Prefacio

1 Panorama general del sistemainmunitario

Perspectiva histórica

Losestudios pioneros sobre la vacunación abrieronel campo para la inmunología

Lavacunaciónes una tarea continua a nivel mundial

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular

Desafíos teóricos

Infeccióne inmunidad

Inmunidad innata y adaptativa

Las células fagocíticas constituyen una barrera contralas infecciones

Algunas moléculas solubles contribuyen a la inmunidadinnata

La colaboración entre la inmunidad innata y la adaptativaincrementa la inmunorreactividad

La inmunidad adaptativa es altamente específica

Linfocitos y células presentadoras de antígeno cooperanen la inmunidad adaptativa

Las células presentadoras de antígeno interactúan concélulas T

Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintasfunciones efectoras

Los receptores de antígeno de los linfocitos By T son diversosLas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

unen péptidos antigénicosLa selección de antígeno por los linfocitos causa

expansión donal

Disfunción inmunitaria y sus consecuencias

ENFOQUECLfNICOALERGIAy ASMACOMO PROBLEMASGRAVES

DESALUDPÚBLICA

-...-------

2 Célulasy órganosdel sistema inmunitario

-------------

Hematopoyesis

Lahematopoyesisse regulaa nivelgenético

viii Enla hemostasia hematopoyética intervienen muchosfactores 26

Lamuerte celular programada es un mecanismohomeostático esencial 26

., Lascélulas madre hematopoyéticas pueden enriquecerse 28

Células del sistema inmunitario 30

Célulaslinfoides 301 ENFOQUECLfNICOCLULAS MADRE:USOS CLlNICOSy POTENCIAL 32

LinfocitosB (células B) 342 LinfocitosT (célulasT) 34

Laspoblaciones de células By T comprenden subpoblaciones

2de donas 3S

Célulasasesinas naturales 3S3

Fagocitosmononudeares 364 Lafagocitosis es seguida de la digestión y presentación

de antígeno 365 Célulasgranulocíticas 37

7 Célulascebadas 38Célulasdendríticas 38

8 Célulasdendríticas foliculares 40

Órganos del sistema inmunitario 409

Órganos linfoides primarios 409 Órganos linfoidessecundarios 43

9 Células y órganos linfoides: comparaciones10 evolutivas 49

12

14 3 Inmunidad innata 52

14 Barreras anatómicas 5314

Conexiones entre la inmunidad innata16 y la adaptativa 55

16 Inflamación 57

18 Laextravasaciónleucocitariaes un procesoaltamenteregulado de múltiples pasos S9

20 Moléculas solubles y receptores relacionadoscon membrana 59

Lospéptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata23 contra bacterias y hongos S9

Lasproteínas de la reacción de fase agudacontribuyena lainmunidad innata 61

23La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar

24 infección 61

xiii

xiv e o N T E N IDO

Receptores tipo Tol!

Tipos celulares de inmunidad innata

Los neutrófilos se especializan en fagocitosis y matanza

ENFOQUE CLfNICO LAPROTEINA C REACTIVA ES UN MARCADOR

CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Los macrófagos despliegan varios recursos contra lospatógenos

Las células NK son una importante primera línea dedefensa contra los virus y constituyen una señalde activación clave para otras células

Las células dendríticas atacan patógenos e invocan

inmunorreacciones adaptativas al activar células T

Vías de transducción de señales

Laseñalizaciónpor TLRes típica de las vías de transducciónde señales

Ubicuidad de la inmunidad innata

PARTE11 Respuestas

de las células By T

-------------------------------------------------------------

4 Antígenos y anticuerpos.-----------------------------------------------------------.

Inmunogenicidad y antigenicidad

Los haptenos son valiosos instrumentos de investigacióny diagnóstico

Las propiedades del inmunógeno contribuyen a lainmunogenicidad

El sistema biológico contribuye a la inmunogenicidad

Epítopos

Los epítopos de células B tienen propiedadescaracterísticas

Estructura básica y función de los anticuerpos

Los anticuerpos son heterodímerosMétodos químicos y enzimáticos revelaron la estructura

básica del anticuerpo

La determinación de las secuencias de la cadena ligerareveló regiones constantes y variables

Existen cinco clases principales de cadenas pesadasLas inmunoglobulinas poseen múltiples dominios con base

en el plegamiento de la inmunoglobulina

Sitio de unión de anticuerpos

LasCDRunen antígenoLaunión de antígeno puede inducircambios

conformacionalesDominiosde región constante

Funciones efectoras mediadas por anticuerpo

El anticuerpo promueve la opsonización

Los anticuerpos activan el complemento

62

65

65

Lacitotoxicidad mediada por células dependientede anticuerpo(ADCC)destruyeotrascélulas

Algunosanticuerpos pueden cruzar capas epiteliales portranscitosis

66Clases de anticuerpos y actividades biológicas

Inmunoglobulina G (lgG)Inmunoglobulina M (lgM)

