PRACTICAL PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT 2 ä ¿ Ñ èsigmapress.co.kr/shop/shop_image/g18376_1405575349.pdf · PRACTICAL PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT ä ¿ Ñ è ¶ 2 b b ä ¿

1.|서론

의약품및정 화합물합성방법은크게편의의방법과최적의방법으로나눌

수있다.편의의방법은신약후보물질개발초기에약효시험을위해필요한

물질을 신속하게 만들기 위해 사용되는 방법이다.신규 물질의 신약개발 가

능성에대한조사를신속하게수행하기위해서는적시에테스트물질을확보

할수있어야만한다.따라서필요한경우에는그램스케일로개발된초기방

법을이용하여스케일을키우기도한다.크로마토그래피를이용한정제방법

및그외노동력이많이필요한스텝을그대로사용하여목표기한내에필요

한신약후보물질을확보하기도한다.편의의방법으로많은양의물질을합

성하는 것은 매우 힘든 작업이다.따라서 최종적인 제조공정에서 그러한 방

법은거의사용하지않게된다.

최적의 방법은 약물 중간체 혹은 최종제품을 대량으로 저렴하게 제조하

기위해특허기간혹은그이후에장기간에걸쳐개발된다.이러한비용대비

효율이 높은 방법은 수년간의 노력과 비용을 들여서 개발된다.초기의 실험

실 공정은 스케일을 크게 하면서 여러 가지 요소들을 고려하여 비용효율이

높은최적의방법으로개선된다.이렇게개발된최적의방법은 FDA에제출

되지만어느곳에도발표되지않는다.

31

P R A C T I C A L P R O C E S S R E S E A R C H & D E V E L O P M E N T

합성방법선택제2장

제２장 합성방법선택

어떤 화합물이 신약 후보물질로 확정이 되면 공정연구가 시작되면서 실

험실에서쉽게만들수없는많은양의물질을합성할수있는방법을개발하

게된다.이러한연구에는정해진스케줄에늦지않게필요한물질이공급될

수있도록다각적으로공정을최적화시키는많은노력이기울여진다.

이장뿐만아니라이책전체는최적의생산방법을개발하는것을다루고

있다.쉽게 대규모 스케일에서도 사용될 수있는 방법들을 포함한 초기공정

을개발함으로써최적공정의상업적개발이단축될수있다.표 2.1에편의의

방법과최적의방법들의특징을요약하 다.

2.|편의의방법의특징

11) 친숙함

합성방법과시약들은기존의방법을응용하거나,화학자들이이미익숙한특

정한시약혹은반응제를시약저장창고에서구할수있는편의성에의거해

서선정된다.값비싼시약을사용할수도있는데그것은얼마나빨리필요한

양을얻을수있는가하는것이시약선택의주요소가될수있기때문이다.

시간이가격혹은품질보다더중요할경우중간체를주문생산업체에하청

할수도있다.

12) 기술적 타당성

값비싼시약들과연구에사용된시간등이허비될수도있는위험을무릅쓰

고일을하기위해서는확신이필요하다.연구자들은작은스케일에서잘알

려진 한정된 반응 조건에 국한하여 긴 시간 연구에 매달려 있을 수도 있다.

필요로하는중요물질을시급하게얻기위해서라면, 반응조건이조금만바

뀌어도 수율 혹은 품질이 급격하게 떨어지는 뽀족한(point-type) 반응조건

[1]도몇번사용할수있다.

32

2. 편의의방법의특징

33

표 2.1 합성법들의 특성 요약

시간 절약형 비용 절감형기준

방법 방법해설

편의성 3 의약품개발초기에적합

친숙성 3 3 스케일을키우면서친숙성이향상됨

장비의적합성 3 3 실용성이중요

비싼시약 3 3 구입가능성

장비에장기공급가능성 3 시약이천연물/생명공학적제품일

수있음

분리정제의최적화 3 생산성의최적화

크로마토그래피를이용한분리 3 스케일이커지면지루해짐

수렴성 3 필요한중간체의양이줄어듦, 적은반

응스케일이가능, 초기중간체가저렴

연속반응을이용한분리정제 3 분리에시간이많이소모됨, 분리정제

가중요하지않으면피하는것이좋음

보호작용기의사용 3 횟수와크기를최소화함(비용과

생산성을고려)

반응단계최소화 3 생산성의최적화

산화상태변화억제 3 산화-환원반응은공장에부담이됨

전위반응및이성질체화/ 3 3 생산성최적화

반응의이용

입체선택성 3 제16장

거울상입체이성질체선택성 3 제16장

높은전체수율 3 통계적인방법을이용한최적화를포함

기술적타당성 3 3 대용량반응의가능성

최적조건의특성 점(point)조건 고원(plateau) 점조건은대량조업시쉽게조절가능

도가능 조건을선호함

과량의시약사용최소화 3 제5장

중간체위탁생산 3 3 한곳이상의공급자가이상적

중요중간체에대한공정연구 3 마지막단계를정함

최종생산물과주요중간체 3 크로마토그래피의비용이비싸기

재작업의수월성 때문에중요함

배타적특허성 3 3 최적의공정은특허출원가능

낮은환경 향 3 향이점점커짐


13) 적당한 기기의 활용가능성

사용할수있는장치에따라반응방법의선택이달라질수있다.예를들어대

용량수소화반응장치가없다면수소화반응을통하여제거하는보호작용기

(protecting group)를사용하지않는반응방법을선택해야한다.

3.|비용효율적인반응방법의특징

최적의방법은개발하는데많은시간이소요된다.이때다음에서언급할모

든것들이고려되어야한다.

11) 기술적 가능성

대용량생산방법은일반적으로파일럿플랜트를이용한연구를통하여개발된

다.스케일을키워나가는연구의목적중하나는단단하고(rugged) 관대한공

정을개발하고입증하는것이다.단단한공정은예기치않게문제를해결하지

않고도재현성있게품질과수율을얻을만큼잘이해된공정이다. 이러한공

정들의경우주요한공정변수들이파악되었고허용되는범위가비교적좁다.

