PERUBAHAN KATEKOLAMIN, STEROID DAN IMUNITAS PADA STROKE ISKEMIK DAN PENYAKIT AKUT LAINNYA

Juliane Schulze#, Antje Vogelgesang# and Alexander Dressel*

0KTOBER 2014

ABSTRAK

Hasil dari pasien stroke tidak hanya ditentukan oleh tingkat dan lokalisasi lesi iskemik, tetapi juga oleh infeksi stroke terkait. Perubahan kekebalan Stroke-diinduksi, yang berkaitan dengan infeksi stroke terkait, telah dijelaskan selama dekade terakhir. Di sini kita meninjau bukti bahwa katekolamin dan steroid yang disebabkan oleh hasil stroke pada perubahan kekebalan stroke yang disebabkan. Selain itu, kita membandingkan perubahan kekebalan tubuh yang diamati pada penyakit akut lainnya seperti infark miokard, trauma otak, dan trauma bedah dengan perubahan terlihat pada perubahan kekebalan stroke yang disebabkan.

Penyakit serebrovaskular, termasuk stroke iskemik, adalah penyebab paling umum kedua kematian di seluruh dunia setelah penyakit jantung iskemik; stroke adalah penyebab utama kematian ketiga di Amerika Serikat [1, 2]. Kecacatan-stroke terkait peringkat ketiga ketika cacat-adjusted life-tahun dinilai [3]. Hasil klinis pasien stroke tidak semata-mata ditentukan oleh ukuran infark dan lokalisasi, tetapi juga diubah oleh infeksi berikutnya. Infeksi Stroke terkait (SAI), yang pneumonia adalah yang paling umum, merusak hasil dan peningkatan mortalitas [4, 5]. Frekuensi SAI berkisar 15% -42% tergantung pada kriteria inklusi dari studi masing-masing [4, 5]. Dalam beberapa tahun terakhir telah menjadi jelas bahwa peningkatan kerentanan terhadap infeksi berhubungan dengan perubahan stroke yang disebabkan dalam sistem kekebalan tubuh. Kehilangan limfosit, disfungsi limfosit, dan monosit penonaktifan stroke yang berikut telah diamati di kedua model stroke yang eksperimental dan pada pasien stroke [6-8].

Jika mekanisme yang tak menginduksi perubahan ini kekebalan tubuh dikenal, jalur ini dapat ditargetkan dalam uji terapi masa depan. Sistem saraf pusat dan sistem kekebalan tubuh berkomunikasi satu sama lain melalui beberapa jalur: sistem saraf simpatik, sistem saraf parasympathic, dan hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis [9]. Jalur ini dapat dipicu melalui sistem saraf dengan otak itu sendiri atau sebagai respons terhadap rangsangan aferen vagus. Selain itu, sistem kekebalan tubuh dapat menginduksi respon stres melalui sitokin inflamasi, yang dapat diproduksi secara lokal atau dapat mencapai sistem saraf pusat melalui aliran darah. Cedera otak iskemik telah terbukti mempengaruhi beberapa jalur tersebut

Efek katekolamin dan reseptor pada sel-sel kekebalan tubuhUntuk mengubah respon imun, katekolamin harus hadir dalam lingkungan mikro dari leukosit, dan sel-sel harus mengekspresikan reseptor untuk mendeteksi hormon ini [10]. Persarafan simpatis langsung ditemukan di kedua organ limfoid primer dan sekunder, di mana norepinefrin dan epinefrin yang dilepaskan dari ujung saraf simpatis dan sel-sel kekebalan mengekspresikan - dan -adrenoreseptor yang transduce sinyal ke dalam sel (Tabel 1) [10]. Tingkat ekspresi berbeda karena regulasi epigenetik oleh histon dan DNA metilasi [11-13].

HUBUNGAN PENINGKATAN KATEKOLAMIN PADA PASIEN POST STROKE

Efek katekolamin dan reseptor pada sel imun

  Secara umum, stres psikologis dapat memicu pelepasan hormon stres misalnya glukokortikoid dan katekolamin yang pada akhirnya mempengaruhi respons imun melalui beberapa jalur. Jalur pertama, melalui sumbu hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA), dengan sintesis corticotropinreleasing hormone (CRH) oleh hipotalamus yang akan merangsang pelepasan adenocorticotropine hormone (ACTH) oleh hipofisis anterior (pituitary), dan stimulasi pelepasan kortikosteroid oleh korteks adrenal. Kortikosteroid merupakan hormon yang penting dalam menekan sistem imun. Jalur kedua, melalui sumbu simpatiko-adrenal medularis (SAM), stresor psikologis akan merangsang sistem adrenergik di saraf pusat, serat saraf pascasinaptik simpatis dan medula adrenal yang akan melepaskan katekolamin. Katekolamin akan mempengaruhi keseimbangan sel Th1/Th2, terjadi pengalihan ke sel Th2 sehingga peran imunitas humoral lebih dominan. Jalur ketiga, melalui sumbu CRH-sel mast. CRH yang dilepas hipotalamus dapat mempengaruhi sel mast melalui reseptor CRHR1 di permukaan sel mast, sehingga terjadi degranulasi sel mast dengan pelepasan histamin dan mediator peradangan lainnya. Jalur lain melalui neuropeptida yaitu substansi P dan neuropeptida Y berefek langsung terhadap sel imun.         Selama dekade terakhir telah diketahui bahwa respon stress dalam stroke menekan sistem imunitas seluler dan meningkatkan imunitas humoral.

