Prednosti transdermalnoghormonskog nadomjesnog liječenja

Marina Šprem Goldštajn

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

1942.CEE

1966. 1970.teCEE+ MPA

1990.teDogma –HNL prevencija KVB u postmenopauzi

1992-2002. 2002.- danas

dozanačin

primjenetrajanje terapije

• najmanja i učinkovita doza u najkraće moguće vremenu

INDIVIDUALIZACIJA TERAPIJE

Što nas je povijest naučila …

Trendovi u hormonskom nadomjesnom liječenju

Tsai SA, Stefanick ML, Stafford RS. Trends in Menopausal Hormone Therapy Use of U.S. Office-Based Physicians, 2000-2009. Menopause 2011;18 (4): 385-92.

76%

RIZIKA ZA RAK DOJKE

RIZIK

KARDIOVASKULARNIH

BOLESTI

VTE

INKONTINENCIJA

MOKRAĆE

MOŽDANI UDARSEKSUALNA

DISFUNKCIJA

BOLEST ŽUČNJAKA

Strategija …

•Minimalna doza i nuspojave •Maksimalna učinkovitosti compliance pacijentica

TRANSDERMALNI PRISTUP

PRILJEPCI GEL EMULZIJA IMPLANTATI SPREJ

KLINIČKI KONSENZUS: NAJMANJA MOGUĆA DOZA E2 U NAJKRAĆEM VREMENU

•Prijenos bioaktivnog hormona izravno u subkutanu mikrocirkulaciju

•Nema prvog prolaza kroz jetru

•Nema deaktivacije primjenjene doze E2

•Smanjena interkonverzija u estron i estron sulfat

•Terapijska cirkulirajuća razina E2 za VMS značajno manja nego oralna

•Bolja simulacija cirkulirajuće razine E2 kao u folikularnoj fazi premenopauzalne žene

Transdermalni E2 – najbolja strategija ?

KLINIČKI KONSENZUS: NAJMANJA MOGUĆA DOZA E2 U NAJKRAĆEM VREMENU

Oralna vs transdermalna HNL: farmakokinetske razlike

• Bioraspoloživost i metabolizam hormona

• Implikacije na kliničku učinkovitost, potencijalne nuspojave i rizika

primjene

• Velika intra i interindividualna varijabilnost u serumskoj razini E2

A. prosječna razina E2 i estron nakon 1 mg/ dnevno E2

Razlike u koncentraciji E2 i estrona / oralni vs transdermalni E2

B. Prosječna conc E2 i estrona nakon E2 gel 0.75 mg/ dnevno

• Farmakokinetika – porast o dozi ovisne razine E2

Nefiziološki ratio E2/estron ≈ 5 Fiziološki ratio E2/estron ≈ 1

•Stabilna razina E2•Potrebna veća doza oralnog E2 za terapijski učinak

•Neki metaboliti mogu imati antiestrogeni/ nepoznati učinak

Prosječna razina estradiola u zdrave postmenopauzalne žene koja koristi oralni ili transdermalni estrogen

Prosječna koncentracija E2 u zdravih postmenopauzalnih žena liječenih transdermalnim pripravcima zbog VMS

0.75 mg/dan 1.53 mg/dan

•“Steady –state” ravnoteža – manja inter i intra individualna varijabilnost

TRANSDERMALNI ORALNI

EFEKT NA SINTEZU PROTEINA JETRE

•Lipidni status

•Upalni markeri

•Binding proteini

•Markeri koagulacije i fibrinolize

•Učinak na IGF

•Inzulinska rezistencija

•Metabolički sindrom

•Spolnost

•Porast tjelesne težine

•Učinak na kosti, dojku i uterus

Promjene u razini lipoproteina (mmol/l) 3 mjeseca (E2) i 6 mjeseci (E2+P4)

Mary Seed et al. Family Practice 2000;17:497-507

•TRANSDERMALNA PRIMJENA NEMA NEGATIVAN UČINAK NA LIPOPROTEINEsmanjenje LDL, LDL-c, triglicerida, aterogenog indeksa, porast HDL

• Wanpen Vongpatanasin, Meryem Tuncel, Zhongyun Wang, Debbie Arbique, Borna Mehrad, Ishwarlal Jialal

