Pengaruh Merokok Terhadap Outcome Setelah Menderita Stroke Aterotrombotik Akut pada Laki-laki Jepang

Naoko Kumagai a,b,*, Yoshiyasu Okuhara a, Tatsuo Iiyama b, Yasunori Fujimoto c, Hidehiro Takekawa d, Hideki Origasa e, Yu Kawanishi c, Takenori Yamaguchi f

Abstrak

Latar belakang: Efek dari merokok pada hasil klinis setelah stroke akut tetap kontroversial.Metode: Kami mengevaluasi pengaruh merokok terhadap hasil 90 hari setelah stroke aterotrombotis akut pada 292 pria Jepang yang diambil dari database Edaravone dan argatroban Stroke Terapi untuk Stroke Iskemik Akut acak paralel - kelompok uji yang menguji keamanan dan kemanjuran edaravone dan terapi argatroban pada 814 pasien pada tahun 2004-2008. Perokok dipasangkan dengan non perokok pada usia yang sama untuk distribusi usia identik dalam perokok dan non perokok kelompok. Miskin hasil 90 - hari ( didefinisikan sebagai kematian, indeks Barthel < 60, atau diubah skor Rankin > 3 ) dievaluasi dengan menggunakan model regresi logistik. Variabel yang signifikan ( P < 0,05 ) dalam analisis univariat dievaluasi lebih lanjut dengan analisis regresi logistik multivariat menggunakan metode forward - seleksi.Hasil: Suhu tubuh, usia, National Institute of Health Stroke skor Skala saat masuk, tekanan darah sistolik, dan status merokok dipilih dalam model akhir. Perokok telah meningkat secara signifikan kemungkinan miskin hasil fungsional 90 hari independen variabel prediktor signifikan secara statistik lainnya ( rasio odds yang disesuaikan, 2,28 ; selang kepercayaan 95%, 1,15-4,55, P = 0,019 ).Kesimpulan: Pada pria Jepang, merokok menyebabkan hasil fungsional miskin di 3 bulan setelah stroke akut aterotrombosis.

Kata kunci:Stroke aterotrombotik akut, Umur perbedaan antara perokok dan non perokok, perbedaan gender, laki-laki Jepang, hasil yang buruk; faktor prognosis ; Merokok

1. Pengantar

Stroke adalah gangguan neurologis umum yang menyebabkan kecacatan akhir-hidup. Lebih

dari sepertiga pasien yang mengalami stroke kembali ke rumah mereka dengan beberapa tingkat

cacat permanen [ 1 ]. Dampak berkelanjutan stroke memiliki dampak buruk tidak hanya pada

individu dan pengasuh mereka tetapi juga pada keluarga yang lebih luas, terutama anak-anak

[ 1 ]. Hal ini sangat penting untuk meningkatkan hasil stroke untuk mengurangi beban individu

1

dan sosial perawatan. Tingkat pemulihan fungsional setelah stroke akut dipengaruhi oleh banyak

faktor, sejauh ini, faktor-faktor tertentu, termasuk lokasi lesi, tingkat keparahan episode iskemik,

usia, dan adanya gangguan lain, seperti hipertensi dan diabetes mellitus, telah dibuktikan faktor

prognostik [ 2 ] dan [ 3 ]. Meskipun merokok merupakan faktor risiko mapan untuk semua

bentuk stroke [ 4 ], [ 5 ] dan [ 6 ], pengaruh prognostik merokok - perilaku individu dan stroke

iskemik akut faktor - berikut dimodifikasi tetap menjadi bahan perdebatan [ 7 ], [ 8 ] dan [ 9 ].

Prevalensi penggunaan tembakau sebagian besar tetap tidak berubah selama kuartal terakhir abad

[ 4 ]. Oleh karena itu, menjelaskan peran merokok sebagai faktor prognostik setelah stroke akut

adalah penting tidak hanya untuk meningkatkan hasil stroke, tetapi juga untuk promosi yang

tepat untuk berhenti kebiasaan merokok.

