PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI - … · semua produk obat yang diracik ulang harus mencantumkanbeyond use date (masa edar). Selama ini pencantuman beyond use date (masa

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN

FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Cin Frengky Cuwondo

NIM : 048114151

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2008

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJIPLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

i

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR)

SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN

FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Cin Frengky Cuwondo

NIM : 048114151

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2008


ii


iii


iv

Hal yang benar-benar diyakini, akan selalu terjadi dan

keyakinan akan suatu hal akan membuatnya benar-

benar terjadi

(Frank Llyod Wright)

Kupersembahkan karya ini untuk

Papa dan mamaku tercinta, atas kasih sayang, doa dan

dukungan

yang terus menyertaiku.

Kakak dan Abangku yang terbaik dan selalu mendukungku

adik-adikku terkasih

Teman-teman dan Almamaterku


LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma :

Nama : Cin Frengky Cuwondo Nomor Mahasiswa : 048114151

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul :

EVALUASI CARA PENENTUAN BEYOND USE DATE (MASA EDAR) SEDIAAN RACIKAN PULVERES CAMPURAN PARASETAMOL DAN FENOBARBITAL DARI RUMAH SAKIT X

beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupaun memberikan roya lty kepada saya selamA tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis. Demikian pernyatan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal : 28 Maret 2008 Yang menyatakan

(Cin Frengky Cuwondo)


v

PRAKATA

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala anugerah-Nya

sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul “Evaluasi Cara

Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres Campuran

Parasetamol dan Fenobarbital dari Rumah Sakit X”. Skripsi ini dibuat untuk

memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm) pada

Program Studi Farmasi di Universitas Sanata Dharma.

Penulisan skripsi ini tidak mungkin terwujud tanpa adanya bimbingan,

bantuan dan dukungan dari berbagai pihak, maka pada kesempatan ini, penulis

mengucapkan terima kasih kepada:

1. Rita Suhadi, M.Si., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas

Sanata Dharma dan ketua penelitian patient safety, terima kasih atas segala

dukungannya.

2. Christine Patramurti, M.Si., Apt., selaku Kaprodi Fakultas Farmasi

Universitas Sanata Dharma dan sebagai dosen pembimbing yang telah

banyak meluangkan waktu, tenaga dan atas segala masukan serta sarannya

dalam penyusunan skripsi ini.

3. Agatha Budi Susiana, M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah

berkenan menguji dan memberikan masukan.

4. Lucia Wiwid Wijayanti, M.Si., selaku dosen penguji yang telah berkenan

menguji dan memberikan masukan dan saran.


vi

5. C.M. Ratna Rini Nastiti, S.Si., Apt yang telah membantu dalam

mendapatkan literatur untuk metodologi penelitian.

6. Yunita Linawati, S.Si, Apt., yang telah memberikan masukan, dukungan

dan sarannya.

7. Segenap dosen di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma, terima

kasih atas bantuannya selama ini.

8. Segenap karyawan dan laboran Laboratorium Fakultas Farmasi

Universitas Sanata Dharma yang telah banyak membantu dan menemani

dalam penelitian skripsi ini.

9. Orang tua dan adik-adikku, atas segala dukungan dan doa yang selalu

menyertaiku.

10. Kakak dan Abang-abangku tercinta yang sudah mendukungku dalam

segala hal dari kuliah sampai selesainya skripsi ini.

11. Buat Wee Selvy yang selalu memberikan semangat dan selalu

mendukungku sampai selesainya skripsi ini.

12. Lidia Kristalia, Ryan, Novi, Tika dan Ismiyati, atas kerjasama, lembur

bersama, canda tawa dan keluh kesah selama di laboratorium dan

penyusunan skripsi ini.

13. Brian, Tintus, Andrew dan semua teman-teman angkatan 2004, terima

kasih atas segala semangat, persahabatan dan kebersamaan kita yang

indah.

14. Stev, Sevri, Leo, Willy, dan teman-teman KKN kelompok 16, atas

kekompakan dan kebersamaannya.


vii

15. Semua pihak yang telah banyak membantu penyusunan skripsi ini.

Atas segala bantuan yang telah diberikan selama ini, penulis

mengucapkan banyak terima kasih. Penulis juga menyadari sepenuhnya penulisan

skripsi ini tidak terlepas dari keterbatasan dan kekurangan penulis. Oleh karena

itu, diharapkan kritik dan saran yang membangun demi penyempurnaan skripsi

ini. Besar harapan penulis bahwa skripsi ini dapat bermanfaat bagi

perbendaharaan dan perkembangan ilmu pengetahuan.

Penulis


viii

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya tulis ini tidak

memuat karya atau bagian karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan dalam

kutipan dan daftar pustaka, sebagaimana layaknya karya ilmiah.

Yogyakarta, 21 Februari 2008

Penulis,

Cin Frengky Cuwondo


ix

INTISARI

Berdasarkan AMA (American Medical Association) dan USP (795), untuk semua produk obat yang diracik ulang harus mencantumkan beyond use date (masa edar). Selama ini pencantuman beyond use date (masa edar) di rumah sakit X adalah dengan pencantuman expired date sediaan tabletnya secara langsung tanpa didukung oleh data stabilitas. Oleh karena itu, perlu dilakukan uji stabilitas langsung untuk evaluasi cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X.

Penelitian ini menggunakan metode uji stabilitas dipercepat yang dilakukan dengan pemanasan sampel racikan pulveres selama 7 hari pada 3 peringkat suhu yaitu 40oC, 50oC dan 60oC ± 2 oC. Dengan menggunakan persamaan Arrhenius dapat diketahui energi aktivasi, kecepatan degradasi pada suhu kamar (25°C), dan waktu kadaluarsa (t90) dari parasetamol dan fenobarbital.

Hasil penelitian menunjukkan waktu kadaluarsa (t90) dari parasetamol adalah 12 hari dan waktu kadalua rsa (t90) fenobarbital tidak bisa ditentukan sehingga beyond use date (masa edar) racikan pulveres rumah sakit X tidak bisa ditentukan. Berdasarkan ketentuan USP (795), beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X hanya boleh selama 6 bulan. Disimpulkan bahwa penggunaan expired date secara langsung untuk penentuan beyond use date (masa edar) di rumah sakit X adalah kurang tepat.

Kata kunci : Beyond use date, waktu kadaluarsa, uji stabilitas dipercepat, sediaan

racikan pulveres, parasetamol, fenobarbital.


x

ABSTRACT

According to AMA (American Medical Association) and USP(795), for removing drug product into different container or for repackaging, its recommended to place label for beyond use date on the new package. So far, X hospital place beyond use date on the new package powder combination label exactly the same as the original expired date of tablet dosage from the manufacture without doing appropriate research. Therefore, the new powder combination needs direct stability testing to evaluate the determination of beyond use date of powder combination of paracetamol and phenobarbital take from X hospital. This study uses accelerated stability testing method by heating the powder combination for 7 days in 3 levels of temperature there are 40oC, 50oC, dan 60oC ± 2 oC. Activation energy, rate of degradation at room temperature (25oC) and shelf life (t90) can be determined by implementing Arrhenius equation. The result shows that shelf life (t90) of paracetamol is 12 days and the shelf life (t90) of phenobarbital can`t determined. Thus, beyond use date of powder combination from X hospital can`t determined. Based on USP (795), the beyond use date of powder combination paracetamol and pehobarbital from X hospital is valid only for 6 months. As the conclusion the use of expired date to label the new package as beyond use date in X hospital is inappropriate.

Keywords : Beyond use date, expired date, accelerated stability testing, powder

compounding, paracetamol, phenobarbital.


xi

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL .................................................................................. .. ii

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING............................................ iii

HALAMAN PENGESAHAN ....................................................................... iv

HALAMAN PERSEMBAHAN .................................................................... v

PRAKATA..................................................................................................... vi

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ........................................................ ix

INTISARI....................................................................................................... x

ABSTRACT..................................................................................................... xi

DAFTAR ISI.................................................................................................. xii

DAFTAR TABEL.......................................................................................... xvi

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xviii

DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................. xx

BAB I PENGANTAR................................................................................... 1

A. Latar Belakang ...................................................................................... 1

1. Rumusan masalah ........................................................................ 3

2. Keaslian penelitian....................................................................... 3

3. Manfaat penelitian........................................................................ 3

B. Tujuan ................................................................................................... 4

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA ........................................................... 5

A. Sediaan Serbuk dan Pulveres ................................................................ 5

B. Parasetamol .......................................................................................... 6


xii

C. Fenobarbital.......................................................................................... 8

D. Stabilitas dan Masa Edar Sediaan ……………. ................................... 10

E. Stabilitas Sediaan Padat……… ............................................................ 11

F. Teori Status Transisi ............................................................................. 12

G. Beyond Use Date................................................................................... 13

H. Penentuan Beyond Use Date................................................................. 14

1. Berdasarkan sumber literatur yang cocok ....................................... 14

2. Tes langsung ................................................................................... 14

3. Berdasarkan ketentuan USP (795) .................................................. 15

I. Uji Stabilitas.......................................................................................... 16

1. Uji stabilitas waktu lama ................................................................ 16

2. Uji stabilitas dipercepat................................................................... 17

J. Uji Stabilitas Dipercepat ....................................................................... 17

K. Orde Reaksi Kimia................................................................................ 19

L. Pengaruh Temperatur Terhadap Laju Reaksi........................................ 20

M. Analisis Kestabilan Yang Dipercepat ................................................... 21

N. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).......................................... 22

O. Keterangan Empiris ............................................................................... 24

BAB III METODOLOGI PENELITIAN .................................................... 25

A. Jenis dan Rancangan Penelitian............................................................ 25

B. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional....................................... 25


xiii

1. Variabel terkendali ....................................................................... 25

2. Variabel tidak terkendali .............................................................. 25

3. Definisi operasional ..................................................................... 25

C. Bahan atau Materi Penelitian ................................................................ 26

D. Alat-alat Penelitian................................................................................ 26

E. Tata Cara Penelitian............................................................................... 26

1. Pembuatan fase gerak................................................................... 26

2. Pembuatan larutan baku parasetamol dan natrium fenobarbital.. 27

3. Pengambilan sampel racikan pulveres ......................................... 28

4. Uji stabilitas kimia ....................................................................... 28

F. Analisis Data......................................................................................... 30

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................... 31

A. Optimasi Penetapan Kadar Parasetamol dan Fenobarbital Dengan

menggunakan Metode KCKT.............................................................. 31

1. Sistem KCKT.................................................................................. 31

2. Kurva baku parasetamol.................................................................. 33

3. Kurva baku fenobarbital.................................................................. 36

B. Penentuan Masa Edar Sediaan Racikan Pulveres ................................. 38

1. Pemilihan sampel racikan pulveres................................................. 38

2. Preparasi sampel ............................................................................. 39

3. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres

dengan menggunakan 3 peringkat suhu.......................................... 39



xiv

dengan menggunakan 1 peringkat suhu.......................................... 52


dengan menggunakan 25 % sisa expired date sediaan tabletnya..... 55

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 57

A. Kesimpulan ........................................................................................... 57

B. Saran...................................................................................................... 57

C. Keterbatasan......................................................................................... 58

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 59

LAMPIRAN................................................................................................... 61

BIOGRAFI PENULIS ................................................................................... 112


xv

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel I. Kondisi dan periode waktu penyimpanan untuk uji stabilitas

jangka lama dan dipercepat berdasarkan ICH (International

Conference on Harmonization) ................................................... 18

Tabel II. Persamaan reaksi, waktu-paruh, dan shself life masing-masing

orde reaksi.................................................................................... 20

Tabel III. Hasil pengukuran AUC masing-masing seri kurva baku

parasetamol................................................................................... 35

Tabel IV. Hasil pengukuran AUC masing-masing seri kurva baku

fenobarbital.................................................................................. 37

Tabel V. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan

pulveres pada suhu 40oC selama 7 hari........................................ 42

Tabel VI. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan


Tabel VII. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan


Tabel VIII. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan


Tabel IX. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan


Tabel X. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan


xvi

pulveres pada suhu 60oC selama 7 hari....................................... 45

Tabel XI. Hasil perhitungan regresi linier dari parasetamol masing-

masing orde reaksi pada suhu 40oC, 50 oC dan 60 oC

selama 7 hari................................................................................ 47

Tabel XII. Hasil perhitungan regresi linier dari fenobarbital masing-

masing orde reaksi pada suhu 40oC, 50 oC dan 60 oC

selama 7 hari ............................................................................... 47

Tabel XIII. Kecepatan degradasi parasetamol pada berbagai

suhu percobaan............................................................................ 49

Tabel XIV. Hasil perhitungan 1/T(10-3) dan log k parasetamol.................... 49

Tabel XV. Hasil regresi linear hubungan antara 1/T dan log k

parasetamol................................................................................. 49

Tabel XVI. Kecepatan degradasi fenobarbital pada berbagai suhu

percobaan.................................................................................... 51

Tabel XVII. Kadar parasetamol dan fenobarbital sampel racikan pulveres

terhadap kadar awal selama 7 hari pada suhu 40oC.................. 53


xvii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Struktur parasetamol................................................................. 6

Gambar 2. Struktur fenobarbital ................................................................. 8

Gambar 3. Kinetika dekomposisi dari sediaan padat .................................. 12

Gambar 4. Teori status transisi ................................................................... 13

Gambar 5. Penguraian obat dalam larutan air pada temperatur yang

dinaikkan................................................................................... 22

Gambar 6. Plot Arrhenius............................................................................ 22

Gambar 7. Kromatogram senyawa baku parasetamol................................. 35

Gambar 8. Kromatogram senyawa baku fenobarbital................................. 37

Gambar 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres setelah

pemanasan selama 7 hari pada suhu 40oC................................. 41





Gambar 12. Grafik kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres

selama 7 hari pada masing-masing peringkat suhu................... 43

Gambar 13. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres setelah

pemanasan selama7 hari pada suhu 40oC.................................. 44




xviii



Gambar 16. Grafik kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres

selama 7 hari pada masing-masing peringkat suhu.................... 46


xix

DAFTAR LAMPIRAN Halaman

Lampiran 1. Sertifikat analisis parasetamol............................................... 61

Lampiran 2. Sertifikat analisis fenobarbital.............................................. 62

Lampiran 3. Data penimbangan bahan baku.............................................. 63

Lampiran 4. Kromatogram baku parasetamol............................................ 64

Lampiran 5. Kromatogram baku natrium fenobarbital.............................. 69

Lampiran 6. Perhitungan kadar larutan baku parasetamol......................... 74

Lampiran 7. Perhitungan kadar larutan baku fenobarbital......................... 76

Lampiran 8. Perhitungan pemilihan sampel racikan pulveres................... 77

Lampiran 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres............. 78

Lampiran 10. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres............ 82

Lampiran 11. Hasil uji stabilitas sampel racikan pulveres dengan

menggunakan 3 peringkat suhu........................................... 86


menggunakan 1 peringkat suhu........................................... 89

Lampiran 13. Hasil uji One Way Annova.................................................... 91

Lampiran 14. Hasil pengukuran AUC parasetamol sampel racikan pulveres

pada masing-masing peringkat suhu.................................... 96

Lampiran 15. Hasil pengukuran AUC fenobarbital sampel racikan pulveres

pada masing-masing peringkat suhu.................................... 104


1

BAB I

PENGANTAR

A. Latar Belakang

Sediaan racikan pulveres (serbuk terbagi) masih digunakan secara luas di

apotik-apotik maupun rumah sakit di Indonesia. Pembuatan sediaan racikan

pulveres ini pada dasarnya mempunyai tujuan dan kegunaan untuk memberikan

kemudahan dan kenyamanan kepada pasien terutama pasien anak-anak. Pasien

anak pada umumnya mengalami kesulitan untuk menerima obat dalam bentuk

sediaan padat (misalnya tablet), oleh karena itu biasanya dilakukan peracikan

ulang dari bentuk sediaan padat tersebut menjadi bentuk sediaan pulveres (serbuk

terbagi).

