Prediyaliz Hastalarda Anemi

Dr. M. Deniz Aylı

McClellan W, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1501-1510K/DOQI. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1):1-246

Anemi Önemlidir

Dokulara oksijen sunumununve kullanımının azalması

Kardiyak output artışı

Sol ventrikül hipertrofisi

Kalp büyümesi

Angina pektoris

Konjestif kalp yetersizliği

Bilişsel ve mental işlevlerinbozulması

Menstruasyon bozuklukları

Seksüel fonksiyonun azalması

İmmünitenin bozulması

Gelişme geriliği

Entellektüel performansın azalması

Yaşam kalitesinin azalması

Yaşam süresinin kısalması

Kötü hasta rehabilitasyonu

EPO eksikliği Fe eksikliği

İnflamasyon Oksidatif stres

Hemoliz Vitamin eksikliği

Hiperparatiroidi Malnutrisyon

ANEMİ

Kronik Böbrek Yetmezliğinde Anemi sebepleri

Anemi sol ventrikül hipertrofisinin en önemli belirleyicisidir

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4

Hemoglobin (0.5 gr ↓) p=0.004 1.32 (1.10-1.59)

Sistolik KB (5 mmHg ↑) p=0.015 1.11 (1.02-1.21)

Bazal SVKİ (10 gr/m2 ↓) p=0.011 0.85 (0.76-0.96)

Cinsiyet (erkek) p=0.396 1.40 (0.64-3.05)

Yaş (10 yıl) p=0.121 1.25 (0.94-1.65)

Irk (beyaz) p=0.966 0.98 (0.32-2.99)

Ağırlık (5 kg azalma) p=0.113 1.59 (0.89-2.84)

GFH (5 ml/dk azalma) p=0.493 1.10 (0.84-1.45)

Kreatinin klirensi 25-75 ml/dk arasında olan 246 hasta12 aylık sürede EKO ile sol ventrikül kitle indeksi değişimi

Levin A, et al. Am J Kidney Dis 1999;34:125-34

Hematokrit (%)

50454035302520

Sol v

entr

ikül k

itle indeks

i

300

250

200

150

100

50

0

Hematokrit (%)

50454035302520

FS

(%

)

50

40

30

20

10

0

r=-0.607p

1,641,81 1,88

0

0,5

1

1,5

2

2,5

KV hastalık İnme Ölüm

KBH’lı

olgu

lard

a a

nemi için

risk

Vlagopoulos PT, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:3403-10

3.015 diyabetik hastaKBH → GFH 15-60 ml/dk (% 13.8)Anemi → Hematokrit

KORONER OLAY SIKLIĞIAtherosclerosis Risk In Communities Study

3,05 4,07 3,98

18,45

5,487,26

0

5

10

15

20

25

Anemik grup Anemik olmayan

grup

Tüm grupKo

ron

er

ola

y s

ıklı

ğı/

10

00

hasta

yıl

ı

GFH >60 ml/dk GFH

İNME SIKLIĞIAtherosclerosis Risk In Communities Study

1,5 2,1 2,1

10,5

2,9 2,9

0

3

6

9

12

15

Anemik grup Anemik olmayan

grup

Tüm grup

İnme s

ıklığı/1000 h

ast

a y

ılı

GFH >60 ml/dk GFH

KARDİYORENAL HASTALIK

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4940587&s=51&sc=51&st=126&category_id=E1&q=CHain&spage=3&hoid=c5ccc0fbc1c0267bb77aa8cf6ed01d06http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4940587&s=51&sc=51&st=126&category_id=E1&q=CHain&spage=3&hoid=c5ccc0fbc1c0267bb77aa8cf6ed01d06http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4940587&s=51&sc=51&st=126&category_id=E1&q=CHain&spage=3&hoid=c5ccc0fbc1c0267bb77aa8cf6ed01d06

Aneminin böbrek yetersizliği progresyonu üzerine etkisi

ANEMİ HİPOKSİ

Oksidatif stresTubuler hasar,

fibrozis

Böbrek yetersizliği progresyonu

NDT 17:359-362, 2002

3.6 3.7 3.7

DM

, K

BY

ve

Anem

i

DM

ve K

KY

KBY v

e A

nemi

4.0

4.6 4.7

KK

Y v

e A

nem

i

DM

, K

KY

ve

Anem

i

KK

Y v

e K

BY

6.06.3

7.3

KK

Y,

KB

Y v

e A

nem

i

DM

, K

KY

ve

KB

Y

DM

, K

KY,

KB

Y v

e A

nem

i

1.5D

M2.0 2.0

Anem

i

KB

Y

2.4

DM

ve

KB

Y

2.4

DM

ve

Anem

i

2.9

KK

Y

1.0

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

8.0

Yok

Medicare 1996-1997, 2 yıllık izlem

GFH

Aneminin değerlendirilmesi

KDIGO

KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic KidneyDisease: Kidney Int 2012; 2: 280-323