평평한(plateau-type) 조건은 최적의 조건으로부터 조금 벗어나도 수율과 품

질이 향을받지않기때문에선호되는조건이다[1].고려해야할변수들은

원료물질의품질,반응물질의첨가시간,반응시간,온도,투입량의과다,반응

중혹은반응종료후의 pH 및공정시간이다.관대하고견고한공정은운전조

건이어느정도달라지더라도생성물의품질과수율에는 향이없는공정이

다.공정에대하여잘알면알수록기술적가능성(technical feasibility)이더욱

커지게된다.

34

수소를 사용해야 하지만 고압반응기가 없는 경우 전이수소화반응(transfer hydro-

genation)을 이용하면 기존의 일반적인 장치를 사용할 수 있다[2]. 이 경우에도 수소와 산

소의양을관찰할수있는적당한기기가설치되어있어야한다.

조언

3. 비용효율적인반응방법의특징

파일럿 플랜트 혹은 제조설비에는 반응조건을 세세하게 제어할 수 있는

제어기를 설치한다.이것을 통하여 까다로운 반응조건도 제어하게 되는데,

예를들어 3-하이드록시-4-메톡시피리미딘(1,그림 2.1)의수율은, pH 5.3을

기준으로하여산성혹은알칼리성쪽으로조건이변하면결정화가일어나면

서급격하게감소된다.아마도그이유는이화합물이양쪽성성질을가지고

있기 때문인 것으로 생각되고 있다[3].분리조건이 정확하게 지켜지면 스케

일이커지더라도수율이재현성있게나온다.

12) 적절한 장비의 이용 가능성

새로운장치혹은플랜트를짓기위해서는많은비용이들기때문에, 많은경

우합성방법은 기존의 장치를 이용하는 방법을 선택하게 된다.특별한 장치

의구입은비용에대한철저한분석이이루어진후보통구입하게된다.광반

응,초음파 반응,전기화학 반응,특별한 재결정,불균일 반응에서 반응물의

혼합,매우심한발열반응에서의온도조절및반응의매우빠른종결등과

같이특별한반응의경우에는스케일을크게해나갈때특별한장치가필요

하게된다.제13장에서그러한특별한조건에대한대응방안에대해논할것

이다.

35

N N

HOOCH3

N N

-OOCH3

H+ N N

-OOCH3

N N

HOOCH3

H+

-OH

at 등전위 pH

=H+

1

O O- Na+

H3COOCH3

O

H3COOCH3HCO2Et

NaOCH3CH3OH

1. HNCHNH2 · AcOH2. HCl(59%)

그림 2.1 pH로 인한 3-하이드록시-4-메톡시피리미딘의 이온화


13) 저렴한 시약 및 출발물질의 장기간 입수 가능성

하나의공급자에게의존되는것을피하기위해회사들은주요시약,출발물질

그리고중간체에대한공급자들을다변화시키기위해노력하고있다.가격,품

질,믿을수있는배달등이공급자를선택하는중요한인자들이다.

물질의가격은부분적으로시장의수요에의해정해진다.예를들어트라

이페닐포스핀은 매우 널리 사용되는 시약이고,부생성물인 트라이페닐포스

핀옥사이드보다훨씬가격이저렴하므로,트라이페닐포스핀옥사이드는합

성반응에서그응용성이크지않다.캡토프릴(Captopril,그림 2.2) 합성에필

요한출발물질의가격은캡토프릴의 업실적이일년에 15억달러를넘으면

서 떨어지게 되었다.의약품의 개발비용은 만약 출발물질이 매우 적절하고

또한가격이저렴한물질로부터개발될수있다면상당히줄일수있다.

생산스케줄에 맞추기 위해서 중요 중간체는 외부업체로부터 구할 수도

있는데,이경우외부업체에의뢰한물질을공급받을수있느냐하는것이중

요결정 요건이다.시약을 필요한 시기보다 미리 공급하도록 주문하여 시약

공급이의약품개발스케줄에걸림돌이되지않도록할수있다.생산품이성

공하고그에따라주문이늘어나면, 회사는중간체공급가능회사를늘려서

주요중간체의공급이확실하게되도록한다.

14) 수렴적 합성방법

만약합성방법이수렴적합성방법을사용하게되면생산물합성에필요한중

간체의양은급격하게감소될수있다.그것은그림 2.3에나타낸바와같이

옥타펩타이드 3의네가지이론적방법으로설명할수있다.이화합물은 R.

W. Johnson사에서 개발된 것이다[4](화합물 3은 보통의 방법과는 다르게

36

H3C SCO2H

O

CH3

H2N

CO2-

+N

CO2H

HSCH3

O

+

2

1. SOCl2

2. NaOH

그림 2.2 캡토프릴의 합성


아미노산의카르보닐기에작용기를붙여가면서합성하 다[4]).그림 2.4는,

부분합성방법이수렴되면서전체합성의마지막부분에가까워질때필요하

게되는중간체의전체량이현저하게줄어드는것을보여준다.예를들어각

단계별수율이 75~80%라면,선형(linear synthesis) 합성방법은수렴형합성

방법보다50wt%(질량백분율)이상더중간체가필요하게된다.

그림 2.4를 살펴보면 방법 3으로 만들어지는 중간체의 전체량은 선형합

성법의경우와거의같다.옥타펩타이드의합성을비선형적인방법으로하기

37

tBuOHN

NH

HN

NH

HN

NH

HN

NH

OCH3

O

O

O

O

O

O

O

O

O

NH

O

PhO

HN O

PhO

L

3

2

1

L 1st amide bond formed for linear route

1 convergent amide bond formed for route 1



Linear

BOC-K(Z)-OHFW 380.44

BOC-K(Z)L-OHFW 493.59

BOC-K(Z)L2-OHFW 606.75



BOC-K(Z)L4K(Z)-OHFW 1095.37

BOC-K(Z)L4K(Z)L-OHFW 1208.53

BOC-K(Z)L4K(Z)L2-OMeFW 1335.71

Route 1

BOC-LK(Z)-OHFW 493.59

BOC-LK(Z)L-OHFW 606.75

BOC-LK(Z)L2-OMeFW 733.94

H2N-LK(Z)L2-OMeFW 633.82

BOC-L-OHFW 231.29






Route 2

BOC-L2-OHFW 344.45

BOC-L2K(Z)-OMeFW 620.78

H2N-L2K(Z)-OMeFW 520.66

BOC-L-OHFW 231.29







Route 3

BOC-L2-OMeFW 358.47

H2N-L2-OMeFW 258.36

BOC-L-OHFW 231.29








3 , BOC-K(Z)L4K(Z)L2-OMe, orBoc-(N Z)-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-(N Z)-Lys-Leu-Leu-OCH3

