PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR fileperpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id i PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR PLASMA DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

i

PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR

PLASMA DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA

PNEUMONIA KOMUNITI

T E S I S

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan

Program Studi Magister Kedokteran KeluargaMinat Utama Biomedik

OlehMusdalifahS500809132

PROGRAM PASCASARJANAUNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA 2014


ii

PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR

PNEUMONIA KOMUNITI

TESIS

Disusun oleh:MusdalifahS500809132

Komisi Pembimbing:

Jabatan Nama Tanda Tangan Tanggal

Pembimbing I

Dr. Reviono, dr., Sp.P (K)NIP. NIP. 196510302003121001

Pembimbing II

Prof. Dr. Suradi, dr.,Sp.P(K),MARS

NIP. 194705211976091001

Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal

MengetahuiKetua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F, MMNIP. 196210221995031001


iii

LEMBAR PENGESAHAN

PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR-(TNF-

PNEUMONIA KOMUNITI

TESIS

OlehMusdalifahS500809132

Tim Penguji:Jabatan Nama Tanda tangan Tanggal

Ketua Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F., MMNIP. 19621022 199503 1 001

AnggotaPenguji

1. Dr. Reviono, dr., Sp.P (K)NIP. NIP. 196510302003121001

2. Prof. Dr Suradi, dr. Sp P(K),MARSNIP. 194705211976091001

Telah dipertahankan di depan pengujidan dinyatakan telah memenuhi syarat

pada tanggal

Direktur Program Pascasarjana UNS

Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MSNIP. 196107171986011001

Ketua Program Studi MagisterKedokteran Keluarga

Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F., MMNIP. 19621022 199503 1 001


iv


v

PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI TESIS

Saya menyatakan dengan sebenarnya bahwa :

1. Tesis PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR

NECROSIS FACTOR - PLASMA DAN PERBAIKAN KLINIS

PENDERITA ini adalah karya saya sendiri dan

bebas plagiat, serta tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh

orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau

pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara

tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam

sumber acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat

plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai

ketentuan peraturan perundang-undangan (Permendiknas No 17, tahun 2010).

2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi tesis pada jurnal atau forum ilmiah lain

harus seijin dan menyertakan tim pembimbing sebagai author dan PPs UNS

sebagai institusinya. Apabila dalam waktu sekurang-kurangnya satu semester

sejak pengesahan tesis saya tidak melakukan publikasi dari sebagian atau

keseluruhan tesis ini, maka Prodi Magister Kedokteran Keluarga UNS berhak

mempublikasikannya pada jurnal ilmiah yang diterbitkan oleh Prodi Magister

Kedokteran Keluarga PPs-UNS. Apabila saya melakukan pelanggaran dari

ketentuan publikasi ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik

yang berlaku.

Surakarta, 12-05-2014

Mahasiswa

MusdalifahS500809132


vi

KATA PENGANTAR

Penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas

segala anugerah-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan sebagai bagian

persyaratan akhir pendidikan spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu

Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Penulis menyadari bahwa keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis

ini berkat anugerah Tuhan Yang Maha Esa dan kerjasama berbagai pihak.

Bimbingan, pengarahan dan bantuan dari para guru, keluarga, teman sejawat

residen paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien selama penulis

menjalani pendidikan sangat berperan dalam keberhasilan menyelesaikan

pendidikan dan tesis ini.

Penghargaan setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih penulis

sampaikan kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS, selaku rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta.

2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS, selaku Direktur Program Pascasarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta.

3. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS

Ketua Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan sebagai pembimbing II

penelitian ini yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik

yang membangun. Terima kasih atas ilmu dan pengetahuan yang telah beliau


vii

berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan

penelitian ini.

4. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)

Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

dan pembimbing I penelitian ini yang senantiasa membimbing penelitian ini

walaupun dalam keadaan sibuk. Terima kasih penulis ucapkan atas segala

bimbingan, ilmu, dan petunjuk yang telah diberikan selama menjalani

pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini.

5. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF,MM, selaku Ketua Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.

6. Basoeki Soetardjo, drg., MMR, selaku direktur Rumah Sakit Umum Daerah

Dr. Moewardi Surakarta.

7. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K)

Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah

memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik yang membangun. Terima

kasih atas fasilitas dan kemudahan yang telah beliau berikan kepada penulis

dalam menjalani pendidikan. Kesabaran dan perhatian beliau dalam mendidik

memberikan kesan yang dalam buat penulis.

8. Afiono Agung Prasetyo, dr., PhD, selaku Ketua Minat Ilmu Biomedik Program

Pascasarjana UNS.

9. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS

Penulis mengucapkan terima kasih atas nasehat dan saran beliau terhadap

kemajuan ilmu Pulmonologi. Nilai moral pendidikan kedokteran khususnya di


viii

bidang Pulmonologi yang beliau selalu tanamkan memberikan makna yang

dalam buat penulis.

10. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K)

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian

Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang

baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik

membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani

pendidikan.

11. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P (K)

Sekretaris Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah

memberikan motivasi dan kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini.

Terimakasih atas segala keramahan dan kesabarannya dalam membimbing

dan memotivasi penulis selama menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

12. Harsini, dr., Sp.P





pendidikan.

13. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P




ix



pendidikan.

14. Farih Raharjo, dr., Sp.P, MKes





pendidikan.

15. Kepada suami tercinta Bregas ST Sembodo, ST MT terima kasih atas cinta,

kasih sayang, pengorbanan, serta dukungan dalam menyelesaikan pendidikan

ini.

16. Kepada putra-putri tercinta Hilmi, Affan, dan Fina yang selalu menjadi

penyemangat untuk dapat menyelesaikan tugas dengan baik.

17. Kepada rekan-rekan residen baik senior, seangkatan, dan junior (dr Ari

Kuncoro, dr Umar, dr Inge, dr Hartanto, dr Siswanto, dkk) yang telah ikut

membantu proses penelitian ini.

18. Kepada perawat Anggrek 1 dan petugas dari Laboratorium Klinik Prodia

yang ikut membantu penelitian ini.

19. Kepada karyawan SMF paru (mas Waluyo, mbak Yamti, mbak Anita, mbak

Ira, dan mas Arif), juga kepada mas Harnoko atas bantuan dan kerjasamanya

selama ini.


x

20. Kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu yang telah

membantu proses penelitian ini.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak

terdapat kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan

saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini. Semoga dengan

rahmat dan anugerah yang diberikan oleh Tuhan Yang Maha Esa atas ilmu dan

pengalaman yang penulis miliki dapat bermanfaat bagi sesama.

Surakarta, 12 Mei 2014

Penulis


xi

Musdalifah. 2014. Peran Kalsitriol pada Kadar Tumor Necrosis Factor(TNF lasma dan Perbaikan Klinis Penderita Pneumonia Komuniti. Tesis.Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS,.Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

RINGKASANPERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR

PNEUMONIA KOMUNITI

Musdalifah

Pendahuluan: Penatalaksanaan pneumonia komuniti bertujuan mencapai perbaikan klinis terutama dengan pemberian antibiotik. Penderita imunokompeten yang dirawat di ICU dengan pemberian terapi antibiotik yang tepat mortalitas dapat mencapai 20%. Pemberian terapi antibiotik saja dianggap belum mencukupi dan beberapa penelitian mengusulkan penggunaan activated C-protein, steroid, dan agen lain sebagai terapi tambahan untuk memperbaiki survival. Penelitian ini dilakukan untuk menilai apakah terdapat peran pemberian kalsitriol tehadap penurunan kadar plasma dan perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti.Metode: Penelitian ini merupakan uji klinis dengan desain single blindrandomized controlled trial. Subjek penelitian adalah penderita pneumonia komuniti yang menjalani perawatan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Subjek dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok A adalah kelompok

