Philippe Lévy

Pôle des Maladies de l’Appareil DigestifGastroentérologie-Pancréatologie,

Hôpital Beaujon, Université Paris VII, Clichy

Prise en charge des tumeurs endocrines Prise en charge des tumeurs endocrines pancréatiquespancréatiques

Paris, Juin 2010

ENDOCRINE TUMORS : EPIDEMIOLOGY ENDOCRINE TUMORS : EPIDEMIOLOGY AND PROGNOSTICS FACTORSAND PROGNOSTICS FACTORS

Terminologie

• Tumeur dite fonctionnelle si associée à des symptômes en rapport avec une hypersécrétion hormonale d’origine tumorale

• MAIS tumeur sécrétante sans symptôme

• Tumeur plus ou moins bien différenciée• quantifiée par le Ki67 ou Mib1

TE DIGESTIVES :incidence

Digestif (70% des TE)>bronchique (10% TE)

– Appendice : 20%

– Côlon et rectum : 30%

– Intestin grêle : 30%

– Pancréas : 8%

– Estomac : 5%

– Œsophage : 1%

Modlin et al. Cancer 1997;79:813

Signes cliniques

d'hyperproductionhormonale

Symptômes aspécifiques

(masse tumorale)

Diagnostic tumeur endocrine Fortuite

(imagerie)

Recherche systématique

(NEM 1)

DIAGNOSTIC DES TE DIGESTIVES

TE PANCREATICO-DUODENALES

50< 5Somatostatinome

40< 5Glucagonome

255-15VIPome

2525Gastrinome

8-155-8Insulinome

Métastases hépatiques

NEM I

• 15 à 40 % des TED

• Mais : sécrétion hormonale possible (PP, CgA, NSE...)

• Signes liés à la masse tumorale (douleurs, masse palpable, vomissements, Koënig, ...)

• Découverte fortuite (métastases hépatiques, tumeur pancréatique, polype rectal, ...)

• Peu ou pas d'altération de l'état général

DIAGNOSTIC (6) (6) TUMEURS NON FONCTIONNELLES

TE digestives: quels sont les examens biologiques utiles ?

Marqueurs généraux : chromogranine A

• Glycoproteine de structure des granules de sécrétion

• Le + sensible quel que soit le primitif

• Sensibilité - si tumeur volumineuse- si tumeur sécrétante- selon l’origine embryologique Intestin antérieur (sauf insulinome) > moyen > postérieur

(rectum)- selon la différenciation

• Marqueur de progression tumorale ? non validé : VPP 24%

Seul marqueur à doser systématiquement

Vezzosi et al, JFHOD 2009 CO 105

Marqueurs généraux : chromogranine A

• Faux positifs importants même si TE connue : 54% (Ins. rénale et IPP)

• Faux négatifs : - Technique de dosage (radio-immunologique +++)- Phénomènes de protéolyse- Faible taille- Prise d’analogues de la somatostatine

Faux positifs Qs Gastrinémie

Vezzosi et al, JFHOD 2009 CO 105

Marqueurs spécifiques

• Selon le syndrome hormonal …..et non….

• TE pancréatique fonctionnelle

- insuline- gastrine- VIP- glucagon- somatostatine

Imagerie

• TDM bien faite

• IRM +++

• Echoendoscopie dirigée ++

– Diagnostic de TEP fait +++

– Insulinome ≠ gastrinome

Scintigraphie à l’OCTREOSCAN® dans les tumeurs endocrines pancréatiques

OCTREOSCAN®

• Performance de la SRS:– Sensibilité : 50%-70%

• Intérêt de l’association de la SRS et de l’échoendoscopie – Sensibilité: 90% -94%

Traitements

Chirurgie

• Toujours l’envisager– Pancréatectomie réglée – Pancréatectomie atypique

• Enucléation• Isthmectomie• Crochectomie

• Métastases hépatiques– Tout ou presque doit être envisagé

• Hépatectomie complexe• Hépatectomie en deux temps• TH ?

