Ponavljani implantacijski neuspjeh poslije IVF-ET: klinički pristup

prof. dr. sc. Branko Radaković

Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a Zagreb i Medicinskog fakulteta u

ZagrebuHumana reprodukcija,Beograd 2013

Humana reprodukcija je relativno neučinkovita: 25-30% - vjerojatnost koncepcije po ciklusu 50% trudnoća - više od 20 tj. gestacije 75% neuspjelih trudnoća - neuspjela implantacija

Nizak stupanj implantacija (IR) - i ponavljani implantacijski neuspjeh (RIF) - glavni razlog neuspjelih pokušaja IVF/ICSI Laufer FS, 2012.

25% je IR poslije IVF De los Santos, Placenta, 2003.

Uzroci implantacijskog neuspjeha poslije IVF/ICSI

2/3 suboptimalna receptivnost endometrija 1/3 “odgovornost” embrija

Edwards, Hum Reprod, 1994. Ako je – dobar hormonski odgovor, kvalitetni

embriji, kvalitetan endometrij, bez patologije-suboptimalna receptivnost endometrija je glavni uzrok implantacijskog neuspjeha (IF) Fatemi, RBMO, 2013.

Definicija RIF

IF u tri uzastopna ciklusa IVF, u kojima su transferirana 1-2 kvalitetna embrija Simon, FS, 2012.

IF u 2-6 ciklusa IVF, u kojima je više od 10 kvalitetnih embrija transferirano u maternicu (prihvaća većina kliničara!?) Tan, BJOG, 2005.

RIF je stres za par u IVF postupku i povisuje fizičko, psihološko, emocionalno i financijsko opterećenje pacijenata i osiguranja Urman, RBMO, 2005., Margalioth, HR, 2006.

RIF je uzrok dubokih frustracija za pacijente, posebno za kliničare, ali i IVF tim Shohayeb, JGOGRB, 2012.

RIF – u većini slučajeva nejasan uzrok, zato i raznolik empirijski terapijski pristup

Pacijenti s RIF su poseban dijagnostički i terapijski izazov za kliničara, ali i za cjeli IVF tim Weissman, IGOG,

2013.

Uzroci RIF

Majčinski

Embrijski

Očinski

Majčinski uzroci RIF Indeks tjelesne mase (ITM) i pušenje Psihološki stres Funkcija štitne žlijezde Trombofilije i imunološki faktori Anatomski uzroci (septumi, polipi,

priraslice u kavumu…miomi, saktosalpinksi..)

Endometrioza i adenomioza Endokrinologija ciklusa za IVF (učinak OS)

Debljina i RIF Niži IR i manje trudnoća (PR) u žena s BMI 35

i više, ali i manje kliničkih trudnoća (CPR) i živorođene djece (LBR), u žena mlađih od 35 god. Ryley, FS, 2004.,Bellver, FS, 2010., Luke, HR, 2012.

Debljina ima negativan učinak na uspješnost IVF/ICSI: niži PR, niži LBR, može biti uzrok i RIF Penzias, FS, 2012.

Pušenje i RIF Debljina i pušenje imaju negativan učinak

na LBR – odgovara učinku 10 g u žena od 20-30 g. Lintsen, HR, 2005.

Značajno niži LBR i više spontanih pobačaja u pušačica, ali i pasivno pušenje povisuje rizik IF (52%) i smanjuje rizik LBR (25%) Waylen, HR, 2009., Benedict, HR, 2011.

Prestati pušiti prije IVF (aktivno i pasivno)!!! Penzias, FS, 2012.

Psihološki stres i RIF “Systematic Review” literatura 25 g. –

negativne emocije, slabiji uspjeh IVF, razina negativnih emocija raste s brojem neuspjelih pokušaja Verhaak, HRU, 2007.

Kroz različite psihobiološke mehanizme stres smanjuje uspješnost IVF Ebbesen, HR, 2009.

Značajno visoka negativna veza stresa i uspješnosti IVF (meta-analiza) Matthiesen, HR, 2011.

Disfunkcija štitne žlijezde i RIF

Koncentracija TSH u serumu može porasti tokom ili u mjesec dana poslije OS/IVF i prijeći 2.5 mU/L, posebno u žena sa subkliničkim hipotireoidizmom - razina preporučena za 1. trimestar trudnoće Minztiori, FS, 2011., Gracia, FS, 2012.

Autoimune bolesti štitne žlijezde – veći rizik za spontani pobačaj poslije IVF

Suplementacija levotiroksina – više CPR/IVF (“Systematic Review “, meta-analiza RTC) Toulis, EJE, 2010., Velkeniers, HRU, 2013.

