23.10.2019

1

Preanalytiske faktorer; legemiddelanalyser og CYP

Camilla M. Hoff, Spesialbioingeniør

Senter for psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus

• Omtrent halvparten av Oslos befolkning

rammes av en psykisk lidelse i løpet av livet

- og 20-30% i løpet av ett år. Kilde: FHI-rapport 2009:8

• Antall mennesker med psykiske lidelser øker

• Antall medikamentanalyser øker

Illustrasjon: Lancet, The, 2012-06-232009:8 → prøvetakinger

23.10.2019

2

I dag er det dessverre slik at mange analysesvar nærmest er bortkastet på grunn av for lite informasjon til pasienten og rundt prøvetakingen.

Kan DU gjøre noe?

Som prøvetakere har vi et ansvar!

23.10.2019

3

Vi vektlegger tolkning av prøvesvarene for å øke nytteverdien i klinisk praksis

Mangelfull informasjon

Mangelfull prøvetolkning

Rekvisisjon • Kliniske opplysninger • Helsekostprodukter, røyking? • Dato for oppstart/siste doseendring • Hvilke analyser ønskes utført • Alle legemidler pasienten bruker Legemiddelanalyser: • Dosering • Tidspunkt for prøvetaking (dato + kl.slett) • Tidspunkt for siste dose (dato + kl.slett)

Huskeregel: D-4-regelen Alltid dose + minst fire tall-angivelser Dosering + dato og klokkeslett + dato og klokkeslett Farmakogenetisk analyse: → Prøvemateriale Husk alle legemidler og helsekostprodukter

D-4-regelen

Dosering

Dato klokkeslett

dato klokkeslett

23.10.2019

4

Hovedregler:

• 12-24 timer etter siste tablettdose/rett før neste depotinjeksjon (medikamentfastende)

• Når serumkonsentrasjonen har nådd likevekt (steady state).

dvs. minst fem halveringstider etter oppstart/doseendring

Pasienten kan spise og drikke som normalt

Når skal prøven tas?

Timer

Seru

mko

nse

ntr

asjo

n

24 12 6

Unntak fra 12-24 timers-regelen - legemidler med kort halveringstid

Virkestoff Referanseområde Tid mellom siste dose og prøvetaking1 Alprazolam (Xanor) <160 nmol/L 12-24 timer A Amisulprid (Solian) 100-1500 nmol/L 12-24 timer

A Amitriptylin (Sarotex) 400-900 nmol/L2 12-24 timer

Apiksaban (Eliquis) 50-300 nmol/L 12 timer

A Aripiprazol (Abilify) 200-1300 nmol/L2 12-24 timer

Asenapin (Sycrest) 5-20 nmol/L 12-24 timer Atomoksetin (Strattera) 500-3000 nmol/L 4-8 timer

Buprenorfin (Subuxone, Subutex) 2-10 nmol/L 12-24 timer Bupropion (Wellbutrin) 1000-5000 nmol/L

2 12-24 timer

Citalopram (Cipramil) 70-350 nmol/L 12-24 timer Dabigatran (Pradaxa) 12 timer

Diazepam (Stesolid, Valium, Vival) <3500 nmol/L2 12-24 timer

Duloksetin (Cymbalta) 30-300 nmol/L 12-24 timer

Escitalopram (Cipralex) 20-120 nmol/L 12-24 timer Eslikarbazepin (Zebinix) 12-100 μmol/L 12-24 timer

Fenobarbital (Fenemal) 50-130 μmol/L 12-24 timer Fenytoin (Epinat) 40-80 μmol/L 12-24 timer

A Fluoksetin (Fontex) 400-2500 nmol/L2 12-24 timer

Flupentiksol (Fluanxol) 1-15 nmol/L 12-24 timer

A Fluvoksamin (Fevarin) 60-900 nmol/L 12-24 timer Gabapentin (Neurontin) 20-120 μmol/L 12-24 timer A Haloperidol (Haldol) 2-25 nmol/L 12-24 timer

Karbamazepin (Tegretol, Trimonil) 15-45 μmol/L2 12-24 timer

A Klomipramin (Anafranil) 700-1500 nmol/L2 12-24 timer

Klonazepam (Rivotril) <50 nmol/L4 12-24 timer

Klorprotiksen (Truxal) 10-100 nmol/L 12-24 timer

A Klozapin (Leponex) 300-2500 nmol/L 12-24 timer Kodein (Paralgin Forte, Pinex Forte) <850 nmol/L 4-6 timer