Les moyens du traitement médical

• Chimiothérapie systémique• Chimioembolisation• Radiothérapie métabolique• Thérapies ciblées +++

– analogues SMS– inhibiteurs mTOR– inhibiteurs VEGF– inhibiteurs tyrosine kinases

Les indications du traitement médical

• Ce qui n’est pas chirurgicalmétastases hépatiques comprises

• Ce qui ne peut pas attendre– tumeurs peu différenciées (ou Ki 67 élevé)– envahissement hépatique > 50 %– progression des lésions sur 2 scanographies à 3-6 mois

Corollaire

• Métastases hépatiques inopérables, bien différenciées, n’atteignant pas 50 % du parenchyme, non évolutives

WAIT AND SEE

CHIMIOTHERAPIE

TE pancréatiques bien différenciées

• Moertel 1980, 1992STZ – 5 FUSTZ – ADR

• Un seul problème, ce n’est pas vrai…Cheng, Ruszniewski, Mc Callum, Delaunoit (1999 – 2004)

Taux de réponse 6 – 36 % (18 mois)

Taux de réponse 45 – 69 %

PFS : 9.1 mois

PFS 1 an : 42%

Toxicité grade 3/(4) : 5 (24%)thrombocytopénie : 3

neutropénie : 2Pas de DC toxique

Taux de Réponse (20 pts)

1 RO (5%)

17 MS (85%)

2 PT (10 %)

Médiane de survie : 28.2 mois

Survie à 1 an : 77%

Median OS : 28.2 mois

PFS : 9.1 mois

F Maire - P Ruszniewski – Clichy- France

Témozolamide (Témodal ®)

5 Réponses Objectives (14,5%)

25 Maladies Stables (71%)

5 Progressions Tumorales (14,5 %)

PFS : 8.2 mois

Méd de survie : 23.4 mois

Efficacité chez des patients évolutifs, lourdement prétraités, profil de tolérance favorable

Gemcitabine et Oxaliplatine

Tumeurs endocrines peu différenciées

42

54

67

OR %

15941VP-16 + CDDPMitry, 1999

Br J Cancer : 1351

----11VP-16 + CDDPSeiz, 1995

Bull Cancer : 443

Moertel, 1991

Cancer : 227

19818VP-16 + CDDP

Survival

(med)

Response

duration

nRegimen

CHIMIOEMBOLISATION

Chimioembolisation

• Permet un ciblage thérapeutique– Masse tumorale > hépatique

• Données de la littérature• Contrôle du syndrome hormonal : 70-100%• Réponse tumorale morphologique : 30-60%

• Limites de ces études• Petites séries (n < 30-35)• Différences

• Caractéristiques des patients• Chronologie des traitements• Molécules cytotoxiques et procédures

Diaco Am J Surg 1995, Dominguez Eur J Gastroenterol Hepatol 2000, Ruszniewski Cancer 1993, Therasse Radiology 1993, Roche Hepatogastroenterology 2004, Gupta Cancer J 2003, Kress Digestion 2003

Prise de contraste 8.11 1.06-42 0.044

BMI 1.3 1.04–1.63 0.022

Tumeur fonctionnelle 7.31 1.26-42.5 0.027

STZ vs ADR

OR CI 95 % p

21.3 1.48-306 0.025

Ruszniewski, Br J Cancer, 2007

Prédicteurs de réponse (analyse multivariée)

ns : primitif, différenciation, taille des métastases, chimiothérapie antérieure, % envahissement hépatique

Facteurs prédictifs de réponse

RADIOTHERAPIE METABOLIQUE

Radiothérapie métabolique

Rc SMSTumor

cell

Tumor cell

SMT 487SMT 487(unlabelled)(unlabelled)

9090Y-Y- SMT 487SMT 487 (labelled) (labelled)

Nom générique: édotréotide

Peptide Receptor Radionuclide Therapy

4 h

24h

In111 Pentetreotide Y90 DOTATOC Forster EJNM 2001

Spécifique …

Peptide Receptor Radionuclide Therapy

N° pts

PDSDMRPRCRTumour type

22 (18%)

4

(13%)

32 (26%)

7

(22%)

44 (35%)

11

(34%)

12524 (19%)

3

(2%)

All ET types

3213

(20%)

3

(9%)

Pancreas

Tolerence excellent & few SEs

Median time to progression (n=103 with CR, PR or SD) : 36 months

Kwekkeboom et al J Clin Oncol 2005;23:2754.