ENFOQUE CLfNICOTERAPtUTICAPASIVACON ANTICUERPO

Inmunoglobulina A (lgA)Inmunoglobulina E(lgE)Inmunoglobulina D (lgD)

Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas

IsotipoAlotipoIdiotipo

Receptorde célulaB

66

68

68

69

6971

95

95

95

9596

98

99100100

100

101101101

Losreceptores Fcse enlazan con regiones Fcde anticuerpos 102

102

Superfamilia de las inmunoglobulinas 103

Anticuerpos monoclonales 105

Losanticuerpos monoclonales tienen usos clínicosimportantes

Lasabzimas son anticuerpos monoclonales que catalizanreacciones76

77

106

5.------------------------------------------------------------

106

Organización y expresiónde los genes de inmunoglobulina77 -------------------------------------------------------------

111

Diseño de un modelo genético compatiblecon la estructura de la inmunoglobulina 112

Modelosde líneagerminaly devariaciónsomáticapropuestosparaexplicarla diversidaddeanticuerpos 113

Dreyery Bennettpropusieronunrevolucionariomodelodedosgenes-unpolipéptido 113

LabombadeTonegawa:losgenesdela inmunoglobulinase reordenan 114

Organización multigénica de genesde inmunoglobulina

7880

81

81

84

85

85

8787

Cada familia multigénica tiene características distintasFamilia multigénica de la cadena pesada

Reordenamientos génicos de región variable

El DNA de la cadena ligeraexperimentareordenamientos VJ

El DNA de cadena pesada experimentareordenamientos VDJ

Mecanismo de los reordenamientos de DNAde región variable

87

89

90

9293

94 Secuenciasseñal dirigen la recombinaciónLossegmentos génicos se unen mediante recombinasasLos reordenamientos del gen de inmunoglobulina (lg)

pueden ser productivos o improductivos

9495

115

115115

116

117

118

119

119119

121

Laexclusiónalélicaasegura la especificidadantigénicaúnica 121

Generaciónde diversidadde anticuerpos 123

Existennumerosos segmentos génicos V,O Yj de la líneagerminal 123

Launión combinatoriaVj yVOj genera diversidad 123Laflexibilidadde unión contribuye a la diversidad 123Laadición P añade diversidada secuencias palindrómicas 125Laadición N promueve una considerablediversidad por la

agregación de nucleótidos 125Lahipermutación somática agrega diversidaden segmentos

génicos ya reordenados 125Unorigen último de la diversidades la asociación

combinatoria de cadenas pesada y ligera 127Ladiversificaciónde los genes de inmunoglobulinadifiere

entre lasespecies 127

Cambiode claseentre genesde la región constante 128

Ladesaminasade citidinainducidaporactivación(AIO)media tanto la hipermutación somática como elcambiode clase 128

Expresiónde genesde inmunoglobulina 130

Lostranscritos primarios de cadena pesada experimentanprocesamiento diferencialdel RNA 130

Síntesis,ensamblajey secreciónde inmunoglobulinas 133

Regulaciónde la transcripciónde genesde inmunoglobulina 133

Elreordenamiento del ONAacelera en gran medidala transcripción 135

Enlas célulasT está inhibida la expresión de los genesde inmunoglobulina 135

Genesde anticuerpose ingenieríade anticuerpos 136

Losanticuerposmonoclonales quiméricosy humanizadosposeen un gran potencial clínico 136

Sehan creado ratones con loci de inmunoglobulinahumana 137

Lasbibliotecasde exhibiciónen fago permitenproduciranticuerpos monoclonales sin necesidadde inmunización 137

ENFOQUECLfNICOTERAP~UTICADELlINFOMA NO HODGKIN

y OTRASENFERMEDADESMEDIANTEANTICUERPOSELABORADOSPOR

INGENIERIAGEN~TICA 140

-------------------------------------------------------------

6 Interacciones antígeno-anticuerpo: principiosy aplicaciones 145

-------------------------------------------------------------

Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo

Laafinidad de anticuerpo es una medida cuantitativade la fuerzade la unión

Laavidezdel anticuerpo incorpora la afinidad de múltiplessitios de unión

145

CONTENIDO XV

Reactividad cruzada

Resonancia de plasmones superficiales

LaSPRpuede usarsepara caracterizar las especificidadesde epítopo de grupos de anticuerpos