그림 2.3 옥타펩타이드 3을 만드는 합성방법

선형 합성법을 위해 형성된첫 번째 아마이드 결합방법 1을 위해 형성된아마이드 결합

방법 2를 위해 형성된아마이드 결합

방법 3을 위해 형성된아마이드 결합

선형합성법 방법 1 방법 2 방법 3


위해서는각각의수렴형방법에는한단계가더추가되는데,그것때문에중

간체의 양이 늘어나게 된다.그추가적인 스텝은 아미노산의 작용기가 여러

종류이기 때문에 필요한 것이다.각부분 구조들이 다양한 반응성을 보이지

않는다면선택적반응을하기위한추가적인반응을할필요가없기때문에

전체적인중간체의필요량을줄일수있다.

수렴형방법의단점은추가적인중간체를합성하고분석하는것이다.

수렴형방법을이용한합성방법의장점은여러가지있다.첫째로중간체

전체량이줄어들면그에따라시약및출발물질의양도줄어들게되어비용

이절감된다.둘째로는적은반응용기를사용할수있어유연성이좋다.만약

큰용기를사용해야한다면사용할수있는용기가제한될수있다.세번째로

선형방법을 이용하게 되면 합성 단계의 중간 혹은 마지막 단계의 물질들의

값어치는 매우 비싸지게 된다.수렴형 방법을 도입하게 되면 중간체들의 가

38

��

��

��

��

��

��

��

� ��

Yield for Each Step in Route

To

tal K

g o

f In

term

edia

tes

Th

eore

tica

lly P

rep

ared

� ��

그림 2.4 수렴형 합성방법의 향 : 옥타펩타이드 3을 1kg 생산하는 데 이론적으로 필

요한 중간체들의 총 질량(kg)

가정1. 모든 아미노산 유도체는 구입한다.2. 각 결합 반응 후 중간체 에스테르는 카복실산으로 가수분해한다.3. 모든 중간체는 안정하고 염을 형성하지 않는다.4. 한 가지 방법 내 각 단계의 수율은 전부 동일하다.

이론적으로

제조된

중간체의

총중량(kg)

각 방법의 단계수율

선형 방법 방법 1 방법 2 방법 3


격을낮출수있게되고스케일을크게해나갈때생기는실수들이크게문제

가되지않을수있다[5].

15) 연속반응의 이용

반응중간물질을분리해내는것은많은단점이있다.즉분리해내는작업은

비용이들어가고값어치있는물질들을잃어버리게된다.생산현장에서중간

물질과의약원료(API)를분리하는데 50%의인력시간과 75%의기기비용이

요구된다[6].추가적인작업을할때, 약리효과가있을것으로예상되는물질

들에 작업부들이 노출되고,또한 반응이 오염될 확률이 높아지면서 중요 생

성물의 수율이 감소될 수 있다.중간물질들은 분리하여 순도를 보장하거나

식품의약청(FDA) 혹은다른감독기관의서류지침에따르게된다.

연속반응(telescoping)을 이용하면 분리공정이 최소화된다. 연속반응은

연속공정(concatenation) 혹은 일관공정(through-process)이라고도 하는데,

반응의생성물을분리하지않고다음단계의반응으로계속이어가도록하는

것이다.부적절한연속반응은다음단계에서순수한생성물을분리하기어렵

게할수도있다.그러나적절한연속반응은전체수율을상당히올릴수있게

해준다.예를들면퍼골리드메실레이트(pergolide mesylate)(4,그림 2.5)에

서세단계를연속반응시켰더니전체수율이 15~23%로부터 71%까지올라

갔고,그결과출시날짜를 4~6개월로부터이틀이내로줄일수있었다[7].연

속반응은다음과같은화합물들에운전원들의노출이줄어들게되어운전원

의안전을도모할수있게된다.원반응공정에서는건조된고체물질을 18번

다루게되지만연속공정에서는오직두번만다루게된다.아이페트로반화나

트륨(ifetroban sodium)(5,그림 2.6)의경우합성방법을바꾸고연속공정을

도입하면서, 합성단계를 23단계에서 12단계로대폭줄일수있었고전체수

율도 3%에서 28%로증가시킬수있었다[8].최적화된방법에서는연속공정

을사용하여, 자극성을주는무수물을분리하는단계를제거할수있었다.중

간생성물을분리하는것이물질의순도를크게높이거나혹은다른효과가없

으면비용절감을위해서연속공정을사용하게된다.

39


40

O O

O

O

+

O

O

O

O OO

O

O

ON

O

OCH3

Ph

BrO

O

+

ON

OCH3

Ph

O

OOH

ON

CH3

Ph

O

O

O H

OH

O

H2N

CH3

Ph

O

+O CHO

5

Mg

O

CO2-Na+

N

O

O

HN CH3

NaBH4

그림 2.6 연속반응을 이용한 아이페트로반화 나트륨의 합성

N

N

CH3

OH

H

HH

N

N

CH3

OH

H

HH

CH3

+

I-N

N

CH3

OMs

H

HH

CH3

+

I-

N

N

CH3

SCH3

H

HH

CH3

+

I-

N

N

SCH3

H

H

H

CH3

N

N

SCH3

H

HH

CH3· CH3SO3H

nPrINaHCO3

NMP75 °C

MsClpyr0 ° C

CH3SH, NaOHNMP/80 C

1. radial HP20sschromatography

2. SiO2chromatography3. CH3SO3H

4(71% overall)

그림 2.5 연속반응을 이용한 퍼골리드 메실레이트의 합성

총 71%


16) 보호작용기 사용의 최소화

생성물의가격은사용되는시약의가격과보호작용기를이용해야하는부가

적인단계때문에올라가게된다.원자경제성,즉‘생성물에남게되는원료

물질의원자수가최대가되게하는것’은원료가격,대기오염및폐기물을

최소화하기 위해서 고려해야 하는 매우 중요한 요소다[9].경제적인 합성을

위해서는보호작용기의숫자를최소화시키는노력이매우중요하다.또다른

관점은뒤에서다루게될것이다.