sebagai tambahan terapi standar dan kelompok B adalah kelompok kontrol/placebo (n=15) yang mendapatkan kapsul placebo berisisi amilum selain terapi standar. Pemeriksaan kadar TNF- plasma dilakukan sebelum dan sesudah pemberian kalsitriol dan perbaikan klinis dinilai berdasarkan kriteria klinis stabil.Hasil: Perbedaan penurunan kadar TNF- perlakuan terhadap kelompok kontrol dari hasil analisis statistik didapatkan bermakna dengan nilai p= 0,029. Selisih hari tercapainya perbaikan klinis antara kelompok perlakuan dan kontrol didapatkan nilai p= 0,000 yang berarti secara statistik bermakna. Terdapat korelasi negatif lemah tidak bermakna antara penurunan kadar TNF- perbaikan klinis setelah pemberian kalsitriol, r= -0,222 dan p= 0,136.Kesimpulan: Pemberian kalsitriol berperan pada penurunan kadar TNF-penderita pneumonia komuniti. Pemberian kalsitriol berperan pada perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti. Tidak terdapat korelasi antara penurunan kadar TNF- setelah pemberian kalsitriol pada penderita pneumonia komuniti.

Kata kunci: kalsitriol, pneumonia komuniti, TNF- perbaikan klinis.


xii

Musdalifah. 2014.(TNF- Community-Acquired Pneumonia. Thesis. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), II:. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS,. Master Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University Surakarta.

ABSTRACT

THE ROLE OF CALCITRIOL ON PLASMA TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF- ) LEVELS AND CLINICAL IMPROVEMENT IN

COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA

Musdalifah

Introduction: Community-acquired pneumonia (CAP) management had theprimary goal to achieve clinical improvement, especially with antibiotics. Immunocompetent patients who were admitted to the ICU with appropriate antibiotic therapy, the mortality can reach 20%. Antibiotic therapy alone wasconsidered insufficient and some researchers have proposed the use of activated protein C, steroids, and other agents as an adjunct therapy to improve the survival. This study was conducted to assess whether there was a role of calcitriol indecrease plasma TNF- levels and clinical improvement of CAP patients Methods: This study was a clinical trial design with a single-blind randomized controlled trial. Subjects were patients with CAP who admitted in Dr. Moewardi hospitals Surakarta since February 13th 2014 until April 11th. Subjects were divided into two groups randomly, the first group received calcitriol 0, twice a day for 7 days (n= 15), the second group received placebo for 7 days (n= 15):Examination of TNF- assessed before and after calcitriol administration and clinical improvement assessed by clinical stable criteria.Results: The difference of decrease in TNF- plasma levels between the treatment and the control group obtained significant results of statistical analysis with p = 0.029. The difference of clinical improvement between the treatment and the control group obtained p value = 0.000, which means statistically significant. There was a weak negative correlation, not significant, between the decrease of TNF- plasma levels with clinical improvement after calcitriol administration,r =-0,222 and p = 0.136.Conclusion: calcitriol had a role in the decrease of TNF- plasma levels of CAPpatients. Calcitriol had a role in the clinical improvement of CAP patients. There was no correlation between the decrease of TNF- plasma levels and clinical improvement after calcitriol administration in CAP patients.

Key words: calcitriol, community-acquired pneumonia, TNF- , clinical improvement.


xiii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ................................................................................... i

LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................ ii

DAFTAR ISI ................................................................................................ iii

DAFTAR GAMBAR vi

DAFTAR TABEL vii

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar belakang .................................................................................... 1

B. Rumusan masalah .............................................................................. 5

C. Tujuan penelitian ............................................................................... 6

D. Manfaat penelitian ............................................................................. 6

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Pneumonia ......................................................................................... 7

