Pharmacien V. LAMAND Hôpital d Instruction des Arm é es du Val de Grâce IFSI Croix-Rouge Française - 04/01/2010 1

Pharmacien V. LAMAND

Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce

IFSI Croix-Rouge Française - 04/01/20101

Plan du coursIntroduction

L’absorption des médicaments

La distribution des médicaments vers les tissus

Le métabolisme des médicaments

L’élimination – excrétion

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Objectif :

Connaître les différentes étapes entre l’administration du médicament et l’obtention de l’effet thérapeutique :

* Phase biopharmaceutique* Phase pharmacocinétique : action de l’organisme sur le médicament

* Phase pharmacodynamique : action du médicament sur l’organisme

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IntroductionLa phase biopharmaceutiqueMise à disposition de la substance active (SA) à l’organisme

Concerne uniquement les formes orales solides

2 étapes :La libération de la SA par délitement (désintégration) de la

forme solide tout au long du tube digestif

La dissolution de la SA = dispersion à l’état moléculaire de la SA au site d’absorption (sécrétions digestives)

Se fait en fonction des caractéristiques physico-

chimiques de la SA, du pH, de la forme pharmaceutique (formes à libération prolongée)

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IntroductionLa phase pharmacocinétiquePharmakon : médicament et Kinêsis : mouvement

But : étudier, en fonction du temps, le devenir du médicament dans l’organisme

Système A-D-M-EA = AbsorptionD = DistributionM = MétabolismeE = Elimination-Excrétion

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IntroductionLa phase pharmacocinétiqueAbsorption (résorption): processus par lequel le médicament passe

de son site d’administration à la circulation sanguine

La voie d’administration influence cette étape Référence = IV puisque par nature elle apporte la totalité de la dose

administrée dans la circulation générale

Distribution : Une fois la circulation générale atteinte, la SA va se distribuer dans divers tissus de l’organisme

Métabolisme : transformation par une réaction enzymatique du médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan pharmacologique

Elimination principalement par voie rénale

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Le choix de la voie d’administration dépend :Du type d’action souhaité

Action locale Action généralisée ou « systémique »

Des circonstances de l’administration Situation d’urgence (IV) Volume important à administrer Point d’administration particulier (intrathécale) Nature ou composition particulière du médicament (solution huileuse,

microcristaux) Commodité d’administration (pour le patient et pour le personnel soignant) Processus d’élimination des médicaments

IntroductionLes différentes voies d’administration

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IntroductionLes différentes voies d’administration La voie orale ou per os :

la + simple facilement acceptée par le malade la + économique

Ne convient pas si le patient ne peut pas avaler et pour les substances qui ont un goût ou une odeur désagréable qui sont détruites par sucs digestifs, qui sont irritantes ou toxiques pour le tube digestif

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IntroductionLes différentes voies d’administration La voie intra-veineuse (veine périphérique ou centrale) Consiste à amener directement le médicament dans le sang pas de phase d’absorption !!

Avantages : Effet quasi-immédiat de la substance administrée (important dans les

cas d’urgences) et contrôlable VOIE D’URGENCE Permet des apports prolongés (perfusion)

Inconvénients : Reste dangereuse car le médicament arrive très vite vers les centres

nerveux et le cœur Possibilité de réactions fébriles dues à des substances pyrogènes Possibilité de transmission de virus (VIH, hépatites) Nécessite respect stérilité et compatibilité physico-chimique

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Précautions particulières pour la voie I.V

On n’injecte jamais :De l’airUne solution huileuse, une solution trop chaude, une

suspension de cristaux, une solution présentant un trouble ou un précipité

Une substance toxique pour le cœur (quinidine, sels de potassium) sauf précautions spéciales

Une solution hémolysante ou coagulant les protéinesUne substance pouvant déclencher un choc


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Précautions particulières pour la voie I.V

Un médicament administré par voie I.V doit être :Strictement préparé pour celaConvenablement doséStérile, limpide Neutre ou à pH et molarité identiques ou très

proches de ceux du plasma sauf exceptionsLe moins irritant possible pour l’endothélium veineux


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IntroductionLes différentes voies d’administration La voie sous-cutanée

Utilisée pour injecter des quantités limitées de médicament, en solution isotonique, aqueuse, neutre, non irritante

La résorption des solutions aqueuses administrés va comporter une phase de diffusion de la SA vers les vaisseaux sanguins puis elle va traverse la paroi du vaisseau sanguin pour venir dans la circulation générale

Les facteurs de résorption vont être : La solubilité de la SA La vascularisation du lieu d’injection

Utilisée pour des préparations à libération prolongéeimplants

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IntroductionLes différentes voies d’administration La voie intra-musculaire :

Le plus souvent dans le quadrant supéro-externe de la fesseAvantages

Le muscle étant plus vascularisé, la résorption sera plus rapide (> SC mais <IV)