İleri incelemeler

Klinik ve laboratuvar değerlendirme sonucunda gerekli ise dahaayrıntılı inceleme yapılabilir

Gaitada gizli kan

Serum iPTH konsantrasyonu

Hemoliz testleri (haptoglobin, LDH, bilirubin, Coombs)

Serum ve/veya idrar protein elektroforezi

Serum alüminyum düzeyi

Hb elektroforezi

Kemik iliği incelemesi

KBH’ nın çeşitli evrelerinde anemi izlemi

Anemi tedavi edilmelidir!

• NONKARDI ̇YAK SEMPTOM VE BULGULAR

• Yas ̧am kalitesi artar

• Kognitif fonksiyonlar iyiles ̧ir

• Seksüel fonksiyonlar iyiles ̧irMenstruasyonlar bas ̧lar

• I ̇mmun cevap düzelir

• Beslenme düzelir

• Uyku düzeni normale döner

• Üremik kanamaya eğilim azalır

KARDI ̇YAK SEMPTOM VE BULGULAR• Kalp debisi azalır • Maksimum egzersiz kapasitesi artar

• Angina azalır • Sol ventrikül hipertrofisiazalır

ANEMİ TEDAVİSİ KBY’nin İLERLEYİŞİNİ YAVAŞLATABİLİR

Stone WJ, et al. Am J Med Sci 1988;31:171–9.

The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group. Am J Kidney Dis 1991;18:50–9.

Austrian Multicenter Study Group of r-HuEPO in PredialysisPatients. Nephron 1992;61:399–403.

Kuriyama S, et al. Nephron 1997;77:176–85.

Roth D, et al. Am J Kidney Dis 1994;24:777–84.

Erken Tedavi 45 hasta

Geç Tedavi

43 hasta

P

Hb 12.9 10.3

.ESA tedavisine anemi derinleşmeden başlanırsarenal olay sıklığının da o oranda azaldığı gösterilmiştir

1113 prediyaliz hastası 3 guruba randomize edilmiş

Pre-diyaliz hastalardaanemi tedavisi iyi yapılamamaktadır

Valderrabano F, et al. NDT 2003;18:89-100

Diyalize başlayan 4333 hasta

Diyaliz Başlangıcında

Ortalama Hb 9.5 gr/dl

Anemik hasta oranı % 80

Demir eksikliği oranı

Fonksiyonel % 22

Mutlak % 39

EPO kullanım oranı % 26.5

EPO kullananlarda Hb 10.3 gr/dl

Demir kullanım oranı % 42

0

2

4

6

8

10

12

<1 a

y

1-6 a

y

6-12 a

y

>12 a

y

Nefrolog izlem süresi

Hb (gr

/dl)

DİYALİZ ÖNCESİ KB HASTALARINDA ANEMİ

KILAVUZLARA UYGUN ŞEKİLDE

TEDAVİ EDİLMELİDİR

İncelemelerde başka neden yok

Normokrom-normositer anemi var

Renal fonksiyon bozukluğu var

ERİTROPOETİNEKSİKLİĞİ

ESAve adjuvan demir

tedavisidir

Renal anemi tedavisi

Bonomini M et al. AJKD 2016 ; 67(1) : 133-142

Kidney Res Clin Pract Vol. 36, No. 3, September 2017

National Instututefor Clinical

Excellence (NICE)2015

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO)

2012

European Renal Best Practice (ERCP) Position Paper

2013

Hedef Hb: 10-12 g/dL

Hedef;11-11.5 g/dl

Hb < 9 g/dL, izin vermeHb 9-10 g/dL, ESA başlaESA’yı Hb ≥ 11.5 g/dLtutmak için kullanma

Hb 13 g/dLyapmaya çalışma

Hedef Hb:11-13 g/dl

ESA Hb

Hedef demir parametreleri

Transferrin saturasyonu

Serum ferritin

>% 20

>100 ng/ml

% 30-40

200-500 ng/ml

Hipokromik eritrosit

KBH’da Demir tedavisi için KDIGO kılavuzu önerileri

ESA veya demir tedavisi kullanmayan anemik hastalarda

ESA başlanmaksızın hemoglobin düzeyinin artırılması isteniyorsa veTSAT ≤% 30 ve ferritin ≤500 ng/ml IV ya da 1-3 ay oral demir

ESA tedavisi altında olan ve demir kullanmayan hastalarda

Hemoglobin düzeyinin artırılması veya ESA dozunun azaltılması isteniyorsa veTSAT ≤% 30 ve ferritin ≤500 ng/ml ise hastanın önceki demir tedavisine cevabı, damar yolu ulaşımı ,maliyet ve yan etkiler göz önünde bulundurularak İ.V demir tercih edilmelidir(veya 1-3 ay oral) .

KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic KidneyDisease: Kidney Int 2012; 2: 280-323

TSAT > % 30 ve ferritin > 500 ng/ ml olduğunda demir tedavisi önerilmez

UYGULAMA YOLU VE SIKLIĞI

Kronik böbrek hastalığının evresi Tedavinin etkinliği, emniyeti Kullanılan ESA sınıfı

ESA DOZU

Başlangıç dozu ve doz ayarlamaları Hastanın Hb düzeyi ve hedef Hb düzeyi Hb’de gözlenen artış hızı Hastanın klinik durumuna göre belirlenmelidir.Hb düzeyinin ayda 1-2 gr/dl artması amaçlanmalıdır.Hb hedefin üzerine çıktığında öncelikle doz azaltılmalıdır.Doz değişiklikleri uygulanan dozu % 25’ini aşmamalıdır.

Aneminin diğer nedenleri dışlandıktan sonra 2 hafta arayla yapılanölçümlerde hemoglobin düzeyi 10 gr/dl’nin altında olan hastalaraESA başlanmalıdır.

ESA BAŞLANMASI

Dünyadaki ESA çeşitleri

Birinci kuşakESA ‘ lar

İkinci kuşakESA ‘ lar

Yeni orijinalEpoetinler

Biyobenzer Epoetinler

Kopya Epoetinler

Ortak pazalananEpoetinler

Wolfgang Jelkmann Nephrol. Dial. Transplant.2015;30:553-559

Eritropoetin Tedavisi-1

• Prediyaliz KBH’da Hb > 10 g/ dl ise ESA tedavisinin başlanması önerilmez ( 2D ).

• Prediyaliz KBH’da Hb < 10.0 g/ dl ise ESA tedavisi;

Hb konsantrasyonunun düşüş oranı,

Önceki demir tedavisine cevap,

Transfüzyon ihtiyacı riski,

ESA kullanımı ile ilişkili risk,

Anemiye bağlı semptomların şiddetine göre bireyselleştirilmelidir ( 2C ).

KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic KidneyDisease: Kidney Int 2012; 2: 280-323

Eritropoetin Tedavisi-2

Özel durumlarda ise :

– Aktif yaşayan, efor sınırlılığı hisseden hastalar için

Hb; 11-12g aralığında tutulmalıdır.

– Yüksek riskli hastalarda (serebrovasküler hastalık veya malignite öyküsü olan, kan basıncı kontrolünde zorlanılan hastalar gibi) transfüzyondan kaçınmak ve sol ventrikülhipertrofisini önlemek için Hb :9.5-10.5g/dL aralığı hedeflenebilir.

Olası fayda: *Kan transfüzyonundan kaçınarak elde edilen fayda*Anemiye bağlı semptomların giderilmesi

Olası zarar:– İnme -Damar erişim kaybı-Hipertansiyon

ESA başlarken ve sürdürürken olası fayda ve zarar dengesine göz atın (1B)

Aktif kanseri olan hastalar (özellikle kür – bekleniyorsa) (1B)

Kanser öyküsü (2C) İnme öyküsü (1B)

ESA kullanırken dikkatli olunacak hastalar:

ESA kullanımından kaçınılması gereken hastalar

Kan basıncı kontrolü sağlanamamış hastalar

Yeni serebrovasküler hastalık geçirmiş olanlar

Aktif malignitesi olan hastalar

Geçirilmiş serebrovasküler hastalığı veya iyileşmiş malignitesi olan hastalarda tedavi bireyselleştirilmelidir:

- ESA kullanmamak ya da

-düşük doz ESA ile daha düşük Hb düzeyi hedeflenerek kullanmak.

KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: Kidney Int 2012; 2: 280-323

-Mutlak demir eksikliği -B12 ve folat eksikliği-Hipotiroidizim-ACE-İ ve ARB kullanımı-Tedaviye uyumsuzluk

Kolayca düzeltilebilir Potansiyel düzeltilebilir

-İnfeksiyon,İnflamasyon-Hemoliz-Kanama-Hiperparatiroidizm-PRCA ( Pure red cellaplazia )-Malignite-Malnütrisyon-Yetersiz diyaliz

Düzeltilmesi imkansız nedenler

- Hemoglobinopatiler- Kemik iliği hastalıkları

ESA Direncinin Nedenleri

Hb’ni hedef düzeyde tutmak için sürekli 300 Ü/kg/hf EPO veya 1.5 μg/kg/hf (100 μg/hf) üzerinde dozda darbepoetin kullanılması gereken olgularda eritropoezi stimüle eden ajanlara dirençten şüphelenilmelidir.

ESA Direncine yaklaşım

Anemi tedavisinde hedef!

CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta)TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

Anemi Tedavisinde Hedef Hemoglobin Düzeyi Ne Olmalı?

Singh AK, et al. N Engl J Med 2006;355:2085-98

1432 KBH hasta – Epoetin alfa715 hasta → Hb hedefi 13.5 gr/dl717 hasta → Hb hedefi 11.3 gr/dl

Ortanca izlem süresi 16 ay

Primer Bileşik Sonlanım Noktası Ölüm Miyokart infarktüsü KKY için hospitalizasyon İnme

p=0.03

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Yü

kse

k H

b k

olu

Yü

kse

k H

b k

olu

He

de

fe u

laşa

mam

a

Yü

kse

k H

b k

olu

Yü

kse

k d

oz

ESA

Yü

kse

k H

b k

olu

He

de

fe u

laşa

mam

a

Yü

kse

k d

oz

ESA

Re

lati

fri

sk

HR % 95 CI P

Yüksek Hb hedefi 1.17

0.81-1.68

0.41

Hedefe ulaşamama1.21

0.78-1.89

0.39

Yüksek doz ESA 1.571.04-2.36

0.03

Hipertansiyon0.94

0.48-1.85

0.86

Önceki CABG2.44

1.70-3.49

HR % 95 CI P

Kardiyovasküler bileşik sonlanım 1.05 0.94-1.17 0.41

Herhangi bir nedene bağlı ölüm 1.05 0.92-1.21 0.48

Miyokart infarktüsü 0.96 0.75-1.22 0.73

İnme 1.92 1.38-2.68

Skali H, et al. Circulation 2011;124:2903-8

NEJM 2006;355:2071-2084.

GFR’si 15-35 ml/dk arası olan kby’li hastalarda:Aneminin kısmen ya da tamamen düzeltilmesinin kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi.

Çok merkezli, prospektif, randomize kontrollü çalışma

605 hasta

CREATE çalışması(Cardiovascular Risk reduction by Early Anemia Treatment with Epoietin beta)

CREATE çalışması sonuç;Hafif-orta derecede anemisi olan prediyaliz hastalarında aneminin tamamen düzeltilmesi kısmen düzeltmeye göre kardiyovasküler olayları azaltmıyor.Diyaliz gerekliliği yüksek Hb gurubunda anlamlı olarak artıyor (p

Hafif orta derece anemisi ve Evre 1-3 kronik böbrek yetersizliği olan hastalar, 15 ay izlemPrimer •Sol ventrikül kitle indeksinde değişikliklerSekonder,•Eko değişiklikleri•Renal fonksiyon•Yaşam kalitesi•Hasta güvenliği

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Bazal 6.ay 15.ayOrt

alama s

ol v

ent

. Kitle ind

eksi (gr

/m2

Daha yüksek Hb grubunda sol ventrikül kitle indeksinde gerileme anlamlı değil.Sekonder sonlanımlar üzerine ‘de katkısı yok AJKD, Vol 49, No 2 (February), 2007: pp 194-207

CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with

Epo beta)

TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

Hb >13 g/dl olmasınınKardiyovasküler olayı ve renal hasarı

yavaşlatmada ek yararı yokYüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar !

Anemi Tedavisinde Hedef Normal hemoglobin Düzeyi ?