Berdasarkan Anonim (2001) dan Anonim (2005), untuk produk hasil

pembuatan dari pabrik harus mencantumkan expired date sedangkan untuk semua

produk obat yang diracik ulang harus mencantumkan beyond use date pada

kemasan dan biasanya lebih singkat dari produk awalnya. Tujuan dari

pencantuman beyond use date pada kemasan racikan ulang adalah untuk

memberikan batasan waktu dimana sediaan racikan tersebut seharusnya sudah

tidak boleh digunakan lagi.

Sediaan racikan pulveres juga digunakan oleh rumah sakit X dan salah

satu sediaan racikan pulveres yang digunakan adalah sediaan racikan pulveres

campuran parasetamol dan fenobarbital. Sediaan racikan pulveres ini dibuat


2

dengan cara penggerusan dari bentuk sediaan tabletnya dan dibuat dalam jumlah

yang banyak dalam sekali pembuatan. Adanya perubahan bentuk sediaan tablet

menjadi pulveres (serbuk terbagi) dan wadah kemasan dapat menyebabkan

perubahan stabilitas dari obat tersebut sehingga perlu dilakukan uji stabilitas

sediaan racikan pulveres tersebut sebagai jaminan mutu dan keamanan. Salah satu

cara untuk menjamin mutu dan keamanannya yaitu dengan pencantuman masa

edar pada kemasan sediaan racikan pulveres.

Selama ini pencantuman beyond use date (masa edar) dari sediaan

racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital di rumah sakit X adalah

dengan pencantuman secara langsung expired date tablet parasetamol atau tablet

fenobarbital yang memiliki expired date lebih singkat tanpa didukung oleh data

stabilitas. Oleh karena itu diperlukan uji stabilitas langsung untuk mengevaluasi

cara penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran

parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X.

Sediaan racikan pulveres yang diuji stabilitasnya adalah racikan pulveres

dari rumah sakit X yang berisi parasetamol dan fenobarbital dengan dosis 1/3

tablet parasetamol (Indofarma, (500 mg)) dan 15 mg fenobarbital (Kimia Farma,

(30 mg)). Penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan pulveres ini

dilakukan dengan menggunakan metode uji stabilitas dipercepat dengan

penyimpanan selama 7 hari.


3

1. Perumusan masalah

Apakah cara penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan

pulveres campuran obat parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X sudah

tepat?

2. Keaslian penelitian

Sejauh pengetahuan penulis, penelitian mengenai evaluasi cara

penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran

parasetamol dan fenobarbital hasil racikan rumah sakit X dengan metode uji

stabilitas dipercepat belum pernah dilakukan.

3. Manfaat Penelitian

a. Manfaat teoritis. Penelitian ini dapat digunakan sebagai informasi

tambahan tentang cara penentuan beyond use date (masa edar) dari sediaan

racikan pulveres.

b. Manfaat metodologis. Penelitian ini dapat digunakan sebagai metode

untuk penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres.

c. Manfaat praktis. Penelitian ini dapat digunakan untuk mengetahui

stabilitas kimia sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital

dari rumah sakit X selama satu bulan.


4

B. Tujuan Penelitian

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi cara penentuan

beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan

fenobarbital yang ditetapkan oleh rumah sakit X.


5

BAB II

PENELAAHAN PUSTAKA

A. Sediaan Serbuk dan Pulveres

Sediaan serbuk adalah campuran kering bahan obat atau zat kimia yang

dihaluskan, ditujukan untuk pemakaian oral atau untuk pemakaian luar. Serbuk

yang terbagi adalah serbuk bertakaran tunggal, yang umumnya diisikan ke dalam

kapsul terlipat terbuat dari kertas, kertas malam atau dalam material lainnya yang

cocok (Anonim, 1995).

Komponen dari campuran serbuk harus memiliki tingkat penghalusan

yang sama dan terbagi rata. Penyimpanan dari serbuk harus sangat hati-hati dan

terlindung cahaya (Voigt, 1995).

Serbuk yang dibagi tanpa penimbangan untuk menjamin pembagian

yang sama maka pembagian dilakukan paling banyak hanya 20 bungkus. Apabila

lebih dari 20 bungkus, maka serbuk dibagi dalam beberapa bagian. Dengan cara

penimbangan dan tiap bagian dibagi paling banyak menjadi 20 bungkus.

Penyimpangan berat masing-masing serbuk terhadap yang lain adalah paling besar

10% (Anief, 2003).


6

B. Parasetamol

N H C

O

C H 3

O H

Gambar 1. Struktur parasetamol

Nama kimia : 4’- Hidroksiasetanilida (C8H9NO2)

BM : 151,16

Sinonim : parasetanolum, asetaminofen, p-asetanilid, dan p-

asetamidofenol (Connors, Arnedon, Stella, 1986).

Tablet parasetamol mengandung parasetamol tidak kurang dari 90,0 %

dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket. Pemerian serbuk

hablur, putih, tidak berbau, dan rasa sedikit pahit (Anonim, 1995).

Acetaminophen (Amerika Serikat) atau parasetamol (United Kingdom),

adalah analgesik dan antipiretik yang popular dan digunakan untuk melegakan

sakit kepala, pegal-pegal dan sakit ringan, dan demam. Parasetamol digunakan

dalam kebanyakan obat analgesik dan flu. Asetaminophen merupakan metabolit

utama dari fenasetin. Parasetamol sebagai analgesik bekerja dengan cara

penghambatan pada sintesis prostaglandin dalam sistem saraf pusat dan sebagai

antipiretik dengan cara penghambatan pada pusat pengaturan panas di

hipotalamus yang menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan aliran darah

peripheral (Anonim, 2005(a)).


7

1. Fisik

Putih kristal, tidak berbau atau serbuk kristal dengan rasa pahit. Titik

lebur 169oC-172oC. Kelarutan: 1 gram larut dalam 70 ml air pada suhu 25oC, 20

ml air mendidih, 7 ml alkohol, 13 ml aseton, 50 ml kloroform, 40 ml glicerin dan

9 ml propilen glikol. Parasetamol larut dalam metanol dan dalam larutan alkali

hidroksida tetapi tidak larut dalam benzena dan eter. Solutio saturasi mempunyai

pH kira-kira 6 dan pKa = 9,51. Parasetamol mempunyai serapan maksimum di

daerah ultraviolet. Serapan jenis parasetamol dalam etanol pada 250,0 nm

(Connors dkk, 1986).

2. Stabilitas

Parasetamol sangat stabil dalam larutan air dengan stabilitas maksimal

pada pH antara 5 sampai 7 (Connors dkk, 1986). Preparasi dari parasetamol

seharusnya disimpan pada suhu di bawah 40°C, lebih cocok pada suhu 15 – 30°C

(Anonim, 2005(a)).

3. Kinetika obat

Jalur utama degradasi yang berkontribusi pada ketidakstabilan

parasetamol adalah hidrolisis yang menghasilkan p-aminofenol dan asam asetat


OH

NHCOCH3

H2O

NH2

OH

CH3COOH+ +

(1)

parasetamol air p-aminofenol asam asetat


8

4. Metode stabilisasi

Dalam preparasi liquid, pH seharusnya disesuaikan kira-kira pada pH 6

untuk stabilitas maksimum. Kombinasi dengan aspirin dan kodein fosfat,

moisture, dan alkali stearat harus dihindari (Connors dkk, 1986).

C. Fenobarbital

N H

HN OO

O

C 2 H 5

Gambar 2. Struktur febobarbital

Nama kimia : asam 5-etil-5 fenilbarbiturat (C12H12N2O3)

BM : 232,24

Sinonim : phenobarbitone, phenylethylbarituriacid, phenylethyl

malonylurea, phenemalum, fenobarbital, phenobarbitalum (Connors dkk, 1986).

Tablet fenobarbital mengandung fenobarbital tidak kurang dari 90,0 % dan tidak

lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket (Anonim, 1995).

Fenobarbital adalah barbiturat ansiolitik, konvulsant, hipnotik dan

sedatif. Fenobarbital digunakan sebagai sedasi rutin atau anxietas. Fenobarbital

adalah anti konvulsant derivat barbiturat. Fenobarbital bekerja dengan menekan

kortex sensori, menurunkan aktivitas motor, meninggikan fungsi cerebellar, dan

menyebabkan kantuk, sedasi dan hipnotik. Onset dari fenobarbital adalah 30

menit dan durasi 5 sampai 6 jam untuk oral (Anonim, 2005(a)).


9

1. Fisik

Pemerian hablur kecil atau serbuk hablur putih berkilat, tidak berbau,

tidak berasa dan dapat menjadi polimorfisma (Anonim, 1995). Titik lebur 174oC-

178 oC. pKa = 7,6 pada suhu 25 oC. Kelarutan : 1 gram larut dalam 1000 ml air, 10

ml alkohol, 40 ml kloroform dan 15 ml eter. Garam sodium bersifat higroskopis

dan sangat larut dalam air, mudah larut dalam propilena glikol dan larut dalam

metanol. Obat tidak berbau dan terasa pahit serta bersifat higroskopis (Connors

dkk, 1986).

2. Stabilitas

Fenobarbital stabil terhadap udara tetapi relatif tidak stabil terhadap

hidrolisis. Dari profil pH-kecepatan reaksi menunjukkan spesifik hidrolisis katalis

basa antara unionik dan spesies monoionik dari barbiturat menjadi diamida dan

ureida. Larutan solutio dari garam fenobarbital pada umumnya tidak stabil. Obat

lebih stabil dalam polyethylena glycol atau propilena glycol (Connors dkk, 1986).

3. Kinetika obat

Seperti kebanyakan barbiturat, fenobarbital dalam larutan akan dirusak

oleh ion hidroksil yang menyebabkan kerusakan pada cincin. fenobarbital union

akan dipotong pada posisi 1,2 yang menjadi diamida atau pada posisi 1,6 yang

menghasilkan ureida. Fenobarbital ionik hanya dipotong pada posisi 1,6

menghasilkan ureida (Connors dkk, 1986).


10

D. Stabilitas dan Masa Edar Sedíaan

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan

dalam batas yang ditetapkan dan sepanjang periode penyimpanan dan

penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat

produk dibuat (Anonim,1995). Pengujian stabilitas pada sediaan merupakan faktor

penting untuk mengetahui sifat stabilitas dari sediaan dan untuk menentukan

kondisi penyimpanan yang cocok serta tanggal kadaluarsa (Anonim, 2001(a)).

Pengujian terhadap stabilitas sediaan meliputi : uji organoleptis, kimia-

fisika, kimiawi dan mikrobiologi. Tujuan dari uji stabilitas adalah untuk

memastikan kualitas, keamanan dan efikasi dari produk obat sampai pada waktu

kadaluarsa (Carstensen dan Rhodes, 2000). Bentuk sediaan obat yang diubah

(seperti disolusi, pulveres, dan penambahan material lain) atau ketika tempat

penyimpanan diubah maka stabilitas dari obat juga akan terpengaruh (Connors

dkk, 1986).

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam uji stabilitas, antara lain :

1. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan kriteria statistik tiap sifat

yang diuji untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas.

2. Kondisi penyimpanan.

3. Metode pengujian yang spesifik, bermakna dan dapat diandalkan.

4. Pengujian produk dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang

dipasarkan.

5. Pada obat jadi untuk rekonstitusi, pengujian stabilitas dilakukan sebelum dan

sesudah rekonstitusi (Anonim, 2001(b)).


11

Faktor yang menyebabkan ketidakstabilan sediaan obat dapat

dikelompokkan menjadi dua. Pertama adalah labilitas bahan obat dan bahan

pembantunya sendiri yang dihasilkan oleh bangun kimiawi dan kimia fisikanya.

Kedua adalah faktor luar seperti suhu, kelembapan udara dan cahaya yang dapat

menginduksi atau mempercepat jalanya reaksi. Hal penting lainnya adalah

kemasan, khususnya jika digunakan wadah yang terbuat dari bahan sintetis

(Voigt, 1995).

Masa edar didefinisikan sebagai periode waktu yang ditetapkan pada

tingkat konfidensi 95% bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap

mengandung zat aktif tidak kurang dari batas spesifikasi (Anonim, 2001(b)).

Untuk sediaan obat yang dibuat pada skala industri, penyimpanan yang dilakukan

dalam waktu lama, dibatasi dengan jangka waktu daya tahan selama 5 tahun.

Dalam kasus-kasus tertentu bahkan hanya 3 tahun. Sediaan obat yang dibuat

melalui peracikan dan segera diberikan kepada pasien, harus memiliki stabilitas

paling tidak beberapa bulan. Akan tetapi untuk preparatif semacam itu umumnya

dilakukan pembatasan waktu penyimpanannya (Voigt, 1995).

E. Stabilitas Sediaan Padat

Degradasi dari sediaan padat dapat terjadi dengan adanya pelarut.

Sumber pelarut kemungkinan dapat berasal dari :

1. Solvat atau hidrat yang terbebas karena waktu dan suhu yang tidak stabil.

2. Lelehan dari obat atau bahan tambahan dalam formulasi yang mempunyai titik

lebur yang lebih rendah.


12

3. Sisa lembab atau pelarut dari granulasi basah.

4. Lembab yang terabsorbsi oleh bahan tambahan dari udara seperti tepung,

laktosa atau mikrokristalin selulosa (Connors dkk, 1986).

Dekomposisi kimia dari obat sediaan padat dapat dibedakan menjadi 4

kategori yaitu solvolisis, oksidasi, fotolisis dan pirolisis. Degradasi dari sediaan

padat mempunyai bentuk kurva sigmoid (gambar 3) dengan lag fase yang

kemudian dilanjutkan pada fase akselerasi dan deakselerasi (Connors dkk, 1986).

Gambar 3. Kinetika dari dekomposisi sediaan padat (Connors dkk, 1986)

F. Teori Status Transisi

Suatu reaksi dari reaktan menjadi produk akan melewati suatu tahap

dimana energi lebih tinggi dari awalnya sehingga akan mencegah pembentukan

produk secara tiba-tiba atau yang disebut energi aktivasi. Kecepatan reaksi dari

produk membentuk reaktan berdasarkan 2 asumsi yaitu:

1. Reaktan yang membentuk produk harus lewat status transisi yang mempunyai

energi yang lebih besar dari status awal/akhir (gambar 4).


13

2. Kecepatan reaksi berbanding lurus dengan kadar molekul di status transisi


Gambar 4. Teori status transisi (Connors dkk, 1986)

G. Beyond Use Date

Definisi dari beyond use date berdasarkan USP adalah tangga l dimana

sediaan racikan tersebut seharusnya tidak digunakan lagi dan ditentukan dari

waktu dimana sediaan tersebut dibuat, karena ditujukan untuk penyaluran segera

atau masa penyimpanan yang singkat. Berdasarkan USP (795), label pada wadah

dan kemasan sediaan racikan ulang harus mencantumkan beyond use date.

Beyond use date mungkin ditentukan dengan kriteria yang berbeda dari expired

date pada produk obat pabrik. Good pharmacy practice mengharuskan

pencantuman beyond use date pada semua preparasi campuran (Kupiec, 2003).


14

H. Penentuan Beyond Use Date

Berdasarkan USP, ada beberapa cara untuk menentukan beyond use

date, yaitu: sumber literatur yang cocok, tes langsung, dan berdasarkan ketentuan

USP (795) (Kupiec, 2003).

1. Sumber literatur yang cocok

USP menunjukkan bahwa apoteker dapat menggunakan publikasi untuk

mendapatkan informasi mengenai stabilitas, kompatibilitas dan degradasi dari

formulasi obat. Ketika menentukan beyond use date apoteker seharusnya

menggunakan dokumentasi dan literatur obat yang spesifik (Kupiec, 2003).

Prediksi beyond use date berdasarkan bukti seperti publikasi, diagram,

tabel dan seterusnya akan menghasilkan beyond use date teoritis. Beyond use date

teoritis menyelipkan variasi asumsi dan kemungkinan error atau tidak akurat,

tingkat dari error dan inakurasi ini tergantung pada batas perbedaan antara

karakteristik dari produk seperti komposisi, konsentrasi, volume, tipe kemasan,

material kemasan dan karakteristik dari data stabilitas produk. Besarnya

ketidakpastian dari peramalan beyond use date ini menyebabkan semakin

besarnya keperluan untuk menentukan beyond use date secara eksperimental

(Kupiec, 2003).