En général c’est une voie peu douloureuse mais certains médicaments sont douloureux à l’injection

Injection possible de préparations huileuses, irritantes ou de suspensions de microcristaux

Précautions Jamais en cas de traitement anti-coagulant Non utilisable pour les substances alcalines qui vont être

nécrosantes pour le muscle13

IntroductionLes différentes voies d’administration La voie rectale :

Pas d’interaction avec les enzymes digestivesVeines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis

tronc porteLa résorption est généralement inconstante

La voie sub-lingualeForte vascularisation ce qui permet une résorption

rapide Veines linguales et maxillaires internes puis veine

jugulaire externe et la veine cave supérieure

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IntroductionLes différentes voies d’administration La voie cutanée ou trans-dermique:La SA doit être liposoluble pour traverser la barrière cutanéeLa peau doit être parfaitement saine : ! Brûlure, eczéma

Avantages Résorption constante et régulière Bonne disponibilité (pas de dégradation dans le tube digestif et

pas de métabolisation hépatique) Durée d’action régulière et prolongée (tout en réduisant la

multiplication des prises du médicament) Arrêt immédiat de l’administration du médicament en retirant le

dispositif

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La voie inhalée Résorption intense des substances à l’état gazeux, volatiles ou

micronisé dépend de la taille des particules, débits sanguins, états

physiopathologiques

Les voies nasales (sprays) ou oculaires (collyres) :

effet local recherché le + souvent, mais risque de passage systémique ! Ex : β bloquants ophtalmiques

desmopressine MINIRIN sprayaction centrale

Dans un organe ou in situ : intra-thécale , intra-cardiaque…


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IntroductionLa phase pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques Ensemble des paramètres de quantité et de vitesse qui

décrivent l’évolution du médicament dans l’organisme, notamment en terme d’absorption, de distribution, de métabolisme et d ’élimination d’un médicament

Leur quantification apporte des informations permettant de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies

Amélioration de l’efficacité thérapeutique et de la réduction des effets toxiques

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IntroductionLa phase pharmacocinétiqueIntérêts de la pharmacocinétique

IndustrielConception et optimisation du médicament (recherche)Dossier pharmaceutique (AMM)

CliniqueSécurité et efficacité de la conduite thérapeutique individuelle:

choix de la dose qui permettra d’obtenir un bénéfice thérapeutique avec un minimum d’effets indésirables

Influence physiopathologie Interactions médicamenteusesAdaptation posologique – suivi thérapeutique

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IntroductionLa phase pharmacodynamique

Etude des effets biochimiques et physiologiques des SA et de leurs mécanismes d’actionDiffusion de la SA au niveau du site d’action dans l’organe cibleCombinaison avec un récepteur, une enzyme ou une structure

cellulaire Réponse pharmacodynamique

Dépend de :Variabilité individuelleFacteurs physiologiquesFacteurs pathologiques Association de médicaments

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Objectifs :

• Décrire les principaux facteurs qui influencent l’absorption des médicaments• Décrire les mécanismes de transport à travers les membranes• Définir l’effet de premier passage hépatique et le cycle entéro-hépatique• Définir la biodisponibilité absolue et relative

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Modalités de l’absorption digestive

Sauf pour la voie IV, l’absorption constitue la première étape du devenir du médicament dans l’organisme

Elle dépend De la forme pharmaceutique (délitement, solubilisation)Des caractéristiques physico-chimiques du médicamentDes caractéristiques physiopathologiques

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Modalités de l’absorption digestiveCaractéristiques physico-chimiques du médicament

La lipophilie : un médicament doit avoir une certaine hydrosolubilité car le contenu du tube digestif est essentiellement aqueux et une certaine liposolubilité pour pouvoir traverser les membranes lipidiques

Le degré d’ionisation qui conditionne la lipophilie :

composé ionisé hydrophile non ionisélipophile La proportion de f. ionisées et non ionisées dépend du pH du milieu

La taille des molécules : la diffusion des molécules est d’autant plus grande que la taille des molécules est plus faible

Le degré d’hydratation et de salification de la SA : bonne solubilisation

Une espèce non ionisée et lipophile passe + facilement les membranes (coefficient de partage Ks élevé)

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Modalités de l’absorption digestiveCaractéristiques physio-pathologiques

La vidange gastrique et la mobilité intestinale (accéleration du transit par laxatifsdiminution de l’absorption)

La surface et le temps de contact membrane – SA

La vascularisation et le débit sanguin au site d’absorption

Les interactions avec l’alimentation (laitage et tétracyclines : complexe insoluble)

Les interactions médicamenteuses (ex : pansements digestifs tel que Gaviscon®, les antiacides modifiant le pH, les résines échangeuses d’ions : colestyramine QUESTRAN®)