Transdermalna vs oralna primjena – utjecaj na CRP u postmenopauzalnih

žena

Journal of the American College of Cardiology, Volume 41, Issue 8, 2003, 1358–1363

http://dx.doi.org/10.1016/S0735-1097(03)00156-6

•TRANSDERMALNA PRIMJENA E2 NEMA UTJECAJA NA CRP

2x porastIGF-1

•CRP – najjači prediktor infarkta miokarda i kardiovaskularnog mortaliteta u zdravih žena

Jan L. Shifren, Nader Rifai, Sophie Desindes, Marilyn McIlwain, Gheorghe Doros, and

Norman A. Mazer. J Clin Endocrinol Metab 93: 1702–1710, 2008

INFLAMACIJSKI MARKERI

PUT PRIMJENE I VTE RIZIK

APSOLUTNI RIZIK NEŽELJENIH DOGAĐAJA PREMA DOBNIM SKUPIMA/WHI STUDIJA

CEE+MPA arm

CEE arm

nu

mb

er

of e

ve

nts

vs p

lace

bo

pe

r 1

0 0

00

w/y

nu

mb

er

of e

ve

nts

vs p

lace

bo

pe

r 1

0 0

00

w/y

50-59 y 60-69 y 70-79 y

ORALNI ESTROGENI

TROMBOCITI KOAGULACIJSKI FAKTORI

ATHEZIVNOST TR

PORAST FIBRINOGENAPORAST :

F VII, VIII, IX

PROTROMBINA

FIBRINOLITIČKE AKTIVNOSTI

SMANJENJE :

ANTITROMBINA III

PLAZMINOGENA I PAI

POJAČANA KOAGULABILNOST

SMANJENJE INHIBICIJE

KOAGULACIJE

PORAST UPALNIH MARKERA

• POVEĆANJE KARDIOVASKULARNIH INCIDENATA ( inflamatorni + trombotički)

WHI oral HNL 50-79 RR 1.44 ishemički CVI

RR 0.82 hemoragički CVI

Danska studija RR 0.63 ( 0.42-0.98) smanjenje KV rizika za 38% TD

WHI 6-10 godina od menopauze, mlađe od 60, prevencija KV rizika RR 0.76 (0.5-1.16)

Promjene u razini fibrinogena, faktor VII, sistolički tlak i E-selektin 3 mj (E2) i 6 mj (E2+P4)

Mary Seed et al. Family Practice 2000;17:497-507

•Nema efekta na faktore zgrušavanja – ne povećava rizik CVI ili VTE i u žena s BMI ≥ 30 kg/m2

Transdermalno HNL : kardiovaskularni rizik

• Nema promjena u razini fibrinogena, f VII i VIII

• Nema učinka na inflamatorne proteine i MMP -9

• Nema porasta akutne upale

• Povoljan za žene s IR i metaboličkim sindromom

• U pretilih žena s metaboličkim sindromom u kojih je povećani

KV rizik ne mijenja odnos MMP-9 i inhibitora metaloproteinaze

• Visoke vrijednosti MMP-9 ( degradacija kolagena i promocija rupture plaka)

• Simptomatska KVB i KV rizik

• Koronarna instabilnost i okluzija

POVOLJAN

KARDIOVASKULARNI

PROFIL

ORALNA vs TRANSDERMALNA HRT I RIZIK VTE

(ESTHER) Study Group Circulation 2007;115:840-845Renoux C. Thromb Haemost 2010;8:979-86.Canonico M. E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:340-5.

Thomson Reuters MarketScan database

Laliberte F. Menopause 2011;18 (10):1-8.

After adjustment for confounding factors, the incidence of venous

thromboembolism remained significantly lower for estradiol transdermal system users than for estrogen-only hormone therapy user

unadjusted incidence rate ratio, 0.72; 95% CI, 0.57-0.91; P = 0.006

33%

TRANSDERMAL vs ORAL HNL i rizik VTE

Canonico M. BMJ 2008;336:1227

OR 2.4 (95% CI 1.4-3.1)

OR 1.2 (95% CI 0.9-1.7)

HNL I ŽENE S VISOKIM RIZIKOM VTE

PRETILE ŽENE

Canonico M. BMJ 2008;336:1227

HNL I ŽENE S PROTROMBOTIČKIM MUTACIJAMA

Canonico M. BMJ 2008;336:1227

HNL I ŽENE S ANAMNEZOM VTE

MEVE STUDY

• TRANSDERMALNI ESTROGENI NISU POVEZANI S

POVEĆANIM RIZIKOM REKURENTNE VTE (HR 1.0; 95% CI, 0.4-2.4) U USPOREDBI S NEKORISNICAMA.

