Pengobatan rheumatoid arthritis: Tinjauan dan rekomendasi

Terapi

1 Desember 2011

Oleh Jennifer N. Clements, PharmD, BCPS, CDE

Abstrak

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit yang kompleks, yang mengakibatkan erosi lokal

pada sendi dan struktur aksesori. Karena penyakit ini bersifat progesif, dan dapat

berkomplikasi pada extraarticular terjadi pada beberapa sistem organ. Lebih satu dekade

terakhir, pengelolaan RA telah berkembang dengan memodifikasi agen antirematik dengan

kegiatan biologis dan komponen tertentu dari sistem kekebalan tubuh. Dengan terapi canggih,

manajemen yang baik dapat menghentikan perkembangan lebih lanjut dari penyakit dan

menjaga kualitas hidup. American College of Rheumatology memiliki pedoman diperbarui

mengenai penggunaan terapi biologis sebagai monoterapi atau kombinasi dengan terapi non

biologis seperti methotrexate. Kebutuhan yang tak terpenuhi, untuk pengelolaan RA karena

kompleksitas penyakit tersebut. Agen inovatif diperlukan untuk menciptakan strategi

tambahan dan mencapai tujuan yang diinginkan untuk nya pengelolaan. (Formularium 2011;

46:. 532-545.)

Rheumatoid arthritis (RA) ditandai sebagai penyakit kronis, penyakit radang di mana sistem

kekebalan tubuh menghancurkan sinovial sendi dan strukturnya.1,2 Karena sifat progresif, kondisi

autoimun ini dapat menyebabkan komplikasi extraarticular dalam beberapa systems organ.3 RA

adalah penyakit autoimun yang paling umum, dan yang kedua yang paling umum bentuk arthritis

dibandingkan dengan osteoarthritis (OA) .1,2

RA mempengaruhi sekitar 1% dari orang dewasa di seluruh orang di dunia.1,2 Biasanya didiagnosis

antara ketiga dan kelima dekade kehidupan dan perempuan 2 sampai 3 kali lebih mungkin

didiagnosis dibandingkan laki-laki.1,2 Oleh karena itu, pasien dengan RA mungkin mengalami kualitas

hidup yang rendah dan mengumpulkan sejumlah besar biaya langsung dan tidak langsung karena

perawatan penyakit, rawat inap, dan kunjungan dokter.

Etiologi RA tidak sepenuhnya dipahami, tetapi faktor lingkungan dan genetik sebagai teori paling

baik. Genetik mempunyai predisposisi sifat destruktif dari penyakit autoimun .2 Herediter dari gen-

gen tertentu dalam kompleks major histocompatibility dapat meningkatkan kerentanan RA. Sebagai

contoh, seorang individu dengan ekspresi antigen leukosit, antigen (HLA) DR4 akan 3,5 kali lebih

mungkin untuk berkembang menjadi RA dibandingkan dengan seseorang dengan lainnya HLADR

antigens.2 Faktor risiko potensial lainnya termasuk jenis kelamin perempuan, penggunaan kontrasepsi

oral, penggunaan tembakau, dan penyakit menular.

PATOFISIOLOGI

Sendi sinovial, seperti dilutut, memiliki fleksibilitas yang paling baik karena kesatuan tulang oleh

jaringan ikat dari kapsul artikular dan ligamen aksesori. Dalam RA, respon imun akan diaktifkan

dalam tahap awal kehidupan. Reaksi kekebalan bisa dipicu oleh faktor genetik dan lingkungan.

Setelah sistem kekebalan tubuh tidak seimbang, peradangan akan terjadi karena aktivasi sel T dari sel

antigen presenting. Setelah sel T menjamur, kaskade terjadi disistem kekebalan tubuh: aktivasi sel B

dan makrofag, serta mediator pro inflamasi lainnya seperti tumor necrosis factor (TNF) dan

interleukin (IL). Sistem kekebalan tubuh tetap terkendali, gejala yang berhubungan dengan RA akan

terjadi dan kriteria untuk penyakit akan terpenuhi menjadi RA. Setelah diagnosis dikonfirmasi, respon

inflamasi patologis dapat dilanjutkan, yang mengakibatkan kerusakan sendi dan komplikasi

extraarticular. Dalam sinovial sendi, tulang dan tulang rawan erosi akan terjadi, menyebabkan kapsul

sendi bengkak dan meradang sinovium sendi. Komplikasi extraarticular dapat terjadi dari waktu ke

waktu dan termasuk infeksi, limfoma, penyakit kardiovaskular, dan osteoporosis.13

