam Eicosapentaenoic berkompetisi dengan
asam Arakidonat sebagai substrat untuk
cyclooxygenase, menghambat produksi TXA2
oleh trombosit, dan memproduksi hanyasebagian kecil TXA2inaktif.
Pada sel-sel endotel, produksi dari PGI2tidak
benar-benar dihambat dan aktivitas fisiologis PGI2yang mana disintesis dari asam Eicosapentaenoic,
ditambahkan untuk PGI2. Hasilnya adalahperubahan dalam keseimbangan hemostasis dalam
fase vasodilasi, dengan agregasi trombosit
minimal. Diet Omega 3 juga mengurangi lesi
vaskular proliferatif pada primata, dan efeknyamungkin diperantarai oleh produksi trombin yang
tidak sempurna. Adair, dkk. mengevaluasi efek-
efek dari suplemen Omega 3 pada sensitivitasvaskular melalui tes sensitivitas terhadap Ag II.
Sepuluh subyek dengan kehamilan yang sehat dan
dengan masa gestasi 24-34 minggu menjadi
partisipan. Masih-masing subyek diberikan kapsul
yang mengandung 3,6 gram asam
Eicosapentaenoic per hari. Tes sensitivitas AG IIdilakukan sebelum dan 28 hari setelah pemberian
suplemen. Dosis efektif sebelum terapi (13,6 6,3
ng/kg/min) kurang signifikan dibandingkan setelah
pemberian suplemen (35,8 15,9 ng/kg/min),menunjukkan bahwa dosis tinggi Omega 3
meningkatkan kehamilan-tergantung refraktor AgII.
Studi terbesar terhadap efek pemberianminyak ikan dilakukan terhadap kurang lebih 5000
wanita hamil, seperti yang dilaporkan oleh
Peoples League of Health pada tahun 1946.
Walaupun studi ini memiliki keterbatasan dalam
metodologi, insiden preeklampsia tetap mengalamipenurunan. Pada studi kuesioner terhadap kuranglebih 6500 wanita hamil di Denmark yang tidak
merokok selama kehamilan, Olsen dkk.
menunjukkan suatu hubungan positif antarakonsumsi ikan dengan berat plasenta, BB lahir,
dan lingkar kepala neonatus. Pemberian minyak
ikan pada kehamilan tua menghasilkan
peningkatan TXBB3dan PG3dan penurunan TXB2B .
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
18/23
64
Karena efek-efek yang menguntungkan
tersebut maka dimulailah beberapa uji coba
tentang efek minyak ikan. Olesan, dkk.
melaporkan tentang hasil studi terbesar juga uji
FOTIP. Pada 6 uji coba, wanita dengan kehamilanrisiko tinggi secara acak dipilih untuk
mendapatkan minyak ikan atau minyak olive
selama 20 mg masa gestasi. (Tabel 5.3) Empat dariuji coba tsb merupakan profilaksis, tedapat
232,280, dan 386 wanita yang sudah mengalami
kelahiran preterm, IUGR, atau kehamilan dengan
hipertensi dan preeklampsia, dan 579 wanita
dengan kehamilan kembar. Minyak ikanmengurangi risiko kelahiran preterm dari 33%
menjadi 21% (OR, 0,54; 95% CI, 0,30-0,98) tetapi
tidak berefek pada keluaran. Pada kehamilankembar, risiko untuk 3 keluaran tidak berbeda.
Minyak ikan tidak nampak sebagai suatu solusi.
Modulasi dari L- Arginin Nitrit Oksida- Siklik
Guanosi 3, 5 Monofosfat (cGMP)
Salah satu dari penemuan yang paling
mengejutkan pada tahun akhir-akhir ini adalahpenemuan nitrit-oxide plus L-citrulline sintesis
dari L-arginin pada banyak tipe sel, termasuk sel-
sel endotel, trombosit, dan makrofag. Secara teori,donor nitrit oxide dapat mencegah preeklampsia.