2. Tes langsung

Perlu diketahui bahwa beyond use date yang valid diperoleh dari studi

stabilitas produk spesifik. Stabilitas kuantitatif dapat memanfaatkan HPLC (High

Performance Liquid Chromatography) dan GC (Gas Chromatography) untuk

preparasi campuran tertentu (Kupiec, 2003).


15

3. Berdasarkan ketentuan USP (795)

Apabila kedua sumber tidak tersedia maka untuk mendapatkan beyond use

date dapat mengacu ke USP (795). Berdasarkan USP (795) untuk sediaan liquid

nonaqueous dan sediaan padat non steril (dimana produk obat pabrik adalah

sumber dari bahan aktif), beyond use date tidak lebih lama dari 25% sisa dari

expired date produk atau 6 bulan tergantung mana yang lebih singkat. Untuk

sediaan yang mengandung air (penyiapan dari bentuk padat) beyond use date tidak

lebih lama dari 14 hari ketika disimpan pada temperatur dingin (Kupiec, 2003).

Data stabilitas primer adalah data dari produk obat yang disimpan pada

kemasan untuk pemasaran di bawah kondisi penyimpanan untuk merencanakan

shelf life. Data ini diperoleh dari akumulasi dari tes pada waktu ke nol (setelah

produksi) dan pada titik waktu penetapan sebelumnya dari beyond use date yang

diinginkan. Untuk mendapatkan beyond use date selama 6 bulan, tes produk pada

waktu ke-0 dan kemudian lagi pada bulan ke-3 dan bulan ke-6, dengan kondisi

penyimpanan 25oC ± 2oC/ RH 60% ± 5%. Dengan uji dipercepat, stabilitas 6

bulan dapat ditentukan setelah produk dites 1 bulan untuk beyond use date lebih

cepat (Kupiec, 2003).

Untuk beyond use date selama 1 tahun maka ada 2 kondisi yang harus

dipenuhi yaitu:

1. Harus mempertahankan fasilitas dimana temperatur kinetik rata-rata tidak

lebih dari 25 oC.

2. Kemasan yang digunakan untuk mengemas harus lebih baik daya proteksinya

daripada polyvinyl chloride (PVC) (Clark, 2002).


16

Ketentuan FDA tentang peracikan ulang yaitu :

1. Waktu kadaluarsa tidak lebih dari 1 tahun dari tanggal pembuatan atau lebih

singkat dari produk awalnya tanpa adanya data stabilitas dan petunjuk dari

label produk awal.

2. Jika bentuk sediaan racikan adalah oral solid maka kemasan yang digunakan

harus sesuai dengan standard kelas A USP.

3. Kemasan produk awal tidak terbuka sebelumnya dan keseluruhan peracikan

dilakukan dalam satu kali operasi.

4. Peracikan dan penyimpan harus sesuai dengan kondisi lingkungan yang

terdapat pada label kemasan produk awal. Apabila tidak ada petunjuk dari

label produk awal maka temperatur ruangan harus dikendalikan selama

peracikan dan penyimpanan antara bentuk sediaan solid dan liquid oral.

Apabila tidak ada kelembapan spesifik pada label produk awal maka

kelembapan relatif seharusnya tidak lebih dari 75% pada suhu 23oC untuk

peracikan dan penyimpanan dari bentuk sediaan solid oral (Anonim, 2005(b)).

I. Uji Stabilitas

1. Uji stabilitas waktu lama

Pada tes klasik ini dilakukan penyimpanan bahan obat selama jangka

waktu dan kondisi penyimpanan tertentu (suhu, cahaya, udara, kelembapan) di

dalam lemari atau ruangan kaca. Pada selang waktu tertentu dan pada akhir

percobaan dilakukan kontrol terhadap kandungan bahan obat ataupun


17

efektivitasnya. Sifat mikrobiologis serta sensoriknya dan kondisi galenik

sediaan yang dideteksi dengan metode fisika (Voigt, 1995).

2. Uji stabilitas dipercepat

Dalam hal ini peraturan kinetika reaksi digunakan, dimana penguraian

diperlajari pada suhu tinggi dan tidak pada suhu kamar, yang selanjutnya

diekstrapolasikan kepada suhu penyimpanannya. Pada tes paksaan isotermik

biasa, bahan obat disimpan dalam berbagai suhu yang tinggi tetapi selama

percobaan masing-masing suhu dibuat tetap, dan dalam jangka waktu tertentu,

konsentrasi produk penguraian atau kandungan bahan aktif ditentukan (Voigt,

1995).

J. Uji Stabilitas Dipercepat

Semua obat akan mengalami dekomposisi seiring dengan jalannya

waktu. Instabilitas dari formulasi biasanya diketahui setelah penyimpanan di

bawah kondisi normal. Untuk menentukan stabilitas dari formulasi produk ini

biasa digunakan high stress seperti temperatur penyimpanan, kelembapan dan

intensitas cahaya. Kondisi high stress menyebabkan peningkatan deterionisasi dari

produk dan dengan demikian dapat mengurangi waktu yang diperlukan untuk uji

ini. Kemungkinan akan lebih banyak data yang bisa dikumpulkan dalam jangka

waktu yang pendek dan ketidakpuasan dari formulasi dapat dihilangkan sejak

awal dari tes dan mengurangi waktu yang diperlukan untuk mendapatkan produk

yang baik dan dipasarkan (Aulton, 2002).


18

Yang menjadi sasaran dari uji stabilitas dipercepat ini adalah :

1. Kecepatan deteksi dari deterionisasi pada awal formulasi yang berbeda tapi

pada produk yang sama untuk mendapatkan formulasi yang paling baik.

2. Untuk memprediksi shelf life, merupakan waktu dimana produk tetap stabil

ketika disimpan di bawah kondisi normal atau kondisi yang seharusnya.

3. Merupakan syarat dari kontrol kualitas untuk memastikan tidak ada perubahan

yang tidak diharapkan ketika penyimpanan (Aulton, 2002).

Studi degradasi mempunyai beberapa karakteristik :

1. Bentuk solid atau larutan.

2. Melibatkan kondisi dimana lebih tinggi dari tes akselerasi misalnya > 40oC ;

kelembapan relatif =75%, pH tinggi atau rendah dan oksidasi.

3. Termasuk kondisi untuk analisis degradasi secara termolisis, hidrolisis,

oksidasi, fotolisis dari bahan obat dan produk obat.

4. Diambil dari 1 batch material (Reynolds, Facchine, Mullaney, Alsante,

Hatajik, Motto, 2002).

Tabel I. Kondisi dan periode waktu penyimpanan untuk uji stabilitas jangka lama

dan dipercepat Kondisi Periode waktu minimal

Tes jangka lama 25oC ± 2oC

RH 60% ± 5%

12 bulan

Tes dipercepat 40oC ± 2oC

RH 75% ± 5%

6 bulan


19

K. Orde Reaksi Kimia

Orde reaksi kimia dapat menunjukkan bentuk dari profil konsentrasi-

waktu dari obat atau produk obat, dimana tetapan kecepatan reaksi dapat

ditentukan dari slopenya (Connors dkk, 1986).

Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa metode, yaitu :

1. Metode substitusi

Data [D] dan T disubstitusikan ke dalam persamaan orde reaksi (orde 0,

1, 2). Jika harga k yang tetap konstan dalam batas-batas variasi percobaan, maka

reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tersebut (Martin, Swarbrick,

Cammarata, 1993).

2. Metode grafik

Pada metode ini diplot dari berbagai fungsi konsentrasi (ordinat)

terhadap waktu (absis). Reaksi mengikuti orde-nol jika konsentrasi diplot terhadap

t dan didapatkan garis lurus, reaksi adalah orde-pertama bila log (a – x) terhadap t

menghasilkan garis lurus, reaksi adalah orde-kedua bila 1/(a – x) diplot terhadap t

(jika konsentrasi mula-mula sama) akan memberikan garis lurus (Martin dkk,

1993).

Penghitugan shelf life atau waktu kadaluarsa adalah tidak terjadi

perubahan kadar lebih dari 10% - 20%. Tanggal kadaluarsa dari produk obat

umumnya berdasarkan asums i kinetik orde nol atau orde 1 (Connors dkk, 1986).


20

Tabel II. Persamaan reaksi,waktu-paruh, dan shelf life masing-masing orde reaksi Orde Persamaan Reaksi Persamaan waktu

paruh Persamaan shelf

life (waktu kadaluarsa)

0 [ ] [ ]

tDD

k−

= 00

[ ]

0

090

5,0kD

t =

[ ]

0

090

1,0kD

t =

1 [ ][ ]DD

Logt

k 01

303,2=

kt

693,02/1 =

190

105,0k

t =

2

ktxaa

x=

− )(

kt

21

2/1 =

-

L. Pengaruh Temperatur Terhadap Laju Reaksi

Peningkatan suhu maka kecepatan reaksi juga akan meningkat. Menurut

persamaan Van Hoff peningkatan suhu sebesar 10oK akan menyebabkan

kenaikan reaksi rata-rata dua sampai empat kali. Peraturan yang lebih eksak untuk

ketergantungan kecepatan reaksi akan suhu dapat dirumuskan melalui persamaan

Arrhenius (Voigt, 1995).

Kecepatan reaksi dirumuskan oleh persamaan yang ditemukan oleh

Arrhenius.

k = Ae –E/RT (2)

Ln k = ln A –E/RT (3)

Log k = log A – E/2,303.R.T (4)

E = Energi Aktivasi (J.mol-1)


21

A= Faktor Frekuensi, Faktor jumlah tumbukan

R = Konstanta gas universal

T = Suhu mutlak (K)

e = Basis logaritmik naturalis (2,718)

k = Konstanta kecepatan reaksi (Voigt, 1995).

Untuk menentukan ketergantungan kecepatan reaksi terhadap suhu maka

harga k dapat ditentukan dari berbagai suhu dimana minimal tiga peringkat suhu

(Voigt, 1995). Kecepatan reaksi kimia tergantung pada jumlah terjadinya

tumbukan dua molekul atau atom yang kemudian menghasilkan produk.

Peningkatan temperatur akan menyebabkan peningkatan tumbukan sehingga

terjadi peningkatan kecepatan reaksi (Connors dkk, 1986).

M. Analisis Kestabilan Yang Dipercepat

Nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur

yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap

waktu, seperti yang terlihat pada gambar 5. Logaritma laju penguraian kemudian

diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak seperti yang terlihat pada

gambar 6 dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang,

dimana k25ºC digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada kondisi

penyimpanan biasa (Martin dkk, 1993). Berdasarkan pada plot Arrhenius

(gambar 6) diperoleh slope yang sama dengan –Ea/2,303 R, sehingga dari plot

Arrhenius bisa menentukan energi aktivasi dan kecepatan degradasi pada suhu

ruang (25oC) (Connors dkk, 1986).


22

Gambar 5. Penguraian obat dalam larutan air pada temperatur yang dinaikkan (Matin dkk, 1993)

1/T x 106 Gambar 6. Plot Arrhenius (Martin dkk, 1993)

N. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)

Teori yang mendasari KCKT adalah teori kromatografi cair. Prinsip

kerja dari kromatografi cair kinerja tinggi adalah pemisahan komponen-komponen

sampel dengan cara melewatkan sampel pada suatu kolom, sehingga ada

komponen yang ditahan lebih kuat dan ada yang ditahan lebih lemah oleh kolom

atau fase diam. Untuk yang ditahan lebih lemah maka akan keluar dari kolom

700C 600C 500C 400C 300 C 250C 200C

Log

k

Time in hours

Kon

sent

rasi

400 C

500 C

600 C 700 C


23

lebih cepat dan yang ditahan lebih kuat akan keluar lebih akhir. Setelah sampel

terpisah dan keluar dari kolom maka komponen sampel akan masuk ke dalam

suatu detektor. Detektor akan mengukur kadar masing-masing komponen yang

responnya diolah oleh prosesor dan ditampilkan oleh detektor dalam suatu

kromatogram. Pada dasarnya adalah membandingkan respon dari komponen

sampel dengan respon dari larutan standar. Analisis dengan menggunakan KCKT

diperlukan standar yang benar-benar murni atau disebut HPLC grade (Khopkar,

1990).

Detektor yang digunakan untuk sesuai dengan zat yang dianalisis. Salah

satu detektor dari KCKT adalah detektor UV (ultraviolet), prinsip kerja dari

detektor ini adalah spektrofotometri ultraviolet dan sampel yang dianalis harus

menyerap sinar UV setelah sampel melewati kolom lalu melewati flow cell.

Intensitas sinar yang keluar akan lebih kecil dari sinar yang masuk karena ada

yang diabsorbsi oleh sampel. Besarnya absorbsi yang dinyatakan dengan ukuran

absorban sebanding dengan kadar zat yang dianalisis. Detektor ini sifatnya

spesifik yang artinya hanya dapat digunakan untuk zat-zat yang menyerap sinar

UV (Mulja dan Suharman, 1995).

Proses pemisahan dalam kolom untuk kromatografi partisi yaitu fase

diam yang digunakan adalah fase terikat yang berupa lapisan tipis menyerupai

film yang dilapisi silika. Fase terikat yang paling banyak digunakan adalah C18

yang bersifat non polar. Fase geraknya adalah campuran senyawa yang bersifat

polar seperti campuran air-metanol, air-asetonitril dan sebagainya. Prinsip


24

pemisahannya adalah partisi zat terlarut (sampel) diantara fase gerak dan fase

diam (Mulja dan Suharman, 1995).

O. Keterangan Empiris

Perubahan bentuk sediaan dan kemasan akan mempengaruhi stabilitas

dari obat dan sediaan obat. Perlu dilakukan uji stabilitas terhadap sediaan obat

untuk menentukan kondisi penyimpanan yang cocok dan pencantuman tanggal

kadaluarsa sebagai kontrol terhadap kualitas dan keamanan.

Untuk sediaan yang diracik atau dikemas ulang harus mencantumkan

beyond use date (masa edar) sedangkan untuk sediaan obat dari pabrik harus

mencantumkan expired date. Belum ada cara baku dan ketentuan dalam

penentuan beyond use date. Pendekatan yang paling mungkin dan valid adalah uji

stabilitas langsung dengan uji stabilitas dipercepat. Apabila tidak ada data

stabilitas uji stabilitas langsung maka penentuan beyond use date dapat

menggunakan ketentuan USP (795).


25

BAB III

METODE PENELITIAN

A. Jenis dan Rancangan Penelitian

Penelitian tentang uji stabilitas sediaan racikan pulveres campuran

parasetamol dan fenobarbital ini termasuk penelitian non eksperimental.

B. Variabel dan Definisi Operasional

1. Variabel terkendali

Suhu oven yang digunakan untuk menyimpan racikan pulveres parasetamol

dan fenobarbital.

2. Variabel tidak terkendali

Kelembapan dari kondisi penyimpanan, homogenitas campuran dan komposisi

eksipien.

3. Definisi operasional

a. Sediaan racikan pulveres adalah sediaan racikan pulveres campuran

parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X .

b. Beyond use date adalah masa edar yang tercantum pada kemasan sediaan

racikan ulang.

c. Expired date adalah masa edar yang tercantum pada kemasan sediaan awalnya

atau dari pabrik.

d. Shelf life (t90) adalah waktu dimana kadar zat aktif dari suatu sediaan obat

masih tersisa 90 %.


26

C. Bahan atau Materi Penelitian

Parasetamol standar (baku pembanding), fenobarbital standar (baku

pembanding), racikan pulveres dari rumah sakit X yang berisi 1/3 tablet

parasetamol (Indofarma (500 mg parasetamol)) dan 15 mg fenobarbital (Kimia

Farma (30 mg fenobarbital)), metanol pro analisis (E.Merck), aqua bidestilata

(laboratorium kimia organik, Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma),

dinatrium hidroksi fosfat, asam asetat glassial.