Kami menganggap bahwa hasil yang bertentangan tersedia untuk status merokok dan

prognosis stroke adalah hasil penyesuaian memadai untuk faktor pembaur. Sedikit wanita

perokok dibandingkan dengan laki-laki, dan perbedaan usia telah dicatat dalam kelompok

merokok dan non merokok dalam penelitian yang tersedia tentang merokok dan efek prognostik

[ 7 ], [ 8 ] dan [ 9 ]. Oleh karena itu, dalam penelitian ini, kami menargetkan subtipe stroke dan

gender dan termasuk subyek usia yang sama untuk menghilangkan faktor pembaur. Penelitian ini

bertujuan untuk mengklarifikasi peran kebiasaan merokok sebagai faktor prognostik untuk hasil

fungsional 90 hari setelah stroke akut aterotrombosis.

2. Pasien dan metode

2.1 Pasien

Data dari Edaravone dan argatroban Stroke Terapi untuk studi Stroke Iskemik Akut

( EAST ) database yang digunakan untuk analisis. Penelitian EAST adalah uji coba paralel -

kelompok secara acak yang dilakukan antara Agustus 2004 dan Mei 2008 yang menguji

2

keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi dengan argatroban dan edaravone pada 814 pasien

dengan stroke noncardioembolic dan nonlacunar akut dengan cara unblended di Jepang

( identifier ClinicalTrials.gov : NCT00153946 ) [ 10 ]. Edaravone adalah pengumpul radikal

bebas dan agen saraf dan argatroban adalah inhibitor trombin selektif. Desain studi rinci tersedia

di ClinicalTrials.gov. Penelitian EAST menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan antara terapi

kombinasi dengan argatroban dan edaravone dan argatroban sendiri sehubungan dengan

keamanan dan keampuhan. Meskipun laporan sebelumnya telah menyarankan bahwa terapi

trombolitik mungkin lebih efektif pada perokok dibandingkan non perokok dan merokok saat ini

tidak mempengaruhi hasil jaringan plasminogen activator terapi ( t - PA ) setelah disesuaikan

untuk usia [ 11 ] dan [ 12 ], tidak ada pasien dalam penelitian kami menerima terapi t - PA.

Pertama, data untuk 486 pasien laki-laki Jepang dengan stroke aterotrombotik dari database

EAST diekstraksi untuk penelitian ini karena mayoritas perokok dalam studi EAST adalah laki-

laki dan beberapa perempuan melaporkan kebiasaan merokok. Kedua, karena usia rata-rata dari

kelompok merokok jauh lebih rendah dibandingkan dengan kelompok non merokok dalam

database diekstrak, kita cocok dengan distribusi usia antara kelompok merokok dan non merokok

untuk meminimalkan faktor pembaur yang berkaitan dengan usia. Untuk pencocokan tersebut, 1

pasien dari kelompok merokok dipasangkan dengan 1 pasien pada usia yang sama pada

kelompok non-merokok. Jika tidak ada pasien dari usia yang sama pada kedua kelompok

merokok dan non merokok, pasien non cocok seperti dikeluarkan dari penelitian ini. Akibatnya,

146 pasang non perokok dan perokok, yaitu, total 292 pasien, dari database EAST dilibatkan

dalam penelitian ini, seperti ditunjukkan pada Gambar. 1. Dengan demikian, kami memastikan

bahwa distribusi usia pada perokok dan non perokok kelompok adalah identik, seperti

3

ditunjukkan pada Tabel 1. Kami menganalisis apakah status merokok dikaitkan dengan hasil

yang buruk pada 90 hari setelah stroke akut aterotrombotik menggunakan dataset ini.

4

2.2 Pernyataan etika

Protokol penelitian The EAST telah disetujui oleh komite etika dari lembaga yang

berpartisipasi dan semua peserta memberikan informed consent tertulis.