보호작용기를꼭사용해야할경우, 업체들은보호기를붙이거나제거하는

데드는비용뿐만아니라몰당가격이가장싼작용기를택해야한다.자주간과

하기쉬운점은보호작용기의크기를최소화해야하는것이다.큰작용기는반

응기에서부피를많이차지하기때문에, 생성물로바뀌게될골격들은상대적으

로적게반응기에들어갈수밖에없게된다.예를들어중간체의결정성,제거하

기쉬운정도,부반응으로부터보호되는정도등과같은여러가지측면에서괜

찮다면 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)기(그림 2.7) 대신에아세틸기를

사용하는것을적극적으로고려할필요가있다.

전통적유기화학으로볼때, 보호작용기를사용하지않는다는것은일반

적으로 불가능하다.그러나 효소를 이용한 반응을 사용하면, 종종 보호작용

기없이도필요한선택성을주어합성단계를줄일수있게해주는경우가있

다.예를들어매년 2,000톤이넘는아스파탐 6가Holland Sweet사에의해서

몰리신(thermolysin) 촉매반응을이용하여합성되고있다(그림 2.8)[10].이

때일어나는축합반응은매우선택적으로일어나는데,즉라세믹페닐알라닌

메틸에스테르중한가지광학이성질체만, 아스파틱산의두카르복실기중

41

O RH

O

H3C R

O

Fmoc,FW 223.26

Acetyl,FW 59.04

그림 2.7 Fmoc와 아세틸 보호작용기의 상대적 크기


한가지와반응을일으키게된다.최소한의작용기로보호된당유도체의선

택적아실화반응[11]도그림 2.8에서나타나있다.

17) 합성 단계의 최소화

공정단계를줄이기위해서할수있는조치는, 제품을제조하는데필요한단

계수가적게요구되는출발물질을사용하는것이다.또다른시간을절약하

는접근방법은여러단계의합성반응을한스텝으로줄이는것이다.예를들

어 벤즈아제핀(benzazepine) 7(그림 2.9) 합성방법에서는 세 번의‘이중 반

응’이 도입되었다.니트릴과 옥사졸린의 가수분해,아마이드와 에스테르/락

톤의환원및고리화반응-탈메틸화반응[12]이그것이다.그러한‘이중반

응’은공정시간과스케일에따른비용을상당부분절약시켜준다.

어떤반응공정의경우에는첫번째반응의생성물이그다음단계의반응

을촉진시키도록잘구성되어있기도하다.그러한반응의예로서직렬반응

(tandem reaction)[13], 도미노 반응[14] 그리고 연속촉매반응(cascade

reaction)[15] 등이 있다. 연속적 반응에 대한 광범위한 리뷰가 Tietze와

42

OH

NHAc

OH

HOHO

OAc

NHAc

OH

HOHO

+AcO CH3

CH2 Subtilisin

DMF, 90%

NH

CO2HP

CO2H+

H2N CO2CH3

Ph

NH

P

CO2HHN CO2CH3

OPh

+H2N CO2CH3

Phtheromolysin

protectedL-Asp-OH

D,L-Phe-OMe D-Phe-OMe

H2N

CO2HHN CO2CH3

OPh6

deprotection

그림 2.8 선택적 효소 반응

탈보호기 반응


43

O N

CH3

CN

HO NH2

CO2CH3

H3CO

ClOH

NHO

H3CO

Cl

HNO

OO

Cl

ClCOCl

OH

CO2CH3

NCH3

Cl

H3CO

NCH3

Cl

HO

+1. Conc. HCl

2. CH3OH, HCl (g)

NaHCO3(72% from oxazoline)

+

H3CO

ClOH

NH

OH

NaBH4, AcOH

(95%)

2 steps

1. PCl5

2. AlCl3 (72%) 7

그림 2.9 벤즈아제핀 합성에서의 세 가지‘이중 반응’

NAc

XY

0.1 Pd(OAc)2, 0.2 PPh3,

1.0 AgCO3, 1.5 NaO2CHCH3CN, 80°C, 1 - 2 hr

65 - 77%

XC(CO2Et)2C(CO2Et)2NSO2Ph

YN(CH2)5NEt2N(CH2)4

a)b)c)

N

XIPd

Y

Ac

I

NAc

X

Y

IPd

X

Y

NAc

그림 2.10 팔라듐을 이용한 연속 촉매 반응


Beifuss[16]에의해쓰 다.그림 2.10에나타낸것과같이팔라듐을촉매로

하는복잡한직렬적연속고리화반응[17]이그한가지예이다.

18) 산화 상태 조절 회피

산화상태를조절하는데는불필요한시간과비용이들어가기때문에적당한

산화 상태의 중간체를 사용하는 것이 좋다.산화환원 공정을 수행하는 데는

다른 공정보다 더 많은 주의가 필요하다.수소화 붕소나트륨(NaBH4) 및 다

른 하이드라이드를 사용하는 환원반응은 반응 과정에서 수소를 사용하거나

혹은반응종료단계에서수소가발생된다.수소가존재하게되면화재및폭

발의위험이항상따라다니게마련이다.고압반응기나특별히제작된반응기

들이 필요할지도 모른다.수소를 사용하기 위해 특별히 설비를 갖추는 데는

비용이들기때문에이러한공정을수행할수있는곳은한정되어있어생산

에제약요인이될수있다.산화제는종종매우반응성이크거나부식성이있

44

N

NH

nBuCl

OH

Br

Br

N

NnBu

Cl

OH

N

NnBu

Cl

OHBr

Br

+ +

+

K2CO3

DMAc

10 11

8

N

NH

nBuCl

H

Br

Br

N

NnBu

Cl

CHON

NnBu

Cl

CHOBr

Br

+ K2CO3

DMAc

(97:3)

O

NaBH4CH3OH

89–92% 10 isolated,<0.3% 11

N

NH3C(CH2)3

Cl

OH

NN- Na+N

N

9

12

그림 2.11 로살탄 합성과정 중간의 알킬화 반응


어특별하게 취급해야 한다.금속을 이용한 산화제의 경우 폐기물 처리비용

때문에제품가격이크게올라갈수도있다.