Les pathologies digestives : malabsorption, insuffisance hépatique

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Modalités de l’absorption digestive

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Mécanismes de transport à travers les membranes

Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale

Ex : l’épithélium digestif lors d’une administration orale

2 mécanismes importants :La diffusion passiveLe transport actif

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La diffusion passive (cas le + fréquent)Diffusion de la substance dans le sens du gradient de concentration

Conduit à un état d’équilibre entre les 2 milieux de part et d’autre de la membrane

Obéit à la loi de Fick diffusion directement proportionnelle au gradient de concentration

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Le transport actif

Intervention d’un transporteur (composant membranaire) spécifique d’un médicament

Transfert contre un gradient de []Nécessite un apport d’énergie (ATP)Mécanisme saturableCompétition avec d’autres substrats

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L’effet de premier passage hépatique

Définition

Il s’agit d’une perte d’une quantité de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu d’enzymes

Il s’agit en majeure partie du foie (mais on peut parler d’effet pulmonaire ou digestif)

Concerne la majorité des médicaments administrés per os

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Conséquences

Diminution de la concentration circulante en médicament

Diminution de l’efficacité thérapeutique

Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation)

Augmentation de l’effet thérapeutique

Cas particulier des « prodrogues »

Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation

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Intra artérielle : évite tout effet de premier passage

IV, sub-linguale, trans-dermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et hépatique (le + important !)

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L’effet de premier passage hépatiqueEstimation de l’effet de 1er passage hépatique

Estimé par le coefficient d’extraction : fraction de médicament extraite par un organe à chaque passage et qui est soustraite à la circulation générale

Coefficient d’extraction hépatique EH EH = Clairance hépatique Débit sanguin hépatique

Clairance : capacité de l’organisme à épurer une substanceDébit saguin hépatique≈ 1200mL/min

Médicaments à coefficient d’extraction élevé (EH > 0.7) : propranolol, lidocaïne effet de 1er passage hépatique important

Médicaments à coefficient d’extraction faible (EH < 0.3) : phénobarbital, théophylline pas de captage hépatique

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Le cycle entéro-hépatiqueExcrétion dans la bile de certains médicaments (ex : rifampicine)

concerne les médicaments polaires et les médicaments conjugués

Médicament conjugué : conjugaison d’un groupement chimique du médicament avec une molécule endogène (acide glucuronique, sulfate, acétyl…)

complexe + polaire, + soluble

élimination facilitéeIntestin

Foie

Vésicule biliaire

Circulation générale

M

M

[] plasmatique

temps

réabsorption

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La biodisponibilité FDéfinition

Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint

Trois paramètres principaux reflétant la vitesse d’absorption :

- La concentration maximale Cmax- Tmax : temps pour atteindre Cmax- La surface sous la courbe SSC (AUC = Aera Under the Curve)

Phase d’absorptio

n

Phase d’éliminati

on

Conditionnent le délai d’action

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La biodisponibilité F

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La biodisponibilité F : aspect quantitatif

La biodisponibilité ne peut être appréciée que par rapport à une forme de référence

On distingue ainsi :La biodisponibilité absolueLa biodisponibilité relative

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Biodisponibilité absolue Par définition, après injection IV, la biodisponibilité d’un médicament est

égale à 100% puisque la totalité de la dose est injectée dans la circulation

la voie IV est la voie de référence

F = SSC (voie orale ou autre)

SSC de référence (voie IV)

Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans la circulation générale

Par définition F est compris entre 0 et 1

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Biodisponibilité relative La forme de référence est administrée par une autre voie que la voie IV Cette forme de référence peut être administrée ou non par la même voie que

la forme à tester Permet de comparer des formes pharmaceutiques

F relative = SSC de la forme à tester SSC forme de référence

Par définition F est compris entre 0 et 1

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Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la même biodisponibilité, c’est-à-dire lorsque leurs vitesses d’absorption et les quantités absorbées sont identiques, ce sont des formes dites bioéquivalentes

c’est le cas des génériques

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Intérêts de la biodisponibilité :

La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un nouveau médicament. La biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d’excipient...) et avant commercialisation d’un médicament générique

Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité.