PRESENTASI KLINIS

RA dapat terjadi pada semua usia, tetapi pada pria onset sebelum usia 45 tahun adalah uncommon. 1

Penyakit ini dapat berkembang cepat dalam beberapa minggu ke bulan.3 Umumnya predileksinya

termasuk tangan, pergelangan tangan, siku, lutut, sendi metatarsophalangeal, bahu, dan tulang

belakang leher. Gejalanya simetris dan nyeri, kekakuan pagi berlangsung lebih dari 1 jam, nyeri

tekan, panas, kemerahan, dan peradangan. Karena sifat penyakit autoimun, gejala konstitusional akan

terjadi seperti demam low grade dan malaise.Apabila lama kelamaan, bisa ada keterlibatan

extraarticular menyebabkan komplikasi, seperti vaskulitis dan paru dan masalah jantung. 3

DIAGNOSA

Pada tahun 1987, American College of Rheumatology (ACR) yang dikembangkan kriteria untuk

klasifikasi ini merupakan pengembangan dari penyakit.4 Kriteria ini merupakan kriteria terbaru,

pilihan yang lebih baik, karena klasifikasi ACR yang lama kriterianya tidak cukup sensitif untuk

mengidentifikasi RA awal. Oleh karena itu ACR dan European League

Against Rheumatism (EULAR) untuk mengembangkan kriteria klasifikasi baru untuk RA pada tahun

2010, 5 Tabel 1 membandingkan kriteria klasifikasi lama dan baru untuk penyakit RA.4,5 Kriteria

klasifikasi baru yang lebih sederhana untuk praktisi seperti penyedia perawatan primer untuk

menentukan rujukan yang tepat untuk rheumatologist. Untuk rheumatologists, kriteria akan

memungkinkan inisiasi awal pengobatan lebih baik untuk mencegah perkembangan dan kecacatan

dari penyakit. Sebelum klasifikasi baru Kriteria dapat diimplementasikan, 2 persyaratan harus

dipenuhi untuk memastikan diagnosis RA: bukti sinovitis klinis setidaknya 1 sendi (termasuk sendi

umum terlihat pada OA), dan mengesampingkan eritematosus sistemik lupus, asam urat, dan psoriasis

arthritis.5 Ini akan memakan waktu, namun, untuk kriteria baru yang akan digunakan oleh para praktisi

dan diimplementasikan dalam uji klinis.

PENGELOLAAN

ACR dan EULAR memiliki pedoman pengobatan khusus untuk RA.68 Setelah diagnosis dibuat,

kombinasi terapi nonfarmakologis dan farmakologis harus dimulai. Awalnya, edukasi selalu diberikan

mengenai penyakit dan sifat progresif. Tergantung pada tingkat pasien cacat, fisik dan / atau terapi

okupasi harus dipertimbangkan untuk meningkatkan kualitas hidup. Secara keseluruhan, terapi

farmakologis adalah pengobatan untuk RA dan dapat dibagi menjadi terapi simtomatik dan penyakit

memodifikasi obat antirematik (DMARDs). Meskipun pengobatan telah muncul dengan inovatif, agen

yang lebih spesifik, tidak ada obat untuk RA. Pengobatan agresif adalah digunakan untuk mencegah

perkembangan lebih lanjut dari penyakit dan membantu menjaga kualitas hidup pasien.

PENGOBATAN RA

Pada tahun 2008, ACR dikembangkan rekomendasi baru dari 2002 pedoman pengobatan RA.6,7 Selain

itu, EULAR menerbitkan pedoman diperbarui pada tahun 2010, yang mirip dengan update oleh ACR.8

Tujuan dari rekomendasi baru adalah untuk memberikan tambahan dari bukti klinis dan masukan dari

sebuah panel ahli. Secara keseluruhan, pedoman serupa di rekomendasi mereka. Pengobatan dengan

DMARD harus dimulai segera setelah diagnosis RA dikonfirmasi. terapi bisa diintensifkan setiap 3

sampai 6 bulan dengan nonbiologic dan / atau DMARDs biologis, dengan methotrexate sebagai

bagian dari pengobatan rejimen kecuali kontraindikasi atau tidak ditoleransi.