그러나경우에따라서는산화상태를조절하는것이필요할수도있다.로

살탄(8.그림 2.11) 공정에서는하이드록시메틸이미다졸 9의알킬화반응에

의하여화합물 10과 11이 17 : 83의비율로생성된다.즉로살탄합성에이용

될수없는이성질체가더많이생기게된다.그러나포 이미다졸 12의알

킬화반응에서는놀랍게도 97 : 3의비율로, 로살탄합성에이용될수있는이

성질체가훨씬더많이생성된다[18].이러한매우좋은수율은두단계의부

수적인공정을거치더라도더이익이된다.

19) 입체선택적 반응

광학이성질체를분리하는방법은잘해야겨우전체물질의 50%만얻을수

있고, 나머지는원자배열을바꾸는공정을거쳐생성물을만들든지혹은폐

기해야 한다.한가지 카이랄 중심만이 존재한다면 반대 광학이성질체는 라

세미화시킨후필요한광학이성질체만분리할수있다.그러나카이랄중심

이하나보다 많은 경우 이러한 공정은 많은 경우 불가능하다.비대칭합성에

대해서는제16장에서다루게될것이다.

10) 예기치 못한 공정의 도입

비용효율적인공정은연구개발과정에서우연히얻어지는결과를이용하여

얻어지기도한다(제1장, 4절참조).예를들어입체적으로장애가많아반응

이늦은위치의경우, 보호작용기가필요하지않을수도있다.반응의부생성

물이용액밑에오일형태로떨어져쉽게분리될수도있다.혹은부생성물이

45

광학혹은입체선택적이지않은반응들은전체반응공정도상에서앞쪽에있어야계속

합성공정과정에서폐기물이생기는것을최소화할수있다.

조언


고체로떨어져필터하여쉽게분리되면서생성물이좋은수율로얻어지는경

우도있다.

11) 전위 반응의 이용

전위 반응(rearrangements)은 간단한 분자로부터 필요한 위치에 입체 배열

이원하는형태가되도록이용할수있다.화합물 13의실릴-클라이젠(Silyl-

Claisen) 전위 반응을 통해서 비타민 E 합성의 중요한 카이랄 중간체(그림

2.12)를얻을수있었다[19].화합물 14의전위반응을통해서깨끗하게 o-치

환된설폰산 15가합성되었는데,이화합물은염료합성에있어서중요한중

간체이다(그림 2.13)[20].화합물 16의 4번위치에서 6번위치로아세틸기를

이동시키면화합물 17을얻을수있는데,이화합물은슈크랄로스(sucralose,

그림 2.14) 합성에있어중요한중간체이다.이반응에서 17과 16이 4 : 1 비

율로평형상태에있게되는데, 생성물을반응용액에서고체화시킴으로써평

형을이동시켜수율을높일수있었다. SOCl2/Ph3PO를이용하여화합물 17

46

H3C

O

H3C

OCH3

OSi(CH3)3

H3CCO2H

CH3

1. RT

2. H2O (87%)

CH3

O

1. LDA, THF

2. TMSCl

13

그림 2.12 비타민 E 중간체 합성을 위한 실릴-클라이젠 전위 반응

O

O

NH2·ClSO3H O

O

NH2

SO3H130°C

(~100%)

14 15

그림 2.13 전위 반응을 이용한 o-설폰산의 합성

분리가쉬워질수있으면그장점을최대로이용할수있도록한다.조언


을염소화반응을시키고아세틸기를제거하면슈크랄로스를얻게된다.

12) 최종 전 단계 화합물 혹은 중요 중간체에 집중

공정개발연구에서는여러가지합성반응에대하여폭넓게연구를진행시킨

다.일반적으로 이러한 합성방법들은 최종 화합물(penultimate) 바로 전 단

계화합물혹은중요한중간체합성에수렴하게된다.만약의약품후보물질

이 FDA 혹은다른기관에보고되었다면의약품후보물질과그전단계의물

질에대한조사가매우중요하다.수개월동안의대용량안정도조사및세세

한분석들이이러한조사에포함되어있다[22].만약의약품합성조건이기

존에 FDA에보고된것과다를경우대용량안정도조사는다시실시되어야

하는데,그이유는새로운반응조건이보고된방법과비교하여동일한지혹

은 개선되었는지를 확인하는 것이다.새로운 합성방법이 이미 보고된 기존

공정에속한중간체를합성하는반응일경우그방법을보고하는것은간단

하다.이경우이반응을통해서고품질의중간체가생산되고,또한새로운방

47

OAcOAcO

AcOO

O

OH

AcO

OH

OAc

OH

OHO

HOO

O

Cl

HO

Cl

OH

OH1. NaOMe, MeOH2. Amberlite IRC 50 (H+)

3. EtOAc recrystallization (92%)

Cl

sucralose

OHOAcO

AcOO

O

OH

AcO

OH

OAc

OAct-BuNH2 (0.8 eq.)EtOAc:heptane

(11.5:1) 50 °C/5 h

(85%)

OAcO

AcOO

O

Cl

AcO

Cl

OAc

OAcCl

1. Ph3PO (2 eq.), SOCl2 (5 eq.) PhCH3, reflux / 2.5 h2. H2O3. CH3OH recrystallization (75%)

16 17

그림 2.14 중간체 반응 단계에서 아세틸기의 이동과 염소화 반응을 이용한 슈크랄로스

의 합성


법때문에생성되는새로운불순물이최종원료의품질에나쁜 향을주지

않는다는것을보여주어야한다.