A Kvetiapin (Seroquel) 50-700 nmol/L Tabl: 12 t ± 1 t, depottabl: 18-24 t

Lamotrigin (Lamictal) 10-50 μmol/L 12-24 timer

Levetiracetam (Keppra) 30-240 μmol/L 12 timer ± 1 time Levomepromazin (Nozinan) 10-300 nmol/L 12-24 timer

Litium (Lithionit) 0,5-1,0 mmol/L 12 timer ± 30 min Lurasidon (Latuda) 1-75 nmol/L* 12-24 timer Metadon 600-1200 nmol/L 12-24 timer

Metylfenidat (Concerta, Equasym, Ritalin) 1000-4000 nmol/L3 4-8 timer

Mianserin (Tolvon) 150-900 nmol/L2 12-24 timer

Mirtazapin (Remeron) 50-350 nmol/L 12-24 timer Nitrazepam (Apodorm, Mogadon) <300 nmol/L 12-24 timer

A Nortriptylin (Noritren) 200-600 nmol/L 12-24 timer Oksazepam (Sobril) <2500 nmol/L 12-24 timer

Okskarbazepin (Trileptal) 12-140 μmol/L3 12-24 timer

Olanzapin (ZypAdhera, Zyprexa) 30-200 nmol/L 12-24 timer

Paliperidon (Xeplion) 20-120 nmol/L 0-2 dager før ny injeksjon Paroksetin (Seroxat) 40-400 nmol/L 12-24 timer

A Perfenazin (Trilafon) 1-7 nmol/L 12-24 timer Pregabalin (Lyrica) 5-30 μmol/L 12-24 timer

Risperidon (Risperdal) 20-120 nmol/L2 12-24 timer

Rivaroksaban (Xarelto) 50-300 nmol/L 24 timer Sertindol (Serdolect) 30-200 nmol/L 12-24 timer

Sertralin (Zoloft) 20-250 nmol/L 12-24 timer Topiramat (Topimax) 15-60 μmol/L 12-24 timer

Tramadol (Nobligan, Tramagetic) <3000 nmol/L 12-24 timer A Trimipramin (Surmontil) 100-800 nmol/L 12-24 timer

Valproat (Orfiril) 300-700 μmol/L 12-24 timer Venlafaksin (Efexor) 400-2000 nmol/L

2 12-24 timer

Vortioksetin (Brintellix) 20-100 nmol/L* 12-24 timer Ziprasidon (Zeldox) 40-300 nmol/L 12-24 timer

Zolpidem (Stilnoct) <100 nmol/L 12-24 timer Zopiklon (Imovane) <50 nmol/L 12-24 timer

A Zuklopentiksol (Cisordinol) 5-35 nmol/L 12-24 timer

Legemiddel Preparatnavn Anbefalt tidsintervall mellom

siste dose og prøvetaking

Atomoksetin Strattera 4 - 8 timer

Kodein

Paralgin Forte 4 - 6 timer

Levetiracetam Keppra 12 timer ± 1 time

Litium Lithionit 12 timer ± 30 minutter

Ritalinsyre/

Metylfenidat

Ritalin/Equasym/

Concerta

4 - 8 timer

Kvetiapin Seroquel tab

Seroque dep.tab

12 timer ± 1 time

18-24 timer

A=Akkreditert analyse *) Foreløpig referanseområde 1 Gjelder ved bruk av tabletter. Ved bruk av depotmedikasjon anbefales

prøvetaking 0-2 dager før ny injeksjon. 4 Ved epilepsi er referanseområdet 60 – 220 nmol/L.

23.10.2019

5

Blodprøvetaking rett etter inntak av

det aktuelle legemiddelet,

vil kunne gi et svært feil analysesvar

og i verste fall føre til feildosering.

Pasientforberedelse og pasientkommunikasjon

Illustrasjonsfoto

23.10.2019

6

Den totale prosessen fra rekvirering til analysesvar foreligger

Blodprøvetaking i praksis, Husøy (red.), 3 utg. 2018

Alltid dose + minst fire tall-angivelser Dosering + dato og klokkeslett + dato og klokkeslett

D-4-regelen

23.10.2019

7

• Det er bedre at pasienten tar medisindosen noen timer senere, enn at blodprøven tas rett etter en dose.