1. Etiologi .......................................................................................8

2. Pertahanan paru .........................................................................9

3. Patogenesis .................................................................................. 25

4. Patologi ........................................................................................ 29

5. Diagnosis ..................................................................................... 31

6. Penilaian tingkat keparahan ......................................................... 33

7. Penatalaksanaan ........................................................................... 37

B. Kalsitriol ............................................................................................. 39

1. Sintesis, metabolisme, dan defisiensi ............... ....................... 39


xiv

2. Kalsitriol sebagai regulator sistem imun ................................. . 46

C. Peranan Kalsitriol pada pneumonia komuniti ................................... 49

1. Kalsitriol sebagai agen antimikroba ................................... 49

2. Suplementasi kalsitriol pada pneumonia komuniti .. ................. 53

D. Kerangka konseptual.. ......................................................................... 55

E. Hipotesis............................................................................................. 58

BAB III. METODE PENELITIAN

A. Rancangan penelitian ........................................................................ 59

B. Tempat dan waktu penelitian ............................................................ 59

C. Populasi penelitian ............................................................................ 59

D. Pemilihan subyek .............................................................................. 59

E. Besar sampel ..................................................................................... 60

F. Kriteria inklus, eksklusi, dan diskontinyu.......................................... 61

G. Variabel penelitian ............................................................................. 61

H. Definisi operasional variabel penelitian............................................. 62

I. Instrumen penelitian .......................................................................... 63

J. Prosedur pengumpulan data .............................................................. 63

K. Teknik pemeriksaan .......................................................................... 64

L. Etika penelitian .................................................................................. 67

M. Analisis data ...................................................................................... 67

N. Alur penelitian ................................................................................... 69

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. HASIL ................................................................................................ 70


xv

1. Karakteristik sampel menurut umur dan jenis kelamin ..................... 72

2. Karakteristik sampel menurut indeks massa tubuh............................ 72

3. Karakteristik sampel menurut kebiasaan merokok ............................ 73

4. Karakteristik sampel menurut perawatan sebelumnya dan penyakit

penyerta .............................................................................................. 73

5. Karakteristik sampel menurut ada tidaknya sepsis, kultur kuman, dan

jumlah lekosit ..................................................................................... 74

6. Karakteristik sampel berdasarkan derajat keparahan pneumonia ...... 76

7. Karakteristik sampel berdasarkan pemeriksaan kadar vitamin D ...... 77

8. Karakteristik sampel berdasarkan pemakaian antibiotik.................... 78

9. Kadar TNF- plasma pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol 79

10. Penurunan kadar TNF- plasma pada kelompok perlakuan dan kelompok

kontrol ................................................................................................ 80

11. Perbaikan klinis pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol ... 81

12. Korelasi antara kadar TNF- plasma dan perbaikan klinis penderita

pneumonia komuniti .......................................................................... 82

B. PEMBAHASAN ................................................................................ 83

1. Karakteristik subyek penelitian .......................................................... 84

2. Penurunan kadar TNF- plasma setelah pemberian kalsitriol ........... 87

3. Perbaikan klinis pneumonia komuniti setelah pemberian kalsitriol... 88

4. Korelasi antara kadar TNF- plasma dan perbaikan klinis setelah

pemberian kalsitriol ............................................................................ 89

C. KETERBATASAN ............................................................................ 90


xvi

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN

A. SIMPULAN.......................................................................................... 91

B. SARAN................................................................................................. 91

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................. .. 92

LAMPIRAN.................................................................................................. 98


xvii

DAFTAR SINGKATAN

CAP: community acquired pneumoniaHAP: hospital acquired pneumoniaPAMP: pathogen associated molecular patternsTLR: toll like receptorNF- nuclear factor kaffa betaIL-8: interleukin-8TNF-Th-1: T helper 1 IL-2: interleukin-2IFN : interferon Th-17: helper 17 NK: natural killerVDR: vitamin D receptorVAP : Ventilator associated pneumoniaTCR : T-cell receptorMHC: histocompatibility complexAPC:antigen presenting cell