2.3 Faktor pada awal dan hasil

Umur, status merokok, riwayat infark, riwayat transient ischemic attack ( TIA ), penyakit

jantung iskemik, hipertensi, diabetes, hiperlipidemia, fibrilasi atrium, tekanan darah sistolik

(TDS), tekanan darah diastolik (TDD), suhu tubuh, waktu administrasi dari onset stroke, ukuran

infark, jumlah lesi iskemik, penggunaan statin, penggunaan aspirin, pengobatan acak dari studi

5

EAST ( monoterapi dengan terapi kombinasi vs argatroban dengan argatroban dan edaravone ),

dan National Institutes of Health Stroke Scale ( NIHSS ) skor saat masuk terpilih sebagai

prediktor kovariat awal. Variabel skor NIHSS dibagi menjadi 3 kategori, yaitu, 1-4, 5-15, atau ≥

16. Semua pasien diobati dalam waktu 24 jam dari onset stroke dan diperiksa dengan baik

computed tomography dan pencitraan resonansi magnetik pada awal.

Hasil pada 90 hari setelah onset stroke akut atherothrombotik dievaluasi sebagai titik

akhir studi. Indeks Barthel ( BI ) dan skala Rankin yang dimodifikasi ( mRS ), yang merupakan

ukuran hasil yang paling umum digunakan dalam penelitian stroke dan fokus pada kecacatan

stroke terkait dan pemulihan fungsi motorik, yang digunakan dalam penelitian ini. Kami

mendefinisikan hasil yang buruk sebagai kehadiran salah satu dari berikut : kematian, mRS > 3,

atau BI < 60 pada 90 hari [ 9 ] dan [ 13 ].

2.4 Analisis statistik

Karakteristik antara non perokok dan perokok dibandingkan dengan menggunakan uji chi

-square atau Fisher exact test untuk variabel kategori, dan dua - sample t -test atau Wilcoxon

rank-sum test untuk variabel kontinyu.

Hubungan antara faktor dasar dan hasil diselidiki dengan menggunakan regresi logistik

univariat dan multivariat analisis. Sebuah variabel dianggap berpotensi dikaitkan dengan hasil

ketika nilai p kurang dari 0,05 dalam analisis logistik univariat. Variabel yang mencapai ambang

signifikansi ini telah dievaluasi lebih lanjut dengan analisis regresi logistik multivariat,

menggunakan metode forward - seleksi dengan tingkat signifikansi masuknya 0,05. Interaksi

faktor juga dievaluasi melalui metode maju - seleksi. Goodness of fit dievaluasi menggunakan

uji Hosmer - Lemeshow, dan kemampuan prediktif dikonfirmasi oleh c - statistik berdasarkan

operasi analisis karakteristik penerima. Validasi eksternal dilakukan dengan menggunakan

6

metode cross- validasi. Dalam analisis cross- validasi, 233 pasien, yaitu 80 % dari total pasien

dipilih secara acak dari seluruh dataset itu, c - statistik dan rasio odds diperkirakan dengan model

logistik multivariat menggunakan dataset yang dipilih ini. Proses ini diulang 1000 kali. Oleh

karena itu, 1000 nilai c -statistic dan odds ratio 1000 untuk merokok yang dihasilkan. Rata-rata,

minimum, dan nilai maksimum telah ditunjukkan dalam studi ini.

Semua uji statistik dua - ekor, dan tingkat signifikansi statistik yang ditetapkan sebesar

0,05. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan SAS software statistik, versi 9.1 ( SAS

Institute Inc, Cary, NC ).