En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un captage hépatique au 1er passage mais au final aboutir à un métabolite pharmacologiquement actif (ex des prodrogues)

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Objectifs :

• Décrire les facteurs qui influencent la distribution des médicaments• Décrire les facteurs influençant la liaison aux protéines plasmatiques• Définir les facteurs influençant la diffusion tissulaire• Définir le volume de distribution apparent•

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La fixation aux protéines plasmatiques

Une fois absorbé, la SA doit se répartir dans l’organisme pour atteindre son ou ses sites d’action

Le transport de ces SA vers leurs sites d’action est généralement effectué via le sang

Dans le sang, ces substances peuvent être sous deux formes : Libre : dissoutes dans le plasma Liée : fixées de façon réversible aux protéines plasmatiques formant un

complexe protéine plasmatique – médicament

- Seule la forme libre du médicament est active car diffusion vers l’organe

ou le tissu cible

- La forme liée = forme de stockage ou de transport44

Mais au fur et à mesure que le médicament pénètre dans les tissus, d'autres fractions vont se détacher des protéines pour maintenir le taux de médicament libre

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Caractérisée par :

L’affinité entre le médicament fixé et la protéine

Le nombre de sites de fixation (situés à la surface de la protéine)

La nature des protéines fixatrices

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Nature des protéines fixatrices

Albumine Représente 50 à 68 % des protéines du plasma Fixe préférentiellement les médicaments à caractère acide faible

Ex : acide valproïque, warfarine

Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG)

Ex : orosomucoïdeGammaglobulines lipoprotéines

Fixent préférentiellement les médicaments à caractère basique faibleEx : propranolol, diltiazem, rifampicine

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Expression de la fixation protéique

Pourcentage de fixation f = médicament fixé x 100

médicament total

Fraction libre fu = 100 - f

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Classification

médicaments fortement fixés : f >90% : érythromycine, warfarine

médicaments moyennement fixés : f de 30% à 90% : aspirine

médicaments fortement fixés : f< 30 % : morphine, paracétamol

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La fixation aux protéines plasmatiquesFacteurs influençant la fixation protéique

Modification de la protéine (quantité, structure)

Etats physiologiques Âge : diminution de la concentration en albumine Grossesse : diminution de la concentration en albumine

Etats pathologiques : insuffisance rénale diminution de la fixation à l’albumine Dénutrition, grands brûlés, cirrhose

Interactions médicamenteuses : si 2 médicaments ayant une affinité pour les mêmes protéines sont administrés en même temps, les concentrations libres d’un des deux seront augmentées

Ex : AINS + AVK : effet ulcérogène AINS + sulfamides hypoglycéminats : hypoglycémie brutale

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En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (>90%) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de la concentration efficace)

Figure 1.

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La diffusion tissulaire

C’est le processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus

Ces tissus peuvent être les sites d’action du médicament, des sites non souhaités responsables d’effets indésirables, ou encore des sites neutres n’ayant aucune conséquence clinique

Pour diffuser , les médicaments doivent passer les membranes tissulaires (essentiellement par diffusion passive)

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Sources de variabilité Caractéristiques physico-chimiques des molécules : taille, lipophilie

Fixation aux protéines plasmatiques : seule la fraction libre diffuse vers les tissus

Irrigation des organes : la vitesse de distribution dans les tissus dépend du débit sanguin locorégional Organes bien perfusés : foie, cerveau, rein, coeur, poumon Organes ou tissus peu perfusés : peau, os, tissu adipeux

Caractéristiques des tissus Caractère hydrophile ou lipophile Affinité du médicament pour les protéines tissulaires quantités stockées Taille des tissus conditionnant les quantités de médicaments fixées pour

chaque organe Cas particuliers de la barrière hémato-encéphalique (BHE), placenta 53


Cas particuliers : le cerveau

Protégé par la barrière hémato-encéphalique

La diffusion passive est limitée pour les substances hydrophiles

Franchissement de la BHE fait appel à des mécanismes de transports actifs, donc saturables

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Cas particuliers : le placenta

Barrière naturelle relativement peu sélectiveLaisse passer la plupart des substances par simple diffusion

Considérer que tout médicament administré à la mère est susceptible d’atteindre le foetus

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Cas particuliers : le lait maternel

Quasiment aucune barrière physiologiquePassage facile de nombreuses substances aux mêmes concentrations

que celle du plasma maternel

Ex : Caféine, morphine, aspirine, nicotine, benzodiazépines

Toujours regarder sur un document de référence (Vidal)

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Pour résumer, une substance médicamenteuse est d’autant mieux distribuée qu’elle présente :

Une faible fixation aux protéines plasmatiques,

Une forte affinité pour les protéines tissulaires

Une liposolubilité importante

La distribution est d’autant plus rapide qu’elle concerne des organes ou tissus bien perfusés

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Le volume de distribution Définition

Il permet de quantifier la répartition du médicament dans l’organisme

Défini comme le rapport de la quantité de médicament présente dans l’organisme à un instant t et la concentration plasmatique à t

Exprimé en Litre ou Litre/kg de poids corporel

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Le volume de distribution Vd Il s’agit d’un volume théorique dans lequel le médicament devrait se

distribuer pour être à la même concentration que celle du plasma

Il n’est pas rare que sa valeur dépasse largement le poids corporel des individus (40 L d’eau)

Pas de signification physiologique !