Trombofilije (TRF) i RIF TRF nasljedne i stečene – negativna veza s brojem

pobačaja, ali i RIF (poremećen protok krvi u endometriju i posteljici oštećuje receptivnost endometrija i dovodi do pobačaja) Grandone, FS, 2001.

TRF nasljedne i stečene - češće u žena s RIF/IVF

TRF nasljedne (mutacije gena za-FVL, protrombin G20210A i MTHFR C677T, deficit proteina C, S i ant-T III) i stečene (AFS) - veza s ponavljanim spontanim pobačajima - češće i u žena s RIF Qublan, HR, 2006., Toth, JRI, 2010. i 2011.

TRF i RIF-terapijski pristup

Klinička heterogenost i metodološka raznolikost u studijama - konfliktni rezultati

Fatemi, RBMO, 2013. Heparin mijenja hemostatski odgovor na OS, modulira

rizik tromboze i temeljne fiziološke reprodukcijske procese (apozicija,adherencija i implantacija) - viši PR, bolji ishodi trudnoća

Nelson, HRU,2008. RIF+TRF+LMWH - viši IR,PR i CPR Quablan, HF(Camb.), 2008.

TRF/IVF i RIF, 33 studije - neuvjerljivi dokazi o vezi(!!?) Di Nisio, B, 2011.

U pacijentica s prethodnim RIF/IVF + LMWH – značajno viši PR

Lodigiani, Womens Health (Lond.), 2011.

Učinak heparina (adjuvantna th.) na ishode IVF (10 studija): ”Systematic Review and meta-analysis”

RCT (5) - nema razlike u IR, CPR iLBR Opservacijske studije (5) - značajno više CPR i LBR Seshadri, RBMO, 2012.

Današnji stav (?!): RIF+TRF - LMWH da, empirijski ne Urman, RBMO, 2005.

U žena s tri ili više RIF primjena LMWH povisuje LBR za 79% !!!, u odnosu na kontrolnu grupu

Prigovor: mali broj pacijentica ! Potrebna: multicentrična RCT…

(a systematic review + meta-analysis)

Podtar,Hum Reprod

Update,2013

Anatomski faktori i RIF Septate, subseptate and arcuate

uterus – manji PR i LBR poslije IVF/ICSI

Tomaževič, RBMO, 2010.

HSC metroplastika septuma – veća uspješnost IVF/ET - (“Review and meta-analysis”) Valle, JMIG, 2013.

Imunološki faktori i RIF Imunološki sistem ima važnu ulogu u

procesu implantacije i održanju trudnoće Singh, JE, 2011.

Parovi koji imaju povišen HLA - više RIF poslije IVF (uloga citokina, disbalans TH-1 i TH-2 odgovora…)

Preporučena terapija: modulacija majčinskog T-staničnog odgovora - i.v. Ig, 30 g. prije ET+30 g. kada su KČS poz.- bolji rezultati IVF Elram, RBO, 2005.

Abnormalna razina ili funkcija NK-stanica – infuzija 20% intralipidne otopine i.v. – može povisiti IR i PR

U žena s RIF i povišenim TH-1 odgovorom, nakon terapije s intralipidnom infuzijom (4. i 9. dan OS, i hCG+,+ 7.dan 5O% PR i 46% CPR (smanjena aktivnost odgovora TH-1?!) Ndukwe, Hum Fertil (Camb.),

2011.

Intramuralni i submukozni miomi značajno smanjuju IR i PR poslije IVF/ICSI Eldar-Geva, FS, 1998., Stovall, HR, 1998.

Intramuralni miomi (i mali) imaju negativan učinak na ishode IVF (50% manje PR) Hart, HR, 2001., Check, HR, 2002.

Intramuralni miomi (ne “remete” kavum) -negativan učinak na ishode IVF (“Systematic review and meta-analysis”) Sunkara, HR, 2010.

Hidrosalpinks - značajno niži IR, PR, LBR, a više ranih ranih spontanih pobačaja poslije IVF/ICSI Camus, HR, 1999., Zeyneloglu, COOG,

2001. LPSC. salpingektomija – viši PR, LBR u

prvom IVF/ICSI za 50%,(bolja ekspresija HOXA 10!!), preporuka za sve žene s hidrosalpinksom prije IVF Strandell, HR, 1999. i 2001., Daftary, FS,

2007. Johnson, Cohrane Database Syst. 2004.

U uterusu s endometrijskim polipom značajno snižena razina HOXA 10 i 11 m-RNA – oštećena implantacija

Molekularni mehanizam koji podržava kliničke nalaze: snižen PR/poslije IVF/ICSI u žena s endometrijskim polipima Rackow, FS,

2011.