Hormon stress pada stroke

Epinefrin, norepinefrin atau metabolitnya metanefrin dan normetanefrin pada sampel urin dapat menjadi marker adanya SIIA (stroke- induce immune alteration). Level yang lebih

tinggi di temukannnya meta nefrin dan normetanefrin berkaitan dengan semakin tingginya prevalensi stroke dengan infeksi

Selain itu, perubahan sel diamati pada SIIA, termasuk lymphocytopenia dan mengurangi ekspresi monocytic HLA-DR yang mengarah ke gangguan fungsi kekebalan tubuh, telah dikaitkan dengan tingkat katekolamin pada pasien stroke di ESPIAS dan studi PANTHERIS [4, 75]. Pengamatan ini mungkin karena efek biphasic katekolamin pada sel kekebalan, termasuk autokrin, apoptosis-inducing peraturan yang telah dijelaskan sebelumnya. Namun, pengamatan bahwa limfosit yang tersisa dalam sirkulasi pasien stroke yang prima terhadap proinflammation [76] tidak sejalan dengan laporan sebelumnya bahwa sel Th2 kekurangan β2AR [13], dan karena itu T sel dengan fenotip anti-inflamasi harus melarikan diri katekolamin-induksi apoptosis. Skenario ini menunjukkan bahwa mediator tambahan terlibat dalam mengatur respon sel-T pada pasien stroke.Temuan fenotipik pada stroke yang disebabkan manusia SIIA sangat mirip dengan pengamatan yang dilakukan pada stroke eksperimental; limfosit apoptosis pada limpa dan timus, lymphocytopenia di pinggiran, dan interferon yang rusak (IFN) respon -γ di monosit mempengaruhi pasien untuk menulis-stroke infeksi, dengan bakteremia dan pneumonia spontan pada stroke eksperimental [77]. Dengan demikian, model hewan muncul cocok untuk menyelidiki patofisiologi yang mendasari SIIA.Penghambatan selektif efek sistem saraf simpatis aktivasi pada titik waktu awal, tapi tidak penyumbatan efek sumbu aktivasi HPA, mencegah infeksi sistemik dan meningkatkan kelangsungan hidup pada tikus membelai [77, 79]. Temuan ini menunjukkan bahwa katekolamin, tapi tidak glukokortikoid, yang kausal terkait dengan SAI. Selain itu, transfer angkat splenocytes, terutama T dan sel-sel pembunuh alami dari tikus kontrol menjadi hewan membelai, dipulihkan pertahanan penerima terhadap patogen [77]. Kedua hilangnya limfosit karena apoptosis dan gangguan fungsional limfosit 2AR-dimediasi dikenal katekolamin.dapat dijelaskan dengan efek Selain itu, adrenoreseptor antagonisme telah ditunjukkan untuk menghambat atrofi limpa, mengurangi volume infark, dan memodulasi ekspresi sitokin dalam limpa setelah stroke eksperimental, namun tidak mempengaruhi populasi limfosit tertentu dalam fraksi splenocyte [80]. Jadi konvergen bukti dari model hewan dan manusia mendukung peran stimulasi β-adrenergik di SIIA.

KERJA KATEKOLAMIN berhubungan dengan hiperglikemia ( DARI PENELITIAN TIKUS)

stroke akut akan meningkatkan beredarnya katekolamindalam hubungan dengan aktivasi sinyal adrenergik hati. Setelah pemberian dari nonselektifblocker reseptor adrenergik (propranolol) sebelum di induksi cedera iskemik serebral, hatitransduksi adrenergik, munculnya TNF alfa, tekanan ER, dan aktivasi JNK1 yang / 2, IKK- , danNF Jalur B, dan serin fosforilasi IRS-1 semua dilemahkan. Sebaliknya, terfosforilasiIRS-1 di situs tirosin dan AKT tingkat yang sebagian dipulihkan dengan peningkatan pasca strokehiperglikemia dan indeks resistensi insulin. Hasil ini menunjukkan bahwa stroke iskemik akut bisamengaktifkan jalur proinflamasi dalam hati oleh katekolamin dan berhubungan denganperkembangan resistensi insulin hepatik.

Penelitian melihat apakah katekolamin terlibat di aktivasi respon inflamasi hati setelah iskemia serebral karena mereka telah terbuktimerangsang ekspresi sitokin proinflamasi dan

Stres ER di hati melalui Reseptor adrenergik (17, 25,34). Pada tikus stroke akut, beredar peningkatan norepinefrin dan epinefrin, yang dapat dilepaskan dari adrenal medulla serta dari saraf simpatik, Selain itu, beberapa faktor sinyal di adrenergik yang jalur dirangsang dalam hati. Studi sebelumnyatelah menunjukkan bahwa aktivasi ERK dan p38 dapat memediasi adrenergik agonis-diinduksi sitokin proinflamasi produksi sel mikroglia, makrofag, dan jantung fibroblas (35-37). Diusulkan bahwa 2 intraseluler jalur juga dapat terlibat dalam peradangan hati pada tikus stroke akut. Sebaliknya,pemberian dari propranolol sebagian ditekan peningkatan adrenergiksignalings, peradangan hati, dan stres ER berhubungan dengan peningkatan transduksi insulin, dan hiperglikemia pasca stroke. Alasan untuk mengurangi beredar katekolamin setelah perawatan propranolol pada tikus Stroke tidak jelas, dan telah dilaporkan bahwa propranololdapat menghambat pelepasan norepinefrin dari postganglionik neuron simpatik (38). Namun, apakah katekolamin dapat menyebabkan pasca stroke hiperglikemia oleh mekanisme lain, sepertisebagai antagonis insulin hepatik langsung, membutuhkan klarifikasi lebih lanjut