Quand Vd élevé, le médicament est fortement fixé au niveau tissulaire et la concentration plasmatique est faible et inversement

MEDICAMENT Vd (L/kg)

clofibrate 0.08

propranolol 4

digoxine 10

halopéridol 25

Diffusion tissulaire faible

Diffusion tissulaire élevée

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Le volume de distribution

Une des conséquences cliniques de ce paramètre pharmacocinétique est qu’en cas d’intoxication par surdosage, il sera vain d’entreprendre une épuration extra-rénale pour toutes les molécules à grand volume de distribution (toxique fortement fixé aux tissus cibles)

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Le volume de distribution

Facteurs qui modifient le Vd

Etats physiologiques Âge (nouveaux nés : moindre liaison ; personnes âgées :

hypoalbuminémie) Grossesse et brûlés ( Vd) Obésité (moindre distribution des molécules polaires)

Etats pathologiques Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie) Insuffisance rénale ( baisse capacité fixation, hypoalbuminémie) Autres (syndromes inflammatoires aigüs…)

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Exercices d’application

Exercice 1

On veut amener la concentration plasmatique d’un médicament X à 1 mg/L pour un patient de 80 kg

Le volume de distribution est de 15 L/kg

Quelle dose de médicament doit-on administrer au patient ?

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Correction Exercice 1

Vd = Q quantité de médicament à t C concentration plasmatique à t

Q = Vd x C = 15 x 80 = 1200 Litres et C = 1 mg/L

Q = 1200 mg

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Exercice 2

Le pourcentage de fixation de l’acénocoumarol (anticoagulant) est de 97 %

L’association de l’acénocoumarol au médicament M entraîne une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques de 97 % à 91 %

Cette association médicamenteuse est déconseillée au plan clinique. Commentez

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Exercices d’applicationCorrection Exercice 2

Le pourcentage de liaison aux proteines plasmatiques est de 97 % fu = 3% fraction libre=fraction active

Diminution de ce pourcentage de 97 % à 91% fu = 9%

Association au médicament M Triple la quantité de médicament actif Risque de surdosage (apparition d’effets indésirables : hémorragies)

Déplacement du médicament de sa liaison aux protéines plasmatiques ! Pour les médicaments fortement liées aux protéines

plasmatiques tels que les AVK

VIDAL : association déconseillée acénocoumarol/acide acétyl salicylique > 3g

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Objectifs :

• Décrire les différentes réactions de biotransformation des médicaments• Décrire les facteurs de variation du métabolisme

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Biotransformations

Définitions

Le terme biotransformation désigne les diverses modifications chimiques que subissent les médicaments dans l’organisme pour donner naissance à des métabolites

Les biotransformations sont principalement effectuées par réaction enzymatique

Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites

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Biotransformations

Définitions

Métabolite = substance métabolisée ou biotransformée (nouvelle substance)

Soit cette nouvelle molécule est inactiveSoit cette nouvelle molécule est active (et recherchée)Soit cette nouvelle molécule est toxique

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Inactivation de la substance:

C’est le cas le plus fréquent

Une grande partie des médicaments ou des substances toxiques ingérées subissent ce phénomène pour être éliminées.

Biotransformations

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Activation de la substance:

Phénomène beaucoup moins fréquent naturellement il est souvent recherché en médecine humaine.

On administre un produit inactif ou peu actif qui est transformé en un produit plus actif : il s’agit d’une « prodrogue »

- phénacétine paracétamol - codéine morphine

Biotransformations

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Création de métabolites toxiques:

• Phénomène beaucoup moins fréquent• Production +/- importante selon les individus• Responsables d’une part des effets indésirables de certains médicaments.

- Isoniazide acétylhydrazine (hépatotoxique) - paracétamol N-acétyl-p-bezoquinone imine (hépatotoxique)

Biotransformations

71

Biotransformations

Objectif

Rendre hydrosolubles des molécules lipophiles afin d’en favoriser l’élimination de l’organisme :

en effet, les molécules lipophiles passent les membranes pendant les phases d’absorption et de distribution, mais à l’inverse leur liposolubilité ne permet pas leur élimination par voie rénale (urines)

Elles seront alors soit excrétées directement par voie biliaire, soit biotransformées avant excrétion rénale ou biliaire

Tous les médicaments ne subissent pas de biotransformations : on dit qu’ils sont éliminés de l’organisme sous forme inchangée (voie rénale cf chapitre élimination)

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On distingue deux types de biotransformations :

Réactions de phase I : oxydation, réduction, hydrolyse

création ou modification d’un groupement fonctionnel

Réactions de phase II : conjugaison (acide glucuronique, acétyl…)

Le médicament se lie à une molécule endogène

Biotransformations

Ces réactions peuvent être indépendantes ou couplées Si elles sont couplées, la phase de fonctionnalisation est la 1èrephase de métabolisme

Les métabolites obtenus subiront dans un 2ème temps une réaction de conjugaison73

74

Mécanisme d’action:

L’organe principal de cette métabolisation est le FOIE, mais d’autres peuvent être impliqués (poumons, intestin, muscle…).