3. Hasil

3.1 Karakteristik dari data EAST

Pada data EAST tentang pasien stroke atherothrombosis akut menunjukkan bahwa

subpopulasi laki-laki mencakup 52,3% perokok, sedangkan subpopulasi wanita hanya mencakup

9,9% perokok (Gambar 1). Usia rata-rata dari kelompok tidak merokok laki-laki adalah 72,0

tahun, sedangkan dari kelompok laki-laki merokok adalah 65,8 tahun, dimana kelompok

merokok juga termasuk pasien laki-laki yang sangat muda (P <0,001).

3.2 Karakteristik dasar antara bukan perokok dan perokok

Para perokok memiliki nilai tekanan diastol yang lebih rendah, frekuensi yang lebih

rendah penyakit jantung iskemik, dan ukuran infark yang lebih besar (P < 0,05) pada dasarnya

(Tabel 1).

3.3 Hubungan antara faktor-faktor yang mendasari dan outcome yang buruk

Seperti terlihat pada Tabel 2, umur (OR = 2.11, P = 0,017), SBP (OR = 1,02,P = 0,009),

suhu tubuh (OR = 3,21, P b 0,001), skor NIHSS pada saat penerimaan (score: 5-15 dan ≥ 16; OR

7

= 4,46, OR = 9,76,masing-masing, P < 0,001), dan ukuran infark (OR = 2,91, P = 0,009) dipilih

sebagai calon kovariat, selain status merokok(OR = 2.11, P = 0,017).

Model regresi logistik multivariat termasuk status merokok (OR, 2,28, 95 % CI 1,15-

4,55, P = 0,019), umur (OR,1,06, 95 % CI, 1,01-1,11, P = 0,014), SBP (OR, 1,02, 95 % CI, 1,00-

1,03 ;P = 0,0096), suhu tubuh (OR, 3,27, 95 % CI, 1,59-6,72, P = Skor 0,001), dan NIHSS saat

masuk (score: 5-15 dan ≥ 16; OR, 4.05 ;95 % CI, 1,93-8,51, P b 0,001, dan OR, 9,45, 95 % CI,

2,64-33,8 ; P<0,001) seperti ditunjukkan pada Tabel 3. Tidak ada istilah interaksi dipilih. Model

akhir untuk c - statistik adalah 0,80, dan nilai P untuk Hosmer Lemeshow adalah 0,61. Model ini

menunjukkan diskriminasi dan kalibrasi baik yang dapat diterima.

Tabel 3Hubungan antara outcome yang buruk dan merokok, dengan mengendalikan variabel pengganggu

Faktor risiko OR P valueMerokok

Perokok 2.28 (1.15–4.55) 0.019Usia(tahun) 1.06 (1.01–1.11) 0.014Tekanan sistolik 1.02 (1.00–1.03) 0.0096Suhu tubuh 3.27 (1.59–6.72) 0.0013Skor NIHSS saat masuk

5-15 4.05(1.93–8.51) <0.001≥16 9.45 (2.64–33.8) <0.001

NIHSS, national institutes of health stroke scalemodel temasuk merokok dan variabel pengganggu seperti usia, tekanan sistolik, auhu tubuh, skor NIHSS dan ukuran infark, dengan P<0,05 pada analisis univariat. Pada, model regresi logistik multivariat, merokok, usia, tekanan sistolik, suhu tubuh, dan skor NIHSS dipilih. Ukuran infark tidak dipilih, ini telah dikonfirmasi dengan tidak adanya interaksi antara antara sedikitnya 2 variabel ketika pemilihan kriteria diset dengan nilai P<0,05.Tes hosmer lemeshow (chi square = 6,38, degree of freedom = 8, P = 0,61).C statistik = 0,083.4 Pengesahan

Model akhir, termasuk variabel status merokok, usia, tubuh suhu, tekanan sistolik, dan

skor NIHSS digunakan dan odds ratio dan c-statistik diperkirakan dalam model dengan

resampled dataset. Distribusi dari 1000 c-statistik yang berbeda berkisar 0,75-0,85, dengan nilai

8

rata-rata 0,80 untuk populasi resampling, yang sama dengan c-statistic (0.80) yang berasal dari

seluruh dataset. Distribusi 1000 OR berbeda, merokok berkisar 1,27-5,04, dengan rata-rata 2,36

untuk populasi resampling, yang secara signifikan lebih dari 1,00.