Reacciones de precipitación

Lasreacciones de precipitación en gel producen líneas deprecipitina visibles

La inmunoelectroforesis combina electroforesis einmunodifusión doble

149

149

150

151

151

152

153

153

Reacciones de aglutinación

La hemaglutinación se utiliza en la tipificación sanguíneaLa aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar

infecciones

La aglutinación pasivaes útil con antígenos solublesEn la inhibición de la aglutinación, la ausenciade

aglutinación es diagnóstica de antígeno

Radioinmunoensayo

Ensayode inmunosorbente ligado a enzima

Existen múltiples variantes de ELlSA

154154

154

154

155

155

Western blotting

Inmunoprecipitación

Inmunofluorescencia

158

158

160

161

162

Citometría de flujo y fluorescencia

Alternativas a las reacciones antígeno-anticuerpo

ENFOQUE CLfNICO CiTOMETRIADEFLUJOY TIPIFICAClÓNDE

LEUCEMIAS 163

Microscopia inmunoelectrónica 164

-------------------------------------------------------------

7 Sistema del complemento 168-------------------------------------------------------------

Funcionesdel complemento 168

Componentesdel complemento 169

Activacióndel complemento 169

145

Lavía clásicase inicia con la unión de antígeno y anticuerpo 170Lavía alterna es independiente de anticuerpo 173Lavía de lectina se inicia con la unión de proteínas del

hospedador a superficies microbianas 175Lastres vías del complemento convergen en el complejo

de ataque a membrana 175

Regulación del sistema del complemento 177

Consecuencias biológicas de la activación

del complemento 180

El complejo de ataque a membrana puede lisar una ampliagama de células 180

Losproductos de escisión de componentes del complementomedian la inflamación 182148

xvi c o N T E N IDO

ENFOQUE CLlNICO HEMOGLOBINURIAPAROxlsTICANOCTURNA:

UN DEFECTODELA REGULACiÓNDELA lISIS PORCOMPLEMENTO 183

La unión de C3b y C4b facilita la opsonización 184Elsistema del complemento también neutraliza la

infectividad vlrica 184

Elsistema del complemento depura inmunocomplejosde la circulación 185

Deficiencias de complemento 185

, ~ ,

8 Complejo mayorde histocompatibilidady presentación de antígeno

, ,

Organización general y herencia del MHC

El MHC codifica tres clases de moléculas principales

Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en

grupos unidos llamados haplotipos

Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidaden el estudio del MHC

Moléculas y genes MHC

Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de

glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña

Lasmoléculas clase 11 tienen dos cadenasglucoproteínicasdistintas

La disposición de exones e intrones en los genes clase I

y clase 11refleja su estructura de dominio

Las moléculas clase I y clase 11muestran polimorfismo

en la región que se une a péptidos

Las moléculas clase I y clase 11muestran diversidad

dentro de una especie, y se presentan múltiplesformas de ellas en un individuo

Mapa genómico detallado de los genes MHC

La región de la clase 1humana abarca alrededor de 2 000 kb

en el extremo telomérico del complejo de antígenos de

histocompatibilidad leucocíticos (HLA)

Los genes del MHC clase 11se localizan en el extremocentromérico del HLA

Los genes del MHC clase 111del ser humano están entre

las clases 1y 11

Expresión celular de moléculas MHC

Regulación de la expresión del MHC

MHC y susceptibilidad a enfermedades

MHC e inmunorreactividad

Restricción de células T a MHC propio

Función de las células presentadoras

de antígeno

Esnecesarioque el antígeno sea procesado para quelas célulasT lo reconozcan

La mayoría de las células puede presentar antígenocon MHC clase 1;la presentación con MHCclase 11se restringe a células presentadoras deantígeno (APe)

189

190

190

193

193

199

201

Pruebas de la existencia de diferentes vías

de procesamiento y presentación de antígeno

Antígenos endógenos: vía citosóUca

Complejos de proteasa llamados proteasomas generan

los péptidos para presentación

Los péptidos se transportan del citosol al retículo

endoplásmico rugoso

Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados

por carabinas moleculares

ENFOQUECLlNICOLA DEFICIENCIADETRANSPORTADORES

RELACIONADOSCONLAPRESENTACiÓNDEANTIGENO(TAP)CAUSAUNADIVERSAGAMADEENFERMEDADES

Antígenos exógenos: vía endocítica

191

Los péptidos se generan a partir de moléculasinternalizadas en vesículas endocíticas

La cadena invariante guía el transporte de moléculasMHC clase 11a las vesículas endocíticas

Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase 11

por desplazamiento de CLIP

193

Presentación cruzada de antígenos exógenos

Presentación de antígenos no peptídicos

209

210

211

211

212

213

214

214

214

215

217

217

195 .Receptor de célula T

, ,

2239, ,

196

197Primeros estudios sobre el receptor de célula T 223

Experimentos clásicos demostraron la restricción

del receptor de célula T al MHC propio 224

El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar

receptores de célula T 224

El gen de la cadena !3 del TCR se clonó mediantehibridación sustractiva 224

Receptores de célula T a~ y 'Y():estructurasy funciones 226

Organización y reordenamiento de los genesdel TCR 228

202

203

203

203

204

205

206

207

Losgenes de la región variable del TCRse reordenande manera similar a los genes de anticuerpo 229

Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR 230

Exclusión alélica de los genesde TCR 231Losgenes del TCRreordenados se ensamblan a partir

de segmentos génicos V, D Y J 232

ENFOQUECLlNICOREORDENAMIENTOSDEaLULAST COMOMARCADORESDEaLULASCANCEROSAS 231

La diversidad de TCR se genera en forma similar a la

diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática 232207

208Complejo receptor de célula T:TCR-CD3

Moléculas de membrana accesoriasde la célula T

209Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas

de las moléculas MHC clase 11o 1

235

236

236

Laafinidad del TCRpor complejos péptido-MHC esintensificada por correceptores 238

Estructuras tridimensionales de complejosTCR-péptido-MHC 240

LosTCRinteractúan de manera diferente con moléculas

claseIy clase11 241

Alorreactividad de las células T 241

10 Maduración, activacióny diferenciación de la célula T 245

Timo y maduración de la célula T 245

Selección tímica del repertorio de células T 248

Laselecciónpositivaasegurala restricciónen MHC 249Laselecciónnegativaasegurala autotolerancia 250Algunosexperimentosrevelaronloselementosesenciales

de lasseleccionespositivay negativa 250Algunostemascentralesde la seleccióntímicaaúnno

seresuelven 251

Activaciónde la célula T

Launión del TCRinicia múltiples vías de señalización¿Cuántoscomplejos de TCRdeben ensamblarse para

inducir la activación de la célula T?

Parala activación completa de las célulasT se requierenseñalescoestimuladoras

Cuandono existe una señal coestimuladora se presentaanergiaclonal

Lossuperantígenosinducen la activación de célulasTal unir el TCRy el MHC 11de modosimultáneo

Diferenciación de la célula T

LascélulasT activadas generan célulasT efectoras yde memoria

Una subpoblación CD4+CD25+ de célulasT regulade modo negativo las inmunorreacciones

Lascélulaspresentadorasde antígeno tienen propiedadescoestimuladoras características

254

254

260

261

Muerte celular y poblaciones de células T 264

ENFOQUE CLfNICO LA FALTADEAPOPTOSISCAUSAHOMEOSTASISDEFECTUOSADElINFOClTOS 266

11~

Generación, activacióny diferenciación de la célula B 271

Maduración de la célula B

LascélulasB progenitoras proliferan en la médula ósea

El reordenamientodel gen de inmunoglobulina (Ig)producecélulas B inmaduras

Parael desarrollode la célula B es esencial el receptorde célulapre-B

Enexperimentosde desactivación génica se identificaronfactores de transcripción esenciales

271

272

c o N T EN IDO xvii

258

Losmarcadores de superficie celular identifican las etapasdel desarrollo 275

Lascélulas B-1 son un subconjunto de células B que serenuevan por sí mismas 275

En la médula ósease seleccionan negativamente células Bautorreactivas 276

Esposible rescatar células B autorreactivas al editar genesde cadena ligera 278

Activación y proliferación de la célula B 278

Losantígenos dependientes e independientes del timotienen diferentes requerimientos para reaccionar 278

Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclocelular ya través de él 279

La transducción de señalesactivadoras incluyeheterodímeros Ig-a/lg-[3 279

La señalización de células B es iniciada por la uniónde antígeno e induce muchas vías de transducción deseñales 281

El complejo correceptor de célula B puede intensificar lasreacciones de la célula B.y el CD22es capazde inhibirlas 281

ENFOQUE CLfNICO AGAMMAGLOBUlINEMIALIGADAALSEXO:UNAFALLAENLATRANSDUCClÓNDESEÑALESY ELDESARROlLO

DELAaLULA B 284

LascélulasTH tienenaccionesesencialesen la mayorpartede las reacciones de la célula B 285

Esposible la selección negativa de células B autorreactivasmaduras en la periferia 287

Reacción humoral 289

259 Lasrespuestasprimaria y secundaria difieren en gradosignificativo 289

LascélulasT colaboradoras tienen un papel crítico enla reacción humoral a conjugados de hapteno y portador 290

Sitios in vivo para la inducción de reaccioneshumorales 292

Centros germinales y diferenciación de la célula Binducida por antígeno 292

Lamaduracióndela afinidadesel resultadodemutacionesy seleccionesrepetidas 293

LascélulasBdememoriay lascélulasplasmáticassegeneranencentrosgerminales 296

259

262

263

263

Regulación de la inmunorreacción efectora

Diferentes antígenos pueden competir entre síLapresenciade anticuerpopuedesuprimirla reacción

al antígeno

297

297

297

PARTE111 Mecanismos

inmunoefectores

.-----------------------------------------------------------.