• Om pasienten har inntatt medisindosen før prøvetaking og det kun er rekvirert medikamentanalyser, er det ofte bedre å utsette prøvetakingen.

Interaksjoner - legemidler og helsekostprodukter

23.10.2019

8

Enzym

Hemmere

Indusere

Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater)

CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Indinavir (Crixivan) Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Isoptin)

Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan)

Alprazolam (Xanor), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Klopidogrel (Plavix), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra), Simvastatin (Zocor), Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra)

CYP2D6 Bupropion (Wellbutrin) Celecoksib (Celebra) Duloksetin (Cymbalta) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil)

[ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera),

Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal),

Tramadol (Nobligan), Venlafaksin (Efexor)

CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Tiklopidin (Ticlid) Vorikonazol (Vfend)

Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan)

Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium),

Klomipramin (Anafranil), Moklobemid (Aurorix)

CYP2C9 Amiodaron (Cordarone Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl)

Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan)

Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Losartan (Cozaar), Warfarin (Marevan)

CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin)

Sigarettrøyk Rifampicin (Rimactan)

Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)

CYP-interaksjoner – ulike kombinasjoner Interaksjoner oppstår mellom hemmere + substrater og indusere + substrater av det samme enzymet

Hentet fra www.cyp450.no (inneholder flere legemidler)

23.10.2019

9

Prøvemateriale

Legemiddelanalyse Prøvemateriale: Serum

Prøverør: Rør u/tilsetning (rødt), ikke gel!

Prøvevolum: 0,5 ml pr analysegruppe, 400 µL pr analyse

Langvarig stase: Hemolysert serum kan ikke brukes til analyse av Litium

Andre legemiddelanalyser innenfor vårt repertoar blir ikke påvirket

Oppbevaring:

Serumprøver bør oppbevares i kjøleskap til forsendelse. Ved lengre tids lagring (>4 dager) bør prøvematerialet fryses

Prøvemateriale

23.10.2019

10

Prøvemateriale

Farmakogenetisk analyse (CYP450)

Prøvemateriale: EDTA-blod eller Citrat-blod

Prøverør: EDTA (lilla) eller Citrat-rør (lys blå)

Prøvevolum: 1 rør

Langvarig stase: Har liten betydning

• Vend røret godt for å unngå koageler.

• Ved vanskelig prøvetaking er det tilstrekkelig med 500 µL prøvemateriale.

Oppbevaring:

• Prøverøret bør oppbevares i kjøleskap til forsendelse. Send hele prøverøret.

• Vi tar også imot prøvemateriale som har vært frosset.

• Prøvematerialet må ikke ha vært utsatt for temperaturer > 39 varmegrader

Gel-rør problematikk

• Antidepressiva og antipsykotika blir påvirket av om prøven er tatt på gel-rør, dvs. omlag 50% av alle medikamentanalysene ved vårt laboratorium

• Medikamentet som skal måles binder seg til separasjons gel’en og svaret kan bli falskt lavt

• Tiden og mengde serum som blir stående på gel-røret er en vesentlig faktor

Sammenligningsanalyse har vist et redusert svarresultat på 30% etter 24 t.

Produsent oppgir 48 t. på gel!

23.10.2019

11

«Prøven til legemiddelanalyse ble tatt på gelrør. Serum fra gelrør kan gi usikkert analyseresultat. Fremtidige prøver bør tas på rør uten tilsetning.»

Gel-rør problematikk

Oppsummering • Sjekk avkrysset analyse mot medikament som pasienten bruker • Spør om pasienten har tatt medisiner (de som skal analyseres) ”i dag?” → 12-24 timers regel, med noen unntak. Ta ny prøve senere? • Spør på riktig måte om siste doseinntak → Når? Stemmer doseringen på rekvisisjonen? • D-4-regelen! Noter på rekvisisjonen alltid dose og minst fire tallangivelser! • Bruker pasienten andre medikamenter? Helsekostprodukter? Røyker? • Riktig prøvetaking → Riktig rør, ikke gel, evt. edta-rør, riktig rør-rekkefølge og nok prøvemateriale • Gode rutiner for merking og behandling av prøvematerialet

23.10.2019

12

Lykke til!

http://www.nito.no/Bioingenioren/FAG/

camilla.hoff@diakonsyk.no