4. Diskusi

Temuan kami menunjukkan bahwa perokok laki-laki Jepang di EAST Studi mengalami

outcome yang lebih buruk daripada bukan perokok berikut stroke atherothrombosis akut;

merokok diindikasikan menjadi independen, faktor prognosis yang buruk bagi laki-laki Jepang

setelah stroke atherothrombotik akut. Dua penelitian sebelumnya untuk masalah ini

menunjukkan hasil yang bertentangan, dimana satu studi menunjukkan bahwa perokok baru

dengan stroke iskemik akut menunjukkan outcome fungsional lebih buruk 3 bulan dibandingkan

bukan perokok [8], sedangkan yang lain mengamati bahwa perokok saat ini dengan stroke

iskemik akut mengalami hasil jangka panjang yang lebih baik selama periode 6 bulan daripada

bukan perokok [9]. Hasil yang bertentangan ini memiliki 3 penjelasan potensial, seperti yang

dijelaskan di bawah ini.

Pertama, meskipun kedua hasil yang diperoleh setelah disesuaikan kovariat dengan

menggunakan analisis regresi multivariat, terdapat perbedaan usia perokok dan non perokok,

dengan perokok signifikan lebih muda dari non perokok. Perbedaan usia antara non perokok dan

perokok di kedua studi sangat banyak, karena itu, faktor pengganggu tidak dapat cukup

berpengaruhi dalam studi ini. Perbedaan usia adalah masalah kritis yang mempengaruhi

penelitian hubungan antara status merokok dan prognosis setelah infark miokard. Karena orang-

orang yang lebih muda cenderung memiliki komorbiditas yang lebih rendah dan lebih sehat

secara fisik, outcome yang lebih baik atau penurunan tingkat mortalitas setelah infark miokard

akut dianggap timbul karena usia yang lebih muda dari kelompok merokok (dibandingkan

9

dengan kelompok non merokok) daripada setiap manfaat dari merokok [ 14 ]. Kami meninjau

beberapa makalah tentang status merokok dan stroke dan menemukan bahwa dalam studi ini,

kelompok yang merokok termasuk signifikan lebih muda dan jumlah yang lebih tinggi dari

pasien laki-laki daripada kelompok non merokok [ 5-9,11,12 ]. Perbedaan usia yang besar tidak

dapat dikontrol dengan analisis regresi multivariat dandapat menghasilkan hasil yang

membingungkan. Meskipun penelitian terakhir digunakan analisis usia bertingkat, jumlah hasil

itu kecil dan tidak bisa secara memadai mengendalikan faktor pengganggu.

Kedua, banyaknya bukti yang menunjukkan perbedaan jenis kelamin dalam etiologi

stroke serta gejala stroke dan prognosis setelah stroke iskemik [15-18]. Beberapa perbedaan ini

mungkin memiliki implikasi penting karena perbedaan spesifik gender dalam respon terhadap

nitric oxide, yang merupakan komponen dari asap rokok [19,20]. Biasanya, wanita lebih sedikit

dilaporkan kebiasaan merokok daripada pria [5-8,11,12]. Oleh karena itu, menganalisis faktor-

faktor ini bersama-sama dapat menyebabkan bias lebih lanjut sementara memperkirakan efek

dari merokok.

Ketiga, meskipun efek prognostik merokok berbeda terhadap mekanisme stroke[21],

penelitian sebelumnya belum juga memperlihatkan perbedaan subtipe stroke iskemik. Secara

khusus, mereka tidak melakukan analisis bertingkat oleh subtipe, atau jika mereka lakukan,

metode gagal untuk menyesuaikan faktor -faktor lainnya.