Phrommintikul A, et al. Lancet 2007;369:381-8

5143 hastayı kapsayan 9 randomize kontrollü çalışma Tüm nedenlere bağlı mortalite Kardiyovasküler olaylar Vasküler giriş trombozu ve hipertansiyon

RR (% 95 CI) Ağırlık

Besarab 1.21 (1.02-1.45) 57.9Foley 1.33 (0.31-5.75) 1.1Furuland 0.99 (0.61-1.62) 10.1Levin 0.34 (0.04-3.22) 1.1Parfrey 0.66 (0.33-1.30) 7.2Drucke 1.48 (0.87-2.52) 7.6Rossert 0.17 (0.02-1.37) 2.2Singh 1.45 (0.96-2.19) 13.0

Genel 1.17 (1.01-1.35)

Düşük hedefte artmış risk Yüksek hedefte artmış risk

0.1 1 10

Yüksek ESA dozlarına eşlik eden kötü klinik sonuçların olası mekanizmaları

Vaziri ND, Zhou XJ. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1082-88

YÜKSEK ESA DÜZEYLERİ

Vasküler düz kas [Ca++] ↑

RAS aktivasyonu ↑

Endotelin-1 ↑

Tromboksan ↑

Prostasiklin ↓

ADMA ↑

NO ↓

HİPERTANSİYON

Vas. düz kas proliferasyonu

Endotel proliferasyonu

Anjiogenez

Vasküler giriş stenozuRetinopatiVasküler remodelingTümör büyümesi

Trombosit yapımı ↑

Trombosit aktivitesi ↑

E-selektin ↑

P-selektin ↑

vWF ↑

PAI-1 ↑

TROMBOZ

Eritropoezi uyaran yeni ajanlar…

Sentetik EPO-mimetiklerPeginesatidCentocor molekulleriAplagen

EPO Fuzyon proteinleriIgG-EPOEPO-EPO DimerleriAlbumin-EPO

EPO gen terapisi

HIF stabilize eden küçük solutlerRoxadustatVadadustatMolidustat

GATA-2 inhibitörleri

Aktivin tuzaklarıSotaterseptDalanterceptLuspatersept

Eritropoetin reseptörü üzerinden etkili ajanlar

Eritropoetin gen regülasyonu yapan ajanlar

M . Bonomini ;Am J Kidney Dis. 2016;67(1):133-142

HIF stabilizasyonu ile; EPO, EPO reseptörü, demir absorpsiyonu, demir taşınması ve heme sentezini destekleyen proteinler de dahil olmak üzere bir grup "erken yanıt" hedef genin aktivasyonunu indüklenerek aneminin tedavi edilmesini sağlamak amaçlanmıştır

Kronik böbrek hastalığında anemi sıktır ve önemli bir morbiditeve mortalite nedenidir.

Renal anemi tedavisinin ana elemanı ESA’lardır. Ancak, son veriler yüksek doz ESA uygulamasının, özellikle yetersiz yanıtlı hastalarda zararlı olabileceğini düşündürmektedir.

Hb 11-12 gr düzeyinde hedeflenmeli,Hb > 13 g/dL olgularda ESA kesilmeli bu düzeylere getirilmeye çalışılmamalıdır.

Yüksek doz ESA uygulaması, kötü ESA yanıtı ve hemoglobindeki dalgalanmalar ve hızlı artışlar zararlı olabilir.

ESA tedavisinde androjen , vitamin C,D,E, folik asit , l karnitinve pentosifilin önerilmez.

ESA’lara yetersiz yanıtlı olgularda dozu artırmak yerine direnç nedenlerini araştırmak ve demir desteği, yeterli diyaliz sağlanması, hiperparatiroidizmin tedavisi, inflamasyonunönlenmesi

Son kılavuzlar ışığında özellikle diyabeti, kardiyovaskülerhastalığı,damar erişim yolu sorunu olan hastalarda hemoglobin hedefi düşük tutulmalı; inme ve malignite öyküsü olan hastalarda ESA’lardan kaçınılmalıdır

TEŞEKKÜRLER…

EPO mimetik peptidler

• EPO reseptör agonisti sentetik peptidler…

• Avantajları: • Üretim maliyetleri düşük.• Yarı ömürleri uzun. • Immunojeniteleri düşük - antikor

oluşumuna yol açmazlar. • Amino-asid dizeleri rhEPO dan farklı

- çapraz reaksiyon vermezler.• 2012 de FDA onayı aldı.• 2013 de fatal akut hipersensitivite

reaksiyonları ile marketten çekildi.

Peginesatid;

Transfüzyon endikasyonları

Akut kanama: Volüm replasmanına rağmen hastasemptomatikse ve/veya %25-30’da fazla volüm kaybı olduğudüşünülüyorsa

Akut koroner olay ve unstable angina varlığındatransfüzyonun katkısı olacağı düşünülüyorsa

Preoperatif hızlı düzeltme gerekiyorsa: Diğer açılardansağlıklı kişilerde Hb