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AGENTES ANTIBACTERIANOS, REQUERIMIENTO DE UN ANTIBACTERIANO,
SULFONAMIDAS, PENICILINA Y CEFALOSPORINA
UNIVERSIDAD NACIONAL DEL UNIVERSIDAD NACIONAL DEL
CENTRO DELCENTRO DEL PERÚPERÚFACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICAFACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICA
073B INDUSTRIAS QUÍMICAS
SEMESTRE: V II
HUANCAYO - 2012
AGENTES ANTIBACTERIANOS
• Los agentes antimicrobianos se desarrollaron para combatir la propagación y la gravedad de numerosas infecciones.
• El uso generalizado de antimicrobianos para el control de enfermedades se ha visto acompañado de un aumento de la resistencia en esas mismas bacterias. La resistencia a los agentes antimicrobianos ocurre cuando las bacterias que causan infecciones no son eliminadas por los antimicrobianos que se administran para detener la infección. Las bacterias sobreviven y se siguen multiplicando, causando más daños.
• Debe tener actividad microbiana selectiva.
• De preferencia el agente antibacteriano debe matar las bacterias mas que evitar su multiplicación.
• Las bacterias no deben desarrollar resistencia a los antibióticos.
• La absorcion del antibiotico y su distribucion, su destino y excresion deben ser tales que los niveles bactericidas en sangre, tejidos y fluidos corporales se alcancen rapidamente y se mantengan durante periodos prolongados.
DESCRIPCIÓN DEL USO DE ANTIMICROBIANOS
ANTIBIOTICOS UTILES PARA CIERTAS VARIEDADES DE MICROORGANISMOS
En el año de 1932 el científico alemán Gerhard Domagk se encontraba trabajando con colorantes para teñir al Estafilococo Aureus.Durante este trabajo se dio cuenta que un colorante rojo (llamado posteriormente Prontosil Rubrum) protegía a los ratones y conejos contra dosis letales de estafilococos y estreptococos hemolíticos.Este Prontosil era un derivado de la sulfanilamida (p-aminobenzeno sulfonamida) que había sido sintetizada por el químico de Viena, Gelmo en 1908.
SULFONAMIDAS
ESTRUCTURA QUIMICA
Las sulfonamidas representan el genérico de la sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula la actividad antibacteriana.
La estructura química de las principales sulfonamidas se encuentran resumidas en el esquema que encontrará a continuación:
Las sulfonamidas tienen un efecto bacteriostático. Estos fármacos son análogos del ácido paraaminobenzóico (PABA) y por lo tanto actúan como antagonistas competivivos de éste, que es necesario para la síntesis del ácido fólico bacteriano.
Las sulfonamidas también inhiben la dihidroteroato sintetasa que es necesaria para la incorporación del PABA al ácido dihidroteróico que es el precursor del ácido fólico.
MECANISMO DE ACCION
FARMACOCINETICA
•Presentan buena absorción por vía oral (entre 70 a 100%).•Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 y 6 horas.•Se unen en diferente grado a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina.•Se distribuyen por el agua corporal total y todos los tejidos del cuerpo.•Penetran los espacios pleural, peritoneal, sinovial y ocular presentando concentraciones de la droga cercanas a las séricas.•La sulfadiazina y el sulfisoxazol penetran el líquido cefalorraquídeo.•Las sulfonamidas atraviesan la placenta y pasan a la circulación fetal.•Sufren metabolismo principalmente hepático, produciendo metabolitos no activos pero que sí poseen toxicidad.•Son eliminadas principalmente por el riñón ya sea sin ser metabolizadas o como metabolitos inactivos.•Pequeñas cantidades son eliminadas por las heces y bilis.
RESISTENCIA BACTERIANA
La resistencia bacteriana se presenta por mutación espontánea o transferencia de la misma a través de plásmidos. Se plantean 4 mecanismos para ella:
•Mutación de la dihidroteroato sintetasa.•La creación de una vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico.•Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga.•Producción de un antagonista de la droga
ESPECTRO ANTIBACTERIANO Las Sulfonamidas son activas contra: el Estreptococo Piógenes, Neumococo, Hemophilus Influenzae, Hemophilus Ducrei, Clamidia Trachomatis, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium Granulomatis, Toxoplasma y Plasmodium. Muchas cepas de E.Coli son resistentes a las sulfonamidas. Los enterococos, la P.Aeruginosa y los anaerobios son resitentes
CLASIFICACIONCategoría Fármacos Farmacocinética Usos
Agentes que se absorben y se eliminan rápidamente
1. Sulfisoxazol (t1/2: 5 a 6 horas)
2. Sulfametoxazol (t1/2: 11 horas)
3. Sulfadiazina (t1/2: 10 horas)
Se absorben bien por vía oral y tienen buena actividad antibacteriana
Se elimina principalmente por vía renal (el sulfametoxazol mas lento y se puede dar cada 12 horas)
Se unen ampliamente a proteínas plasmáticas.