Endometrioza i RIF Statistički značajno manji IR, PR u žena s

endometriozom poslije IVF (I-IV st., ASRM) Simon, HR, 1994., Azem, FS, 1999.

Značajno smanjena vjerojatnost PR u žena s endometriozom, poslije IVF (“meta-analysis” 22 studije) Bernhart, FS, 2002.

Endometrioza u (žene u menopauzi), donirane

oocite/IVF - negativan učinak na IR, PR, LBR Prapas, RBO, 2012.

Eutopični endometrij žena s endometriozom je promijenjen: smanjena je receptivnost endometrija!!! De Ziegler, COG, 2006., Bulun, MCE, 2009.

OC i GnRH-a: korigiraju promjene endometrija, bolja receptivnost! Tokushige, FS, 2009., Kim, GOI, 2009.

GnRH-a prije IVF: LBR značajno viši!! Preporuka: GnRH-a 3-6 mj.prije OS/IVF

Sallem, Cochrane Database, Syst. Rev., 2006., 2010. Guideline on the ART, ESHRE, 2013.

Adenomioza i RIF JZ - tanja od 10 mm (MRI): PR 45%/ET JZ – 10 do 12 mm (MRI): PR 5-16%/ET

Piver, JGOBR (Paris), 2005.

JZ – tanja od 7 mm(MRI): IF 37.5% JZ – 7-10 mm (MRI): IR 95.8%

Maubon, JOGR, 2010.

A/bez A (3DTVUZV): CPR, 23.5%: 44.6% Thalluri, HR, 2012.

A/bez A,IVF/ICSI: CPR – 22.2%: 47.2% OPR – 11.1%: 45.9% Ab. spont. - 50%: 2.8% Dokazana adenomioza (3D TV UZV)

imanegativan učinak na ishode IVF/ICSI Salim, RBO,

2012.

Endokrinologija ciklusa za IVF(OS)

OS/IVF – visoke koncentracije E2 i P mijenjaju morfologiju i receptivnost endometrija Thomas, HR, 2002.

Visoki IR i PR u ciklusim s doniranim oocitama, bez obzira na dob žene – dokaz da OS oštećuje receptivnost endometrija Soares, JCEM, 2005.

“Uznapredovali endometrij” u peri-post ovulacijskom periodu, sredinom LF – glandularno stromalna disfunkcija Bourgain, Devroy, HRU, 2003.

Razina P u FF iznad normale, prije primjene hCG, unatoč supresiji s GnRH-analozima Schoolcraft, FS, 1991.

Viša razina P/dan hCG (više od 1.5 ng/ml) – značajno manje CPR (GnRH ag. i antag.) Bosch, HR, 2010., Kolibianakis, CPB, 2012.

Visoka razina E2/serumu – značajno viša razina P, visoka razina P- kraj M/dan hCG, značajno manja šansa za trudnoću (IVF/ICSI) Kyrou, HR, 2009., 2011.

Visoka razina P u ciklusima donatorica oocita čini se nema učinak na broj OPR doniranih žena u IVF – negativan utjecaj P na endometrij, a ne na kvalitetu oocite ili embrija Melo, HR, 2006.

Kada imamo P/dan hCG iznad 1.5 ng/ml – vitrifikacija svih E i ET u prirodnom ciklusu Fatemi, FS, 2010.

Klinički postupak prije i za vrijeme OS za IVF/ICSI

Regulacija TT (ITM) i prestanak pušenja Psihološka podrška Laboratorijska obrada (rezerve ovarija,

funkcija štitne žlijezde, pretrage za otkrivanje trombofilije, imunološke pretrage)

Kliničke pretrage (3D-TV UZV,HSC - lezija endometrija, TVH, LPSC, MRI)

Endokrinologija ciklusa (E2, P4, LH)

Uloga kliničara u IVF/ICSI Smanjiti ili onemogućiti negativan

učinak svih do danas prepoznatih faktora na IR poslije IVF/ICSI (dijagnoza i terapija prije PRVOG pokušaja IVF/ET!!!)

Intenzivirati kliničke studije da bi se identificirali još nepoznati faktori koji utječu na IR ,odnosno uspješnost IVF/ICSI (znanstveni dokazi)

Potpuna individualizacija postupka ili postupnik “za sve”?!!