Ce sont généralement des enzymes présents dans ces organes qui sont à l’origine de la réaction.

Biotransformations

75

Mécanisme d’action:

Les enzymes les plus impliqués sont les cytochromes(Phase I)

Un ensemble de cytochromes dit « P450 » métabolise la très grande majorité des médicaments absorbés (90%)

Biotransformations

Plusieurs centaines de protéines

- 4 familles 1 à 4- 6 sous-familles A à F- 20 groupes- allèle variant * un numéro

76

Biotransformations

77

Rôle des cytochromes P450 Biotransformation de substrats endogènes

Cholestérol Vitamines Hormones stéroïdiennes Acides biliaires

Biotransformation

de médicaments

(réaction de phase I)

Biotransformations

CYP 3A4 métabolise 50%

des médicaments

Cytochromes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments 78

Cytochrome P450:

Certains médicaments ou substances peuvent avoir un effet particulier sur ces enzymes.

- Soit ils sont « inducteurs enzymatiques »

- Soit ils sont « inhibiteurs enzymatiques »

Biotransformations

79

Cytochrome P450:

Inducteurs enzymatiques:

« Augmentent l’activité du système enzymatique. »

=> Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément son métabolisme est augmenté:

Augmentation de la vitesse de biotransformation Elimination plus rapide = risque d’inefficacité

Augmentation de la toxicité si métabolite toxique

Biotransformations

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Inducteurs enzymatiques:

- Antiépileptiques : Carbamazépine (Tégrétol®)Phénobarbital

- Aniti-infectieux :RifampicineEfavirenz (Sustiva®)

- Millepertuis (Procalmil® …)

- tabac, alcool

Biotransformations

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L’exemple le plus connu est celui de la warfarine (anticoagulant oral)

son métabolisme est augmenté par induction du CYP2C9 par la carbamazépine (anti-convulsivant)et la rifampicine (antituberculeux)

Afin de maintenir l’effet anticoagulant, il faut augmenter les doses de warfarine, exposant ainsi à un risque hémorragique à l’arrêt de l’induction si on ne corrige pas les doses d’AVK

Biotransformations

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Inhibiteurs enzymatiques:

« Limitent l’activité du système enzymatique »

=> Si un médicament métabolisé par cette enzyme est administré simultanément son métabolisme est diminué:

- Diminution de l’élimination risque de surdosage- Diminution de l’activation Risque d’inefficacité

Biotransformations

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Inhibiteurs enzymatiques: (bcp plus nombreux que les inhibiteurs)

- Anitibiotiques : érythromycine, josamycine, isoniazide

- Inhibiteurs de la sécrétion gastrique : Cimétidine (Tagamet®) ; oméprazole (MOPRAL®)

- Antifongiques : Miconazole (Daktarin®) Kétoconazole (Nizoral®)

- Anti-rétroviraux : Ritonavir (Norvir®)

- Jus de pamplemousse

Biotransformations

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Exemples Les macrolides (sauf la spiramycine) et les

antifongiques imidazolés inhibent le métabolisme du tacrolimus et augmente sa néphrotoxicité.

Les antifongiques imidazolés associés au cisapride provoquent des troubles du rythme avec des torsades de pointe.

Biotransformations

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Cytochrome P450:

Inhibiteurs enzymatiques:

- En pratique ne pas retenir toute une liste… Concerne des centaines de médicaments !

=> Mais rester attentif si l’introduction d’un médicament déséquilibre un patient chronique jusque la traité avec succès. Se référer alors à un ouvrage de référence.

Biotransformations

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BiotransformationsFacteurs de variation du métabolisme

Facteurs physiologiques Âge : immaturité enzymatique chez le nouveau-né et diminution

activité métabolique chez le sujet âgé Sexe : activité CYP3 A4 plus importante chez la femme

Facteurs pathologiques Pathologies hépatiques : IHC réduire les posologies

Facteurs environnementaux Alcool, tabac, alimentation (jus de pamplemousse) Médicaments (inducteurs et inhibiteurs enzymatiques)

Facteurs génétiques Métaboliseur lent : accumulation du médicament Métaboliseur rapide : inefficacité thérapeutique ou de la

toxicité d’un métabolite87

Objectifs :

• Décrire les différentes voies d’élimination des médicaments• Décrire la clairance rénale et hépatique• Décrire les facteurs de variation de l’élimination des médicaments• Décrire la notion de demi-vie

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GénéralitésElimination = étape clé

Sans éliminationaccumulationtoxicité

Les différentes voies d’éliminationÉlimination hépatiqueÉlimination rénaleAutres voies d’excrétion