D. Alat-alat Penelitian

Sistem KCKT merk Shimadzu, kolom oktadesilsilan merk Waters

BondapacTM C18 (panjang 30 cm), seperangkat komputer merk COMPAQ,

syringe, alat degassing, vakum, penyaring Whatman, membrane Filter Holder,

penyaring milipore, mikropipet Socorex, neraca analitik merk Scaltec, alat-alat

gelas, oven, termometer.

E. Tata Cara Penelitian

1. Pembuatan fase gerak dan buffer

Fase gerak yang digunakan dalam penelitian ini menggunakan campuran

metanol p.a dan buffer fosfat pH 3,20 dengan perbandingan 10 : 90 v/v. Untuk

pembuatan buffer, dilarutkan 7,50 gram Na2HPO4 dalam 500,0 mL aquabidest

yang selanjutnya pH dibuat sampai 3,20 dengan asam asetat glassial

menggunakan alat potensiometer kemudian ditambah aquabidest sampai 1000,0

ml.


27

Masing-masing perbandingan fase gerak dibuat dalam labu takar 1000,0

ml kemudian digojog dan disaring dengan penyaring Whatman anorganik dengan

bantuan pompa vakum. Fase gerak kemudian didegassing selama 15 menit.

2. Pembuatan larutan baku parasetamol dan natrium fenobarbital

a. Pembuatan larutan stok parasetamol. Ditimbang kurang lebih

seksama 50 mg serbuk parasetamol dan dilarutkan dengan 3,0 ml metanol p.a

kemudian ditambah buffer fosfat pH 3,20 dalam labu ukur 10,00 ml sampai tanda.

b. Pembuatan larutan intermediet parasetamol. Diambil 5,0 ml larutan

stok dalam labu ukur 10,00 ml dan diencerkan dengan buffer fosfat pH 3,20

sampai tanda.

c. Pembuatan larutan stok natrium fenobarbital. Ditimbang kurang

lebih seksama 55 mg serbuk natrium fenobarbital dan dilarutkan dengan 5,0 ml

metanol p.a kemudian ditambah dengan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu ukur

25,00 ml sampai tanda.

d. Pembuatan seri kurva baku parasetamol. Dipipet sebanyak 0,280 ml

dan 0,560 ml larutan intermediet parasetamol, dan dipipet sebanyak 0,420; 0,560;

dan 0,700 ml larutan stok parasetamol. Masing-masing larutan tersebut kemudian

diencerkan dengan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar 10,00 ml sampai tanda,

sehingga diperoleh 5 seri larutan baku parasetamol (0,07; 0,14; 0,21; 0,28 dan

0,35 mg/ml). Disaring dengan milipore dan didegassing selama 15 menit.

Replikasi dilakukan sebanyak 3 kali.


28

e. Pembuatan seri kurva baku fenobarbital. Dipipet sebanyak 2,30;

2,80; 3,40 dan 4,00 ml larutan stok natrium fenobarbital. Larutan stok fenobarbital

digunakan sebagai seri kurva baku ke-5. Masing-masing larutan tersebut

kemudian diencerkan dengan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar 5,00 ml

sampai tanda, sehingga diperoleh 5 seri larutan baku natrium fenobarbital (1,01;

1,25; 1,5; 1,75 dan 2,2mg/ml). Disaring dengan milipore dan didegassing selama

15 menit. Replikasi dilakukan sebanyak 3 kali.

3. Pengambilan Sampel Racikan Pulveres

Pemilihan sampel racikan pulveres campuran parasetamol dan

fenobarbital dari rumah sakit X dengan dosis 1/3 tablet parasetamol dan 15 mg

fenobarbital berdasarkan pada nomor batch yang sama.

4. Uji Stabilitas Kimia

a. Kondisi uji. Uji stabilitas kimia sediaan racikan pulveres campuran

parasetamol dan fenobarbital dilakukan dengan uji stabilitas dipercepat pada 3

peringkat suhu berbeda. Sampel racikan pulveres disimpan dalam oven pada suhu

40°C, 50°C dan 60°C ± 2°C dan dilakukan pemeriksaan stabilitas kimia dengan

cara penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol selama 7 hari.

b. Penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol dari sampel racikan

pulveres. Untuk penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol dari sampel

racikan pulveres dilakukan penetapan kadar fenobarbital dan parasetamol tiap hari

mulai dari hari ke-0 (hari pengambilan sampel) sampai hari ke-7 (selama 1


29

minggu). Sebanyak 3 sampel (3 bungkus pulveres) dari 3 peringkat suhu berbeda

yaitu suhu 40°C, 50°C dan 60°C ± 2°C diukur kadar fenobarbital dan parasetamol

tiap hari.

1) Penetapan kadar fenobarbital

Setiap bungkus pulveres ditimbang, digerus dan dilarutkan dengan metanol p.a

sebanyak 3,0 ml dan ditambahkan buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar

10,00 ml. Kemudian dipindahkan ke dalam tabung sentrifuge dan disentrifuge

dengan kecepatan 3000 rpm selama 20 menit. Cairan yang bening diambil,

disaring dengan milipore dan didegassing selama 15 menit. Kemudian

sebanyak 50,0 µl larutan disuntikkan ke dalam sistem KCKT dengan kolom

ODS (5 mm x 30 cm) menggunakan fase gerak dan kecepatan alir hasil

optimasi. Kemudian mengamati kromatogram fenobarbital yang terjadi pada

panjang gelombang pengamatan.

2) Penetapan kadar parasetamol

Diambil sebanyak 0,1250 ml sampel hasil sentrifuge kemudian ditambahkan

buffer fosfat pH 3,20 dalam labu takar 10,00 ml. Disaring dengan milipore dan

didegassing selama 15 menit. Kemudian sebanyak 50,0 µl larutan disuntikkan

ke dalam sistem KCKT dengan kolom ODS (5 mm x 30 cm). Menggunakan

fase gerak dan kecepatan alir hasil optimasi, kemudian mengamati

kromatogram parasetamol yang terjadi pada panjang gelombang pengamatan.


30

F. Analisis Data

Untuk penentuan beyond use date dengan menggunakan 3 peringkat

suhu, data hasil penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dari sampel racikan

pulveres kemudian digunakan untuk mengetahui orde reaksi dan kecepatan

degradasi parasetamol dan fenobarbital pada berbagai suhu percobaan yaitu 40°C,

50°C dan 60°C. Dengan menggunakan persamaan Arrhenius dapat diketahui

kecepatan degradasi pada suhu kamar (25°C) dan besarnya energi aktivasi yang

menyertai proses degradasi tersebut. Selanjutnya dapat dihitung waktu kadaluarsa

(t90) parasetamol dan fenobarbital masing-masing. Beyond use date (masa edar)

dari racikan pulveres ditentukan berdasarkan waktu kadaluarsa (t90) yang lebih

singkat.

Untuk penentuan beyond use date dengan menggunakan 1 peringkat

suhu, hanya digunakan data kadar parasetamol dan fenobarbital dalam racikan

pulveres pada suhu 40°C. Racikan pulveres dinyatakan stabil jika tidak terjadi

penurunan kadar parasetamol dan fenobarbital lebih dari 10% (Anonim, 1995).

Untuk penentuan beyond use date berdasarkan sisa 25 % expired date

dari sediaan tabletnya dihitung dari tanggal pembuatan sampel racikan pulveres

atau selama 6 bulan tergantung mana yang lebih singkat.


31

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Optimasi Penetapan Kadar Parasetamol dan Fenobarbital dengan

Menggunakan Metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)

1. Sistem KCKT

Penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan

pulveres untuk penentuan kurva baku dan uji stabilitas kimia menggunakan metode

kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT). Optimasi penetapan kadar parasetamol dan

fenobarbital dalam sampel racikan pulveres untuk penelitian ini adalah mengacu ke

hasil penelitian yang sudah dilakukan oleh Lissanta (2007) tentang optimasi dan

validasi pemisahan dan penetapan kadar campuran parasetamol dan natrium

fenobarbital dengan metode kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT).

Sistem KCKT yang digunakan untuk optimasi penetapan kadar parasetamol

dan fenobarbital pada penelitian tersebut adalah sistem KCKT Shimadzu dengan fase

terbalik yaitu dengan menggunakan fase diam kolom ODS C18 Waters BondapacTM

panjang 30 cm yang bersifat non polar dan fase gerak campuran buffer fosfat pH

3,2 dan metanol p.a dengan perbandingan masing-masing 90 : 10 v/v yang bersifat

polar. Flow rate yang digunakan dengan kecepatan 1,5 ml/menit, detektor UV-Vis

Shimadzu SPD-10 AV dan panjang gelombang pengamatan 236 nm.


32

Berdasarkan hasil penelitian tersebut (Lissanta, 2007) disimpulkan bahwa

sistem KCKT tersebut sudah memenuhi parameter validitas metode analisis untuk

untuk penetapan kadar campuran parasetamol dan fenobarbital.

Fase gerak yang digunakan adalah campuran buffer fosfat pH 3,2 dan

metanol p.a dengan perbandingan masing-masing-masing 90 : 10 v/v. Penggunaan

perbandingan tersebut karena berdasarkan hasil optimasi dengan perbandingan yang

lain diperoleh perbandingan 90 : 10 v/v antara buffer fosfat pH 3,2 dan metanol p.a

mempunyai resolusi pemisahan yang paling baik yaitu = 1,5. Dimana resolusi

merupakan suatu pemisahan yang nyata antara dua kromatogram yang berdekatan.

Suatu pemisahan yang baik jika memiliki resolusi yang lebih dari atau sama dengan

1,5.

Tujuan penggunaan buffer fosfat dengan pH 3,2 adalah karena buffer

tersebut memiliki tingkat keasaman yang cukup untuk mengubah natrium

fenobarbital menjadi asam fenobarbiturat sehingga bisa berinteraksi dengan fase

diamnya. Pada fase gerak tersebut digunakan metanol sebagai salah satu campuran

fase gerak karena parasetamol dan natrium fenobarbital bersifat mudah larut dalam

metanol. Selain itu juga karena metanol memiliki viskositas yang rendah, sehingga

penggunaan metanol dapat mengurangi tekanan pada kolom dan meningkatkan

efisiensi kolom untuk memisahkan parasetamol dan natrium fenobarbital. Fase gerak

yang digunakan untuk penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dari sampel

racikan pulveres merupakan fase gerak yang selalu dibuat baru. Tujuannya adalah

untuk menghindari perubahan kondisi yang tidak diinginkan dari fase gerak karena


33

penyimpanan sehingga kemungkinan akan mempengaruhi hasil dan kualitas

kromatografi dan larutan buffer sendiri yang mudah ditumbuhi oleh mikroba.

Penggunaan flow rate 1,5 ml/menit karena dari hasil optimasi pada

kecepatan alir tersebut diperoleh tingkat reprodusibilitas resolusi pemisahan paling

baik dan waktu retensi natrium fenobarbital yang lebih singkat.

Pada sistem KCKT tersebut digunakan detektor UV-Vis karena

parasetamol dan fenobarbital mempunyai gugus kromofor yang bisa menyerap

radiasi ultraviolet. Penggunaan panjang gelombang pengamatan 236 nm berdasarkan

hasil overlapping antara panjang gelombang maksimum parasetamol dan panjang

gelombang maksimum natrium fenobarbital. Panjang gelombang maksimum dari

parsetamol adalah 245 nm dan panjang gelombang maksimum dari natrium

fenobarbital adalah 236 nm. Akan tetapi karena panjang gelombang hasil

overlapping lebih besar dari panjang gelombang maksimum natrium fenobarbital

maka panjang gelombang pengamatan yang digunakan adalah 236 nm supaya kadar

fenobarbital dalam sampel tetap terbaca mengingat sampel yang digunakan

mempunyai perbandingan fenobarbital yang lebih kecil dari parasetamol yaitu 1 : 11.

2. Kurva baku parasetamol

Kurva baku parasetamol dibuat sebanyak 5 seri dan replikasi sebanyak 3

kali dengan konsentrasi masing-masing 0,07 mg/ml; 0,14 mg/ml; 0,21 mg/ml; 0,28

mg/ml dan 0,35 mg/ml. Pembuatan seri larutan baku ini karena pada sampel racikan

pulveres perbandingan antara parasetamol dan natrium fenobarbital adalah 11 : 1

(16,67 mg/ml parasetamol dan 1,5 mg/ml fenobarbital). Berdasarkan perbandingan


34

tersebut, parasetamol memiliki konsentrasi yang terlalu besar maka dilakukan

pengenceran sebanyak 80 kali. Dengan demikian konsentrasi sampel parasetamol

merupakan konsentrasi tengah dari kurva baku supaya persamaan kurva baku yang

diperoleh nantinya dapat digunakan untuk menetapkan kadar sampel.

Larutan baku parasetamol dilarutkan dengan menggunakan pelarut metanol

p.a dan ditambahkan buffer fosfat pH 3,2. Penggunaan pelarut tersebut memenuhi

syarat pelarut yang dapat digunakan dalam sistem KCKT yaitu dapat bercampur

dengan fase gerak, memiliki kemurnian yang tinggi, serta mudah terelusi.

Parasetamol dilarutkan terlebih dahulu menggunakan metanol p.a karena

parasetamol bersifat mudah larut dalam metanol.

Dari kromatogram baku parasetamol (gambar 7) dapat dilihat bahwa waktu

retensi dari parasetamol adalah sekitar 3,236 menit. Waktu retensi adalah waktu yang

diperlukan oleh suatu senyawa untuk melintasi sepanjang kolom. Waktu retensi dari

parasetamol lebih singkat dari waktu retensi fenobarbital karena parasetamol

mempunyai gugus non polar yang lebih sedikit dibandingkan dengan fenobarbital

sehingga tidak tertahan lebih lama oleh fase diam yang bersifat non polar dan akan

lebih cepat keluar dari kolom.

Hasil pengukuran AUC dengan KCKT masing-masing seri kurva baku

dapat dilihat di tabel III dan kromatogram baku parasetamol dapat dilihat di gambar

7.


35

Gambar 7. Kromatogram senyawa baku parasetamol

Tabel III. Hasil pengukuran AUC masing-masing seri kurva baku parasetamol Replikasi I Replikasi II Replikasi III

C (mg/ml)

AUC C (mg/ml)

AUC C (mg/ml)

AUC

0,0704 0,1408 0,2112 0,2816 0,352

2104400 3945868 5711632 7613654 9308203

0,0701 0,1402 0,2104 0,2805 0,3506

2000887 3787538 5610533 7495138 8583764

0,0704 0,1408 0,2111 0,2815 0,3519

1928215 3708519 5286410 7387241 9252065

A B r

SE

314133,88 25675272,73

0,9998 0,04978

A B r

SE

434227,73 24060393,01

0,99638 0,04958

A B r

SE

13735,68 26043167,19

0,9990 0,04976

Pada tabel III dapat dilihat bahwa nilai r yang diperoleh dari masing-

masing replikasi memiliki nilai yang lebih besar daripada nilai r tabel (0,959 dengan

signifikansi 99%). Hal ini menunjukkan bahwa persamaan kurva baku tersebut

memiliki korelasi yang linier karena koefisien korelasi (r) digunakan sebagai

parameter linieritasnya yang menunjukkan korelasi antara konsentrasi dan AUC.

Dari data kurva baku parasetamol pada tabel III dapat dilihat pada replikasi I

menunjukkan nilai r yang paling baik. Untuk menetapkan kadar parasetamol dalam

sampel racikan pulveres selanjutnya digunakan kurva baku replikasi I. Persamaan


36

kurva baku yang dibuat menyatakan hubungan linier antara konsentrasi dan luas area

di bawah kurva (AUC) yang dihasilkan. Dari kurva baku replikasi I didapatkan

persamaan kurva baku yaitu : y = 25675272,73 x + 314133,88.