273 12 302Citocinas-------------------------------------------------------------

274Propiedades de las citocinas 302

275 Lascitocinas pertenecen a cuatro familias estructurales 305

xviii CONTENIDO

Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas

Receptores de citocinas

Los receptores de citocina pertenecen a cinco familiasLas subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen

en común subunidades de señalización

IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado demodo más extenso

Los receptores de citocina inician la señalización

Antagonistas de citocinas

Secreción de citocinas por los subconjuntosT H 1 Y T H2

Eldesarrollo de los subconjuntos TH1 YTH2dependedel ambiente de las citocinas

Losperfilesde citocinas son regulados de maneracruzada

Elbalance THlITH2determina los resultados finalesde una enfermedad

Enfermedades relacionadas con citocinas

Elchoque séptico es común y potencialmente letalElchoque tóxico bacteriano se debe a superantígenosLaactividad de las citocinas se relaciona con los cánceres

linfoidey mieloideLaenfermedad de Chagas es causada por un parásito

Tratamientos basados en citocinas

Citocinas en la hematopoyesis

ENFOQUE CLfNICO TERAP~UTICACON INTERFERONES

306

307

308

311312

314

314

318

318

318319

319320

320

321

13._----------------------------------------------------------.

Activación y migraciónde leucocitos

Moléculas de adhesión celular

.-----------------------------------------------------------.327

Quimiocinas

Los perfiles de receptores de quimiocina medianla actividad de los leucocitos

Extravasación de leucocitos: el paradigmade los pasos múltiples

Recirculación de linfocitos

Extravasación de linfocitos

Las vénulas con endotelios altos (endotelios venularesaltos. HEV) son sitios de extravasación de linfocitos

El direccionamiento (tráfico) de los linfocitos es guiado

por perfiles y señales de los receptoresLos linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido linfoide

secundario

Los linfocitos efectores y de memoria adoptan patronesde tráfico distintos

Otros mediadores de la inflamación

La lesión tisular activa el sistema de las cininas

327

329

332

334

334

337

338

338

309

Elsistema de la coagulación proporciona mediadores de lainflamación generados por la fibrina . 338

Elsistema fibrinolíticoproporciona mediadores de lainflamación generados por la plasmina 338

Elsistema del complemento produce anafilatoxinas 338Algunoslípidosactúan como mediadores de la inflamación 339Algunascitocinas son mediadores importantes de la

inflamación 339

Proceso inflamatorio 340

316

Los neutrófilos tienen un papel temprano e importanteen la inflamación 340

Las reacciones inflamatorias pueden ser localizadas

o generalizadas 340

ENFOQUE CLfNICO DEFICIENCIADE ADHESiÓN LEucoclTICA (LAD)

ENSERESHUMANOSYBOVINOS 343

Se desarrolla inflamación crónica cuando el antígenopersiste 344

Funcionesde IFN--yyTNF-a en la inflamación crónica 344Enenfermedades inflamatorias crónicas se producen

estructuras tipo HEV 346

Agentes antiinflamatorios 346

317

Lostratamientos con anticuerpos reducen la extravasacióndeleucocitos 346

Loscorticosteroides son fármacos antiinflamatoriospotentes 347

LosNSAIDcombatenel dolory la inflamación 347

.------------------------------------------------------------322 14 Reacciones citotóxicas

mediadas por células 351._----------.----------------------------------------------_.

Reacciones efectoras 351

352Propiedades generales de las células T efecto ras

Lasnecesidades de activación de las célulasT son diferentes 352Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones

mediadas por el receptor de célula T (TCR) 352LascélulasT efectoras expresan varias moléculas efectoras 353

331Células T citotóxicas 353

Los linfocitos T citotóxicos efecto res se generan a partir deprecursores propios

LoslinfocitosT citotóxicos CD8+ pueden rastrearse contecnología de tetrámeros MHC

LoslinfocitosT citotóxicos (CTL) destruyen células dedos maneras

353

355

355

334 Células asesinas naturales 360

336 Lascélulas asesinas naturales (NK) y las células Tcomparten algunas características

La destrucción (muerte) por células asesinas naturaleses similar a la mediada por linfocitosT citotóxicos

Lascélulas asesinas naturales tienen receptores deactivación e inhibición

ENFOQUE CLfNICO COMBINACIONESDEGENESMHC-KIR

INFLUYENEN LA SALUD 364

361

336361

362

CélulasNKT 364

Citotoxicidad mediada por células dependientede anticuerpo 366

Valoraciónexperimental de la citotoxicidadmediada por células 366

Elcultivoconcurrente de célulasT con células extrañasestimula la reacción de linfocitos mixtos 366