TUMOR RESPONSE ASSESSED BY SWOG CRITERIA[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate Therapy : GEP tumors

Peptide Receptor Radionuclide Therapy

~ Liver > Liver >> Liver

0

25

50

75

Tumor-uptake vs liver-uptake

% T

UM

OR

- R

ES

PO

NS

E(C

R /

PR

/ M

R)

[177Lu-DOTA0,Tyr3]OCTREOTATE THERAPY IN GEP TUMORS Can Baseline Imaging with Radiolabelled Octreotide

Predict Anti-Tumor Effects of PRRT at 3 months follow-up?

Grade 2 Grade 3 Grade 4

25

41

N = 12575

Tumor reduction > 25 %

Thérapies ciblées

• Les « vieilles »

- Interféron

- Analogues de la somatostatine

• Les « futures »

- Antiangiogéniques: Bévacuzimab (Avastin®)

Sunitinib (Sutent®)

- Inhibiteur de mTOR: Everolimus (RAD001, Afinitor®)

Thérapies ciblées : rationnel

• Patients peu symptomatiques et en bon état général

• Chimiothérapies peu efficaces ( faibles taux de réponse) et toxiques

• Tumeurs très vascularisées et « peu proliférantes » avec

- forte expression de molécules pro angiogéniques (VEGF ++)

- surexpression de récepteurs impliqués dans la prolifération cellulaire type EGFR, IGFR

- implication importante voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR

Nécessité de thérapies ciblées en plein essor dans d’autres indications

Effet anti tumoral des analogues de la somatostatine

• Inhibition d’hormones à effet trophique : GH, insuline,

prolactine, gastrine..

• Inhibition de facteurs de croissance : EGF, PDGF

• Inhibition de l’angiogénèse

• Modulation des défenses immunitaires (cellules NK)

• Effet direct sur les cellules tumorales (via les sst)

Effet anti tumoral des analogues de la somatostatine

Peu d’études prospectives et randomisées Evolutivité tumorale pré-thérapeutique pas toujours précisée ++ Durée de traitement variée

Stabilisation 40-50 %

Réponse objective < 10 %

Progression 50 %

Effet anti tumoral des analogues :étude PROMID

• Etude de phase III allemande

• TE de l’intestin moyen fonctionnelle ou non inopérable

• Découverte récente, non pré-traitée

• Traitement :

- Sandostatine ® LP 30 mg / 28 j ( n = 42 ) vs placebo (n =

43)

• Objectif principal : temps jusqu’à progression

• Objectifs secondaires : survie globale et taux de réponse

• Histologie : TE bien différenciée, Mib ≤ 2% (95 %)

• Envahissement hépatique peu important : 0 à 10 % (60 %)

Rinke et al, JCO 2009

Sandostatine LP augmente significativementle temps jusqu’à progression

Octreotide LAR vs placebo P=0.000072HR= 0.34 [95% CI: 0.20–0.59]

Octreotide LAR: 42 patients / 26 events

Median 14.3 months [95% CI: 11.0–28.8]

Placebo: 43 patients / 40 events

Median 6.0 months [95% CI: 3.7–9.4]

Time (months)

Proportion without progression

0

0.25

0.5

0.75

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Rinke et al, JCO 2009

Taux de réponse à 6 mois (OMS)

33Unknown (n)

2310Progressive disease (n)

1628Stable disease (n)

11Partial response (n)

00Complete response (n)

Placebo(n=43)

Octreotide LAR

(n=42)

Rinke et al, JCO 2009

Octreotide LAR: 10 patients / 8 events

Median TTP 10.35 months

Placebo: 11 patients / 10 events

Median TTP 5.45 months

Stratified log-rank testP<0.0001; HR=0.26 [95% CI: 0.14–0.50]

Octreotide LAR: 32 patients / 18 events

Median TTP 27.14 months

Placebo: 32 patients / 31 events

Median TTP 7.21 months

0

0.25

0.5

0.75

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Proportion without progression

Time (months)Stratified log-rank test

P=0.345; HR=0.64 [95% CI: 0.25–1.63]

0

0.25

0.5

0.75

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Proportion without progression

Time (months)

Patients with tumor load ≤10% Patients with tumor load >10%

Sandostatine LP plus efficace si envahissement hépatique ≤ 10 %

Rinke et al, JCO 2009

Survie globale

Octreotide LAR median survival duration not yet reached (>77.4 months)Placebo: 73.7 months

Octreotide LAR: 42 patients / 7 events

Median >77.4 months (not reached)