3. Kurva baku fenobarbital

Kurva baku fenobarbital sebanyak 5 seri dan replikasi 3 kali dengan

konsentrasi masing-masing 1,01 mg/ml; 1,23 mg/ml; 1,50 mg/ml; 1,76 mg/ml; dan

2,2 mg/ml. Pembuatan seri larutan baku ini karena konsentrasi fenobarbital dalam

sampel racikan pulveres adalah 1,5 mg/ml, sehingga konsentrasi sampel fenobarbital

merupakan konsentrasi tengah dari kurva baku supaya persamaan kurva baku yang

diperoleh nantinya dapat digunakan untuk menetapkan kadar sampel. Larutan baku

fenobarbital juga dilarutkan dengan menggunakan pelarut metanol p.a dan

ditambahkan buffer fosfat pH 3,2.

Dari kromatogram baku fenobarbital (Gambar 8) dapat dilihat bahwa waktu

retensi dari fenobarbital adalah sekitar 8,525 menit. Waktu retensi dari fenobarbital

lebih lama dari parasetamol karena fenobarbital mempunyai gugus non polar yang

lebih banyak sehingga akan tertahan lebih lama oleh fase diam yang bersifat non

polar.

Hasil pengukuran AUC dengan sistem KCKT masing-masing seri kurva

baku dapat dilihat di tabel IV dan kromatogram baku fenobarbital dapat dilihat di

gambar 8.


37

Gambar 8. Kromatogram senyawa baku fenobarbital

Tabel IV. Hasil pengukuran AUC masing-masing seri kurva baku fenobarbital Replikasi I Replikasi II Replikasi III

C (mg/ml)

AUC C (mg/ml)

AUC C (mg/ml)

AUC

1,019 1,24 1,506 1,77

2,2144

2915335 3123870 3837280 4636561 5981528

1,013 1,233 1,498 1,76

2,2028

2554248 3372032 4211253 4892742 6047231

1,0166 1,24 1,503 1,77 2,21

2948199 3597697 3961215 4905167 6166657

A B r

SE

-19515372 2657257,45

0,991 0,2085

A B r

SE

-253550,44 2899421,05

0,997 0,2075

A B r

SE

172807,72 2676481,52

0,993 0,2082

Dari data kurva baku fenobarbital pada tabel IV dapat dilihat pada replikasi

II menunjukkan nilai r yang paling baik. Untuk menetapkan kadar fenobarbital

dalam sampel racikan pulveres selanjutnya digunakan kurva baku replikasi II. Dari

kurva baku replikasi II didapatkan persamaan kurva baku yaitu : y = 2899421,05 x –

253550,44.


38

B. Penentuan Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan Pulveres

1. Pemilihan Sampel racikan pulveres

Sampel racikan pulveres yang digunakan adalah campuran parasetamol dan

fenobarbital dengan dosis 1/3 tablet parasetamol (Indofarma, (500 mg)) dan 15 mg

fenobarbital (Kimia Farma, (30 mg)) hasil racikan dari rumah sakit X. Sampel

racikan pulveres tersebut tidak dilakukan penambahan zat tambahan lain lagi.

Sampel yang digunakan adalah sampel yang berasal dari batch yang sama dengan

tujuan untuk mendapatkan kondisi yang sama dari semua sampel dan pengambilan

sampel langsung pada hari pembuatan racikan pulveres tersebut di rumah sakit X.

Jumlah racikan pulveres dalam 1 batch pembuatan di rumah sakit X adalah sebanyak

120 bungkus pulveres.

Jumlah sampel yang digunakan untuk uji stabilitas kimia dari hari ke-0

sampai hari ke-7 adalah sebanyak 59 bungkus pulveres yaitu 56 bungkus pulveres

dari hari ke-1 sampai hari ke-7 untuk 3 peringkat suhu dan 3 bungkus pulveres untuk

hari ke-0. Sampel racikan pulveres yang digunakan untuk uji stabilitas kimia adalah

sampel racikan pulveres yang masih dalam range kurva distribusi normal, jadi

dilakukan pemilihan 3 sampel racikan pulveres dengan berat antara 203,83 mg –

302,71 mg. Range berat ini diperoleh dari hasil perhitungan penyimpangan 2 kali

simpangan baku dari berat rata-rata dari 1 batch sampel racikan pulveres.

Penggunaan penyimpangan 2 kali simpangan baku dari berat rata-rata dari 1 batch

sampel racikan pulveres supaya jumlah sampel minimal untuk uji stabilitas yaitu

sebanyak 3 sampel racikan pulveres tetap terpenuhi.


39

2. Preparasi sampel

Sampel racikan pulveres sebelum dilakukan penetapan kadar parasetamol

dan fenobarbital digerus terlebih dahulu dengan menggunakan mortir untuk

memperkecil ukuran serbuk pulveres yang belum halus sehingga lebih cepat larut.

Serbuk pulveres yang sudah digerus kemudian dilarutkan dengan menggunakan

metanol p.a karena parasetamol dan fenobarbital mempunyai sifat yang mudah larut

dalam metanol. Setelah dilarutkan dengan metanol p.a selanjutnya ditambahkan

buffer fosfat pH 3,2 sampai tanda. Larutan sampel kemudian disentifuge dengan

kecepatan 3000 rpm selama 20 menit untuk mempercepat pengendapan serbuk yang

tidak larut yang akan mempermudah dalam penyaringan sampel sebelum dilakukan

penyuntikan dalam sistem KCKT.

Untuk penetapan kadar parasetamol dari sampel racikan pulveres hanya

diambil 0,1250 ml dari sampel yang disentrifuge. Hal ini dilakukan untuk

menghindari peak dari parasetamol yang terlalu besar sehingga tidak terbaca di

kromatogramnya.

3. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dengan

menggunakan 3 peringkat suhu

Uji stabilitas parasetamol dan fenobarbital dari sampel sediaan racikan

pulveres dilakukan dengan metode uji stabilitas dipercepat yaitu dengan pemanasan

sampel rascikan pulveres dalam oven pada 3 peringkat suhu berbeda yaitu 40oC,

50oC dan 60oC ± 2oC. Pemilihan peringkat suhu ini karena untuk uji stabilitas

dipercepat suhu yang digunakan harus sedikit lebih tinggi dari suhu kamar dan


40

perbedaan suhunya tidak boleh terlalu ekstrim (Reynolds dkk, 2002). Suhu

penyimpanan tidak boleh terlalu ekstrim supaya tetap mencerminkan kondisi

penyimpanan pada umumnya dan mencegah hilangnya lembab karena suhu terlalu

tinggi sehingga membuat obat seolah-olah stabil. Selain itu untuk uji stabilitas

sediaan padat dengan menggunakan uji stabilitas dipercepat (peningkatan suhu)

biasanya digunakan peringkat suhu 40oC, 50oC dan 60oC (Lieberman, 1990). Dengan

menggunakan 3 peringkat suhu ini akan diperoleh hubungan linear antara kecepatan

degradasi dan suhu sehingga dapat digunakan untuk menentukan kecepatan

degradasi pada suhu kamar (25oC).

Lama pemanasan sampel racikan pulveres untuk penentuan beyond use

date (masa edar) selama 7 hari karena untuk memprediksi stabilitas suatu sediaan

selama 6 bulan ke depan maka pemanasan sampel dilakukan selama 1 bulan dengan

metode uji stabiltas dipercepat (Kupiec, 2003), maka untuk memprediksi stabilitas

dari sediaan racikan pulveres selama 1 bulan ke depan dapat dilakukan uji stabilitas

dipercepat selama 7 hari. Stabilitas/beyond use date yang diprediksi hanya untuk

selama 1 bulan ke depan karena sampel racikan pulveres campuran obat parasetamol

dan fenobarbital tersebut di rumah sakit X diresepkan paling lama digunakan selama

1 bulan.

Untuk menentukan beyond use date (masa edar) dari sediaan racikan

pulveres dilakukan penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dari sediaan

racikan pulveres yang telah disimpan pada suhu 40oC, 50oC dan 60oC ± 2oC.

Penetapan kadar parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres

dilakukan setiap hari dari hari ke-0 sampai hari ke-7.


41

a. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres. Hasil

penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres yang dilakukan untuk

masing-masing suhu percobaan dapat dilihat dalam tabel V, VI dan VII.

Kromatogram parasetamol dari sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7

hari pada suhu 40oC, 50oC dan 60oC dapat dilihat di gambar 9, 10 dan 11.

Berdasarkan kromatogram tersebut dapat dilihat waktu retensi parasetamol sampel

racikan pulveres hampir sama dengan waktu retensi dari baku parasetamol.


pemanasan selama 7 hari pada suhu 40oC




42



Tabel V. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada

suhu 40oC selama 7 hari Kadar Parasetamol (%B/B) Hari

I II III Rata-rata SE 0 79,94 54,68 67,64 67,42 7,43 1 51,84 61,92 54,31 56,02 3,08 2 85,91 68,31 69,78 74,67 5,74 3 57,72 59,03 56,56 57,77 0,73 4 63,20 61,83 65,96 63,66 1,24 5 55,58 64,14 56,90 58,87 2,71 6 60,65 55,35 65,54 60,51 2,99 7 59,49 62,10 56,87 59,49 1,54

Tabel VI. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50oC selama 7 hari

Kadar Parasetamol (%B/B) Hari I II III Rata-rata = SE

0 79,94 54,68 67,64 67,42 7,43 1 54,66 58,72 58,53 57,31 1,35 2 57,55 58,74 59,51 58,60 0,58 3 54,03 59,32 60,90 58,08 2,12 4 59,47 54,42 58,04 57,31 1,50 5 60,00 65,82 62,59 62,80 1,68 6 62,55 59,28 57,31 59,71 1,53 7 56,69 50,21 57,32 54,74 2,31


43

Tabel VII. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu 60oC selama 7 hari

Kadar Parasetamol (%B/B) Hari I II III Rata-rata SE

0 79,94 54,68 67,64 67,42 7,43 1 57,19 58,14 58,13 57,82 0,32 2 59,96 62,01 64,70 62,22 1,37 3 57,52 56,37 56,30 56,73 0,39 4 54,59 57,73 59,05 57,12 1,32 5 53,51 55,42 54,55 54,50 0,61 6 54,31 59,24 58,65 57,40 1,55 7 57,16 54,70 59,00 56,95 1,25

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

70.00

80.00

0 1 2 3 4 5 6 7

waktu (hari)

kadar

(%B/B

)

suhu 40oC

suhu 50oc

suhu 60oc

Gambar 12. Grafik kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres selama 7 hari

pada masing-masing peringkat suhu

b. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres. Hasil

penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres yang dilakukan untuk

masing-masing suhu percobaan dapat dilihat dalam tabel VIII, IX, dan X.

Kromatogram fenobarbital dari sampel racikan pulveres setelah pemanasan selama 7

hari pada suhu 40oC, 50oC dan 60oC dapat dilihat di gambar 13, 14 dan 15.

Berdasarkan kromatogram tersebut dapat dilihat waktu retensi fenobarbital sampel

racikan pulveres hampir sama dengan waktu retensi dari baku fenobarbital.


44








45

Tabel VIII. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 40oC selama 7 hari

Kadar fenobarbital (%B/B) Hari I II III Rata-rata SE

0 8,42 6,32 7,31 7,35 0,61 1 4,61 6,09 5,59 5,43 0,43 2 7,07 6,50 6,95 6,84 0,17 3 5,90 6.34 6,49 6.24 0,18 4 7,13 6,70 7,21 7,01 0,16 5 6,22 6,15 7,19 6,52 0,34 6 6,27 6,40 6,20 6,29 0,06 7 6,64 6,58 6,70 6,64 0,03

Tabel IX. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 50oC selama 7 hari


0 8,42 6,32 7,31 7,35 0,61 1 5,89 6,90 5,90 6,23 0,58 2 6,04 6,90 5,72 6,22 0,35 3 6,32 5,99 6,16 6,16 0,09 4 7,56 6,95 5,93 6,81 0,48 5 6,39 7,08 6,73 6,73 0,20 6 6,28 6,08 6,38 6,24 0,89 7 6,05 5,81 6,75 6,20 0,28

Tabel X. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu 60oC selama 7 hari


0 8,42 6,32 7,31 7,35 0,61 1 5,79 6,36 7,07 6,41 0,37 2 4,97 5,22 5,56 5,25 0,17 3 6,97 5,95 6,86 6,59 0,32 4 6,52 5,72 6,53 6,26 0,27 5 6,30 6,14 6,10 6,18 0,06 6 5,94 6,24 6,26 6,15 0,10 7 6,20 6,12 7,05 6,46 0,30


46

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

8.00

0 1 2 3 4 5 6 7

Waktu (hari)

Kad

ar (%

B/B

)

Suhu 40oC

Suhu 50oC

Suhu60oC

Gambar 16. Grafik kadar fenobarbital dalam sampel X selama 7 hari pada

masing-masing peringkat suhu

c. Penentuan orde reaksi parasetamol dan fenobarbital. Pada umumnya

stabilitas diperhitungkan dengan mengolah data kinetika reaksi degradasi dari

obat/sediaan obat yang dikenal dengan istilah orde reaksi. Kinetika reaksi dapat

memprediksi kemungkinan terjadinya perubahan efek terapi dari suatu obat karena

adanya perubahan kadar obat. Penentuan tanggal kadaluarsa terhadap produk obat

umumnya berdasarkan asumsi kinetika orde 0 atau orde 1 (Connors dkk,1986).

Dalam kinetika reaksi orde 0, kecepatan degradasi obat tidak tergantung kepada

konsentrasi reaktan. Untuk kinetika orde 1, kecepatan degradasi obat tergantung

pada konsentrasi 1 reaktan. Oleh karena itu perlu dilakukan penentuan kinetika

reaksi degradasi dari parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres.

Untuk mengetahui parasetamol dan fenobarbital mengikuti kinetika orde reaksi yang

mana maka dilakukan penentuan orde reaksi dari parasetamol dan fenobarbital

dengan menggunakan metode grafik.

Penggunaan metode grafik untuk menentukan orde reaksi adalah dengan

pertimbangan dimana metode ini termasuk metode penentuan orde reaksi yang cepat

dan hasil yang tepat. Penentuan orde reaksi dengan menggunakan metode grafik


47

dilakukan dengan memplotkan fungsi waktu dan kadar, dimana harga slope dari plot

tersebut menujukkan kecepatan degradasi dari obat. Selanjutnya membandingkan

parameter nilai r hasil regresi linear dari masing-masing persamaan orde reaksi yaitu

orde 0 dengan plot fungsi waktu vs kadar, orde 1 dengan plot fungsi waktu vs ln

kadar dan orde 2 dengan plot fungsi waktu vs 1/kadar.

Hasil perhitungan regresi linear parasetamol dan fenobarbital masing-

masing orde reaksi pada suhu 40oC, 50oC dan 60oC dapat dilihat di tabel XI dan XII.