transforming growth factor IgE: Imunoglobulin E MIP: macrophage inflammatory proteinMCP: macrophage chemotactic proteinHLA: human lekosit antigenSLPI: secretory leukoprotease inhibitor HBD:HSP: heat shock proteinNET: neutrophyl extracellular trapICU: intensive care unitDBP: vitamin D binding protei25OHD: 25-hydroxyvitamin DIMT: Indeks Massa TubuhPSI: Pneumonia Severity Index


xviii

DAFTAR GAMBAR HALAMAN

Gambar 2.1. Regulasi aktivasi sel T helper dan responsnya 18

Gambar 2.2. Netrofil dan 28

Gambar 2.3. Patologi 30

Gambar 2.4. Sintesis dan metabolisme vitamin D dalam regulasi kalsium, fosfor, dan metabolisme tulang

42

Gambar 2.5. Metabolisme kalsidiol menjadi kalsitriol untuk fungsi nonskeletal 43

Gambar 2.6. Kalsitriol dan respons imun bawaan 47

Gambar 2.7. Kalsitriol, APC, dan respons imun adaptif 48

Gambar 2.8. Mekanisme antimikroba vitamin D 51

Gambar 2.9. Kerangka konseptual yang menjelaskan hubungan antara perbaikan

klinis penderita pneumonia komuniti

57

Gambar 2.10. Alur penelitian peran kalsitriol terhadap kadar TNF-perbaikan klinis penderita pneumonia komuniti

69

Gambar 4.11 Penyakit penyerta subyek penelitian 74

Gambar 4.12 Kultur kuman subyek penelitian 75

Gambar 4.13 Kelas risiko subyek penelitian berdasarkan PSI 76

Gambar 4.14 Kelas risiko subyek penelitian berdasarkan CURB-65 77

Gambar 4.15 Status vitamin D subyek penelitian 78

Gambar 4.16 Pemakaian antibiotik subyek penelitian 79


xix

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Sistem skoring PSI 35

Tabel 2.2 Stratifikasi risiko mortalitas dan perawatan berdasarkan PSI 35

Tabel 2.3 Sistem skoring CURB-65 36

Tabel 2.4 Risiko mortalitas dan perawatan berdasarkan CURB-65 36

Tabel 2.5

Tabel 2.6

Tabel 2.7

Kriteria pneumonia komuniti berat berdasarkan ATS/IDSA 2007

Rekomendasi ATS/IDSA tentang pilihan antibiotik empirik untuk pneumonia komuniti

Kriteria kondisi klinik stabil

36

38

39

Tabel 4.8 Karakteristik dasar subyek penelitian 71

Tabel 4.9 Hasil uji normalitas variabel numerik 72

Tabel 4.10 Deskripsi hasil kadar TNF- plasma awal (sebelum) dan akhir (setelah) pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol

79

Tabel 4.11 Analisis uji beda kadar TNF- plasma awal dan akhir pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol

80

Tabel 4.12 Penurunan kadar TNF- plasma pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol

81

Tabel 4.13 Deskripsi perbaikan klinis pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol

81

Tabel 4.14 Analisis uji beda perbaikan klinis pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol

82

Tabel 4.15 Korelasi bivariat antara penurunan kadar TNF- plasma dengan perbaikan klinis setelah pemberian kalsitriol

82


xx

DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................. 98

Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita ....................................... 98

Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian ............................... 101

Lampiran 3 : Lembar data penderita ............................................................. 102

Lampiran 4 : Lembar isian panitia kelaikan etik ........................................... 105

Lampiran 5 : Lembar kelaikan etik............................................................... 106

Lampiran 6: Jadwal pelaksanaan penelitian.........................................................107

Lampiran 7 : Lembar hasil pengambilan data .....................................................108

Lampiran 8 : Lembar hasil perhitungan SPSS versi 16 ......................................111

Lampiran 9 : Lembar hasil laboratorium .............................................................112

Documents

PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR fileperpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id i PERAN KALSITRIOL PADA KADAR TUMOR NECROSIS FACTOR PLASMA DAN PERBAIKAN KLINIS PENDERITA