Pulmonaire (principalement pour les produits volatils) Salivaire Lactée Larmes

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L’élimination hépatiqueLe foie participe également à l’excrétion des

médicaments Par métabolisation : métabolite plus hydrophile puis

élimination rénalePar le biais du système biliaire

Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale Élimination fécaleRéabsorption Cycle entéro-hépatique

Elimination plus lente Peu diminuée en cas d’insuffisance rénale

[] plasmatique

temps

réabsorption

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Principale voie d’excrétion des médicaments

Le néphron = unité élémentaire du rein agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire

Ces processus sont souvent régulés

par réabsorption tubulaire

L’élimination rénale

91


La filtration glomérulaire

Mécanisme passif de simple filtration à travers la membrane glomérulaire

Formation de l’urine primitive (volume filtré/minute ≈ 140 mL)

Ne concerne que la fraction libre des médicamentsLa fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de

l’élimination urinaire par filtration glomérulaire

Explique l’absence de protéines dans l’urine !92

L’élimination rénaleLa sécrétion tubulaire

C’est le processus permettant l’apparition de constituants non filtrés dans l’urine définitive

Mécanisme actif faisant appel à des transporteurs avec les possibilités de saturation et de compétition

Concerne les formes ionisées hydrosolubles des médicamentsDépend donc des propriétés physicochimiques du médicament et

du pH du milieu (ici le plasma)

Favorise l’élimination de la fraction liée du médicament aux protéines plasmatiques Au fur et à mesure que la forme libre est sécrétée, il y a dissociation

du complexe médicament – protéine et élimination du médicament 93


La réabsorption tubulaire

Processus par lequel des constituants filtrés disparaissent de l’urine définitive

Le volume de l’urine est réduit de façon très importante puisque 85% de l’eau est réabsorbée concentration des urines

Par mécanisme actif (Na, K) ou par diffusion passive (pH urinaire)

94

En cas d’index thérapeutique étroit, il est important de s’assurer de l’absence d’une insuffisance rénale lorsque l’élimination de la substance est principalement rénale

On préférera des médicaments équivalents

- à élimination biliaire chez les insuffisants rénaux

- à élimination rénale chez les insuffisants hépatiques

afin de contrôler au mieux des potentiels phénomènes d’accumulation


95

Définition :

Capacité d’un organe à éliminer une substance

L’épuration d’un médicament par l’organisme est rarement le fait d’un seul et unique organe

clairance totale : volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps

Exprimée en mL/min

Plus la clairance est élevé, plus les capacités d’élimination du médicament par l’organisme sont importante

La notion de clairance

96

Clairance totale

Somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament

Clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire etc

Par voie I.V Cl = dose SSC

Par voie oraleCl = F x dose SSC

Tenir compte de la fraction qui atteint réellement la circulation


97

Clairance rénale

ClR = U x V

P

Concentration du médicament dans l’urine

Débit urinaire

Concentration du médicament dans le plasma


98

Valeurs normales : 130 mL/min

Facteurs de variation de la clairance rénaleEtats physiologiques : âge Etats pathologiques : insuffisance rénale

Conséquences :Risque d’accumulation du médicamentConcerne surtout les médicaments à élimination

rénale prédominante adaptation posologique


99

Clairance hépatique

ClH = débit sanguin hépatique x coefficient d’extraction hépatique

Facteurs de variations Etats physiologiques : âge Etats pathologiques : Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque

(diminution des débits sanguins hépatiques) Interactions médicamenteuses

Inducteurs : augmentation ClH Inhibiteurs : diminution ClH


100

Phénomène relativement courant (3M en France) conséquences cardiaques et métaboliques

Liée à : Diminution de la fixation aux protéines plasmatiques

hypoalbuminémie, modification structure des protéines

Diminution filtration glomérulaire

Diminution élimination urinaire

L’insuffisance rénale

101

Nécessité d’adaptation des posologies pour les médicaments à élimination rénale

Deux options possibles :Diminuer la dose en conservant le rythme

d’administrationAugmenter l’intervalle d’administration de la même

dose


102

Pour estimer la fonction rénale, on mesure la clairance d’une substance qui n’est excrétée que par le rein: la créatinine

La clairance de la créatinine est « estimée » avec la formule de cockroft:

Cl = F * ((140-âge) x poids en kg)/créatininémie

F= 1.25 pour un homme 1.04 pour une femme

Valable en dessous de 80 ans et si patient non obèse


103

Formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease)

DFG = 186.3 x créatininémie (mg/dL)-1.154 x Âge -0.203

x (1.212 si race noire) x (0.742 si sexe féminin)

Le poids n’intervient pas !