Kelalaian ini bersama-sama dapat mempengaruhi hasil yang bertentangan dari studi

sebelumnya. Semua pasien atherothrombotic termasuk dalam studi EAST juga menunjukkan

sebuah perbedaan usia yang terkait dengan status merokok bersama dengan beberapa perokok

perempuan, mirip pada penelitian lain. Oleh karena itu, dalam penelitian ini, kami menggunakan

laki-laki dengan atherothrombotik stroke dan mengelompokkan distribusi usia untuk perokok

10

dan bukan perokok, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1. Enam faktor, yaitu, status merokok,

usia, SBP, suhu tubuh, skor NIHSS saat masuk, dan ukuran infark dipilih sebagai faktor potensi

menentukan prognosis dalam analisis univariat. Selanjutnya, model multivariabel

mengungkapkan status merokok, usia, SBP, suhu tubuh, dan skor NIHSS saat masuk menjadi

faktor prognosis yang signifikan, yang tidak terdapat interaksi di antaranya. Hanya faktor

tunggal, yaitu, ukuran infark, dikeluarkan dari model akhir melalui langkah seleksi, seperti

ditunjukkan pada Tabel 3. Alasan untuk pengecualian dari ukuraninfark mungkin kurangnya

kekuatan statistik yang mendukung faktor ini; ukuran infark memilki hubungan yang lemah

dengan usia dan status merokok, dan korelasi tersebut dikenal mengurangi kekuatan statistik

[22,23]. Dengan demikian, perokok menunjukkan kemungkinan meningkatnya outcome yang

buruk pada 90 hari dalam model multivalen akhir (Tabel 3). Model multivariat akhir

menunjukkan diskriminasi yang sangat baik dan kalibrasi diterima berdasarkan hasil c - statistik

dan Hosmer - Uji Lemeshow. Analisis cross- validasi kami juga didukung dengan hasil.

Pada dasarnya, para perokok memiliki ukuran infark yang lebih besar dibandingkan

dengan bukan perokok, seperti ditunjukkan pada Tabel 1. Berhubungan dengan ukuran infark,

meskipun ukuran infark tidak termasuk dalam model multivariat akhir, mungkin karena

kurangnya kekuatan statistik, hal ini signifikan terkait dengan outcome yang buruk pada 90 hari

dalam model logistik univariat (Tabel 2). Ukuran infark telah dibuktikan sebagai faktor

prognosis [24-27]. Selain itu, nikotin sebelumnya telah terbukti meningkatkan ukuran infark

pada hewan model [28,29]. Nikotin dengan demikian dapat secara langsung atau tidak langsung

terkait dengan faktor penyebab infark yang besar, sehingga menyebabkan outcome yang buruk

pada perokok.

11

Keterbatasan penelitian ini adalah bahwa analisis sekunder dilakukan dengan

memberikan pertanyaan acak pada calon model uji. Oleh karena itu, kami tidak dapat

mengumpulkan informasi rinci tentang jumlah rokok saat merokok setiap hari, durasi merokok,

atau perubahan kebiasaan merokok pasien pada 90 hari setelah stroke. Kami juga tidak dapat

memberikan skala kontinu ukuran infark. Selain itu, hubungan antara perokok laki-laki Jepang

dan tingkat pendidikan yang rendah, dianggap berhubungan dengan berpenghasilan rendah,

aktivitas fisik kecil, dan kebiasaan sarapan tidak teratur, telah diusulkan [30], sementara itu

mungkin faktor-faktor ini berpotensi terkait dengan hasil, informasi ini tidak dikumpulkan dalam

penelitian ini. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas hubungan antara status

merokok dan hasil klinis setelah stroke atherothrombotis akut, termasuk hubungan antara

merokok dan ukuran infark. Namun, perlu dicatat bahwa semua pasien diujicomputed

tomography dan magnetic resonance imaging (menilai ukuran infark seua pasien). Selanjutnya,

meskipun faktor-faktor klinis tertentu seperti kolesterol serum tidak diperiksa, secara klinis

banyak faktor penting dimasukkan dalam analisis kami, dan model kami terbukti memiliki

kecocokan dengan c - statistik dan uji Hosmer - Lemeshow. Selain itu, validasi pengujian

mendukung keandalan hasil kami.