Tabel XI. Hasil perhitungan regresi linier dari parasetamol masing-masing

orde reaksi pada suhu 40oC, 50 oC dan 60 oC selama 7 hari Orde reaksi Suhu 40oC Suhu 50oC Suhu 60oC

Orde 0 (waktu vs kadar)

A = 65,4083 B = -0,8877 r = -0,3541

A = 62,2016 B = -0,7729 r = -0,4803

A = 62,8600 B = -1,1686 r = -0,6974

Orde 1 (waktu vs ln kadar)

A = 4,1742 B = -0,0129 r = -0,3459

A = 4,1283 B = -0,0131 r = -0,5058

A = 4,1400 B = -0,0193 r = -0,7128

Orde 2 (waktu vs 1/D)

A = 0,0154 B = 1,988 x 10-4 r = 0,3294

A = 0,0161 B = 2,0952 x 10-4 r = 0,4794

A = 0,0160 B = 3,0952 x 10-4 r = 0,6874

Tabel XII. Hasil perhitungan regresi linier dari fenobarbital masing-masing orde reaksi pada suhu 40 oC, 50 oC dan 60 oC selama 7 hari

Orde reaksi Suhu 40oC Suhu 50oC Suhu 60oC Orde 0

(waktu vs kadar) A = 6,5758 B = -0,0102 r = -0,0431

A = 6,7350 B = -0,0692 r = -0,3944

A = 6,5425 B = -0,0603 r = -0,2547

Orde 1 (waktu vs ln kadar)

A = 1,8717 B = 2,3809x10-4

r = 6,3769 x10-3

A = 1,9041 B = -0,0101 r = - 0,3899

A= 1,8683 B = -7,3809x10-3 r = -0,1960

Orde 2 (waktu vs 1/D)

A = 0,0155 B = -1,8452 x10-4 r =-0,0308

A = 0,1495 B = 1,4679x10-3 r = 0,3734

A = 0,1556 B = 1,0214x10-3 r = 0,1646

Berdasarkan hasil regresi linear dan dengan membandingkan parameter nilai

r dari masing-masing orde reaksi disimpulkan bahwa laju degradasi parasetamol


48

dalam sampel racikan pulveres setelah mengalami pemanasan selama 7 hari

mengikuti kinetika orde reaksi 1 karena nilai r dari orde 1 (waktu vs ln kadar) lebih

mendekati ±1. Laju degradasi fenobarbital dalam sampel racikan pulveres setelah

mengalami pemasan selama 7 hari mengikuti kinetika reaksi orde 0 karena nilai r

dari orde 0 (waktu vs kadar) lebih mendekati ±1. Oleh karena itu kecepatan

degradasi dari parasetamol masing-masing peringkat suhu ditentukan berdasarkan

nilai slope kinetika reaksi pada orde 1 sedangkan kecepatan degradasi dari

fenobarbital masing-masing peringkat suhu ditentukan berdasarkan nilai slope

kinetika reaksi pada orde 0. Akan tetapi nilai r dari waktu vs ln kadar parasetamol

dan nilai r dari waktu vs kadar fenobarbital lebih kecil dari r tabel (0,707 dengan

tingkat signifikansi 95%). Hal ini mungkin terjadi karena parasetamol dan

fenobarbital dalam sampel racikan pulveres dengan pemanasan selama 7 hari masih

di lag fase dan belum mencapai fase akselerasi sehingga belum memberikan

hubungan yang linear antara lama pemanasan dan kadar. Faktor lain yang mungkin

menjadi penyebab nilai r lebih kecil dari r tabel karena adanya pengaruh dari variabel

yang tidak terkendali.

d. Analisis data parasetamol dengan menggunakan persamaan Arrhenius.

Kecepatan degradasi parasetamol pada masing-masing peringkat suhu berdasarkan

harga slope dari kinetika orde 1 yaitu hubungan antara waktu vs ln kadar. Harga

slope dari masing-masing peringkat suhu menunjukkan nilai negatif yang berarti

terjadi penurunan kadar parasetamol dari hari ke-0 sampai hari ke-7. Kecepatan

degradasi parasetamol pada masing-masing peringkat suhu dapat dilihat di tabel

XIII.


49

Tabel XIII. Kecepatan degradasi parasetamol pada berbagai suhu percobaan Suhu (oC) Kecepatan degradasi(/hari)

40 -0,0129 50 -0,0131 60 -0,0193

Berdasarkan data kecepatan degradasi parasetamol pada masing-masing

peringkat suhu dilakukan perhitungan dengan menggunakan persamaan Arrhenius

yaitu log k = log A – Ea/2,303.R.T, dimana dari perhitungan tersebut dapat diketahui

energi aktivasi yang diperlukan untuk terjadinya degradasi dan kecepatan degradasi

pada suhu kamar (25oC).

Tabel XIV. Hasil perhitungan 1/T(10-3) (oK) dan log k parasetamol

Suhu (oK) 1/T(10-3) (oK) k(/hari) Log k 313 3,1949 0,0129 -1,8894 323 3,0959 0,0131 -1,8827 333 3,0030 0,0193 -1,7144

1). Kecepatan degradasi parasetamol pada suhu 25oC Ekstrapolasi persamaan garis regresi linier hubungan antara 1/T(10-3) dan log k

(plot Arrhenius) parasetamol dapat digunakan untuk menentukan kecepatan

degradasi parasetamol pada suhu kamar (25oC).

Tabel XV. Hasil regresi linear hubungan antara 1/T dan log k parasetamol

A = 0,9677

B = -902,7064

r = -0,8736

Ekstrapolasi hubungan antara 1/T dan log k diperoleh persamaan yang dapat

digunakan untuk menentukan log k pada suhu 25oC :


50

Y = Bx + A

= -902,7064x + 0,9677

= -0,9027. 0,003356 + 0,9677

= -2,0618

Kecepatan degradasi parasetamol pada suhu 25oC (anti log k) yaitu :

8,6739x10-3/hari.

2). Penentuan energi aktivasi parasetamol

Suatu reaksi dari reaktan sebelum membentuk produk maka akan melalui suatu

tahap yaitu tahap transisi yang mempunyai energi lebih besar dari awalnya sehingga

produk tidak terbentuk secara langsung. Oleh karena itu diperlukan penghitungan

besarnya energi aktivasi untuk mencapai tahap transisi tersebut.

Penentuan energi aktivasi dengan menggunakan plot Arrhenius yaitu dimana

harga slope dari ekstrapolasi persamaan garis linear hubungan antara 1/T(10-3) dan

log k dari masing-masing peringkat suhu menggambarkan fungsi –Ea/2,303.R.

Hasil perhitungan energi aktivasi parasetamol yaitu :

Slope = -Ea / 2,303 x R

Ea = -902,7064 x 2,303 x 1,987

= -4,1308 kkal/mol

Sesuai dengan hasil perhitungan energi aktivasi dari parasetamol adalah 4,1308

kkal/mol.


51

3). Perhitungan waktu kadaluarsa (t90) dari parasetamol

Untuk menentukan beyond use date (masa edar) parasetamol dalam sampel

racikan pulveres dilakukan pendekatan dengan melakukan perhitungan waktu

kadaluarsa (t90) sesuai dengan orde reaksi yang sudah diketahui yaitu orde 1.

Dari kecepatan degradasi parasetamol pada suhu kamar (25oC) dilakukan

perhitungan waktu kadaluarsa (t90) parasetamol pada suhu kamar (25oC). Waktu

kadaluarsa (t90) dari parasetamol dihitung dengan berdasarkan kinetika orde reaksi 1.

Hasil perhitungan waktu kadaluarsa (t90) dari parasetamol :

t90 = 0,105 / k25o

C

= 0,105/8,6739 x 10-3

= 12,10 hari atau 12 hari

Sesuai dengan hasil perhitungan dapat disimpulkan bahwa waktu kadaluarsa dari

parasetamol adalah 12 hari.

e. Analisis data obat fenobarbital dengan menggunakan persamaan

Arrhenius. Kecepatan degradasi fenobarbital pada masing-masing peringkat suhu

berdasarkan harga slope dari kinetika orde 0 yaitu hubungan antara waktu vs kadar.

Kecepatan degradasi fenobarbital pada masing-masing peringkat suhu dapat dilihat

ditabel XVI.

Tabel XVI. Kecepatan degradasi fenobarbital pada berbagai suhu percobaan

Suhu (oC) Kecepatan degradasi (%B/B / hari)

40 -0,0102 50 -0,0692 60 -0,0603


52

Dari data kecepatan degradasi fenobarbital pada masing-masing peringkat

suhu (Tabel XVI) dapat dilihat bahwa kecepatan degradasi fenobarbital pada suhu

60oC lebih kecil dari kecepatan degradasi fenobarbital pada suhu 50oC. Menurut

persamaan Arrhenius semakin tinggi suhu seharusnya kecepatan degradasi semakin

meningkat. Oleh karena itu untuk fenobarbital tidak bisa ditentukan kecepatan

degradasinya pada suhu kamar (250C), energi aktivasi dan waktu kadaluarsa (t90).

f. Penentuan beyond use date (masa edar) sampel racikan pulveres.

Penentuan beyond use date (masa edar) racikan pulveres ditentukan dengan

pendekatan pada waktu kadaluarsa (t90) dari parasetamol dan fenobarbital sesuai

dengan hasil perhitungan. Penentuan beyond use date (masa edar) dari sampel

racikan pulveres adalah dengan memilih waktu kadaluarsa (t90) antara parasetamol

dan fenobarbital yang lebih singkat. Dari hasil perhitungan diperoleh waktu

kadaluarsa parasetamol adalah 12 hari sedangkan untuk fenobarbital tidak bisa

ditentukan waktu kadaluarsanya. Dengan demikian disimpulkan bahwa beyond use

date (masa edar) dari sampel racikan pulveres campuran parasetamol dan

fenobarbital hasil racikan rumah sakit X tidak bisa ditentukan karena waktu kaluarsa

dari fenobarbital tidak bisa ditentukan.



Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres dari rumah sakit X

tidak bisa ditentukan dengan menggunakan 3 peringkat suhu karena waktu


53

kadaluarsa dari fenobarbital tidak bisa ditentukan, oleh karena itu digunakan 1

peringkat suhu untuk memprediksi kestabilan dari parasetamol dan fenobarbital

dalam sampel racikan pulveres dari rumah sakit X.

Untuk memprediksi stabilitas kimia dari suatu sediaan obat dapat

menggunakan uji stabilitas dipercepat yaitu pada suhu 40oC ± 2oC (Kupiec, 2003).

Dengan pemanasan sampel racikan pulveres pada suhu 40oC ± 2oC selama 7 hari

maka dapat dilakukan prediksi kestabilan parasetamol dan fenobarbital dalam sampel

racikan pulveres selama 1 bulan. Secara umum suatu sediaan obat dikatakan stabil

apabila tidak terjadi perubahan kadar lebih besar dari 10% akan tetapi perlu

diperhatikan lagi masing-masing monografi obat.

Tabel XVII. Kadar parasetamol dan fenobarbital dalam sampel racikan pulveres terhadap kadar awal selama 7 hari pada suhu 400C

Waktu (Hari) Kadar rata-rata parasetamol

(%) ± SE

Kadar rata-rata fenobarbital

(%) ± SE

0 100,00 ± 0,00 100,00 ± 0,00

1 83,09 ± 4,50 73,87 ± 5,92

2 110,74 ± 8,37 93,05 ± 2,36

3 85,78 ± 1,20 83,61 ± 2,41

4 94,29 ± 1,68 95,40 ± 2,17

5 87,32 ± 3,95 88,70 ± 4,57

6 89,76 ± 4,37 85,57 ± 0,80

7 88,23 ± 2,24 90,34 ± 0,47

a. Stabilitas parasetamol. Menurut Farmakope Indonesia Edisi IV, range

kadar dari parasetamol adalah 90% - 110%, jadi parasetamol dalam sampel racikan

pulveres dikatakan stabil apabila kadar parasetamol dalam sediaan racikan pulveres


54

setelah pemanasan pada suhu 40oC selama 7 hari tidak kurang dari 90% terhadap

kadar awal.

Berdasarkan hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan

pulveres selama 7 hari pada suhu 40oC (tabel XVII) diperoleh range kadar rata-rata

83,09% - 110,74% dari konsentrasi awal (hari ke-0). Berdasarkan hasil tersebut

terdapat kadar rata-rata dari parasetamol yang mengalami penurunan kadar lebih

besar dari 10% terhadap kadar awal akan tetapi belum bisa disimpulkan bahwa

parasetamol tidak stabil selama 1 bulan ke depan karena pada hari ke-2 justru terjadi

peningkatan kadar lebih besar dari kadar pada hari ke-0. Peningkatan kadar ini

terjadi mungkin karena kondisi dari sampel racikan pulveres yang tidak homogen.

Dari hasil uji one way Annova dengan tingkat kepercayaan 95 % didapatkan hasil

berbeda bermakna dari kadar parasetamol hari ke-0 sampai hari ke-7 sehingga tidak

bisa disimpulkan kestabilan dari parasetamol

b. Stabilitas fenobarbital. Menurut Farmakope Indonesia Edisi IV, range

kadar dari fenobarbital adalah 90% - 110%, jadi fenobarbital dalam sampel racikan

pulveres dikatakan stabil apabila kadar fenobabital dalam sediaan racikan pulveres

setelah pemanasan pada suhu 40oC selama 7 hari tidak kurang dari 90% terhadap

kadar awal. Berdasarkan hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan

pulveres selama 7 hari pada suhu 40oC diperoleh range konsentrasi rata-rata 73,87%

- 95,40% dari kadar awal (hari ke-0).

Berdasarkan hasil tersebut terdapat kadar rata-rata dari fenobabital yang

mengalami penurunan kadar lebih besar dari 10% akan tetapi belum bisa

disimpulkan bahwa fenobarbital tidak stabil selama 1 bulan ke depan karena pada


55

hari ke-1 kadar fenobarbital justru turun paling besar. Penurunan kadar yang besar

ini terjadi mungkin karena kondisi dari sampel racikan pulveres yang tidak homogen.

Dari hasil uji one way Annova dengan tingkat kepercayaan 95% didapatkan hasil

perbedaan bermakna dari kadar fenobarbital hari ke-0 sampai hari ke-7 sehingga

tidak bisa disimpulkan kestabilan dari fenobarbital.


menggunakan 25% sisa expired date sediaan tabletnya atau 6 bulan

Apabila dalam penentuan beyond use date tidak terdapat data stabilitas

dengan tes langsung dan tidak adanya literatur yang cocok dan spesifik maka

penentuan beyond use date untuk sediaan nonaqueous liquids dan sediaan padat bisa

selama 6 bulan atau 25% dari sisa expired date sediaan aslinya tergantung mana

yang lebih singkat (Anonim, 2005(c)).

Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres tidak bisa ditentukan

dengan menggunakan 3 peringkat suhu dan 1 peringkat suhu. Oleh karena itu dapat

dilakukan penentuan beyond use date (masa edar) dari sampel racikan pulveres

dengan perhitungan 25% dari sisa expired date sediaan aslinya atau selama 6 bulan

tergantung mana yang lebih singkat. Expired date dari tablet fenobarbital (Kimia

Farma (30 mg fenobarbital)) adalah sampai maret 2012 dan expired date dari tablet

parasetamol (Indofarma(500 mg parasetamol)) adalah sampai April 2011. Sisa 25%

expired date tablet parasetamol dari tanggal pembuatan(3 September 2007) adalah

10,35 bulan dan sisa 25% expired date tablet fenobarbital dari tanggal pembuatan

adalah 13,5 bulan. Penentuan beyond use date sediaan racikan pulveres rumah sakit


56

X dengan perhitungan sisa 25% expired date berdasarkan sisa expired date antara

tablet parasetamol dan fenobarbital yang lebih singkat. Dari hasil perhitungan

diperoleh sisa 25% expired date dari tablet parasetamol lebih singkat maka beyond

use date dari sediaan racikan pulveres rumah sakit X adalah 10,35 bulan. Akan tetapi

karena hasil perhitungan beyond use date dengan sisa 25 % expired date lebih

panjang dari 6 bulan maka beyond use date dari sampel racikan pulveres dari rumah

sakit X hanya boleh selama 6 bulan.


57

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

1. Penentuan Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran

parasetamol dan fenobarbital dari rumah sakit X dengan menggunakan

persamaan Arrhenius pada 3 peringkat suhu tidak bisa ditentukan.

2. Beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran parasetamol

dan fenobarbital dari rumah sakit X berdasarkan ketentuan USP (795) hanya

boleh selama 6 bulan.

3. Sediaan racikan pulveres campuran parasetamol dan fenobarbital dari rumah

sakit X untuk 1 bulan ke depan dari tanggal pembuatan masih bisa digunakan.

4. Penentuan beyond use date (masa edar) sediaan racikan pulveres campuran

parasetamol dan fenobarbital yang diterapkan oleh rumah sakit X adalah

kurang tepat.

B. Saran

1. Penelitian dengan mengendalikan suhu dan kelembapan dari kondisi

penyimpanan.

2. Penelitian dengan pemanasan sampel racikan pulveres yang lebih lama.

3. Penelitian dengan pembuatan sendiri racikan pulveres.


58

C. Keterbatasan

Keterbatasan dalam penelitian ini yaitu kelembapan dari kondisi

penyimpanan yang tidak terkendali dan sampel racikan pulveres bukan hasil

pembuatan sendiri.