Walaupun nitrat dapat mengobati angina pektoris
lebih dari satu abad, hanya mekanisme terbaru
yang diklarifikasi. Nitrat dari nitrit oksida, yang
mana menyebabkan vasodilatasi langsung dariarteri-arteri koronaria. Istilah nitrovasodilator
adalah untuk semua agen yang dapat menimbulkan
formasi dari reaktif nitrit-oksida- radikal bebasdalam inkubasi dan meningkatkan sintesis cGMP.
Tabel 5-3. Pengaruh minyak ikan pada hipertensi dalam kehamilan: penelitian multisenter minyak
ikan di Eropa.Hipertensi karena
kehamilan
Minyak ikan Minyak kelapa OR 95 % CI
Hipertensi karenakehamilan berulang
55/167 61/183 0.98 0.63-1.53
Kehamilan kembar 38/274 38/279 1.39 0.83-2.32
*Berulangnya hipertensi karena kehamilan pada pasien dengna riwayat preeklampsia sebelumnya dan atau
hipertensi karena kehamilan
Studi-studi pertama mengenai nitrogliserin padakehamilan dilakukan pada pasien-pasien dengan
preeklampsia berat. Cotton, dkk. membuktikanbahwa nitrogliserin I.V bersifat poten, cepat dalam
hemodinamik T1/2 yang diukur dalam menit.Nitrogliserin mengurangi MAP (mean arterial
pressure) 27,5% tanpa perubahan yang signifikan
dalam HR, CVP, atau SV pada 6 orang pasien
dengan kehamilan yang diinduksi hipertensi.
Tekanan kapiler pulmonar berkisar dari 9 3
sampai 4 2 mmHg, sedangkan cardiac index
berkurang dari 3,51 0,67 sampai 2,87 0,76
L/min/m2. O2delivery secara signifikan dari 617
78 sampai 491106 ml/min/m2. walaupun volumeekspansi tidak mempengaruhi MAP, kombinasi
antara ekspansi volume darah dan nitrogliserin
menghasilkan resistensi terhadap efek hipotensi
dari nitrogliserin. Cardiac index, PCWP, danpemakaian O2berbeda dari nilai semula.
Studi Grunewald dkk terhadap 12 pasien
dengan preeklampsia berat (TD diastolik 110
mmHg atau lebih). Semua pasien mendapatnitrogliserin I.V dengan dosis bertahap, meningkat
dari 0,25 g/kg/min sampai TD diastolik menurundi bawah 100 mmHg. Selama diinfus, TD
menurun secara signifikan. Pola Doppler pada
arteri uterina tidak berubah secara signifikan,pulsasi arteri umbilikus menurun secara signifikan
dari 1,41 0,14 sampai 1,230,08. Kadar cGMPdarah tidak berubah secara asensial.
Efek yang sama dilaporkan juga oleh Giles
dkk.. Ramsay dkk. membuktikan bahwa gliseriltrinitat I.V yang diberikan pada trimester pertama
dapat menyerupai perubahan fisiologis dari arteri
uterina pola FVW yang dapat dilihat pada gestasi
lanjut dan juga menyebabkan resistensi arteri
uterina pada pasien dengan risiko tinggi terhadappreeklampsia karena adanya abnormalitas pada
index resistensi arteri uterina.
De Belder dkk. melaporkan suatu kasusHELLP syndrome, yang mana sukses mengatur S-
nitroglutation, suatu donor nitric oxide dan Lees
dkk. melaporkan bahwa infus S-nitroglutation
mengurangi TD maternal, aktivasi trombosit, danresistensi arteri uterina tanpa kompromasi lebih
lanjut dengan indeks Dopller pada grup yang
terdiri dari 10 wanita dengan preeklampsia berat
dengan masa gestasi 21-33 minggu.Beberapa uji coba saat ini mengalami
peningkatan dalam mengakses efikasi dan
modulasi nitrit oksida pathway, sebagai akibat dietsuplemen L-arginin, dalam mencegah da
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
19/23
65
mengobati preeklampsia. Selain itu, uji acak
dengan jumlah wanita berisiko preeklmapsia yang
terbatas menunjukkan adanya pengurangan yang
signifikan dalam rata-rata kejadian preeklampsia
pada wanita yang mendapat 1000 mg vit C dan400 I.U vitamin E. Sebagai kesimpulan, rata-rata
gangguan hipertensi adalah sama dan tidak ada
perbedaan dalam keluaran perinatal.