Esposibledemostrar la actividad de linfocitosT citotóxicosmediante linfólisismediada por células 367

la reacciónde injerto contra hospedador indicacitotoxicidadmediada por células 367

e_o

15 Reacciones de hipersensibilidad 371.-----------------------------------------------------------.

Clasificaciónde GeUy Coombs 371

Hipersensibilidadmediadapor IgE(tipo 1) 372

Existenvarioscomponentes comunes de las reaccionesti~1 3~

Elenlacecruzadode IgEinicia la desgranulación 377Sucesosintracelulares inducen la desgranulación de

los leucocitos 377Diversosagentes farmacológicos median las reacciones

ti~1 3~las reaccionestipo I pueden ser generales o localizadas 381las reaccionesde fase tardfa inducen inflamación

localizada 383

las reaccionestipo Ison reguladas por muchos factores 383

ENFOQUECUNICO GENtTICADELASMA 384

Se emplean diversos métodos para identificar las reaccionesde hipersensibilidadtipo I 386

las hipersensibilidadestipo I pueden controlarse por mediosmédicos 386

Hipersensibilidad citotóxica mediada poranticuerpo (tipo 11) 388

las reacciones transfusionales son tipo 11 388la enfermedad hemolftica del neonato se debe a

reacciones tipo 11 389la anemia hemolftica inducida por fármacos es una

reacción tipo 11 391

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos(tipo11I) 391

las reacciones tipo 111pueden ser localizadaslas reacciones tipo 11Itambién p'ueden ser generalizadas

Hipersensibilidad tipo IVo tardra (DTH)

Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidadtardfa

Numerosas citocinas participan en la reacción dehipersensibilidad tardfa

la reacción de hipersensibilidad tardfa se identifica conuna prueba cutánea

la dermatitis por contacto es un tipo de reacción dehipersensibilidad tardfa

393

c o N T EN IDO xix

e_o

16 Tolerancia y autoinmunidad 401e_o

Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia 402

la tolerancia central limita el desarrollo de célulasT y Bautorreactivas 403

la tolerancia periférica regula las células autorreactivas encirculación 404

las célulasT reguladoras son un componente de latolerancia periférica 406

Elsecuestro de antfgeno es un modo de protegerantfgenos propios 407

Elfallo de la tolerancia causa autoinmunidad 407

Enfermedades autoinmunitarias espedficasde órganos 407

Algunasenfermedades autoinmunitarias son mediadaspor lesión celular directa 407

Algunasenfermedades autoinmunitarias son mediadas porautoanticuerpos estimuladores o bloqueadores 409

Enfermedades autoinmunitarias sistémicas 410

Ellupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos 410Laesclerosis múltiple ataca el sistema nervioso central 411la artritis reumatoide ataca las articulaciones 411

392392

Modelos animales de enfermedadesautoinmunitarias 411

los animalespuedendesarrollarautoinmunidadde maneraespontánea 412

Puedeinducirseautoinmunidadde maneraexperimentalenanimales 413

Pruebas de la participación de células T CD4+.MHCy TCRen la autoinmunidad 413

las células T CD4+ y el equilibrio entre las células TH1 YTH2desempeñan una función importante en laautoinmunidad de algunos modelos animales 414

la autoinmunidad puede relacionarse con MHCocon receptores de célulasT particulares 414

Mecanismos propuestos para la inducciónde autoinmunidad 414

la liberaciónde antfgenos secuestrados puede inducirenfermedadautoinmunitaria 415

ENFOQUE CUNICO ¿POR Qut lAS MUJERESSON MÁSSUSCEPTIBLES

QUE LOSVARONESA LAAUTOINMUNIDAD?DIFERENCIASDEGtNERO

EN lAS ENFERMEDADESAUTOINMUNITARIAS 416

Elmimetismomolecularpuedecontribuira laenfermedadautoinmunitaria 416

Se cuenta con pruebas de imitación entre MBPy péptidos vfricos 418

la expresióninapropiadade moléculasMHCclase11

puede sensibilizarlas célulasT autorreactivas 418la activación de las células B policlonalespuede ocasionar

enfermedadautoinmunitaria 419

394

395

396Tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias 419

396Eltratamiento de las enfermedades autoinmunitarias del ser

humano plantean desaffos especiales 420

xx CONTENIDO

Lainflamaciónes un blanco del tratamiento de laautoinmunidad

LascélulasT activadas son un posible blanco terapéuticoLos antígenos orales pueden inducir tolerancia

420421421

Eltrasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetesmellitus 443

Seempleaninjertoscutáneosparatratar a lasvíctimasde quemaduras 443

Elxenotrasplante puede ser la solución ante la escasezde órganos de donante humano 444

PARTEIV Elsistema inmunológicoen la salud y la enfermedad . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --

18 Inmunorreacción a lasenfermedades infecciosas 447-------------------------------------------------------------

.------------------------------------------------------------17 Inmunología de los trasplantes 425

------------------------------------------------------------- Infecciones víricas 448

Bases inmunitarias del rechazo de injertos 426 Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 449

El rechazode aloinjertos manifiesta especificidad y memoria 426La inmunidad mediada por células es importante para

el control y la depuración víricos 450LascélulasT desempeñan una función clave en el rechazo Losvirus pueden evadir los mecanismos de defensa

de los aloinjertos 426del hospedador 450

Losperfiles antigénicos similares propician la aceptación Lagripe es la causade algunas de las peores pandemiasde los aloinjertos 428 de la historia 451

Sedeterminan los antígenos eritrocíticos y los MHC de los La reacción humoral a la gripe es específicade cepa 454donantes y los receptores de injertos 428