El Sulfisoxazol y el Sulfametoxazol para infecciones urinarias por cepas no resistentes de patógenos urinarios (no es de primera elección).
Los dos se pueden usar en uretritis por Clamidia Trachomatis
La terapia combinada depirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento de elección para la toxoplasmosis
Sulfonamidas activas en el TGI (pobremente absorbidas)
1. Sulfazalacina
Prácticamente no se absorbe por vía oral. Es desdoblada por las bacterias intestinales a sulfapiridina que se absorbe y es eliminada por vía renalEse compuesto produce los efectos tóxicos de la droga Tiene otro metabolito (aminosalicilato) que alcanza altas concentraciones en las heces
El aminosalicilato posee la actividad farmacológica en el tratamiento de los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
Es una de las drogas de primera elección en los pacientes con Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerativa.
Agentes que se absorben y se eliminan lentamente
1. SulfadoxinaVida media larga de aproximadamente 7 a 9 días
En combinación con pirimetamina se usa para profilaxis y tratamiento de infección por Plasmodium Falciparum (malaria) resistente a cloroquina.
Sulfonamidas de Uso Tópico
1. Sulfacetamida
2. Sulfadiazina-Plata
La Sulfacetamida penetra bien los líquidos oculares, logrando altas concentraciones en humor acuoso
La Sulfadiazina-Plata es para uso tópico y presenta un gran espectro de actividad contra bacterias y hongos
La Sulfacetamida se utiliza en el manejo de infecciones oculares
La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de elección en quemaduras para evitar las infecciones.
Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma sistémica. Su estructura química es un núcleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hígado inactivándolo. Según el sustituyente en dicho sector el fármaco es más activo.
SINTESIS DE LA SULFONAMIDAS
a) Sulfamidas de acción corta o intermedia. Sulfamidas de uso general
i. Sulfatiazol ii. Sulfadiazina iii. Sulfadimidina iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a
trimetoprima: cotrimoxazol) Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias.
i. Sulfisoxazol ii. Sulfametizol iii. Sulfasomidina
b) Sulfamidas de acción prolongada.
iv. Sulfametoxipiridazina v. Sulfadimetoxina vi. Sulfadoxina
Las sulfamidas, generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:
c) Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal vii. Sulfaguanidina viii. Sulfatalidina ix. Sulfasuxidina x. Sulfazolazina
d) Sulfamidas tópicas
xi. Acetato de mafenida xii. Sulfadiazina argéntica xiii. Sulfacetamida de sodio
PRICIPALES SULFAS
Las estructuras que presentan las sulfas, en general exhiben dos partes, una de ellas es la correspondiente a 4-aminobencensulfamida o el cloruro de 4-aminobencensulfónico, dependiendo de la reacción utilizada para formar la sulfa y la otra parte generalmente es un heterociclo, que desde luego es variable según la sulfa particular del que se trate.
4-aminobencensulfamida Cloruro de 4-aminobencensulfónico
LA PENICILINA
La penicilina fue descubierta por Fleming en 1928 cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus. Observó que cuando se contaminaban las placas de cultivo con un hongo microscópico del género Penicillium (Penicillium notatum) éste inhibía el crecimiento de las bacterias debido a la producción de una toxina por parte del Penicillium, a la cual llamó penicilina.De las varias penicilinas producidas de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G procaína y penicilina G benzatina, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular.
ESTRUCTURA QUIMICA
La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico) consiste en un anillo tiazolidínico, un anillo betalactámico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana. Es muy lábil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas.
MECANISMO DE ACCION Las penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopéptidos telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente diferentes pasos de la síntesis del péptido glicán (mureína), sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias de importancia médica, excepto los Mycoplasmas.
FARMACOCINETICA
La farmacocinética de las penicilinas es variable, ya que algunas tienen una buena absorción oral (amoxicilina), todas se distribuyen ampliamente y alcanzan buenos niveles tisulares y tienen penetración al sistema nervioso central cuando éste está inflamado, con una eliminación renal para la mayoría de las penicilinas. Las penicilinas naturales sólo pueden ser administradas por vía parenteral. La vía intravenosa es la que necesita la penicilina G, por alcanzar mejores niveles que con la vía muscular.