Pour convertir la créatinine plasmatique de µmol/L en mg/dL, diviser par 88


104

Classement IR en fonction de la clairance de la créatinine:

- IR débutante : Cl = 60 à 90 ml/min- IR modérée : Cl = 30 à 60 ml/min- IR sévère : Cl = 10 à 30 ml/min- IR terminale : Cl < 10 ml/min (prfs 15)


105

Ces résultats sont très important pour l’adaptation des traitements en cours.

Or les médicaments commercialisés sont fabriqués sur le principe que le patient aura une fonction rénale normale

se référer à un ouvrage de référence


106

Ex: la dose normale recommandée de ramipril en monothérapie pour le traitement de l’hypertention est de 2.5mg/j

Si Clcréatinine < 30ml/min 1.25mg/j maximum


107

Exercice

On réalise sur 24 h une clairance de la créatinine pour un patient. On donne : Volume d’urine en 24 h = 1,135 L Créatinine plasmatique = 80 μmol/L Créatinine urinaire = 13,2 mmol/L

Calculer la clairance de la créatinine

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ClR = U x V

P

Concentration du médicament dans l’urine

Débit urinaire

Concentration du médicament dans le plasma

Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 µmol/L Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 x 10 -3 mol/L Cl créatinine = 13,2 mmol/L x 1,135 L/24h 80 x 10 -3 mmol/L Cl créatinine = 187,3 L/24h = 187,3 x 10 3 mL/24h = 187,3 x 10 3 mL/24 x 60 min

Cl créatinine = 130 mL/min

109

« Temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitié »

Notion courante utilisée pour exprimer l’élimination d’un médicament de l’organisme

La demie-vie

110

Cette notion à plusieurs applications pratiques:

Sert à déterminer le rythme de prise

Les laboratoires l’utilisent pour calculer la dose de chaque médicament ainsi que le délais entre 2 prises

La demie-vie

111

Prises trop éloignées:

La dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante

La demie-vie

112

Prises trop rapprochées:

La dose précédente n’est pas totalement éliminée, la nouvelle dose s’ajoute au reste

La demie-vie

113

Cette notion à plusieurs applications pratique:

Permet d’estimer le temps mis pour atteindre un plateau d’équilibre lors de l’administration répétée de dose

Plateau Equilibre = 5 demi vies

La demie-vie

114

La quantité apportée par chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises

Administration orale chronique

La demie-vie

115

En pratique cela peut être important pour évaluer l’impact d’un changement de schéma thérapeutique sur l’état du patient.

Ex: Diminution de moitié de la vitesse de perfusion d’un antalgique. Toujours se souvenir du délai nécessaire à l’obtention du plateau.

La demie-vie

116


Permet d’estimer le temps nécessaire à l’élimination complète d’une substance après arrêt des administrations.

Par exemple lorsque l’on veut passer d’un médicament à un autre et qu’il est impossible de les administrer en même temps (relai statine – fibrate…)

La demie-vie

117


1 T1/2 = 50% du médicament est éliminé2 T1/2 = 75%3 T1/2 = 87%4 T1/2 = 94%5 T1/2 = 97%6 T1/2 = 98%7 T1/2 = 99% => Elimination complète = 7 demi-vies

La demie-vie

118

T1/2 = 0,693 x Vd

Cl

Exemples de demi vie:

- Digoxine = 36 heures- Paracétamol = 2 heures- Amoxicilline = 1 heure

La demie-vie

119

Dose de charge (bolus)

5 demie-vies pour obtenir le plateau (Céquilibre) peut être long nécessité d’une dose de charge

Permet d’atteindre plus rapidement la concentration cible

La quantité de médicament administré est + importante

Dc = C à l’équilibre (plateau) x Vd

F

120

Dose d’entretien (perfusion) Administration continue pendant un temps défini Permet un maintien de l’état d’équilibre ou de la

concentration cible choisieEtat d’équilibre = équilibre entre la vitesse de

perfusion et la vitesse d’élimination

De = Céq x ClT x intervalle entre 2 administrations

F

121

Exemples QCM Le plateau de concentration plasmatique d'un médicament

est atteint, lors d'une administration répétée et régulière, au bout d'un temps correspondant :

- A 1 T½ (demi-vie)

- B 2 T½

- C 5 T½

- D 10 T½

- E 50 T½

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Exemples QCM Un médicament est administré par voie intraveineuse en

bolus à la dose de 40mg. On mesure sa concentration plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de distribution de ce médicament est :

A 25 litres B 200 litres C 8 litres D 125 litres E 5 litres

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Exemples QCM Un médicament est administré par voie intraveineuse en

bolus à la dose de 40mg. On mesure sa concentration plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de distribution de ce médicament est :

A 25 litres B 200 litres C 8 litres Vd = 40mg / 5 mg/L = 8LD 125 litres E 5 litres

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Documents

Pharmacien V. LAMAND Hôpital d Instruction des Arm é es du Val de Grâce IFSI Croix-Rouge Française - 04/01/2010 1