13) 최종 생성물 및 중간체에 대한 손쉬운 재작업

최종생성물과중간체의품질이항상목표치로얻어지지는않는다.비용효율

적인공정은각반응의품질을높이는공정까지포함하게된다.가끔생성물

을다시한번마지막결정화혹은분리작업에넣기도한다.경우에따라서는

특별한 불순물이 들어가 있는 생성물의 품질을 높이기 위한 방법을 개발할

경우도생긴다.

손쉽게최종생성물의순도를높이는작업을하기위해서는, 크로마토그

래피방법을사용하지않아도쉽게순도를높일수있는중간체를사용하도

록공정을효율적으로만들어가야한다.일반적으로재결정방법이사용되지

만,대규모공정에서는현탁액을만들고추출한후분리하는것과같은방법

도사용될수있다.

14) 제조공정의 특허 보호

특허는회사로하여금일정한기간동안(특허기간은나라에따라다르다) 경

쟁없이제품을팔수있는권리를부여하는것이다.미국에서특허는 1995년

6월 8일에미국특허국에서결정한사항에따라서출원일자로부터 20년간인

정받게 되어 있다[23].이러한 독점적 권리는 새로운 화합물을 개발하는 데

사용된 비용과 위험을 보상하는 차원에서 인정이 되는 것이다.다른 사람의

특허에명시되어있는물질및공정을사용하기위해서는특허사용권한을

법적으로허락받아야한다(일반적으로특허양도비용이들어간다).허가없

이무단사용시법적제재를받을수있다.

48

미국 특허법에 따르면 특허 출원인은 특허를 출원할 때 가장 좋은 조건의 발명 내용을

특허에기록하도록되어있다. 특허에는상당히세세한내용을포함하고있다.

조언


화학특허는물질의구성혹은제조공정에대해인정된다.물질조성에대

한특허는 화합물을 개발하는 초기에 출원하게 된다.만약 의약품을 대량으

로생산하는공정이물질조성특허에기록된방법과매우차이가있고새로

운중간체혹은염이사용하게된다면공정특허를출원하게된다.최적의공

정을개발하기위해서는수년의연구기간이필요하다.경쟁자를피하기위해

몇몇회사들은가치있는의약원료를만드는데이용되는최적의공정을발

표하지 않는다.그렇다 하더라도 특허에 들어가 있는 상세한 내용들은 비슷

한화합물의제조공정을개발하는데매우유용하게사용될수있다.

만약특허에등록된중간체가의약원료생산방법의일부일경우, 회사는특

허사용으로야기되는비용을피하기위해새로운의약품생산에는특허에저

촉이되지않는새로운합성공정을개발하도록유도할것이다.아즈트레오남

(aztreonam,그림 2.15)[24]의생산에서특허등록이되어있는중간체 18을

49

S

NNH

H

O

OHO

O

N

NH CH3

O SO3-K+

S

NNH

H

O

O

O

N

H3N CH3

O SO3-

+

S

NNH

H

O

OH

O

N

NH CH3

O SO3-K+

S

NNH

H

OO

N

H3N CH3

O SO3-

+

+

+

18Patent-encumbered

in 1980's

Patent-free

aztreonam

Mn(OAc)3, O2AcOH(67%)

그림 2.15 Mn(III)/산소 산화 반응을 이용한 아즈트레오남 선구물질의 합성

새로운화합물혹은공정에대한특허를출원하지않음으로써야기되는위험은, 경쟁자

들이당신의회사에서개발한내용을포함하는내용을담은특허를내는것이다.

조언

1980년대에 특허에저촉됨

특허 무관


피해가기위해흔하지않은Mn(III)/산소를이용한산화방법이개발되었다.

15) 환경문제의 최소화

환경을 고려한 제조방법들은 점점 이익률이 커지게 될 것이다(혹은 적어도

그렇지않은방법들은비용이더들어가게될것이다)[25~28].그러한이유

는미국환경청기준법령들때문이다(표 2.2)[29].폐기물배출의종류와부

피는‘환경친화화학(Green Chemistry)’을이용하는비용효율적합성방법을

이용하여 최소화하도록 한다.예를 들어 이차 알코올의 산화 반응에 사용되

는피리듐클로로크로메이트와같이, 독성이있는폐기물이생기는금속화합

물을당량사용하는반응은시약을촉매량사용하거나환경친화적인시약으

로대체하도록한다(그림 2.16)[30].제조시설에서는특별히용매와같은화

학물질들을회수하고재사용하는데매우큰신경을써야할것이다.어떤종

류의폐수는생화학적으로처리시키도록한다[31].많은공장들의경우에는

폐기물을전문업체를통하여처리시킨다.‘요람에서부터무덤까지’의책임

50

표 2.2 화학산업과 관련 있는 몇몇 환경법

● Clean Air Act : 대기방출

● Clean Water Act : 미국수역으로의오염물배출

● Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Act(CERCLA) : 제어되지않

거나방치된유해폐기물저장소를처리하기위한연방특별기금

● Emergency Planning and Community Right-to-Know Act(EPCRA) : 지역사회안전(RTK)

—모든주는알권리를행사해야한다.

—보고한계는화합물마다다르다.

● Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide(FIFRA) : 농약배분, 판매및사용

● Pollution Prevention Act : 생산, 조업, 원료물질사용에서비용효율적인변화를통한오염저장

● Resource Conservation and Recovery Act(RCRA) : ‘요람에서무덤까지’유해폐기물을제어함

● Toxic Substances Control Act : 미국에서생산되거나미국으로수입되는모든화합물들을시험하고,

규율하고선별하는권한부여

● The Toxic Release Inventory(TRI) : 650개이상의환경에유독한화학물질과화합물들을배출하거나

이전하는데대한정보포함


감을가지고각회사는폐기물에대한책임을수년간가지게된다.우리의유

한한환경자원을인식하면서, 환경 향을최소화시키는문제가정치적으로

도중요한이슈가되고있다.