La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia 454El rechazode injerto mediado por células se produce en

Infecciones bacterianas 455dos etapas 431

Manifestaciones clínicas del rechazo de injertos 433 Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e

intracelulares pueden diferir 455Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el Lasbacterias pueden evadir con eficacia los mecanismos

rechazo hiperagudo 433 de defensa del hospedador 455Reacciones de células T median el rechazo agudo 434 Lasreacciones inmunitarias pueden contribuir a laEl rechazo crónico ocurre meses o años después patogénesis bacteriana 457

del trasplante 434La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse

Tratamiento inmunosupresor general 434 mediante inmunización con toxoide desactivado 458

Latuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controladaLos inhibidores de la mitosis impiden la proliferación primordialmente por célulasT CD4+ 458

de las célulasT 434

ENFOQUECLINICO ¿TIENENFUTUROcLINICOLOSEnfermedades parasitarias 460

XENOTRASPLANTES? 435 Lasenfermedades por protozoarios afectan a millones

Loscorticosteroides suprimen la inflamación 436 de personas en todo el mundo 460

Algunosmetabolitos micóticos son inmunosupresores 436 Elpaludismo (especies de Plasmodium) infecta a

Laradiaciónlinfoidetotal eliminaloslinfocitos 436 600 millones de personas en todo el mundo 460

Dos especies de Trypanosomacausan la enfermedadTratamiento inmunosupresor específico 436 del sueño 462

Losanticuerpos pueden suprimir las reacciones de Laleishmaniosises un modelo útil para demostrar

rechazo de injerto 437 las diferenciasen las reacciones del hospedador 462

Bloquearlas señales coestimuladoras puede induciranergia 438 Diversasenfermedadessoncausadasporgusanosparásitos (helmintos) 462

Inmunotolerancia a los aloinjertos 439 Enfermedades micóticas 465

Lossitios privilegiadosaceptan desigualdades antigénicas 439 La inmunidad innatacontrolala mayoríade lasLaexposicióntemprana a los aloantígenos puede inducir infecciones micóticas 466

tolerancia específica 439 Lainmunidadcontrapatógenosmicóticospuedeser

Trasplante clínico 440 adquirida 466

Elórgano trasplantado con más frecuencia es el riñón 441 Enfermedades infecciosas emergentes 467

Se practican trasplantes de médula ósea para tratarLasenfermedades pueden resurgirpor diversas razones 467

leucemias, anemias e inmunodeficiencias 441

Eltrasplante cardíaco es una operación desafiante 442 ENFOQUECLfNICOAMENAZADEINFECCIÓNPORAGENTES

Los trasplantesde pulmónson cadavezmáscomunes 442 POTENCIALES DE BIOTERRORISMO 468

Lostrasplantesde hígadose practicanparatratar Otras enfermedades letales han aparecido recientemente 470

defectos congénitos y lesiones por agentes víricos Elbrotede SARSdesencadenóuna rápidarespuestao químicos 442 internacional 470

.------------------------------------------------------------19 Vacunas 475

.------------------------------------------------------------

ENFOQUECLfNICOVACUNACIÓN: DESAFlosEN ESTADOSUNIDOS

y EN PAIsESEN DESARROLLO 476

Inmunizaciones activa y pasiva 477

La inmunización pasiva consiste en la transferencia

de anticuerpos preformados

La inmunización activa confiere protección prolongada

Diseño de vacunas para inmunización activa

477478

481

Vacunascon microorganismos vivos atenuados 481

Vacunasde microorganismos desactivados omuertos 484

Vacunassubunitarias 484

Algunostoxoides se emplean como vacunas 485Seusancápsulasbacterianas de polisacárido como vacunas 485Podríanelaborarsevacunascon glucoproteínas víricas 485Pormedio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas

de agentespatógenos 485Elempleode péptidos sintéticos como vacunas ha

progresadocon lentitud 485

Vacunas conjugadas 486

Un polisacáridoconfiere protección contra varios hongos 486Lasvacunassubunitarias multivalentes confieren

inmunidad celular y humoral 486

Vacunasde DNA 488

Vacunascon vectores recombinantes 488

-------------------------------------------------------------20 SIDAy otras inmunodeficiencias 493

.------------------------------------------------------------

Inmunodeficiencias primarias 493

Lasinmunodeficiencias linfoides pueden incluir célulasT.célulasB o ambas 495

Lasinmunodeficienciasdel linaje mieloide afectanla inmunidad innata 500

Losdefectosdel complemento causan inmunodeficiencia oenfermedadpor inmunocomplejos 502

Lostrastornos de inmunodeficiencia se tratan medianterestitución del elemento defectuoso 502

Losmodelosexperimentales de inmunodeficiencia incluyenanimalesalterados por medios genéticos 503

SIDAy otras inmunodeficiencias adquiridaso secundarias 504

LaepidemiadeVIH/SIDA ha cobrado millones de vidasa nivel mundial 505

ElVIH-1 se propagapor contacto sexual,sangre infectaday de madrea hijo 505

ENFOQUECLfNICO PREVENCIÓNDELAINFECCIÓNINFANTIL

PORVIHMEDIANTETRATAMIENTOANTIRRETRovlRICO 507

El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome

de inmunodeficiencia adquirida

c o N T E N IDO xxi

Losestudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicacióndel VIH-1

La infección por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas

Los agentes terapéuticos inhiben la multiplicaciónde los retrovirus

Es posible que una vacuna sea el único medio para

detener la epidemia de VIH/SIDA

509512

515

518

------------------------------------------------------------.