RUJUKAN1. Department of Health, Welsh Office, Scottish
Home and Health Department, DHSS NorthernIreland. Report on Confidential Equiries intoMaternal Death in United Kingdom 1985-1987.London: Her Majestys Stasionery Office, 1991.
2. Duley L. Maternal mortality associated withhipertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia,Latin America, and the Carribean. Br J Obstet
Gynaecol 1992;99:547-553.3. Naeye RL, Friedman CA: Cause of perinatal death
associated with gestational hypertension and
proteinuria. Am J Obstet Gynecol 1979;133:8-10.4. Working Grup on High Blood Pressure in
Pregnancy. The National High Blood PressureEducation Program Working Grup Report on High
Blood Pressure in Pregnancy: Consensu Report.Am J Obstet Gynecol 2000;83:S1-S22.
5. Hauth JC, Ewll MG, Levine RJ, Sibai B, et al.Pregnancy uotcome in healthy nuliparas who
developed hypertension. Obstet Gynecol2000;95:24-28.
6. Sibai BM. Preeclampsia-eclampsia. Curr ProblObstet Gynecol Fertil 1990;13:3-45
7. Hamlin RMJ. The prevention of eclampsia andpreeclampsia. Lancet 1952;i:64-68.
8. Crowther C, Chalmers I. Bed rest andhospitalization during pregnancy. In Chalmers I,Enkin M, Keirse MJNC (eds). Effective Care inPregnancy and Childbirth. Oxford: OxfordUniversity Press, 1989, pp 624-632.
9. Robert JM, Redman CWG. Pre-eclampsia: Morehan pregnancy induced hypertension. Lancet1993;341:1447-1451.
10. Dekker GA, van geijn HP. Endothelial dysfunctionin preecalmpsia: part I. Primery prevention:therapeutic prospectives. J prinet Med 1996;24:99-117.
11. Smarason AK, SargentIL, Starkey PM, RedmanCWG. The effect of placental sincytiotrofhoblastmicrivillous membranes from normal and
preeclamptic womwn on the grawth of endothelial,cells in vivo. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:943-
949.12. Zaeman GG, Dekker GA. Pathogenesis of
preeclampsia: A hyphothesis. Clin Obstet Gynecol1992;35:317-337.
13. Concard KP, Benyo DF. Placental cytokines andthe pathogenesis of preeclampsia. Am J reprodImmunol 1997;37:240-249.
14. Cooper DW, Breenecks SP, Wilton AN. Geneticsof preecalmpsia. Hypertens Preg 1993;12:1-23.
15. Robillard PY, Hulsey TC, Alexander GR, et al.Paternity pettern and risk of preeclampsia in the
last pregnancy in multiparae. J Reprod Immunol1993;24:1-12.
16. Trupin LS, Simon LP, Eskenazi B. Change inpaternity: A risk factor for preeclampsia in
multipras. Epidemiology 1996;7:240-244.
17.
Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC,McCAnn MF. An epidemiologic study ofcontracepion and preeclampsia. JAMA
1998;262:3143-3147.18. Robillard PY, Hulsey TC, Preianin J, et al.
Assocition of pregnancy-induced hypertension with
duration of sexual cohabitation before conception.Lancet 1994;344:973-975.
19. Clark DA. Does immunological intercourse preventpreeclampsia ? Lancet 1994;344:969-970.
20. Dekker GA. Oral tolerization to peternal antigensand preeclampsia [Abstract SPO]. Am J ObstetGynecol 1996;174:516.
21. Walsh SW. Lipid peroxidation in pregnancy.Hypertens Pregn 1994;13:1-31.
22. Halliwel B, Guuteridge JMC, Cross CE. Freeradicals, antoixidants, and human disease: Whereare we now? J Lab Clin Med 1992;119:598-620.
23. Lu B, Zhang SW, Huang B, Liu W, Li CF.Changes in selinium in patiens wityh pregnancy-induced hypertension. Chin J Obstet Gynecol
1990;25:325-327.24. Stark JM. Pre-eclampsia and cyticines induced
oxidatives stress. Br J Obstet Gynaecol1990;100:105-109.