Beberapa rekomendasi termasuk dalam pedoman pengobatan yang sudah diperbarui. Pertama,

methotrexate atau leflunomide direkomendasikan untuk kebanyakan pasien dengan RA. Keduanya

telah memberikan perbaikan dalam penilaian obyektif dari penyakit dan penurunan perkembangan

radiografi. Tabel 2 merangkum rekomendasi untuk DMARDs tanpa aktivitas biologis dari terapi

ACR.7 Kombinasi antagonis TNF dan metotreksat dapat digunakan untuk pasien yang baru

didiagnosis atau awal RA. Jika pasien gagal suatu TNF antagonis tertentu dengan atau tanpa

metotreksat, DMARD lain dengan aktivitas biologis dapat dimulai selama pasien tidak memiliki

kontraindikasi. Kegagalan termasuk kelanjutan atau tidak ada perbaikan dalam gejala dalam waktu 3

sampai 6 bulan terapi farmakologis atau pengembangan prognosis buruk. Alternatif DMARD dengan

aktivitas biologis termasuk antagonis lain TNF, abatacept, dan rituximab, komorbiditas, dan risiko

terkait obat sebagai factors.7 Sebelum memutuskan memulai setiap DMARD dengan aktivitas

biologis, semua pasien harus dievaluasi untuk infeksi aktif ( termasuk bakteri), herpes zoster infeksi,

hepatitis B dan C, dan TBC aktif atau laten. Rekomendasi terakhir adalah menambahkan

kontraindikasi dari TNF antagonis antara pasien dengan gagal jantung, limfoma, atau multiple

sclerosis karena bukti berkelanjutan hubungan kausal. Pilihan apapun DMARD dengan aktivitas

biologis akan didasarkan pada tingkat keparahan penyakit, respon sebelumnya dengan obat, dan

biaya.6-8 Untuk pengobatan RA, pertanyaan tetap mengenai pilihan pengobatan terbaik untuk sebagian

besar pasien. Studi efek obat perbandingan antara DMARDs dengan aktivitas biologis yang kurang,

karena sulit untuk mendapatkan populasi pasien yang sama dan memprediksi respon pasien yang

sama dalam percobaan klinis. Untuk RA, uji klinis biasanya pendek dalam durasi studi; Oleh karena

itu, bukti jangka panjang terbatas mengenai keselamatan sampai informasi post marketing menjadi

tersedia. NSAID. NSAID telah digunakan dalam pengelolaan RA selama beberapa dekade. NSAID

menghambat COX untuk mencegah lebih lanjut pembentukan prostaglandin dan mediator inflamasi

terkait lainnya. Berdasarkan mekanisme kerjanya, NSAID berguna terapi adjuvant untuk manajemen

gejala RA, sebagai kelas ini obat dapat mengurangi pembengkakan sendi, nyeri, dan pain.6,11,12 Semua

NSAID menimbulkan sifat anti inflamasi dan, ketika diresepkan pada dosis tinggi, sama-sama efektif.

Kelemahan utama dari NSAIDs termasuk profil keamanan (yaitu, gastrointestinal [GI],

nefrotoksisitas, dan kardiovaskular). Selain itu, sulit untuk memprediksi respon individu dengan