‘환경친화적’이라는것은세가지측면이있다.미국의트로스트교수가정

의내린원자효율성은앞에서이미다루었다.‘생태-효율성(Eco-efficiency)’은

“혁신적인제품을시장에내놓기위해물질,에너지,인력및자본을적절하게

사용하는 것”이라고 정의 내려져 있다[32].셀돈(Sheldon)은 역시‘E인자(E

factor)’라는용어를사용하 는데,그것은폐기물/제품의무게비율로, 환경

적으로받아들일수있는정도를나타내는것이다.폐기물의양은무기염이만

들어질때심각해진다[33]. E인자는제약및정 화학산업에서가장크게산

출된다(표 2.3)[34].이러한산업체들에서나오는폐기물의양이다른산업체

에비해적은양이나온다고주장할수있으나,그럼에도불구하고개선할수

있는여지는아직도많다고보이며,그가운데환경친화적인방법은국제적으

로그중요성이더해가고있다.

폐기물을줄이는방법에는두가지접근법이있다.전통적인방법은제품

생산공정의 마지막 단계에서 폐기물을 줄이는 것이다.용매 사용 및대기배

출을 줄이고,용매의 회수와 재사용을 효율적으로 하는 것이 이러한 접근법

이다.끓는점이 높은 용매를 사용할 경우에는 용매의 대기배출이 잘조절될

51

오늘날폐기물한드럼을제대로처리하는비용이시약한드럼의가격보다더많이들

수있다.

조언

H3C

H3C

AcO

OOH

CH3

HO

H3C

H3C

AcO

OOH

CH3

O

Ca(OCl)2

AcOH, EtOAc(87%)

그림 2.16 Ca(OCl)2를 이용한 이차 알코올의 산화 반응


수있지만증류를통하여회수하는것은비용이더들게된다.

두 번째 접근법은 처음부터 폐기물을 최소화하는 것이다.촉매는 이러한

관점에서매우중요하다.합성유기화학자들은전이금속착화합물을이용하여

매우 훌륭한 촉매를 개발한다.효소 또한 공장이나 실험실에서 매우 중요한

위치를차지하고있다[35].고정상에붙여재사용이가능한시약들은여러번

사용할수있는장점뿐만아니라반응물정제과정을쉽게할수있는장점이

있다.고분자고정상에붙인시약과제올라이트들이이러한종류의시약들이

다[36].생산성을높이고용매증기의배출과회수에대한어려움을제외하기

위해 가능하다면 용매 없는 반응을 할 수 있다.아이부프로펜(ibuprofen)을

만드는세단계반응이Boots사,BASF사,Hoechst-Celanese사에의해개발되

었는데,이반응은폐기물이많이생기는기존여섯단계반응을대치하기위

해개발되었다(그림 2.17)[33,37].또한상황에따라특별한시약들이사용되

는데,그림 2.16은Ca(OCl)2를사용한산화반응을보여주고있고,강한염기

및 끓는점이 높은 수용성 용매 사용을 피하기 위해 상전이 촉매(phase-

transfer catalyst)와같은특별한시약을사용하기도한다[38].흥미로운예로

서는아이부프로펜합성에있어카르복실산의알파위치에메틸화반응을매

우 강한 염기 대신 KOH를 사용한 것이다(그림 2.18)[39].일반적인 메틸화

반응 조건은 화합물 19를 LDA와 같은 강한 염기와 반응시켜 이음이온

(dianion)을 만들어야 한다.이차 알코올의 산화 반응에 사용되는 Moffat-

Pfitzner 산화 반응에서 DMSO 대신 다른 시약들이 사용되었다(그림

2.19)[40].DMSO를사용할경우에는냄새가강한다이메틸설파이드가생성

52

표 2.3 화학산업 간 부생성물 폐기물 배출 비교

산업 E인자

석유공업화학 ,1

대량생산화학제품 1~5

정 화학 5~50

의약산업 25~100


53

CO2H

H3C

CH3

CH3

H3C

CH3

H3C

CH3 O

CH3

H3C

CH3 OH

CH3

+ Ac2Ocat. HF

(96%)+ AcOH

H2/Pd-C(neat)(98%)

CO

Pd(II)(neat)(98%)ibuprofen

그림 2.17 아이부프로펜 합성을 위한 효율적 세 단계 반응

CO2H

H3C

CH3 CO2H

H3C

CH3

CH3

+ 3.3 Me2SO4+

9.6 KOH(powdered)

cat. BnEt3NCl

CH2Cl2reflux(74%)

ibuprofen

CO2CH3

H3C

CH3 CO2CH3

H3C

CH3

CH3

19

그림 2.18 상전이 촉매를 이용한 아릴아세트산의 메틸화 반응

R1 R2

OH

R1 R2

O+

H3CS

R

O DCC

Cl2CHCO2H

+H3C

SR

R

CH3

(CH2)11CH3

Characteristics of Reagent By-Product

DMS, 악취(Pfitzner-Moffat oxidation)

odorless (20)

odorless, crystalline (21)easily recovered and recycled

CO2H

그림 2.19 Moffat-Pfitzner 산화 반응에서 DMSO의 대체화합물

반응제 부산물의 특성

무취

무취, 결정형쉽게 회수 및 재사용됨


되지만, 이조건들에서의부생성물인 20과 21은냄새가없다.처음부터폐기

물을최소화하는것은앞으로도계속중요한문제가될것이다.

4.|최적의반응조건을찾기위한비용계산

최적의반응조건은비용측면에서고려되어야한다.데이터베이스를이용하

면각기다른반응조건에대한비용을손쉽게비교해볼수있다.비용을계산

할때중요한점은항상같은조건하에서해야하고또한계산할때고려되지

않은요소들을알고있어야한다는것이다.

일반적으로비용을계산할때고려해야할것들은출발물질및시약들의가

격과사용당량수,적절한품질을가진생산물의수율그리고생산품 1킬로당

사용되는중간체의전체무게등이다.그외에고려해야할조건들은공정생산

량(단위시간당생산되는생성물의양),폐기물처리비용,회수하여재사용할

수있는용매,시약및출발물질의양과폐액으로부터재차회수되는생성물의

양등이다.회사내부에서생산되는생산품에대해서는인건비와제경비는고

려하지않아도된다.따라서이경우에는화합물의처리량을최대한크게하고

폐기물을최소화하는공정을만들어가면된다.주문생산업자로부터중간체

혹은의약원료(API)를공급받는회사는인건비와제비용을지불할수도있다

(외주생산).