25. Shankklin DR, Sibai BM. Ultrastructural aspect ofpreeclampsia: I. Placental bed and uterine boundaryvessels. Am J Obstet Gynecol 1989;161:735-741.
26. Shanklin DR, Sibai BM. Ultrastrucruural aspects ofpeeclampsia: II. Mitochondrial changes. Am J
Obstet Gynecol 1990;163:943-953.27. OBrien WF. Predicting preeclampsia. Obstet
Gynecol 1990;75:445-452.28. Dekker GA, Sibai BM. Early dtection of
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1991;165:160-172.
29. Magann EF, Martin JN Jr. The laboratoryevaluation of hypertensive gravidas. ObstetGynecol Surv 1995;50:138-145.
30. Villar MA, Sibai BM. Clinical significance ofelevated mean arterial blood pressure in secondtrimesterand treshold increase in sistolic aodiastolic blood pressure during the third trimester.Am J Obstet Gynecol 1989;160:419-423.
31. Conde-Agudelo A, Belizan JM, lede R, Bergel EF.What does an elevated mean erterial pressure in thesecond half of pregnancy predict-gestationalhypertension or preeclampsia? Am J Obstet
Gynecol 1993;169:509-514.32. Masse J, Forest J-C, Moutquin J-M, et al. A
propective study of several potential biologic
markers for early prediction of preeclampsia. Am JObstet Gynecol 1993;169:502-508.
33. Dekker GA, Makowitz JW, Wallenburg HCS.Comparison of prediction of pregnancy-induced
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
20/23
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
21/23
7/22/2019 PENCEGAHAN PREEKLAMSI (01)
22/23
68
95. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention ofpreeclampsia with low-dose aspirin in helathy
nulliprous pregnant women. N Engl J Med1993;329:1213-1218.
96. CLASP Collaborative Grup. CLASP: Arandomized trial of low-dose aspirin for the
prevention and treatment of preeclampsia among
9364 pregnant women. Lancet 1994;343:619-629.97. Lilford RJ. Report of a workshop. Whwre next forprophylaxis agains pre-aclampsia? Br J Obstet
Gynaecol 1996;103:603-6-7.98. Wallenburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW,
Rotmans P. Low-dose aspirin in prevents
pregnancy induced hypertension and pre-eclampsiain angiotensin-sensitive primigravide. Lancet1986;1:1-3.
99. McParland P, Pearce JM, Chamberlain GVP.Doppler ultrasuon and aspirin in recognitionand
prevention of pregnancy-induced hypertension.Lancet 1990:I:1552-1555.
100.Atallah AN. ECPAA: Randomised triel of low doseaspirin for the prevention of maternal and fetal
complication in high risk pegnant women. Br JObstet Gynaecol 1996;103:39-47.
101.Carritis S, Sibai BM, Hauth J, et al. Low-doseaspirin for the prevention of preeclampsia in highrisk women. N Engl J Med 1998;338:701-705.
102.Rotchell Ye, Cruickshank JK, Gay MP, et al.Barba-dose Low dose Aspirin Study in Pregnancy(BLASP): A randomised trial for the prevention of
pre-eclampsia and its complications. Br J ObstetGynaecol 1998;105:286-292.
103.Golding J. A randomised trial of low dose aspirinpor primiparae inpregnancy. Br J Obstet Gynaecol1998;105:293-299.
104.Casi E, Raziel A, Sherman D, et al. prevention ofpreganncy-induced hypertension in twins by early
administration of low-dose aspirin: A preliminaryreport. Am J Reprod Immunol 1994;31:19-24.
105.Ramaiya C, Mgaya HN. Low dose aspirin inprevention of pregnancy-induced hypertension inprimigravidae at the Muhimbili Medical Centre,Dar Es Salaam. East Afr Med J 1995;72:690-693.
106.Wang Z, Li W. A prospective randomized placebo-controlled trial of low dose aspirin for prevention inintra-uterine growth retardation. Chin Med J1996;109:238-242.
107.Gilani A, Khan Z. Role of aspirin in managementof pregnancy induced hypertension: A study inPakistani population. Specialist 1994;10:323-325.
108.Grant JM. Multicentre trial in obstetrics a