59

DAFTAR PUSTAKA Anief, M., 2003, Ilmu Meracik Obat : Teori dan Praktik, 34-44, Gadjah Mada University

Press, Yogyakarta. Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, 14-15, 649-650, 659-660, Departemen

Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta. Anonim, 2001 a, Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik, Badan Pengawasan Obat

dan Makanan, Jakarta. Anonim, 2001 b, Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik,

Badan Pengawasan Obat dan Makanan, Jakarta. Anonim, 2001 c, Pharmaceutical Expiration Dates, Http://www.ama-

assn.org/ama/pub/category.html, diakses tanggal 25 Juni 2007. Anonim, 2005 a, AHFS: Drug Information, 2096-2101, 2121-2122, American Society Of

Health System Pharmacist, USA. Anonim, 2005 b, Guidance Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Unit:

Compliance Policy Guide, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.html, diakses tanggal 21 Juni 2007.

Anonim, 2005 c, The United States Pharmacopeia, section 795, United States

Pharmacopeial Convention,Inc., Rockvill. Aulton, M.E., 2002, Pharmaceutics: The Science Of Dosage Form Design, 109-111,

Churchill Livingstone, USA. Carstensen, J.T., Rhodes, T.C., 2000, Drug Stability Principles and Practices, Third

Edition Revised and Expanded, Vol 107, Marcel Dekker Inc., New York. Clark, T.R., 2002, Beyond Use Dating Of Repackaged Oral Solid, www.ASCP.com,

diakses tanggal 21 Juni 2007. Connors, K.A., Arnedon, G,L., dan Stella,V.J., 1986, Chemical Stability of

Pharmaceuticals A Handbook for Pharmacists, Edisi 2, 3-662, John Willey & Sons, Inc, Canada.

Khopkar, S.M., 1990, Konsep Dasar Kimia Analitik, 161-173, Penerbit Universitas

Indonesia, Jakarta.


60

Kupiec, T., 2003, Analitycal Research Laboratories, www.arlok.com, diakses tanggal 21 juni 2007.

Liberman, H.A.,et al, 1990, Pharmaceutical Dosage Form, volume 3, Marcel Dekker Inc,

New york. Lissanta, N., 2007, Optimasi dan Validasi Penetapan Kadar Campuran Parasetamol dan

Natrium Fenobarbital Dengan Metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi, Skripsi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta.

Martin, A., Swarbrick, J., Cammarata, A., 1993, Farmasi Fisik : Dasar-Dasar Farmasi

Fisik Dalam Ilmu Farmasetik, Edisi ke-3, 745-746, 766, 812-813, Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta.

Mulja, M., dan Suharman, 1995, Analisis Instrumental, 236-252, Airlangga University

Press, Surabaya . Reynolds, D.W., Facchine, K.L., Mullaney, J.F., Alsante, K.M., Hatajik, T.D., dan Motto,

M.G., 2002, Guidance and Best Practice for Conducting Force Degradation Studies, www.pharmtech.com, diakses tanggal 21 Juni 2007.

Voigt, R., 1995, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Edisi Indonesia ke- 5, 607-661,

Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.


61

Lampiran 1. Sertifikat analisis parasetamol


62

Lampiran 2. Sertifikat analisis natrium fenobarbital


63

Lampiran 3. Data penimbangan bahan baku

Penimbangan baku parasetamol

Replikasi 1 (g)

Replikasi 2 (g)

Replikasi 3 (g)

Berat kertas 0,2200 0,2143 0,2296 Kertas + zat 0,27075 0,26482 0,28028 Kertas + sisa 0,22046 0,21473 0,23001

Zat 0,05029 0,05009 0,05027

Penimbangan baku fenobarbital

Replikasi 1 (g)

Replikasi 2 (g)

Replikasi 3 (g)

Berat kertas 0,2265 0,1970 0,2277 Kertas + zat 0,28253 0,25296 0,28339 Kertas + sisa 0,22717 0,19771 0,22832

Zat 0,05536 0,05525 0,05507


64

Lampiran 4. Kromatogram baku parasetamol

a. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,0704 mg/ml


65

b. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,1408 mg/ml


66

c. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,2112 mg/ml


67

d. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,2816 mg/ml


68

e. Kromatogram parasetamol baku konsentrasi 0,352 mg/ml


69

Lampiran 5. Kromatogram baku natrium fenobarbital

a. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,013 mg/ml


70

b. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,233 mg/ml


71

c. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,498 mg/ml


72

d. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,76 mg/ml


73

e. Kromatogram baku natrium fenobarbital 1,203 mg/ml


74

Lampiran 6. perhitungan kadar larutan baku parasetamol

a. Skema pembuatan

Menimbang kurang lebih seksama 50 mg parasetamol

¤

Dilarutkan dalam 3,0 ml metanol ad 10,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20

(larutan A)

¤

Memipet 5,0 ml larutan stok ad 10,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20

(larutan B)

¤

Memipet larutan intermediet sebanyak 0,280 dan 0,560 ml. Memipet larutan

stok sebanyak 0,420; 0,560 dan 0,700 masing-masing ad 10,00 ml dengan

buffer fosfat pH 3,20

b. Perhitungan seri kadar parasetamol

§ Bobot parasetamol hasil penimbangan = 50,29 mg

§ Kadar parasetamol dalam larutan A = 50,29 mg/10 ml = 5,029 mg/ml

§ Kadar parasetamol dalam larutan B = 029,5105

x = 2,5145 mg/ml

§ Seri larutan baku parasetamol

Kadar parasetamol seri 1 dan 2 =

Blarukadarxlaruvolume

npengambilavolumetan

tan


75

Kadar parasetamol seri 3,4 dan 5 =

Alarukadarxlaruvolume


tan

Seri kadar Perhitungan kadar parasetamol 1

5145,21028,0

x = 0,0704 mg/ml

2 5145,2

1056,0

x = 0,1408 mg/ml

3 029,5

1042,0

x = 0,2112 mg/ml

4 029,5

1056,0

x = 0,2816 mg/ml

5 029,5

1070,0

x = 0,352 mg/ml


76

Lampiran 7. Contoh perhitungan kadar larutan baku natrium fenobarbital

a. Skema pembuatan

Menimbang kurang lebih seksama 55 mg natrium fenobarbital

¤

Dilarutkan dengan 1,00 ml metanol dan ad 5,00 ml dengan buffer fosfat pH

3,20

(larutan C)

¤

Memipet larutan A sebanyak 2,30; 2,80; 3,40 dan 4,00 ml masing-masing ad

5,00 ml dengan buffer fosfat pH 3,20. Larutan A digunakan sebagai seri ke-5

kurva baku

b. Perhitungan seri kadar natrium luminal

§ Bobot natrium luminal hasil penimbangan = 55,07 mg

§ Kadar natrium luminal dalam larutan A = ml

mg25

07,55 = 2,2028 mg/ml

§ Seri larutan baku natrium luminal

Kadar natrium luminal =

Clarukadarxlaruvolume


tan


77

Seri kadar Perhitungan kadar natrium luminal 1

2028,253,2

x = 1,013 mg/ml

2 2028,2

58,2

x = 1,233 mg/ml

3 2028,2

54,3

x = 1,498 mg/ml

4 2028,2

54

x = 1,76 mg/ml

5 2,2028 mg/ml


78

Lampiran 8. Perhitungan pemilihan sampel racikan pulveres

Berat 120 bungkus serbuk racikan pulveres (mg)

294.74 250.00 263.58 222.19 275.38 196.82 284.59 237.39 236.05 220.26 278.74 221.80 309.78 247.34 266.36 198.92 265.88 248.08 273.94 240.40 263.61 217.55 265.68 254.55 289.14 220.14 247.09 237.70 267.02 242.75 265.39 190.84 278.77 288.19 274.34 290.17 276.60 223.50 298.42 317.35 299.21 228.88 294.73 253.81 277.75 293.43 319.42 210.72 307.66 250.31 259.53 255.62 308.33 304.11 329.50 243.55 268.72 278.92 254.06 296.43 297.32 304.76 254.56 248.85 238.44 245.59 256.83 282.81 262.65 259.24 294.41 276.50 227.26 300.41 270.52 259.80 290.78 290.17 242.90 229.23 287.42 288.87 264.67 246.67 242.51 257.62 283.81 289.23 245.38 244.94 276.24 283.93 225.73 241.63 242.08 268.24 274.77 281.83 298.95 292.02 254.00 239.42 278.17 262.22 232.25 304.66 236.97 260.17 228.78 229.11 217.74 256.30 232.54 253.86 205.79 181.29 193.41 260.19 255.40 265.21

Berat rata-rata dari 1 batch (120 bungkus) sampel racikan pulveres = 260,77 mg

Simpangan deviasi = 29,97

Range pemilihan sampel = berat rata-rata ± 2 SD

= 203,83-302,7


79

Lampiran 9. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres

a. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada suhu 40oC


80

b. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada suhu 50oC


81

c. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada suhu 60oC


82

d. Kromatogram parasetamol sampel racikan pulveres pada hari ke-0


83

Lampiran 10. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres a. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada suhu 40oC


84

b. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada suhu 50oC


85

c. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada suhu 60oC


86

d. Kromatogram fenobarbital sampel racikan pulveres pada hari ke-0


87



a. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu

40oC setelah mengalami pemanasan selama 7 hari

Kadar Parasetamol (%B/B) Hari I II III Rata-

rata ln D 1/D

0 79,94 54,68 67,64 67,42 4,21 0,0148 1 51,84 61,92 54,31 56,02 4,03 0,0178 2 85,91 68,31 69,78 74,67 4,31 0,0133 3 57,72 59,03 56,56 57,77 4,06 0,0173 4 63,20 61,83 65,96 63,66 4,15 0,0157 5 55,58 64,14 56,90 58,87 4,08 0,0169 6 60,65 55,35 65,54 60,51 4,10 0,0165 7 59,49 62,10 56,87 59,49 4,09 0,0168

b. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu


Kadar Parasetamol (%B/B) Hari I II III Rata-rata ln D 1/D

0 79,94 54,68 67,64 67,42 4,21 0,0148 1 54,66 58,72 58,53 57,31 4,05 0,0174 2 57,55 58,74 59,51 58,60 4,07 0,0171 3 54,03 59,32 60,90 58,08 4,06 0,0172 4 59,47 54,42 58,04 57,31 4,05 0,0174 5 60,00 65,82 62,59 62,80 4,13 0,0159 6 62,55 59,28 57,31 59,71 4,09 0,0167 7 56,69 50,21 57,32 54,74 4,00 0,0183


88

c. Hasil penetapan kadar parasetamol dalam sampel racikan pulveres pada suhu


Kadar Parasetamol (%B/B) Hari I II III Rata-rata ln D 1/D

0 79,94 54,68 67,64 67,42 4,21 0,0148 1 57,19 58,14 58,13 57,82 4,06 0,0173 2 59,96 62,01 64,70 62,22 4,13 0,0161 3 57,52 56,37 56,30 56,73 4,04 0,0176 4 54,59 57,73 59,05 57,12 4,05 0,0176 5 53,51 55,42 54,55 54,50 4,00 0,0183 6 54,31 59,24 58,65 57,40 4,05 0,0174 7 57,16 54,70 59,00 56,95 4,04 0,0175

d. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu


Kadar Fenobarbital (%B/B) Hari I II III Rata-rata ln D 1/D

0 8,42 6,32 7,31 7,35 1,99 0,1361 1 4,61 6,09 5,59 5,43 1,69 0,1842 2 7,07 6,50 6,95 6,84 1,92 0,1462 3 5,90 6,34 6,49 6,24 1,83 0,1603 4 7,13 6,70 7,21 7,01 1,95 0,1427 5 6,22 6,15 7,19 6,52 1,87 0,1534 6 6,27 6,40 6,20 6,29 1,84 0,1600 7 6,64 6,58 6,70 6,64 1,89 0,1506


89

e. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu


Kadar Fenobarbital (%B/B) Hari I II III Rata-rata ln D 1/D

0 8,42 6,32 7,31 7,35 1,99 0,1361 1 5,89 6,90 5,90 6,23 1,83 0,1605 2 6,04 6,90 5,72 6,22 1,83 0,1608 3 6,32 5,99 6,16 6,16 1,82 0,1623 4 7,56 6,95 5,93 6,81 1,92 0,1468 5 6,39 7,08 6,73 6,73 1,91 0,1486 6 6,28 6,08 6,38 6,24 1,83 0,1603 7 6,05 5,81 6,75 6,20 1,82 0,1613

f. Hasil penetapan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres pada suhu


Kadar Fenobarbital (%B/B) Hari

I II III Rata-rata ln D 1/D

0 8,42 6,32 7,31 7,35 1,99 0,1361 1 5,79 6,36 7,07 6,41 1,86 0,1560

2 4,97 5,22 5,56 5,25 1,66 0,1905 3 6,97 5,95 6,86 6,59 1,89 0,1517

4 6,52 5,72 6,53 6,26 1,83 0,1597

5 6,30 6,14 6,10 6,18 1,82 0,1618 6 5,94 6,24 6,26 6,15 1,82 0,1626

7 6,20 6,12 7,05 6,46 1,87 0,1548


90



a. Perhitungan kadar fenobarbital dalam racikan pulveres setelah pemanasan

selama 7 hari

Hari Kadar %

I Kadar %

II Kadar %

III Rata-rata

1 62,72 82,85 76,05 73,87

2 96,19 88,43 94,55 93,05

3 80,27 86,26 88,30 83,61

4 97,00 91,11 98,09 95,40

5 84,62 83,67 97,82 88,70

6 85,30 87,07 84,35 85,57

7 90,34 89,52 91,16 90,34

Cara perhitungan :

%1000/%

/%x

keharilparasetamoratarataBBkadarsampelBBKadar

−

Kadar % B/B rata-rata parasetamol hari ke 0 adalah 67,42 %B/B


91

b. Perhitungan kadar parasetamol dalam racikan pulveres setelah pemanasan

selama 7 hari

Hari Kadar % I

Kadar % II

Kadar % III

Rata-rata

1 76,89 91,84 80,55 83,09

2 127,42 101,32 103,50 110,74

3 85,61 87,55 83,89 85,78

4 93,74 91,71 97,43 94,29

5 82,43 95,13 84,39 87,32

6 89,96 82,10 97,21 89,76

7 88,24 92,11 84,35 88,23

Cara perhitungan :

%1000/%

/%x

keharialfenobarbitratarataBBkadarsampelBBKadar

−

Kadar % B/B rata-rata parasetamol hari ke 0 adalah 7,35 %B/B


92

Lampiran 13. Hasil uji One Way Annova

a. Perbedaan kadar fenobarbital dalam sampel racikan pulveres setelah

pemanasan selama 7 hari pada suhu 400C : berbeda bermakna dengan tingkat

signifikansi 95%.

ANOVA

kadar_40

7.089 7 1.013 3.551 .017

4.564 16 .28511.653 23

Between GroupsWithin GroupsTotal

Sum ofSquares df Mean Square F Sig.