CLASIFIVACION POR GRUPOS
1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de acción prolongadaBencilpenicilina•Penicilina benetamina•Penicilina benzatínica•Penicilina clemizol•Penicilina procaínica 2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la bencilpenicilina•Azidocillín•Fenetecillín•Fenoximetilpenicilina 3. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas staphylocócicas: 3.1 Isoxazolil-penicilinas•Cloxacillín•Dicloxacillín•Oxacillín•Fluoroxacillín
3.2 Meticillín 3.3 Nafcillín
4. Penicilinas de amplio espectro 4.1 Ampicillín 4.2 Ésteres del ampicillín
BacampicillínLenampicillín
4.3 Compuestos similares al ampicillínAmoxicillínMecillinam (amdinocilina)Ciclacillín
5. Penicilinas antipseudomónicas 5.1 Acilureidopenicilinas
AzlocillínMezlocillínPiperacillín
5.2 CarboxipenicilinasCarbenicillínTicarcillín
6. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas (de enterobacterias)•Foramidocillín•Temocillín
PENICILINAS NATURALES Y BIOSINTÉTICAS
Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).
BENCILPENICILINA O PENICILINA G
La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.
Bencilpenicilina
Nombre (IUPAC) sistemático (2S,5R,6R)- 3,3- dimethyl- 7- oxo- 6- [(2- phenylacetyl)amino] - 4- thia- 1- azabicyclo[3.2.0]heptane- 2- carboxylic acid
BENCILPENICILINA PROCAÍNA
La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de penicilina. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy utilizado en veterinaria
BENCILPENICILINA BENZATÍNICA
La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con benzatina que se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2-4 semanas por cada inyección. La administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes hipersensibles.
FENOXIMETILPENICILINA O PENICILINA V
La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos.Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguíneo.
Fenoximetilpenicilina Nombre (IUPAC) sistemático (2S,5R,6R)- 3,3- dimethyl- 7- oxo- 6- [[2- (phenoxy)acetyl]amino] - 4- thia- 1- azabicyclo[3.2.0]heptane- 2- carboxylic acid
BIOSINTESIS Y SINTESIS DE LA PENICILINA
CEFALOSPORINAS RESEÑA HISTORICA
En el año 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacionó la buena salud de los bañistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña con la acción de ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el hongo Cephalosporium acremonium, el cual constituyó la fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N respectivamente.Desde la comercialización de la cefalotina en el año 1962 las cefalosporinas han ascendido a una posición de distinción en el mundo de los antibióticos. La modificación de las cadenas laterales fijas al núcleo de la cefalosporina ha producido una extraordinaria proliferación de nuevos compuestos para uso clínico, y ha llegado a adquirir gran importancia en el tratamiento de las infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad, amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a betalactamasas.
ESTRUCTURA QUIMICA
La estructura química básica de las cefalosporinas consiste en un sistema -βlactámico acoplado a un anillo de dihidrotiazina que en su conjunto se denomina núcleo cefem (Fig. 1). La introducción de diferentes sustituyentes, fundamentalmente en las posiciones 3 (R3) y 7 (R7) de dicho núcleo, posibilita obtener una amplia variedad de cefalosporinas con diferente espectro antimicrobiano, propiedades farmacocinéticas y grado de estabilidad química.
MECANISMO DE ACCION
Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de acción aún no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten conocer el fenómeno básico.Las paredes celulares de las bacterias son esenciales para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicáno es un componente heteropolimérico de dicha pared que asegura estabilidad mecánica rígida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas, las cuales tienen características individuales para cada microorganismo; la biosíntesis del peptidoglicán involucra unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la tercera etapa o etapa de transpeptidación es la que ocurre por fuera de la membrana celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas donde actúan los betalactámicos, e inhiben la enzimatranspeptidasa encargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana.
RESISTENCIA ANTIBACTERIANA El microorganismo puede ser intrínsecamente resistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sensible puede adquirir este tipo de resistencia por mutación, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibióticos betalactámicos.Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de acción. En el caso de las bacterias gramnegativas su estructura superficial es compleja y la membrana interna está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula; la membrana externa funciona como una barrera impenetrable para ciertos antimicrobianos hidrófilos. Las betalactamasas son incapaces de inactivar algunos de estos antimicrobianos y pueden estar en grandes cantidades como ocurrre con los gérmenes grampositivos. En las bacterias gramnegativas las betalactamasas están en cantidades más reducidas, pero situadas entre la membrana celular interna y externa y el lugar de síntesis está en la parte externa de la membrana celular interna y su situación resulta estratégica pues protege de forma máxima dicho microorganismo.