21 Cáncer y sistema inmunitario 525------------------------------------------------------------.

Cáncer: origen y terminología

Transformación maligna de células

Oncogenes e inducción de cáncer

Los genes relacionados con el cáncer tienen muchasfunciones

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes

La inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas

Tumores del sistema inmunitario

Antígenos tumorales

Algunosantígenos son específicosde tumor

ENFOQUE CLfNICO UNA VACUNAQUEPREVIENEELCÁNCER

Losvirus pueden inducir antígenos tumoralesPocos antígenos tumorales son exclusivos de células

tumorales

Los tumores pueden inducir reacciones inmunitariaspotentes

Células asesinas naturales y macrófagos sonimportantes en el reconocimiento de tumores

525

526

527

527529530

530

531

532

534

535

536

537

537

Evasión del sistema inmunitario por los tumores 538

Losanticuerpos antitumorales pueden intensificarel crecimiento de los tumores 538

Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumorales 538Lascélulas tumorales expresan con frecuencia

concentraciones bajas de moléculas MHC clase I 538Lascélulas tumorales pueden emitir señales

coestimuladoras deficientes 538

Inmunoterapia del cáncer 539

La manipulación de las señalescoestimuladoras puedeincrementar la inmunidad 539

Elincremento de la actividad de células presentadorasde antígeno puede modular la inmunidad tumoral 540

Eltratamiento con citocinas puede acentuarlas inmunorreacciones a los tumores 540

Losanticuerpos monoclonales son eficaces paratratar ciertos tumores 542

------------------------------------------------------------.

22 Sistemas experimentales 546

508

Modelos animales experimentales

Lascepas endogámicas pueden reducir la variaciónexperimental 547

546

xxii c o N T EN IDO

los sistemas de transferencia adoptivos permiten Elanálisis de retardo en gel identifica complejos de DNAel examen in vivo de poblaciones de células aisladas 547 y proteína 561

Sistemas de cultivo celular 547 los ensayos de luciferasamiden la actividadtranscripcional 562

Loscultivosde células linfoides primariasprovienenTransferencia de genes a células de mamífero 562

de sangre u órganos linfoides 547las líneas celulares linfoidesdonadas son herramientas los genes donados transferidos a células cultivadas

importantes en inmunología 549 permiten el análisis in vitro de la función génica 562Creaciónde líneas de células linfoideshíbridas 550 los genes donados transferidos a embriones de ratón

Bioquimica de proteínas 551 permiten el análisis in vivo de la función génica 563

Enlos ratones con desactivación génica. el genlas técnicas de radiomarcado permiten la identificación seleccionado se daña 564

sensible de antígenos o anticuerpos 551 la tecnología "knock-in" permite reemplazar un genlas marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas endógeno 565

cantidades de proteínas 551 la selección de genes induciblespor el sistema Cre/loxLaelectroforesisen gel separa las proteínas por tamaño tiene como finalidad la supresión génica 565

y carga 551Microarreglos: método para analizar patronesla cristalografíade rayos X ofrece información estructural 553

de expresión génica 567Tecnologla de DNA recombinante 555

las enzimas de restricciónescinden el DNAen secuenciasENFOQUE CLlNICO ANÁLISISDEMICROARREGLOSCOMO

INSTRUMENTODIAGNÓSTICOPARALASENFERMEDADESHUMANAS 568precisas 555

las secuencias de DNAse donan en vectores 556 Microscopia bifotónica para visualización in vivoLosvectores de donación son de utilidad para duplicar del sistema inmunitario 570

secuencias de DNAdefinidas 556

la donación del cDNAy el DNAgenómico permite Avances en la tecnologla de tiuorescencia 571

el aislamiento de secuencias definidas 556

las donas de DNAse seleccionan por hibridación 558 Apéndice 1:Antígenos CD A-1la prueba de Southern blotting identifica el DNA

de una secuencia determinada 559Apéndice 11:Citocinas A-27

Laprueba de Northern blotting identifica mRNA 559Lareacciónen cadenade la polimerasaamplifica Glosario G-1

cantidades pequeñas de DNA 559

Análisis de secuencias reguladoras del DNA 560 Respuestas a las preguntas de estudio R-1

Elanálisisde huellas de DNAidentifica los sitios en que[ndice alfabéticose fijan proteínas a éste 560 1-1