NSAID tertentu. Dibandingkan dengan lebih agen tertentu (yaitu, COX 2 inhibitor), tidak ada bukti

yang unggul antara klasifikasi terapeutik.6,11 Oleh karena itu, celecoxib adalah satu-satunya COX 2

inhibitor yang dapat menjadi agen alternatif bagi seorang individu rentan terhadap Perdarahan GI atau

ulcers. Kortikosteroid memiliki sifat anti inflamasi dan imunosupresif melalui spesifik tidak diketahui

mekanisme. Namun, diduga bahwa agen ini memiliki sifat penghambatan pada generasi dan migrasi

kekebalan sistem mediator. Mirip dengan NSAID, kortikosteroid biasanya digunakan untuk

management.6,11 Keuntungannya kortikosteroid adalah formulasi oral dan intraartikular tersedia untuk

pengobatan RA. Oleh karena itu, pasien bisa menerima pengobatan kortikosteroid sistemik atau lokal

berdasarkan presentasi klinis, terutama dengan keterlibatan sendi. Suntikan intraartikular berguna

ketika 1 sendi yang besar terlibat dalam presentasi klinis. Instruksi spesifik, bagaimanapun, harus

diberikan kepada pasien mengenai suntikan intraartikular. Kortikosteroid dapat digunakan sebagai

terapi awal dengan DMARDs untuk menghindari kejadian jangka panjang yang merugikan. Beberapa

pasien juga akan memerlukan terapi terus menerus untuk mempertahankan remisi dari penyakit.

Dengan terapi terus menerus, ACR menganjurkan dosis terendah kortikosteroid (misalnya prednisone

<10 mg sehari / d) untuk mengendalikan gejala dan mengurangi risiko.6 Dosis tinggi kortikosteroid

juga mungkin perlu ditetapkan sebagai terapi selama eksaserbasi.

Memodifikasi obat antirematik. DMARDs adalah andalan pengobatan farmakologis untuk RA.6-8 agen ini terdiri dari agen dengan aktivitas nonbiologic atau biologis. Berdasarkan pedoman ACR, DMARDs harus dimulai dalam waktu 3 bulan dari RA diagnosis, yang memungkinkan untuk pengobatan agresif disease.6-8 Berdasarkan keparahan penyakit, DMARDs tertentu dapat direkomendasikan dan diresepkan untuk pasien individu atau spesifik. DMARDs tanpa aktivitas biologis termasuk methotrexate, hydroxychloroquine, sulfasalazine, dan leflunomide. Agen ini tidak menargetkan spesifik komponen tertentu pada sistem kekebalan tubuh yang terlibat dalam patofisiologi RA tetapi agen nonbiologic telah terbukti meningkatkan hasil klinis. Karena pemahaman yang disempurnakan dalam patofisiologi RA, terapi dengan aktivitas biologis telah dikembangkan untuk menargetkan komponen tertentu dari sistem kekebalan. DMARDs dengan aktivitas biologis termasuk antagonis TNF, IL antagonis, Tcell modulator, dan Bcell modulator. Tabel 3 merangkum DMARDs tanpa dan dengan aktivitas biologis berdasarkan terapi klasifikasi, dosis, dan efek samping umum dengan pemantauan parameters.6-8,11,12

PIPELINE AGENTS

Beberapa terapi untuk RA saat ini sedang diselidiki untuk mencapai kebutuhan yang belum terpenuhi dari manajemen, seperti obat-obatan oral dan lebih murah; terapi paling menjanjikan termasuk tofacitinib, fostamatinib, veltuzumab, ofatumumab, apremilast, dan secukinumab.13-33

Tofacitinib adalah obat oral Janus kinase (JAK) inhibitor, yang akan memblokir sinyal untuk sitokin proliferation.13 agen diteliti Ini bukan inhibitor spesifik untuk RA proinflamasi sistem kekebalan tubuh mediator. Tofacitinib, bagaimanapun, target beberapa sitokin untuk mencegah peradangan dan erosi lebih lanjut dan kerusakan sendi dan aksesori structures.13 Dalam klinis uji coba, inhibitor JAK ini telah efektif untuk mengurangi ACR parameter klinis, tetapi masing-masing pengadilan telah berbeda dalam desain penelitian, dosis tofacitinib, dan pasien population.14-16 Perhatian keselamatan dengan tofacitinib termasuk jangka panjang imunosupresi karena mekanisme kerjanya pada sistem kekebalan tubuh dan karakteristik dosis kronis.Sebagai tambahan, Jantung mungkin menjadi perhatian karena dosis perubahan tergantung pada kolesterol.13 Diperkirakan bahwa produsen akan mengajukan aplikasi obat baru tofacitinib untuk persetujuan FDA pada akhir tahun. Jika disetujui, tofacitinib mungkin menjadi pesaing untuk DMARDs lain dengan aktivitas biologis, tetapi keselamatan jangka panjang akan terus menjadi perhatian antara praktisi.