Sebagai pengetahuan terbaik dari kami, ini adalah laporan pertama untuk mengatasi

pengaruh merokok pada outcome fungsional setelah stroke atherothrombotic akut dengan

menganalisis dataset usia yang pada kedua jenis kelamin dan subtipe stroke. Temuan kami

menunjukkan bahwa peningkatan kebiasaan merokok pada pasien Jepang menghasilkan outcome

fungsional yang buruk pada pasien laki-laki Jepang yang mengalami stroke atherothrombosis

akut.

12

Konflik kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

[1] Wolfe C, Rudd A. The Burden of StrokeWhite Paper: raising awareness of the global toll of

stroke-related disability and death. http://www.safestroke.org/Portals/10/ FINAL%20Burden

%20of%2020Stroke.pdf; 2007. [Accessed March 2011. Stroke.pdf. Accessed March 2009].

[2] Nakamura K, Nakagawa H, SakuraiM,Murakami Y, Irie F, Fujiyoshi A, et al. Influence of

smoking combined with another risk factor on the risk ofmortality fromcoronary heart disease

and stroke: pooled analysis of 10 Japanese cohort studies. Cerebrovasc Dis 2012;33:480–91.

[3] Kuwashiro T, Kamouchi M, Ago T, Hata J, Sugimori H, Kitazono T. The factors associated

with a functional outcome after ischemic stroke in diabetic patients: the Fukuoka Stroke

Registry. J Neurol Sci 2012;313(1–2):110–4.

[4] Shah RS, Cole JW. Smoking and stroke: the more you smoke the more you stroke. Expert

Rev Cardiovasc Ther 2010;8(7):917–32.

[5] Wolf PA, D'Agostino RB, Kannel WB, Bonita R, Belanger AJ. Cigarette smoking as a risk

factor for stroke: the Framingham Study. JAMA 1988;259:1025–9.

[6] Kim DE, Lee KB, Jang IM, Roh H, Ahn MY, Lee J, et al. Associations of cigarette

smokingwith intracranial atherosclerosis in the patients with acute ischemic stroke. Clin Neurol

Neurosurg 2012;114(9):1243–7.

[7] Weng WC, HuangWY, Chien YY,Wu CL, Su FC, Hsu HJ, et al. The impact of smoking on

the severity of acute ischemic stroke. J Neurol Sci 2011;308:94–7.

[8] Ovbiagele B,Weir CJ, Saver JL,Muir KW, Lees KR. IMAGES investigators: Effect of

smoking status on outcome after acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2006;21:260–5.

[9] Bang OY, Park HY, Lee PH, Kim GM, Chung CS, Lee KH, et al. Improved outcome after

atherosclerotic stroke in male smoker. J Neurol Sci 2007;260:43–8.

[10] National Institute of Health. ClinicalTrials.gov. (Edaravone and Argatroban Stroke Therapy

Study for Acute Ischemic Stroke (EAST); ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00153946).

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00153946. [Accessed on 19 August 2011].

13

[11] Ovbiagele B, Saver JL. The smoking-thrombolysis paradox and acute ischemic stroke.

Neurology 2005;65:293–5.

[12] Kufner A, Nolte CH, Galinovic I, Brunecker P, Kufner GM, Endres M, et al. Smoking-

thrombolysis paradox: recanalization and reperfusion rates after intravenous tissue plasminogen

activator in smokers with ischemic stroke. Stroke 2013;44(2):407–13.

