Úprava dávkování beta-laktamovýchantibiotik

Jana Ďuricová, Ivana KacířováOddělení klinické farmakologie, Ústav laboratorní diagnostiky,

FN OstravaÚstav klinické farmakologie, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita

jana.duricova@fno.cz

PK-PD vlastnosti ATB

Downes KJ et al. Int J Antimicrob Agents. 2014;43(3):223–230

TDM beta-laktamových ATB

Důvod TDM: standardní dávkovaní těchto ATB nemusí vést u určitých skupin pacientů k optimální expozici

1. Riziko poddávkování → selhání terapie, nárůst rezistence

2. Riziko předávkování → neurotoxicita (zmatenost, agitovanost, tremor, křeče, encefalopatie, myoklonus, non-konvulzivní status epilepticus, koma,..)

Na základě TDM bylo:↑dávky k dosažení T > MIC v 33.1% případů↑dávky k dosažení T > 4x MIC v 63.4% případů

dávky v 17.3% případů

Terapeutická rozmezí beta-laktamových ATB

• Nejsou fixně nastavena

• fcmin T > MIC 100% dávkového intervalu

• fcmin T > 4-5x MIC 100% dávkového intervalu

• Hladiny ATB se řídí:

- hodnotou MIC konkrétního patogenu a místem

infekce

- hodnotou MIC z EUCASTu u předpokládaného

patogenu v příp. empirické terapie

BMC Infectious Diseases 2012 12:152

MEROPENEM

Terapeutická rozmezí beta-laktamových ATBBreakpointy pro meropenem

Meropenem – kazuistika 1

pacientka, 17 let, 136 kg, 174 cm, kuřačka

• 22.8.2019 příjem pro bronchopneumonii s rozpadovým ložiskem vel. 5x5cm v dolním lalokupravé plíce

• nasazena kombinace ceftriaxon + klindamycin +klaritromycin + anidulafungin

• stav vážný, na ATB léčbě bez výrazného efektu, zvažováno chirurgické řešení

• sputum mikroskopicky z 30.8.2019 zánětlivé, kultivačně negativní

Meropenem – kazuistika 12.9.2019 konzultace ATB centra: ukončit ceftriaxon,

klindamycin ↑ na 1.2g co 6h

Nově nasadit meropenem – jaká dávka???

22.8.2019 30.8.2019 31.8.2019 2.9.2019

Leukocyty 4-10

11.11 9.59 11.79 10.09

Urea2.8-7.2mmol/l

6.5 6.0 6.9 6.5

Kreatinin49-90mol/l

52 58 57 59

CRP0-8mg/l

308 66.8 162 284

PCT0-0.5g/l

0.13 - 0.06 0.10

Meropenem – kazuistika 1

17 let, 136 kg

2.9.2019

Leukocyty 4-10

10.09

Urea2.8-7.2mmol/l

6.5

Kreatinin49-90mol/l

59

CRP0-8mg/l

284

PCT0-0.5g/l

0.10

DOPORUČENÍ:1.První dávka 3g do 0.5-1hod

infuze2.Dále 2g co 6hod v 3-hod

infuzi3.Ředit do F1/14.Kontrola hladiny před

aplikací nejlépe druhý den po nasazení

Meropenem – kazuistika 14.9.2019 TDMCmin = 3.7 mg/l

Terap. rozmezí:Cmin > MIC/4-5x MIC

Empirická terapie

MIC dle EUCAST:

EnterobacteralesPseudomonasC ≤ 2 R > 8 mg/l

3g

2g co 6h v 3-h inf

2g co 4h v 3-h inf

3.74.9.19

4.9.2019 provedena dolní lobektomie vpravo

Epithelial lining fluid penetration ratio for intravenously administered ATB

Heffernan AJ. Int J Antimicrob Agents. 2019;53:234-245

Meropenem – kazuistika 1

2g co 6h v 3-h inf2g co 4h v 3-h inf

3.74.9.19

28.16.9.19

Meropenem – kazuistika 1

2g co 4h v 3-h inf

28.16.9.19 16.5

16.9.19

Meropenem – kazuistika 1

Vývoj laboratorních parametrů

4.9.19 6.9.19 9.9.19 13.9.19 16.9.19

Leukocyty4-10

8.27 7.25 6.18 4.02 4.31

Urea(2.8-7.2mmol/l)

6.7 8.8 11.8 8.3 5.7

Kreatinin(49-90mol/l)

53 44 41 40 43

CRP (0-8mg/l)

175 168 40.7 19.3 11.7

Meropenem – kazuistika 2

Pacient, 5 let, 17 kg, 116 cm

• Příjem 6.9.2019 pro susp. apendicitidu → akutní

chirurgická revize (gangrenózní apendix,

mezikličkové abscesy, nekróza omenta)

• nasazena kombinace:

cefotaxim + metronidazol + amikacin

Meropenem – kazuistika 2I přes ATB terapii vzestup CRP, trvající subfebrílie

→ výměna ATB - cefotaxim ex a 9.9.2019 nasazen

meropenem + flukonazol6.9.2019 7.9.2019 8.9.2019 9.9.2019

Leukocyty 5-15.5

39.65 25.06 19.47 19.37

Urea1.8-6.4mmol/l

7.8 7.3 4.3 2.1

Kreatinin21-65mol/l

42 42 39 29

CRP0-8mg/l

226 219 186 225

PCT0-0.5g/l

1.8 1.3 - 9.88

Meropenem – kazuistika 2• TDM 12.9.2019:

Meronem 350mg co 8h v

3-hod inf (=20.5mg/kg á 8h)

Hladina před aplikací:

< 1.0 mg/l

• SPC dávkování:

Komplikované nitrobřišní

infekce

10-20 mg/kg co 8h

9.9.2019 12.9.2019

Leukocyty 5-15.5

19.37 16.05

Urea1.8-6.4mmol/l

2.1 5.4

Kreatinin21-65mol/l

29 22

CRP0-8mg/l

225 180.4

PCT0-0.5g/l

9.88 1.29

Meropenem – kazuistika 212.9.2019 TDMCmin = MIC/4-5x MIC

Empirická terapie

MIC dle EUCAST:P. aeruginosa/EnterobacteralesC ≤ 2 R > 8 mg/l

350mg/8h v 3-h inf20.5mg/kg/8h

350mg/6h v 6-h inf

Meropenem – kazuistika 2

350mg/8h v 3-h inf20.5mg/kg/8h

350mg/6h v 6-h inf20.5mg/kg/6h

500mg/6h v 6-h inf29mg/kg/6h

Meropenem – kazuistika 2

350mg/8h v 3-h inf20.5mg/kg/8h

350mg/6h v 6-h inf20.5mg/kg/6h

500mg/6h v 6-h inf29mg/kg/6h

Prolongované infuze meropenemu

Dle SPC→ Ch-F stabilita 3 hod při 20 - 25°C

POUZE v SPC MERONEM a MEROPENEM KABI

ve F1/1

Dle literatury Ch-F stabilita až cca 6 hod při 20-25°C při ředění do F1/1 v koncentracích 10-50 mg/ml

Carlier M et al. Minerva Anestesiol 201581:283287, Fawaz S et al. Hospital Pharmacy 201954:190196

Úprava dávky meropenemu dle renálních funkcí pacienta

Muž, 10měsíců, 9kg, sérový kreatinin: ..156..95..34..17..14..13mol/l

400mg/8h v 0.5-h inf

200mg/8h v 0.5-h inf

200mg/8hv 3-h inf 200mg/6h

v 3-h inf

2.01.5

74.6

63.5

PIPERACILLIN/TAZOBACTAM

Terapeutická rozmezí beta-laktamových ATBBreakpointy pro piperacillin/tazobactam

Piperacillin/tazobactam (P/T)– kazuistika 1 • chlapec, 10 měsíců, 9 kg, 75 cm• 19.10.19 dětské ARO: překlad pro septický šok v rámci

probíhající akutní gastroenetritidy v terénu morbusHirschprung

• 26.10.19 distenze břicha, na CT pneumoperitoneum→ hemikolektomie nekrotického úseku střeva, vyšitínové stomie, poté zlepšení klinického stavu

• později stoupající septické markery, v sekretu z dutiny břišní Entrococcus faecium → ATB konzultace: 1.11.19 + tigecyklin + piperacillin/tazobactam

• 4. 11.19 revize dutiny břišní (adheziolýza, ileostomie, biopsie tlustého střeva)

Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1laboratorní parametry

30.10.19 31.10.19 1.11.19

Leukocyty(6-17.5)

39.57 25.94 27.02

CRP (0-8mg/l)

150.8 158.8 206.5

PCT(0.0-0.5g/l)

0.28 0.21 0.32

Urea(1.8-6.4mmol/l)

1.9 2.2 2.6

Kreatinin(11-34mol/l)

13.0 11.0 10.0

Piperacillin/tazobactam (P/T)– kazuistika 1

• 1.11.19 nasazen piperacillin/tazobactam

v dávce 900mg/112.5mg co 8h v 1-h inf

(= 100mg P/12.5mg T na kg co 8h)

• SPC:

Použití u dětí do 2 let - bezpečnost a účinnost

přípravku P/T nebyla stanovena. Žádné údaje

z kontrolovaných klinických studií nejsou k dispozici.

Pediatrická populace 2-12 let

100mg P/12.5mg T na kg co 8 h

Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1

7.11.2019 TDMCmin = < 1.0 mg/l

Vazba na pl. bí 30%

Terap. rozmezí:Cmin > MIC/4-5x MIC

Empirická terapieMIC dle EUCAST:EnterobacteralesP. aeruginosa

C ≤ 8/16 R > 16 mg/l

900mg/112mg co 8h v 1-h inf(100mg/12.5mg co 8h)

1250mg/156.25mgco 6h v 3-h inf(139mg/17.4mg co 6h)

Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1

900mg/112mg co 8h v 1-h inf(100mg/12.5mg co 8h)

1250mg/156.25mgco 6h v 3-h inf(139mg/17.4mg co 6h) 1250mg/156.25mg

co 4h v 2-3-h inf(139mg/17.4mg co 4h)

Piperacillin/tazobactam (P/T) – kazuistika 1

900mg/112mg co 8h v 1-h inf(100mg/12.5mg co 8h) 1250mg/156.25mg

co 6h v 3-h inf(139mg/17.4mg co 6h)

1250mg/156.25mgco 4h v 2-3-h inf(139mg/17.4mg co 4h)

105.3

Prolongované infuze ATB

• PIPERACILLIN/TAZOBACTAM

P/T Kabi → dle SPC Ch-F stabilita 24 hod při 2-8°C

P/T Mylan → dle SPC Ch-F stabilita – použít ihned

Tazip → dle SPC Ch-F stabilita 48 hod při 2-8°C

Dle literatury Ch-F stabilita až cca 24 hod při 20-25°CGilbert DN et al. The Sanford guide to antimicrobial therapy, 47th Edition. Baughman VL et al. Anesthesiology Critical care handbook, 10th Edition

Závěr

• standardní dávkovaní beta-laktamových ATB nemusí vést u kriticky nemocných pacientů k optimální expozici

• TDM může pomoci optimalizovat dávku beta-laktamového ATB pro konkrétního pacienta a tím napomáhat k úspěšné terapii těžkých infekčních stavů u kriticky nemocných pacientů

DĚKUJI