Fostamatinib adalah inhibitor tyrosine kinase, yang blok sinyal ke sel-sel imun. Penghambatan sel sinyal ini akan mencegah proliferasi sel mediator imun menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada synovium.17 Dalam fase 2 multicenter, randomized double blind trial, fostamatinib dipelajari selama 6 bulan antara pasien yang gagal methotrexate atau lainnya terapi biologis. Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan pada akhir penelitian antara dosis fostamatinib (100 mg harian oral dua kali sehari vs 150 mg setiap hari secara oral sekali sehari), tetapi masing-masing dosis unggul dengan plasebo. Percobaan ini dapat menyelidiki fostamatinib antara subpopulasi pasien dengan protein Creactive tinggi akibat peningkatan hasil klinis dari baseline. Efek samping yang paling umum ini adalah mual dan diare pada kedua dosis fostamatinib.18 Tahap 3 uji coba diperlukan untuk menyelidiki penggunaan fostamatinib antara sub-populasi tertentu untuk menentukan perannya sebagai potensi DMARD alternatif.

Veltuzumab dan ofatumumab adalah agen mirip dengan rituximab, agen ini antibodi monoklonal, memblokir CD20 yang sinyal untuk mencegah proliferasi limfosit B matang dan dewasa. Untuk veltuzumab, fase 2 percobaan ini menjadi ditangguhkan untuk mengklarifikasi isu-isu tentang produksi obat dan proses pengisian, maka akan beberapa tahun sebelum hasil klinis available.19 Ofatumumab saat ini disetujui untuk leukemia limfositik kronis; 20 karena mekanisme kerjanya, itu akan menjadi agen alternatif di antara pasien dengan RA yang telah memiliki respon yang tidak memadai untuk methotrexate atau terapi biologis lainnya, terutama TNF antagonists.21-23 Kerugian untuk ofatumumab, yang mungkin tidak nyaman untuk patients.20 Ocrelizumab adalah agen lain dengan sifat penghambatan sinyal CD20 untuk B Limfosit proliferasi; Namun, uji klinis untuk RA dihentikan karena ocrelizumab meningkatkan risiko oportunistik infections.24

Apremilast adalah jenis 4 phosphodiesterase (PDE4) inhibitor, yang terlibat dengan penghambatan produksi TNF. Ini jenis tertentu dari PDE diekspresikan pada makrofag, limfosit, dan neutrophils.25 Saat ini, tahap 2 uji klinis di bawah cara untuk menentukan peran agen ini di RA.26-28

Secukinumab adalah antibodi monoklonal manusiawi, menargetkan IL17A; target tertentu ini menghambat migrasi monosit dan neutrofil sekitar lokasi inflammation.29 agen khusus ini telah diteliti sebagai 150 mg subkutan psoriasis treatment.29 Berdasarkan mekanisme kerjanya, secukinumab mungkin menjadi pilihan bagi RA karena peran potensial pada autoimun diseases.30-33

KESIMPULAN

Untuk pengelolaan RA, tujuannya adalah untuk memperlambat perkembangan penyakit dan mencegah kecacatan, seperti kehilangan fungsi fisik. Jika disetujui, terapi muncul untuk RA tidak dapat mengubah algoritma untuk RA dan disetujui oleh FDA mungkin beberapa tahun dari saat ini.

Pedoman pengobatan, bagaimanapun, telah diperbarui untuk mendukung penggunaan awal, pengobatan agresif untuk pasien dengan RA. Pada sisi negatifnya, pertimbangan ekonomi mungkin menjadi kelemahan untuk, terapi canggih yang ada dan terapi muncul. Bukti tambahan akan diperlukan mengingat bahwa uji klinis dengan RA telah dipamerkan variabilitas luas dalam populasi pasien, hasil klinis, dan intervensi. Manfaat Jangka Panjang tetap terlihat, dan lebih komparatif studi dengan standar perawatan yang diperlukan.