93

Multiple Comparisons

Dependent Variable: kadar_40LSD

1.92000* .43607 .000 .9956 2.8444

.51000 .43607 .259 -.4144 1.43441.10667* .43607 .022 .1822 2.0311.33667 .43607 .451 -.5878 1.2611.83000 .43607 .075 -.0944 1.7544

1.06000* .43607 .027 .1356 1.9844.71000 .43607 .123 -.2144 1.6344

-1.92000* .43607 .000 -2.8444 -.9956

-1.41000* .43607 .005 -2.3344 -.4856-.81333 .43607 .081 -1.7378 .1111

-1.58333* .43607 .002 -2.5078 -.6589-1.09000* .43607 .024 -2.0144 -.1656-.86000 .43607 .066 -1.7844 .0644

-1.21000* .43607 .014 -2.1344 -.2856

-.51000 .43607 .259 -1.4344 .41441.41000* .43607 .005 .4856 2.3344.59667 .43607 .190 -.3278 1.5211

-.17333 .43607 .696 -1.0978 .7511.32000 .43607 .474 -.6044 1.2444.55000 .43607 .225 -.3744 1.4744.20000 .43607 .653 -.7244 1.1244

-1.10667* .43607 .022 -2.0311 -.1822.81333 .43607 .081 -.1111 1.7378

-.59667 .43607 .190 -1.5211 .3278-.77000 .43607 .097 -1.6944 .1544-.27667 .43607 .535 -1.2011 .6478-.04667 .43607 .916 -.9711 .8778-.39667 .43607 .377 -1.3211 .5278

-.33667 .43607 .451 -1.2611 .58781.58333* .43607 .002 .6589 2.5078.17333 .43607 .696 -.7511 1.0978.77000 .43607 .097 -.1544 1.6944.49333 .43607 .275 -.4311 1.4178.72333 .43607 .117 -.2011 1.6478

.37333 .43607 .405 -.5511 1.2978-.83000 .43607 .075 -1.7544 .09441.09000* .43607 .024 .1656 2.0144-.32000 .43607 .474 -1.2444 .6044.27667 .43607 .535 -.6478 1.2011

-.49333 .43607 .275 -1.4178 .4311.23000 .43607 .605 -.6944 1.1544

-.12000 .43607 .787 -1.0444 .8044-1.06000* .43607 .027 -1.9844 -.1356

.86000 .43607 .066 -.0644 1.7844-.55000 .43607 .225 -1.4744 .3744.04667 .43607 .916 -.8778 .9711

-.72333 .43607 .117 -1.6478 .2011-.23000 .43607 .605 -1.1544 .6944

-.35000 .43607 .434 -1.2744 .5744-.71000 .43607 .123 -1.6344 .21441.21000* .43607 .014 .2856 2.1344-.20000 .43607 .653 -1.1244 .7244.39667 .43607 .377 -.5278 1.3211

-.37333 .43607 .405 -1.2978 .5511

.12000 .43607 .787 -.8044 1.0444

.35000 .43607 .434 -.5744 1.2744

(J) hari12345

6702345

6701345

670124

5670123

5670123

467012

3457012

3456

(I) hari0

1

2

3

4

5

6

7

MeanDifference

(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound95% Confidence Interval

The mean difference is significant at the .05 level.*.


94

b. Perbedaan kadar parasetamol dalam samperl racikan pulveres setelah

pemanasan selama 7 hari pada suhu 400C : berbeda bermakna dengan tingkat

signifikansi 95%

ANOVA

kadar_40

791.322 7 113.046 2.640 .051

685.017 16 42.8141476.339 23

Between GroupsWithin GroupsTotal

Sum ofSquares df Mean Square F Sig.


95

Multiple Comparisons

Dependent Variable: kadar_40LSD

11.39667* 5.34251 .049 .0711 22.7223-7.24667 5.34251 .194 -18.5723 4.07899.65000 5.34251 .090 -1.6756 20.97563.75667 5.34251 .492 -7.5689 15.08238.54667 5.34251 .129 -2.7789 19.87236.90667 5.34251 .214 -4.4189 18.23237.93333 5.34251 .157 -3.3923 19.2589

-11.39667* 5.34251 .049 -22.7223 -.0711-18.64333* 5.34251 .003 -29.9689 -7.3177-1.74667 5.34251 .748 -13.0723 9.5789-7.64000 5.34251 .172 -18.9656 3.6856-2.85000 5.34251 .601 -14.1756 8.4756-4.49000 5.34251 .413 -15.8156 6.8356-3.46333 5.34251 .526 -14.7889 7.86237.24667 5.34251 .194 -4.0789 18.5723

18.64333* 5.34251 .003 7.3177 29.968916.89667* 5.34251 .006 5.5711 28.222311.00333 5.34251 .056 -.3223 22.328915.79333* 5.34251 .009 4.4677 27.118914.15333* 5.34251 .017 2.8277 25.478915.18000* 5.34251 .012 3.8544 26.5056-9.65000 5.34251 .090 -20.9756 1.67561.74667 5.34251 .748 -9.5789 13.0723

-16.89667* 5.34251 .006 -28.2223 -5.5711-5.89333 5.34251 .286 -17.2189 5.4323-1.10333 5.34251 .839 -12.4289 10.2223-2.74333 5.34251 .615 -14.0689 8.5823-1.71667 5.34251 .752 -13.0423 9.6089-3.75667 5.34251 .492 -15.0823 7.56897.64000 5.34251 .172 -3.6856 18.9656

-11.00333 5.34251 .056 -22.3289 .32235.89333 5.34251 .286 -5.4323 17.21894.79000 5.34251 .383 -6.5356 16.11563.15000 5.34251 .564 -8.1756 14.47564.17667 5.34251 .446 -7.1489 15.5023

-8.54667 5.34251 .129 -19.8723 2.77892.85000 5.34251 .601 -8.4756 14.1756

-15.79333* 5.34251 .009 -27.1189 -4.46771.10333 5.34251 .839 -10.2223 12.4289

-4.79000 5.34251 .383 -16.1156 6.5356-1.64000 5.34251 .763 -12.9656 9.6856-.61333 5.34251 .910 -11.9389 10.7123

-6.90667 5.34251 .214 -18.2323 4.41894.49000 5.34251 .413 -6.8356 15.8156

-14.15333* 5.34251 .017 -25.4789 -2.82772.74333 5.34251 .615 -8.5823 14.0689

-3.15000 5.34251 .564 -14.4756 8.17561.64000 5.34251 .763 -9.6856 12.96561.02667 5.34251 .850 -10.2989 12.3523

-7.93333 5.34251 .157 -19.2589 3.39233.46333 5.34251 .526 -7.8623 14.7889

-15.18000* 5.34251 .012 -26.5056 -3.85441.71667 5.34251 .752 -9.6089 13.0423

-4.17667 5.34251 .446 -15.5023 7.1489.61333 5.34251 .910 -10.7123 11.9389

-1.02667 5.34251 .850 -12.3523 10.2989

(J) hari12345670234567013456701245670123567012346701234570123456

(I) hari0

1

2

3

4

5

6

7

MeanDifference

(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound95% Confidence Interval

The mean difference is significant at the .05 level.*.


96

Lampiran 14. Hasil pengukuran AUC parasetamol dalam racikan pulveres pada masing-masing peringkat suhu

Parasetamol hari ke-0

suhu 40

AUC kadar (mg/10ml) kadar rata2 berat pulv(g)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 5720621 168,46 210,72 79,94 2 5651320 166,30 178,42 302,11 54,68 67,42 3 6748807 200,49 296.43 67,64

suhu 50

1 5720621 168,46 210,72 79,94 2 5651320 166,30 178,42 302,11 54,68 67,42 3 6748807 200,49 296,43 67,64

suhu 60

1 5720621 168,46 210,72 79,94 2 5651320 166,30 178,42 302,11 54,68 67,42 3 6748807 20049 296,43 67,64


97

Parasetamol hari ke -1

suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

brat pulv(mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 4699317 136,64 263,58 51,84 2 5606914 164,92 148,24 266,36 61,92 56,02 3 4908411 143,16 263,61 54,31

suhu 50

1 5204709 152,39 278,77 54,66 2 5548703 163,11 157,60 277,75 58,72 57,31 3 5362079 157,29 268,72 58,53

suhu 60

1 5278819 154,70 162,26 270,52 57,19 2 5677197 167,11 287,42 58,14 57,82 3 5608723 164,98 283,81 58,13


98


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat pulv(mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 6538097 193,93 225,73 85,91 2 6867506 204,20 186,73 298,95 68,31 74,67 3 5515102 162,06 232,25 69,78

suhu 50

1 4931800 143,88 250,00 57,55 2 4977070 145,30 144,08 247,34 58,74 58,60 3 4905216 143,06 240,40 59,51

suhu 60

1 5197963 152,18 253,81 59,96 2 5295597 155,22 154,99 250,31 62,01 62,22 3 5371279 157,58 243,55 64,70


99


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat pulv(mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 5552665 163,23 282,81 57,72 2 6005362 177,34 162,09 300,41 59,03 57,77 3 4990177 145,70 257,62 56,56

suhu 50

1 5237074 153,40 283,93 54,03 2 5679196 167,17 160,09 281,83 59,32 58,08 3 5438925 159,69 262,22 60,90

suhu 60

1 5567335 163,69 284,59 57,52 2 5270246 154,43 160,31 273,94 56,37 56,73 3 5538817 162,80 289,14 56,30


100


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat pulv(mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 5696731 167,72 265,39 63,20 2 5803063 171,03 177,72 276,60 61,83 63,66 3 6552953 194,40 294,73 65,96

suhu 50

1 5988391 176,81 297,32 59,47 2 4799412 139,76 152,51 256,83 54,42 57,31 3 4838233 140,97 242,90 58,04

suhu 60

1 5153550 150,79 276,24 54,59 2 5404895 158,63 157,89 274,77 57,73 57,12 3 5585363 164,25 278,17 59,05


101


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat pulv(mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 4277180 123,49 222,19 55,58 2 4848168 141,28 133,34 220,26 64,14 58,87 3 4654749 135,25 237,70 56,90

suhu 50

1 5863191 172,91 288,19 60,00 2 6512734 193,14 180,21 293,43 65,82 62,80 3 5917068 174,58 278,92 62,59

suhu 60

1 4775695 139,02 259,80 53,51 2 5452307 160,10 152,30 288,87 55,42 54,50 3 5377784 157,78 289,23 54,55


102


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml) kadar rata2

berat pulv(mg) kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 5998216 177,11 292,02 60,65 2 5726435 168,64 172,09 302,66 55,35 60,51 3 5786699 170,52 260,19 65,54

suhu 50

1 5842197 172,25 275,38 62,55 2 5617255 165,24 163,51 278,74 59,28 59,71 3 5225267 153,03 267,02 57,31

suhu 60

1 5095342 148,98 274,34 54,31 2 6002469 177,25 158,41 299,21 59,24 57,40 3 5096076 149,00 254,06 58,65


103


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat pulv(mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 5935478 175,16 294,41 59,49 2 6109240 180,57 168,75 290,78 62,10 59,49 3 5144407 150,51 264,67 56,87

suhu 50

1 4718352 137,23 242,08 56,69 2 4407123 127,54 137,06 254,00 50,21 54,74 3 5012567 146,40 255,40 57,32

suhu 60

1 4864697 141,79 141,42 248,08 57,16 2 4782421 139,23 254,55 54,70 56,95 3 4910662 143,23

242,75 59,00


104

Lampiran 15. Hasil pengukuran AUC fenobarbital dalam racikan pulveres pada masing-masing peringkat suhu

Fenobarbital Hari ke-0

suhu 40


berat zat

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 4889027 17,74 210,72 8,42 2 5315784 19,21 19,54 302,11 6,32 7,35 3 6026641 21,66 296,43 7,31

suhu 50

1 4889027 17,74 210,72 8,42 2 5315784 19,21 19,54 302,11 6,32 7,35 3 6026641 21,66 296,43 7,31

suhu 60

1 4889027 17,74 210,72 8,42 2 5315784 19,21 19,54 302,11 6,32 7,35 3 6026641 21,66 296,43 7,31


105

Fenobarbital hari ke-1

suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat zat(mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 3268026 12,15 263,58 4,61 2 4448407 16,22 14,37 266,36 6,09 5,43 3 4019372 14,74 263,61 5,59

suhu 50

1 4509517 16.,43 278,77 5,89 2 5301656 19,16 17,15 277,75 6,90 6,23 3 4345870 15,87 268,72 5,90

suhu 60

1 4290733 15,68 270 52 5,79 2 5042707 18,27 18,00 287,42 6,36 6,41 3 5563323 20,07 283,81 7,07


106


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat zat (mg)

kadar %B/B

kadar rata2 %B/B

1 4372598 15,96 225,73 7,07 2 5382331 19,44 17,18 298,95 6,50 6,84 3 4428576 16,15 232,25 6,95

suhu 50

1 4124704 15,10 250,00 6,04 2 4694051 17,07 15,30 247,34 6,90 6,22 3 3731262 13,75 240,40 5,72

suhu 60

1 3406313 12,62 253,81 4,97 2 3532932 13,06 13,08 250,31 5,22 5,25 3 3672941 13,54 243,55 5,56


107


suhu 40


berat zat (mg) kadar %B/B

kadar rata-rata %B/B

1 4582774 16,68 282,81 5,90 2 5248583 19,05 17,49 300,41 6,34 6,24 3 4596766 16,73 257,62 6,49

suhu 50

1 4944412 17,93 283,93 6,32 2 4644017 16,89 17,00 281,83 5,99 6,16 3 4432004 16,16 262,22 6,16

suhu 60

1 5499421 19,84 284,59 6,97 2 4471389 16,30 18,66 273,94 5,95 6,59 3 5497069 19,84 289,14 6,86


108


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat zat (mg)

kadar %B/B


1 5232512 18,92 265,39 7,13 2 5119143 18,53 19,57 276,60 6,70 7,01 3 5909017 21,26 294,73 7,21

suhu 50

1 6262289 22,48 297,32 7,56 2 4918690 17,84 18,24 256,83 6,95 6,81 3 3922061 14,40 242,90 5,93

suhu 60

1 4968500 18,01 276,24 6,52 2 4305878 15,73 17,30 274,77 5,72 6,26 3 5012920 18,17 278,17 6,53


109


suhu 40


berat zat(mg) kadar %B/B


1 3754571 13,83 222,19 6,22 2 3673588 13,55 14,82 220,26 6,15 6,52 3 4703462 17,10 237,70 7,19

suhu 50

1 5087926 18,43 288,19 6,39 2 5766631 20,77 19,32 293,43 7,08 6,73 3 5185491 18,76 278,92 6,73

suhu 60

1 4494086 16,38 259,80 6,30 2 4884654 17,72 17,24 288,87 6,14 6,18 3 4857491 17,63 289,23 6,10


110


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat zat (mg)

kadar %B/B


1 5070178 18,30 292,02 6,27 2 5401195 19,51 17,98 302,66 6,40 6,29 3 4423536 16,13 260,19 6,20

suhu 50

1 4756431 17,28 275,38 6,28 2 4657409 16,94 17,09 278,74 6,08 6,24 3 4685777 17,04 267,02 6,38

suhu 60

1 4472854 16,30 274,34 5,94 2 5160146 18,67 16,96 299,21 6,24 6,15 3 4354665 15,90 254,06 6,26


111


suhu 40

AUC kadar (mg/10ml)

kadar rata2

berat zat(mg)

kadar %B/B


1 5410411 19,54 294,41 6,64 2 5296574 19,14 18,81 290,78 6,58 6,64 3 4890846 17,75 264,67 6,70

suhu 50

1 3990725 14,64 242,08 6,05 2 4025185 14,76 15,55 254,00 5,81 6,20 3 4744909 17,24 255,40 6,75

suhu 60

1 4205557 15,38 248,08 6,20 2 4264628 15,59 16,03 254,55 6,12 6,46 3 4710993 17,13 242,75 7,05


112

BIOGRAFI PENULIS

Penulis skripsi berjudul ”Evaluasi Cara Penentuan

Beyond Use Date (Masa Edar) Sediaan Racikan

Pulveres Campuran Parasetamol dan Fenobarbital

Dari Rumah Sakit X” memiliki nama lengkap Cin

Frengky Cuwondo. Penulis lahir di Singkawang pada

tanggal 2 Maret 1986 sebagai anak ke-5 dari

pasangan Fransiscus Cu dan Marini. Pendidikan formal yang pernah ditempuh

penulis adalah TK Betel Singkawang (1990-1992), SD Berdikari Singkawang (1992-

1998), SLTP Pengabdi Singkawang (1998-2001), SMA Santo Paulus Pontianak

(2001-2004), kemudian pada tahun 2004 penulis melanjutkan kuliah di Fakultas

Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta. Selama kuliah penulis aktif dalam

berbagai kegiatan dan organisasi antara lain panitia ”Maserasi”, panitia ”Reaksi”,

panitia Pharmacy Event Cup, panitia pelepasan wisudawan/wisudawati, dan panitia

seminar ”Patient Safety and Drug Information.” Selain itu penulis juga pernah

menjadi asisten dosen pada mata kuliah praktikum kromatografi (2007) dan

farmasetika dasar (2006 dan 2007).


Documents

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI - … · semua produk obat yang diracik ulang harus mencantumkanbeyond use date (masa edar). Selama ini pencantuman beyond use date (masa