• ORALNI ESTROGENI POVEZANI S POVEĆANIM RIZIKOM REKURENTNE VTE (HR 6.4; 95% CI, 1.5-27.3)

Olie V. Menopause 2011;18(5):488-93.

Usporedba rizika tromboze u korisnica HT s trombotičnim mutacijama

• nema protrombotički efekt• niža APC rezistencija• niži trombin• niži endogeni potencijal

trombina• niži PS

• pogodan u pacijentica• debljina• VTE rizik• mutacije – trombofilija• povišeni trigliceridi• ranije VTE

Metabolički profil HNL-a – utjecaj na metabolizam glukoze

•Manja učestalost metaboličkog sindroma i dobivanja na tjelesnoj težini

OSTALI JETRENI PROTEINI

Jan L. Shifren, Nader Rifai, Sophie Desindes, Marilyn McIlwain, Gheorghe Doros,

and Norman A. Mazer. J Clin Endocrinol Metab 93: 1702–1710, 2008

Oral vs transdermal HNL : rizik moždanog udara

Renoux C. Thromb Haemost 2010;8:979-86.

• 15 710 s CVI + 60 000 kontrole 50-79 godina

• Antiaterosklerotski učinak – smanjenje inflamatornih markera ( stabilizacija plaka),

vazodilatacija brahijalnih arterija

Odds ratio ishemičkog CVI ovisno o dozi estrogena i putu primjene.

Marianne Canonico et al. Stroke. 2016;47:1734-1741

set up a nested case–control study of ischemic stroke (IS) within all French women aged 51 to 62 years between 2009 and 2011 without personal history of cardiovascular disease or contraindication to hormone therapy.

Odds ratio ishemičkog CVI prema putu primjene i kardiovaskularnim rizicima

Marianne Canonico et al. Stroke. 2016;47:1734-1741

Oral vs transdermal HNL – utjecaj na tjelesnu težinu

Oralni – smanjenje lipidne oksidacije – akumulacija masti

- HR i binding protein povećani – smanjenje IGF-1

- redukcija mišićne mase i porast leptina /IR

- porast abdominalne masti

- porast leptin/adiponektin odnos

- smanjenje bazalnog metabolizma ( porast binding proteini)

Smanjuju prirast tjelesne težine

Pozitivan učinak na težinu i kompoziciju tijela

• Antiresorptivni učinak• Smanjenje UCTX-I

inhibitor osteoklastične resorpcije• Smanjenje degradacije hrskavice

smanjenje UCTX-II za 25%

• identičan povoljan učinak oralne(1mg) i transdermalne ( 45ugr) HNL

TRANSDERMALNI = ORALNI HNL U OSTEOPOROZI

Ravni P. Bone 2004;35:1216-1221.

TRANSDERMALNI VS ORALNI HNL I RIZIK RAKA DOJKEFrench E3N-EPIC cohort

54548 žena, 948 invazivnih Ca

• Dose dependendent• Razina E2 (sistemska i lokalna)• Progestageni

TD E2 priljepak 0.025 i 0.0375 mgTD sprej , gel 0.25-0.5 mg

Prosječna serumska conc 10-31 pg/mL

Oralna CEE 0.625 mg- 87 pg/mLOral E2 1 mg 50 mg/mL + estron 150-300 mg/mL

Oralni HNL – veća razina estrona u tkivu dojke ?

Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan;107(1):103-11.

RR 1.2 (CI 1.1-1.4) HRT user/nonuser

Oralni/ transdermalni + sintetski P – značajno veći rizik

RIZIKA ZA RAK DOJKE

RIZIK

KARDIOVASKULARNIH

BOLESTI

VTE

INKONTINENCIJA

MOKRAĆE

MOŽDANI UDARSEKSUALNA

DISFUNKCIJA

BOLEST ŽUČNJAKA

Primjena transdermalne terapije

•Preferira ne-oralnu ili ne svakodnevnu terapiju•Simptomi ne reagiraju na oralnu terapiju•Porast triglicerida•Dijabetes tipa 2 •Rizik za tromboembolijske incidente •Kardiovaskularni rizik ( povišeni CRP)•Seksualna disfunkcija •Migrenske glavobolje •Depresija •Pušači•Bolesti žučnjaka •Hipertenzija •Gastrointestinalni poremećaji

Nachtgal LE. AM J Obstet Gynecol 1995; 173(3): 993-7.

Preporuka …