[13] Sulter G, Steen C, De Keyser J. Use of the Barthel index and modified Rankin scale in acute

stroke trials. Stroke 1999;30:1538–41.

[14] Aune E, Røislien J, Mathisen M, Thelle DS, Otterstad JE. The “smoker's paradox” in

patients with acute coronary syndrome: a systematic review. BMC Med 2011;9:97.

[15] Petrea RE, Beiser AS, Seshadri S, Kelly-HayesM, Kase CS, Wolf PA. Gender differences in

stroke incidence and poststroke disability in the Framingham Heart Study. Stroke 2009;40:1032–

7.

[16] Palm F, Urbanek C, Wolf J, Buggle F, Kleemann T, Hennerici MG, et al. Etiology, risk

factors and sex differences in ischemic stroke in the Ludwigshafen stroke study, a population

based stroke registry. Cerebrovasc Dis 2012;33(1):69–75.

[17] Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Persistent sex disparity in midlife stroke prevalence

in the United States. Cerebrovasc Dis 2011;31(4):322–8.

[18] Palnum KH, Mehnert F, Andersen G, Ingeman A, Krog BR, Bartels PD, et al. Medical

prophylaxis following hospitalization for ischemic stroke: Age- and sex-related differences and

relation to mortality. Cerebrovasc Dis 2010;30(6):556–66.

[19] Oksala NK, Oksala A, Erkinjuntti T, Pohjasvaara T, Kunnas T, Vataja R, et al. Long term

survival after ischemic stroke in postmenopausal women is affected by an interaction

between smoking and genetic variation in nitric oxide synthases. Cerebrovasc Dis

2008;26(3):250–8.

[20] Park EM, Cho S, Frys KA, Glickstein SB, Zhou P, Anrather J, et al. Inducible nitric oxide

synthase contributes to gender differences in ischemic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab

2006;26(3):392–401.

[21] Murat M, Erturk O. Ischemic stroke subtypes: risk factors, functional outcome and

recurrence. Neurol Sci 2002;22(6):449–54.

[22] Hsieh FY. Sample size tables for logistic regression. Stat Med 1989;8(7):795–802.

14

[23] Courvoisier DS, Combescure C, Agoritsas T, Gayet-Ageron A, Perneger TV. Performance

of logistic regression modeling: beyond the number of events per variable, the role of data

structure. J Clin Epidemiol 2011;64(9):993–1000.

[24] Pan SL, Wu SC, Wu TH, Lee TK, Chen TH. Location and size of infarct on functional

outcome of noncardioembolic ischemic stroke. Disabil Rehabil 2006;28:977–83.

[25] Saunders DE, Clifton AG, BrownMM.Measurement of infarct size using MRI predicts

prognosis in middle cerebral artery infarction. Stroke 1995;26(12):2272–6.

[26] Beloosesky Y, Streifler JY, Burstin A, Grinblat J. The importance of brain infarct size

and location in predicting outcome after stroke. Age Ageing 1995;24(6):515–8.

[27] Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, Jeppesen LL, et al.

Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome.

Lancet 1996;347(8999):422–5.

[28] Bradford ST, Stamatovic SM, Dondeti RS, Keep RF, Andjelkovic AV. Nicotine aggravates

the brain postischemic inflammatory response. AmJ Physiol Heart Circ Physiol

2011;300:H1518–29.

[29] Paulson JR, Yang T, Selvaraj PK, Mdzinarishvili A, Van der Schyf CJ, Klein J, et al.

Nicotine exacerbates brain edema during in vitro and in vivo focal ischemic conditions.

J Pharmacol Exp Ther 2010;332:371–9.

[30] Hu L, Sekine M, Gaina A, Nasermoaddeli A, Kagamimori S. Association of smoking

behavior and socio-demographic factors, work, lifestyle and mental health of Japanese civil

servants. J Occup Health 2007;49(6):443–52.

15