그림 2.21은 전형적인 스프레드시트를 보여 주고 있다.이 예제는 그림

2.20[2]에보여주고있는것과같이, 커티스(Curtius) 전위반응을통하여아

민화합물 26을 1kg 합성하는데들어가는비용을계산한것이다.이스프레

드시트는중간체 22의가격을 200달러/kg로가정하 고다른화합물의가격

은편의상 1998~1999 Aldrich사카탈로그가격을사용하 다.이네단계반

응에서생성물 1kg당중간체는 3.11kg이필요하다.이러한생성물에대한중

간체의비율이이렇게낮은이유는아마도반응단계가적고,그중한단계는

분리없이다음단계로갈수있으며,각단계당평균수율이 92%이고,중간

54

4. 최적의반응조건을찾기위한비용계산

체와 생성물의 분자량이 비슷하기 때문이다.통상 10~15단계 반응의 경우

전체 분리된 중간체/생성물 비율이 10 : 1 정도 되게 하는 것을 목표로 삼는

데,일반적으로는 15 : 1 정도된다.

비용계산을통하여어떠한성분이제조원가에가장크게 향을미치는

지알수있으며, 따라서어느부분을최적화해야하는지에대한정보를얻게

된다.그림 2.21에소개한계산은 n-헥실리튬과출발물질 22가화합물 26을

1kg 제조하는데가장비싼원료라는것을보여주고있다.이러한원료들은

대량으로구매하게되면카탈로그가격에비해저렴하게구매할수있다. n-

헥실리튬대신더저렴한염기를사용하여리튬다이아이소프로필아마이드

를만드는것이가능할지모르지만, 시약의가격이항상우선적으로고려해

55

NH

1. H2SO4 / CH3OH

2. Aq. NaOH (97%)

1. 3 LDA / THF, 2.3 TMSCl -80˚C

2. 10% aq. HCl (93.5%)

1. H2SO4, NaNO2 AcOH, H2O

2. H2SO4, H2O3. Aq. NaOH (78% from 22)

H2NNH2›H2O1-pentanol, reflux;heptane

22 23 24

2526

NCH3

CO2H

H

H

NH

NCH3

CO2CH3

H

H

NH

NCH3

CO2CH3

H

H

NH

NCH3

CONHNH2

H

H

NH

NCH3

NH2

H

H

C16H18N2O2F.W. 270.33

C17H20N2O2F.W. 284.35

C17H20N2O2F.W. 284.35

C16H20N4OF.W. 284.36

C15H19N3F.W. 241.33

그림 2.20 Curtius 전위 반응을 이용한 아민 26의 합성


56

반응당

1의kg

5의

kg

총비용에

단계

반응수율

원료

분자량

비용

도(g/L

)비용

투입량

당량

당수량

당비용

의기여도

1(에스터

97.0

%A

cid

2227

0.33

$200

/kg

(est

imat

e)$5

4.07

/mol

175g

1.00

mol

1.57

kg$3

14.6

718

.8%

화반응

)Su

lfu

ric

acid,9

5-98

%98

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L1.

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78m

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0.4%

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$82.

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8L0.

791

$4.5

8/L

1100

mL

6.29

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g of

19.

89L

$45.

252.

7%

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40.0

0$1

11.8

0/12

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mol

3345

mL

2.58

mol

15.0

4mol

$5.6

00.

3%

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93.5

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284.

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1.00

mol

1.61

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L2.

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0.69

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0.53

mol

2.84

mol

16.0

5mol

$602

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mL

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mol

51m

L2.

17m

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L67

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$166

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L2.

78L

/kg

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um

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138 .

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0.25

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$12.

05/k

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/kg

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/kg

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mol

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/kg

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1.00

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tic

acid

60.0

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L1.

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171m

L1.

71kg

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ulfo

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(A

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mol

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100.

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H,i

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mol

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51m

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$2.7

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4.82

L$2

3.61

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1.33

1.00

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26을

1kg 만들기

위해

분리된

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11kg

26을

1kg 제조하는

총비용

1,67

7.08

달러

카탈로그

(Ald

rich

199

8-19

99)의

가격을

이용한

계산임

그림

2.21

1Kg의

아민

26을

만들기

위한

비용예측

계산

자료

참고문헌

야할것은아니다.이공정개발자는 n-뷰틸리튬대신 n-헥실리튬을사용하

는데,그이유는부생성물인헥세인이더쉽게회수할수있어그결과더

친환경적인공정이되기때문이다.THF를적게쓰거나혹은이용매를재사

용한다면전비용을더욱낮출수있을것이다.

다른요소들을금전적으로나타내는것은쉽지않거나아니면불가능한일

이다.공정의융통성과기기의가용성은매우중요한요소이다.예를들어무역

을통하는것이장점이있다면제품을다른나라에서제조하는것이바람직할

수있는데,그경우에는그지역에서사용할수있는기기를사용하는생산방법

을채택해야한다.특별한기기를구입하고자할때장기적인관점에서경제성

이있는지를고려해보아야한다.생산공장에서는후공정을최소화하기위해가

장믿을만한공정을선호하게된다.공정을안정화하기위해서는공정화공엔

지니어가함께일을해야한다.안정한중간체를합성하는공정이선호되는데,

그이유는불안정한화합물을사용하게되면공정의전체적인융통성에제한을

받기때문이다.이상적인합성공정은유독한중간체가생성되지않는것이다.

최상의공정은제조하는각화합물의특성을고려하여최적화된공정이다.

5.|요약

제조공정을선택할때많은인자들이중요하다고생각될수있다.그때의판

단기준은두가지가장극단적인방법,즉편리한방법과최적의방법의특성

을고려해야한다.제조공정을선택할경우주어진시간과제1장에서다룬여

러가지요소들에의거하여선택된다.

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