Placebo: 43 patients / 9 events

Median 73.7 months

0

0.25

0.5

0.75

1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Pro

po

rtio

n w

ith

ou

t p

rog

ress

ion

Time (months)

Rinke et al, JCO 2009

Bevacizumab, Avastin®

• Anticorps monoclonal recombinant humanisé neutralisant le

VEGF

Bevacizumab, Avastin®

• Bevacizumab (15 mg/kg/3 sem) vs PEG-Interferon (0.5mcg/kg/sem)

• Phase II randomisée

– n = 44, 23 en progression

– Réponse tumorale

Yao et al. ASCO 2005 #4007

Sunitinib, Sutent®

• Petite molécule, inhibiteur de multiples récepteurs de tyrosine

kinase (anti angiogénique et anti proliférative) :

Receptor tyrosine kinase (RTK)

Cellular IC50* (μM)

VEGFR-2 0.009

VEGFR-1 0.002

VEGFR-3 0.017

PDGFR-b 0.008

KIT 0.001

FLT3 ITD 0.05

FLT3 0.25

RET 0.05

Efficacité du Sutent® : métastases péritonéales d’une TE rectale aprés 2 lignes de chimiothérapie

Baseline: January 2002Baseline: January 2002

Post Cycle 2: May 2002Post Cycle 2: May 2002

Sunitinib vs Placebo: étude de phase III

RANDOMISATION

Étude A6181111

Critères d’éligibilité• Tumeur endocrine

maligne pancréatique bien différenciée

• Progression tumorale au cours des 12 derniers mois

• Pas de traitement curatif envisageable

Sunitinib 37,5 mg/j, voie orale, en continu*

Bras A

Placebo*

Bras B

1:1

* Avec soins de support

Analogues de la somatostatine autorisés

Objectif primaire: Survie sans progression

Objectifs secondaires: Survie globale, taux réponse, durée de réponse, tolérance

Hammel et al., JFHOD 2010

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Pro

por

tion

de p

atie

nts

0 5 10 15 20 25

86 39 19 4 0 085 28 7 2 1 0

Sujets à risque

SunitinibPlacebo

Temps (mois)

PFS médianeSunitinib 11,4 mois (IC 95% 7,4-19,8)

Placebo 5,5 mois (IC 95% 3,6-7,4)

HR 0,418 (IC 95% 0,263, 0,662)

p=0,0001

Étude stoppée précocement

– Beaucoup d’événements censurés

– Faible nombre sujets à risque après 15 mois

Sunitinib vs Placebo: survie sans progression (PFS)

Hammel et al., JFHOD 2010

Initial Après 1 cycle

Modifications tumorales sous sunitinib

Hammel et al., JFHOD 2010

• IGF-1 est un facteur de croissance tumorale dans les TE

• La voie PI3-K/ Akt/ mTOR est activée par IGF-1

• RAD001 et l’Octreotidepeuvent agir de façon synergique sur la croissance et l’activité sécrétoire des cellules des TE

mTOR

Protein Synthesis

Octreotide inhibits Growth Factor Expression

RAD 001, inhibiteur de mTOR

Angiogenesis

BioenergeticsCell Growth& Proliferation

Akt

PI3K

RAD

TSC1/TSC2

NF1

Essai Radiant 1 : survie sans progression

Yao et al, JCO 2010

Essai Radiant 1 : survie globale

Yao et al, JCO 2010

Thérapies ciblées : essais en cours TE bien différenciées

• Critères quasi obligatoires pour les essais concernant les TE

bien différenciées

- objectif principal : amélioration de la survie sans progression

car taux de réponse ( RECIST) faibles avec les

thérapeutiques ciblées et survie globale à 5 ans trés élevées

- essai randomisé contre placebo si besoin

- tumeur progressive

Conclusion

• Thérapies ciblées : avenir +++ mais résultats préliminaires (« pas

d’AMM »)

- Efficacité encourageante des thérapeutiques ciblées

- Effets secondaires (non négligeables) < à la chimiothérapie

conventionnelle chez des patients en général peu symptomatiques

• A résoudre :

- Problèmes de l’évaluation tumorale…

- Durée du traitement en cas de SSP très prolongée

- Quelle place dans l’arsenal thérapeutique (1ère ligne?)

- Associations possibles (avec chimiothérapie, embolisations..)